CN102001973A - 一种1,3—丙二磺酸钠的制备和精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1,3—丙二磺酸钠的制备和精制方法。它需要解决的技术问题是，原料降低成本、且具有稳定性，简化工艺，提高产品收率。其制备方法是，将1,3-二氯丙烷和亚硫酸钠在反应溶剂中反应，得到1,3-丙二磺酸钠粗品；1,3-二氯丙烷与亚硫酸钠的摩尔比为1﹕1～4。其精制方法是，将1,3-丙二磺酸钠粗品，溶于水后加入结晶溶剂，即能与水混溶的有机溶剂，得到1,3-丙二磺酸钠；水的用量为1,3-丙二磺酸钠粗品重量的2～20倍。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学合成领域，具体一种1,3—丙二磺酸钠的制备和精制方法。
发明背景
美国专利US5643562揭示1,3-丙二磺酸钠可用于治疗淀粉样变性疾病，世界专利WO2007125385披露1,3-丙二磺酸钠还可用于治疗肾病、糖尿病肾病及血脂异常。事实上，国外1,3-丙二磺酸钠用于治疗淀粉样变性疾病已进入III期临床，用于治疗糖尿病已进入II期临床。不久将能上市销售。
1,3-丙二磺酸钠早在二十世纪三十年代就有报道合成，文献[J.Am.Chem.Soc.1936; 58: 488-9]合成1,3-丙二磺酸钠是将1,3-二溴丙烷与亚硫酸钠反应：
再用醋酸铅、硝酸银、氢氧化钡反复处理，经至少四次重结晶后得到。此方法存在严重缺陷： 1、该工艺为除去多余的亚硫酸钠和溴离子，反复使用硝酸银、醋酸铅及氢氧化钡等贵重金属化合物，不仅生产成本高，而且“三废”多，污染严重。2、该工艺需至少四次重结晶才能得到质量合格的1,3-丙二磺酸钠，收率只有30～50%，明显低。3、此工艺使用的原料1,3-二溴丙烷，硝酸银、醋酸铅和氢氧化钡等均价格昂贵，不适合工业生产。4、操作繁琐，耗时长，劳动强度大。
世界专利WO2004113391公开了另外一条合成路线，该路线以1,3-丙二烷磺酸内酯为原料，合成1,3-丙二磺酸钠：
此路线1,3-丙二烷磺酸内酯价格昂贵，是本发明所用原料1,3-二氯丙烷的数倍，工艺不够经济；另外1,3-丙二烷磺酸内酯不稳定，易水解，给产品带来潜在的危害杂质：
发明内容
本发明需要解决的技术问题是，稳定工艺、降低原料成本、提高产品收率、简化操作工艺。
本发明经反复优化得到一种简单实用、成本低廉的合成1，3-丙二磺酸钠工艺。
本发明的1,3-丙二磺酸钠的制备方法，其特征在于将1,3-二氯丙烷和亚硫酸钠在反应溶剂中反应，得到1,3-丙二磺酸钠粗品。
优选的制备方法，将1,3-二氯丙烷和亚硫酸钠在反应溶剂中反应，加入结晶溶剂，即能与水混溶的有机溶剂或其水溶液，结晶，抽滤，干燥，得到1,3-丙二磺酸钠粗品。因在1,3-丙二磺酸钠选择性结晶析出时，杂质如副产物氯化钠等仍留在溶液中故需抽滤，干燥。
在本制备方法中1,3-二氯丙烷与亚硫酸钠的摩尔比为1﹕0.5～8，优选为1﹕1～4，最优选为1﹕2。
在本制备方法中，反应溶剂优选为水或有机溶剂的水溶液，如 最优选水。当反应溶剂为水时，水的用量为1,3-二氯丙烷：水为1：1～50（W/W），优选为1：3～30（W/W）。
本制备方法中反应温度一般为10～120℃，优选为回流温度。
本制备方法中反应时间为0.5～24小时，优选2～12。
本制备方法中，结晶溶剂的优选非常重要。该溶剂不仅要对产物1,3-丙二磺酸钠和副产物氯化钠的溶解度有显著差异，而且量的优选也非常关键。结晶溶剂量过大，氯化钠与1,3-丙二磺酸钠同时结晶析出，达不到分离纯化的效果。结晶溶剂量过小，氯化钠虽然不析出，但1,3-丙二磺酸钠也会有相当部分不析出，结果收率低，成本高。经过反复研究摸索，N-甲基吡咯烷酮或其水溶液等。 结晶溶剂可以为单一溶剂，也可以两种或两种以上组合。优选为C1～C4的醇或其水溶液，最优选为50～100%的乙醇。结晶溶剂的用量为反应溶剂：结晶溶剂为1: 0.2～10（V/V），最优选为1：1～5（V/V）。
本制备方法中，结晶温度为-10～50℃，优选为0～40℃，最优选室温。
本制备方法中，结晶时间一般为0.5～36小时，优选为1～12小时，最优选为2～5小时。
按上述方法得到的1,3-丙二磺酸钠含量超过96%，可满足一般化工产品的需要。但是如要达到药用标准还需精制。
