CN104448042B

CN104448042B - 一种壳聚糖硫酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN104448042B
Application number: CN201410850486.8A
Authority: CN
Inventors: 石勇; 闫福根; 林荣业; 徐君义; 占怀涛
Original assignee: ZHEJIANG GOLDEN-SHELL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Golden Shell Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2014-12-30
Filing date: 2014-12-30
Publication date: 2016-09-21
Anticipated expiration: 2034-12-30
Also published as: CN104448042A

Abstract

本发明涉及一种壳聚糖硫酸盐的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有技术中存在易出现粘稠和膨胀的问题，提供一种壳聚糖硫酸盐的制备方法，该方法包括将原料壳聚糖加入10wt％～30wt％的盐酸中进行反应使形成壳聚糖盐酸盐,过滤，收集中间体壳聚糖盐酸盐固体；将壳聚糖盐酸盐固体加入C₁～C₃醇溶剂中，然后加入硫酸进行反应使形成壳聚糖硫酸盐。本发明的依法具有不会出现粘稠和体积膨胀的问题，产物无需经过粉碎处理，就能够使产品粒度保持100％通过80目以上，大大的简化了生产工艺，可明显地降低生产成本。

Description

一种壳聚糖硫酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种壳聚糖硫酸盐的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

壳聚糖硫酸盐作为一种新型的的固体催化剂，在酯化反应过程中具有重要的意义。据文献所知，以壳聚糖硫酸盐为催化剂应用在合成甲酸乙酯、乙酸乙酯、丁酸异戊酯、富马酸二甲酯、没食子酸异丙酯、柠檬酸三丁酯、乙酸苄酯、乙酸戊酯、苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等几十种脂类产品均有应用。同时，研究表明，用新型固体催化剂壳聚糖硫酸盐代替硫酸用于酯化反应，具有催化活性高，用量少，选择性好，无副反应的发生，产品收率高等优点。不仅如此，用新型固体催化剂壳聚糖硫酸盐代替硫酸用于酯化反应，还具有后处理简单方便，连续催化性能稳定，对设备无腐蚀，废物排放量少的特点，是一种具有开发前景的绿色催化剂。

但是，由于壳聚糖硫酸盐是非水溶性物质，很难采用在水溶液中进行反应制备得到。目前，对于壳聚糖硫酸盐催化剂的制备方法大都是在溶解状态下进行的，而一般是用醋酸、柠檬酸、乳酸等稀酸溶解壳聚糖，然后加稀硫酸沉淀出壳聚糖硫酸盐，再用水、有机溶剂清洗。如该工艺需要大量的稀酸才能使产品沉淀彻底，耗酸量大；产品中过量的硫酸需要大量的水清洗，产生大量的酸性废水，给水处理带来难度；洗涤用的有机溶剂价格昂贵，导致产品成本过高；产品体积大、含水量高，给烘干、粉碎增添许多麻烦，造成设备要求高，投资大，产品收率低等缺陷。所以，壳聚糖硫酸盐作为催化剂的应用一直局限于实验室内使用

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种壳聚糖硫酸盐的制备方法，解决的问题是实现简化工艺的效果。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种壳聚糖硫酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、将原料壳聚糖加入10wt％～30wt％的盐酸中进行反应使形成壳聚糖盐酸盐,过滤，收集中间体壳聚糖盐酸盐固体；

B、将壳聚糖盐酸盐固体加入C₁～C₃醇溶剂中，然后加入硫酸进行反应使形成壳聚糖硫酸盐。

本发明的壳聚糖硫酸盐的制备方法，由于壳聚糖硫酸盐不溶于水，如果采用壳聚糖与硫酸溶液直接进行反应，则很难发生反应生成相应的壳聚糖硫酸盐。因此，本发明通过先将壳聚糖加入10wt％～30wt％的盐酸中进行反应生成相应的壳聚糖盐酸盐，之所以采用较高浓度的盐酸，是为了解决采用稀酸或弱酸溶液易使壳聚糖溶解而形成较粘稠反应液和会出现体积膨胀等现象，且得到的产品容易出现结块问题，可避免后续处理的麻烦，这样处理对设备的要求简单，不需要经过粉碎处理就可得到工艺要求的产品；但是，另一方面，由于壳聚糖盐酸盐是水溶性物质，如果直接采用壳聚糖盐酸盐与硫酸在水溶液中进行，由于反应体系中水分的含量过高，会使壳聚糖盐酸盐溶解，从而同样会出现粘稠状液体且体积膨胀等现象，生成过程很难进行处理，且得到的产物需要经过粉碎处理。因此，本发明通过先将生成的壳聚糖盐酸盐中间体固体先过滤出来，再加入C₁～C₃醇溶剂中进行反应生成壳聚糖硫酸盐，通过在醇体系中进行反应，中间产物壳聚糖盐酸盐不会出现溶解现象，从而很好的解决了反应过程中容易出现膨胀和粘稠等问题，实现了简化工艺处理的效果，还能够保证产物的质量要求。