本发明的另一个内容是发明了一种1,3-丙二磺酸钠的精制方法，该方法是将1,3-丙二磺酸钠粗品，溶于水后加入结晶溶剂，即能溶于水的有机溶剂或其水溶液，结晶，抽滤，干燥，得到1,3-丙二磺酸钠（精品）。优选在1,3-丙二磺酸钠粗品溶于水和加入结晶溶剂之间增加过滤步骤，以滤除不溶物，提高产品含量。
本精制方法中，水的用量为1,3-丙二磺酸钠粗品重量的1～40倍，优选为2～20倍，最优选3～10倍。
本精制方法中，结晶溶剂选自能溶于水的有机溶剂或其水溶液，如甲醇或其水溶液、乙醇或其水溶液、丙醇或其水溶液、丙酮或其水溶液、四氢呋喃或其水溶液、二甲基甲酰胺或其水溶液、二甲基亚砜或其水溶液、N-甲基吡咯烷酮或其水溶液等。结晶溶剂可以为单一溶剂，也可以两种或两种以上组合。优选为C1～C4的醇或其水溶液，最优选为浓度为50～100%的乙醇。
本精制方法中，结晶溶剂的用量为水：结晶溶剂为1: 0.2～10（V/V），优选为1: 1～5（V/V）。
本精制方法中，结晶温度为-10℃～50℃，优选0℃～40℃，最优选室温。
本精制方法中，结晶时间一般为0.5～36小时，优选1～12小时，最优选2～5小时。
本发明所得产品1,3-丙二磺酸钠可用作生产1,3-丙二磺酸的原料。
本发明不仅选用的起始原料便宜，无需使用硝酸银、醋酸铅、氢氧化钡等贵重金属，而且用量少，操作简单，反应时间短，收率高，污染少，成本低。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明说明书中的（W/W）是指重量比或者重量比浓度，（V/V）是指体积比或者体积比浓度。
下述实施例的含量采用离子色谱测定。测定条件为：
仪 器：DIONEX DX120
色谱柱：AS14-1
流动相：3.5mM Na2CO3/1.0mM NaHCO3
流 速：1.0ml/min。
实施例1
将去离子水150g、1,3-二氯丙烷11.3g (0.10 mol)加入到反应瓶中,搅拌，加入25.2g(0.20 mol)的无水亚硫酸钠， 8小时。冷却至室温，加入300ml无水乙醇，搅拌30min，静置2hr，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤后，置真空干燥，得1,3-丙二磺酸钠粗品（白色固体）23.6g，含量95.6%。
实施例2
将去离子水150g、1,3-二氯丙烷11.3g(0.10 mol)加入到反应瓶中,搅拌，加入30.3g (0.24 mol)的无水亚硫酸钠，回流8小时。冷却至室温，加入250ml 无水乙醇，搅拌30min，静置2hr，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤后，置真空干燥, 得1，3-丙二磺酸钠粗品，收率22.4g，含量89.3%。
实施例3
将去离子水150g、1,3-二氯丙烷11.3g (0.10 mol)加入到反应瓶中,搅拌，加入20.1g (0.16 mol)的无水亚硫酸钠，回流8小时。冷却至室温，加入400ml无水乙醇，搅拌30min,静置2hr，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤后，置真空干燥, 得1，3-丙二磺酸钠粗品20.4，含量97.2 %。
实施例4
将去离子水150g、1,3-二氯丙烷11.3g (0.10 mol)加入到反应瓶中,搅拌，加入无水亚硫酸钠25.2g (0.20 mol)，回流8小时。冷却至室温，加入300ml 95%乙醇，搅拌30min，静置2hr，抽滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤后，置真空干燥，得1，3-丙二磺酸钠粗品23.1g，含量96.4%。
实施例5
将去离子水150g、1,3-二氯丙烷11.3g (0.10 mol)加入到反应瓶中,搅拌，加入无水亚硫酸钠25.2g (0.20 mol)，回流8小时。冷却至室温，加入300ml无水甲醇，搅拌30min，静置2hr，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤后，置真空干燥，得1，3-丙二磺酸钠粗品23.2，含量95.5%。
实施例6
将去离子水150g、乙醇20g、1,3-二氯丙烷11.3g (0.10 mol)加入到反应瓶中,搅拌，加入无水亚硫酸钠25.2g (0.20 mol)，回流8小时。冷却至室温，加入300ml 95%乙醇，搅拌30min，静置2hr，抽滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤后，置真空干燥，得1,3-丙二磺酸钠粗品23.4g，含量96. 1%。