在上述的壳聚糖硫酸盐的制备方法，作为优选，步骤A中所述壳聚糖的脱乙酰度≥90％，粘度为20～200MPa.S,粒度≥80目。

在上述的壳聚糖硫酸盐的制备方法中，作为优选，步骤A中所述盐酸的浓度为20wt％～30wt％。较高浓度盐酸会使壳聚糖分子链断链，不能保障壳聚糖的分子量，较低浓度的盐酸在反应过程中会出现壳聚糖溶胀、体积增大、反应液变粘稠的现象，选用20wt％～30wt％的盐酸不易使加入的壳聚糖在反应过程中溶解，能够保持颗粒状的壳聚糖盐酸盐形状不变，从而有利于后处理的操作。

在上述的壳聚糖硫酸盐的制备方法中，作为优选，步骤A具体为：

在常温条件下，使颗粒状的壳聚糖在10wt％～30wt％盐酸溶液中浸泡2～10小时，过滤除去液体，得到中间体壳聚糖盐酸盐固体。直接通过将壳聚糖浸泡在盐酸中进行处理，目的是为了使形成的壳聚糖盐酸盐能够保持与壳聚糖加入时的粒度要求一致，进一步保证后续壳聚糖硫酸盐能够直接形成相应粒度的要求，使形成的壳聚糖硫酸盐无需进行粉碎处理，只要经过过筛处理即可满足产品要求的指标，大大的简化了生成工艺处理过程。

在上述的壳聚糖硫酸盐的制备方法中，作为优选，步骤B中所述硫酸的质量浓度为20wt％～40wt％。硫酸的浓度太高，由于浓硫酸具有较强的氧化性而容易使壳聚糖被氧化变质、出现灰化现象和使壳聚糖降解而影响产品质量的问题；如果硫酸的浓度太低，在整个反应过程中反应液会出现粘稠和膨胀现象，不利于生产操作处理。作为更进一步的优选，所述硫酸的质量浓度为25wt％～30wt％。

在上述的壳聚糖硫酸盐的制备方法中，作为优选，步骤B中所述C₁～C₃醇溶剂的含水量≤30％。醇溶剂的含水量如果太高，会使反应体系中的水分含量过高，也会使壳聚糖盐酸盐出现溶解现象，从而出现粘稠和体积膨胀等问题。作为更进一步的优选，所述C₁～C₃醇溶剂的含水量≤1％，最好采用无水的C₁～C₃醇溶剂，考虑到成本，选无水乙醇溶剂、无水甲醇溶剂等最为经济。

在上述的壳聚糖硫酸盐的制备方法，作为优选，步骤B中所述C₁～C₃醇溶剂选自乙醇或甲醇溶剂。

在上述的壳聚糖硫酸盐的制备方法中，作为优选，步骤B中所述壳聚糖盐酸盐固体与C₁～C₃的醇溶剂的质量比为1：3～5。

综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

本发明壳聚糖硫酸盐的制备方法，能够很好的解决现有的采用弱酸或稀酸先溶解壳聚糖的过程中存在的易出现粘稠和体积膨胀的问题，且本发明的方法得到的产物无需经过粉碎处理，就能够使产品粒度保持100％通过80目以上，大大的简化了生产工艺，可明显地降低生产成本。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

实施例1

将100kg壳聚糖(所述壳聚糖的脱乙酰度大于90％、粘度20～200MPa·S、粒度80～200目)和10wt％的盐酸500kg加入反应器中进行浸泡处理10小时，间歇搅拌，浸泡处理结束后，将料液过滤，滤去液体成分，该液体可重复使用，得到固体中间产物；然后，将得到的固体中间产物加入质量含量为90％的甲醇或乙醇溶剂(即相当于含水量为10％)500kg中，搅拌使固液混合均匀，再在室温条件下慢慢滴加质量浓度为20wt％的硫酸溶液至反应液慢慢变白，呈白色浑浊状，再继续搅拌3～5小时，使反应彻底，反应结束后，停止搅拌，静置5～10小时使产品充分析出，然后过滤使固液分离，滤液可循环使用，将得到的固体产物用清水洗涤至PH值不再变化为止，烘干，过筛，包装既得所需的壳聚糖硫酸盐产物，产品质量收率为117％，产品指标为：外观：类白色粉末；粒度：100％通过80目以上；分子量：120KDa；水分：8.92％；灼烧残渣：1.03％；PH值：(1％水浸泡液)：5.36。

实施例2

将100kg壳聚糖(所述壳聚糖的脱乙酰度大于90％、粘度20～200MPa·S、粒度80～200目)和30wt％的盐酸400kg加入反应器中进行浸泡处理2小时，间歇搅拌，浸泡处理结束后，将料液过滤，滤去液体成分，该液体可重复使用，得到固体中间产物；然后，将得到的固体中间产物加入质量含量为80％的甲醇或乙醇溶剂(即相当于含水量为20％)300kg中，搅拌使固液混合均匀，再在室温条件下慢慢滴加质量浓度为30wt％的硫酸溶液至反应液慢慢变白，呈白色浑浊状，再继续搅拌4小时，使反应彻底，反应结束后，停止搅拌，静置5～10小时使产品充分析出，然后过滤使固液分离，滤液可循环使用，将得到的固体产物用清水洗涤至PH值不再变化为止，烘干，过筛，包装既得所需的壳聚糖硫酸盐产物，产品质量收率为119％，产品指标为：外观：类白色粉末；粒度：100％通过80目以上；分子量：122KDa；水分：9.12％；灼烧残渣：1.03％；PH值：(1％水浸泡液)：5.14。

实施例3

将100kg壳聚糖(所述壳聚糖的脱乙酰度为95％、粘度20～200MPa·S、粒度100目)和15％的盐酸300kg加入反应器中进行浸泡处理7小时，间歇搅拌，浸泡处理结束后，将料液过滤，滤去液体成分，该液体可重复使用，得到固体中间产物；然后，将得到的固体中间产物加入质量含量为70％的甲醇或乙醇溶剂(即相当于含水量为30％)400kg中，搅拌使固液混合均匀，再在室温条件下慢慢滴加质量浓度为40wt％的硫酸溶液至反应液慢慢变白，呈白色浑浊状，再继续搅拌3小时，使反应彻底，反应结束后，停止搅拌，静置使产品充分析出，然后过滤使固液分离，滤液可循环使用，将得到的固体产物用清水洗涤至PH值不再变化为止，烘干，过筛，包装既得所需的壳聚糖硫酸盐产物，产品收率108％，产品指标为：外观：类白色粉末；粒度：100％通过100目以上；分子量：128KDa；水分：7.69％；灼烧残渣：0.87％；PH值：(1％水浸泡液)：4.92

实施例4

将100kg壳聚糖(所述壳聚糖的脱乙酰度为92％、粘度20～200MPa·S、粒度150目)和质量含量为25wt％的盐酸400kg加入反应器中进行浸泡处理5小时，间歇搅拌，浸泡处理结束后，将料液过滤，滤去液体成分，该液体可重复使用，得到固体中间产物；然后，将得到的固体中间产物加入400kg无水乙醇溶剂(含水量≤1％)中，搅拌使固液混合均匀，再在室温条件下慢慢滴加质量浓度为20wt％的硫酸溶液至反应液慢慢变白，呈白色浑浊状，再继续搅拌3小时，使反应彻底，反应结束后，停止搅拌，静置使产品充分析出，然后过滤使固液分离，滤液可循环使用，将得到的固体产物用清水洗涤至PH值不再变化为止，烘干，过筛，包装既得所需的壳聚糖硫酸盐产物，产品质量收率为115％，产品指标为：外观：类白色粉末；粒度：100％通过150目以上；分子量132KDa；水分：8.85％；灼烧残渣：0.82％；PH值：(1％水浸泡液)：4.78实施例5