实施例7
将去离子水150g、丙酮10g、1,3-二氯丙烷11.3g (0.10 mol)加入到反应瓶中,搅拌，加入无水亚硫酸钠25.2g (0.20 mol)，回流8小时。冷却至室温，加入300ml丙酮，搅拌30min,静置2hr，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤后，置真空干燥，得1,3-丙二磺酸钠粗品25.2g，含量87.9%。
实施例8
将1,3-丙二磺酸钠粗品25g，溶入去离子水150g中，过滤，滤除不溶物，搅拌，加入300ml 95%乙醇，搅拌30min，静置2hr，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤后，真空干燥，得1,3-丙二磺酸钠白色固体（精品）23.6g，含量99.3%。
实施例9
将1,3-丙二磺酸钠粗品25g，溶入去离子水150g中，过滤，滤除不溶物，搅拌，加入150ml 95%乙醇，搅拌30min，静置2hr，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤后，真空干燥，得1,3-丙二磺酸钠白色固体20.8g，含量99.7%。
实施例10
将1,3-丙二磺酸钠粗品25g，溶入去离子水150g中，过滤，滤除不溶物，搅拌，加入225ml 95%乙醇，搅拌30min，静置2hr，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤后，真空干燥，得1,3-丙二磺酸钠白色固体21.7g，含量99.4%。
实施例11
1,3-将丙二磺酸钠粗品25g，溶入去离子水150g中，过滤，滤除不溶物，搅拌，加入150ml 甲醇，搅拌30min，静置2hr，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤后，真空干燥，得1,3-丙二磺酸钠白色固体18.6g，含量99.6%。
实施例12
将1,3-丙二磺酸钠50g，无水乙醇300ml置500ml反应瓶中，搅拌通入氯化氢气体，8小时后，停止通入氯化氢气体，抽滤，滤液浓缩干后，加入去离子水200g，浓缩至干。向残留液加入去离子水50g，加热溶解，冷却，析出结晶。抽滤，滤出固体。减压烘干后得产品25～30g，含量 98 %以上。
各水溶液浓度没有严格要求，一般要求浓度为稀溶液
浓度没有严格的限制，一般要求为浓溶液
回流即为温度，术语回流，表示维持沸腾的意思。
Claims (10)
1.一种1,3-丙二磺酸钠的制备方法，其特征在于将1,3-二氯丙烷和亚硫酸钠在反应溶剂中反应，得到1,3-丙二磺酸钠粗品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于将1,3-二氯丙烷和亚硫酸钠在反应溶剂中反应，加入结晶溶剂，即能溶于水的有机溶剂或其水溶液，结晶得到1,3-丙二磺酸钠粗品。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于1,3-二氯丙烷与亚硫酸钠的摩尔比为1﹕1～4。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于反应溶剂为水或有机溶剂的水溶液。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的结晶溶剂选自C1～C4的醇或其水溶液。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的结晶溶剂的用量为反应溶剂：结晶溶剂为1:1～5（V/V）。
7.一种1,3-丙二磺酸钠的精制方法，其特征在于将1,3-丙二磺酸钠粗品，溶于水后加入结晶溶剂，即能溶于水的有机溶剂或其水溶液，得到1,3-丙二磺酸钠。
8.根据权利要求7的精制方法，其特征在于所述的水的用量为1,3-丙二磺酸钠粗品量的2~20倍。
9.根据权利要求7的精制方法，其特征在于所述的结晶溶剂选自C1～C4的醇或其水溶液。
10.10.根据权利要求7或9所述的精制方法，其特征在于所述的结晶溶剂的用量为水：结晶溶剂为1:1～5（V/V）。
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