将100kg壳聚糖(所述壳聚糖的脱乙酰度为92％、粘度20～200MPa·S、粒度150目)和质量含量为20wt％的盐酸350kg加入反应器中进行浸泡处理6小时，间歇搅拌，浸泡处理结束后，将料液过滤，滤去液体成分，该液体可重复使用，得到固体中间产物；然后，将得到的固体中间产物加入400kg无水乙醇溶剂中，搅拌使固液混合均匀，再在室温条件下慢慢滴加质量浓度为30wt％的硫酸溶液至反应液慢慢变白，呈白色浑浊状，再继续搅拌3小时，使反应彻底，反应结束后，停止搅拌，静置使产品充分析出，然后过滤使固液分离，滤液可循环使用，将得到的固体产物用清水洗涤至PH值不再变化为止，烘干，过筛，包装既得所需的壳聚糖硫酸盐产物，产品收率为116％，产品指标为：外观：类白色粉末；粒度：100％通过150目以上；分子量：126KDa；水分：8.46％；灼烧残渣：0.79％；PH值：(1％水浸泡液)：5.22。

实施例6

本实施例的壳聚糖硫酸盐的具体制备方法同实施例5一致，区别仅在于采用无水甲醇代替无水乙醇。最终得到的壳聚糖硫酸盐的质量收率为115％；粒度：100％通过150目以上；分子量：122KDa；水分：7.63％；灼烧残渣：0.91％；PH值：(1％水浸泡液)：5.36。

比较例1

将100kg壳聚糖(所述壳聚糖的脱乙酰度为92％、粘度20～200MPa·S、粒度150目)和质量含量为30wt％的盐酸300kg加入反应器中进行浸泡处理4.5小时，间歇搅拌，浸泡处理结束后，将料液过滤，滤去液体成分，该液体可重复使用，得到固体中间产物；然后，将得到的固体中间产物加入400kg质量含量为60％的乙醇溶剂(即相当于含水量为40％)中，搅拌使固液混合均匀，再在室温条件下慢慢滴加质量浓度为20wt％的硫酸溶液至反应液慢慢变白，呈白色浑浊状，再继续搅拌3小时，搅拌反应过程中反应体系出现粘稠和体积膨胀现象，反应结束后，停止搅拌，静置使产品充分析出，然后过滤使固液分离，滤液可循环使用，将得到的固体产物用清水洗涤至PH值不再变化为止，得到的固体产物出现了大量的溶胀和结块现象，需经过压滤处理才可进行烘干，粉碎，过筛，包装。所得的壳聚糖硫酸盐产物，产品质量收率为95％，产品指标为：外观：淡黄色的固体粉末；粒度：100％通过150目以上；分子量：119KDa；水分：9.62％；灼烧残渣：1.21％；PH值：(1％水浸泡液)：5.1。

从本实施例的实施过程可以看出，如果选用的醇溶剂中含水量过高，会使反应过程中出现粘稠和体积膨胀现象，且得到的产品需要经过压滤处理才可进行以后工续的操作，且需要对产品进行粉碎处理，产品的质量指标也相对较差，收率明显变低。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims

1.一种壳聚糖硫酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

B、将壳聚糖盐酸盐固体加入C₁～C₃醇溶剂中，然后加入20wt％～40wt％硫酸进行反应使形成壳聚糖硫酸盐。

2.根据权利要求1所述壳聚糖硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述壳聚糖的脱乙酰度≥90％，粘度为20～200MPa.S，粒度≥80目。

3.根据权利要求1所述壳聚糖硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述盐酸的浓度为20wt％～30wt％。

4.根据权利要求1-3任意一项所述壳聚糖硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A具体为：

在常温条件下，使壳聚糖在10wt％～30wt％盐酸溶液中浸泡2～10小时，过滤除去液体，得到中间体壳聚糖盐酸盐固体。

5.根据权利要求1所述壳聚糖硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤B中所述C₁～C₃醇溶剂的含水量≤30％。

6.根据权利要求1或5所述壳聚糖硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤B中所述C₁～C₃醇溶剂选自乙醇或甲醇溶剂。

7.根据权利要求1-3或5任意一项所述壳聚糖硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤B中所述壳聚糖盐酸盐固体与C₁～C₃的醇溶剂的质量比为1：3～5。