CN107519931B - 交联聚苯乙烯微球固载9‑氮杂二环[3.3.1]‑壬‑9‑氧自由基的制备方法 - Google Patents

交联聚苯乙烯微球固载9‑氮杂二环[3.3.1]‑壬‑9‑氧自由基的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种交联聚苯乙烯微球固载9‑氮杂二环[3.3.1]‑壬‑9‑氧自由基的制备方法。解决了现有技术中氮氧自由基催化剂2,2,6,6‑四甲基哌啶氮氧自由基(TEMPO)或其衍生物的催化能力和催化活性低、9‑氮杂二环[3.3.1]‑壬‑9‑氧自由基(ABNO)使用成本高以及催化剂难以从体系中分离并回收套用的问题。该制备方法通过交联聚苯乙烯氯球与3‑羟基‑9‑氮杂双环[3.3.1]壬烷‑9‑羧酸叔丁酯反应得到交联聚苯乙烯固载3‑羟基‑9‑氮杂双环[3.3.1]壬烷‑9‑羧酸叔丁酯，再经过氧化反应制得交联聚苯乙烯微球固载9‑氮杂二环[3.3.1]‑壬‑9‑氧自由基。本发明制备方法所得产物在氧化反应结束后，可以直接过滤出来，回收套用，极大降低了ABNO化合物的使用成本，减少环境污染。

Description

交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基 的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基的制备方法。
背景技术
将醇氧化为相应的醛或酮是有机合成中用途最广泛的官能团转换反应之一，在基础研究领域和精细化工生产中占有非常重要的地位。世界上每年通过醇氧化生产的羰基化合物超过百万吨，许多高附加值的医药、农药等有机中间体的生产都涉及到醇的氧化。因此，许多种类的氧化方法被开发出来，但是这些氧化方法中存在如下问题：大多数需要用到容易发生爆炸风险的试剂；使用对环境有高毒害性的金属试剂；所用的氧化试剂昂贵或氧化操作条件苛刻。
目前为止，认为使用氮氧自由基催化的氧化生产工艺具备生产安全、对环境友好且廉价的特点，可以满足当前制药行业、精细化工行业的需求。例如：采用2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基(简称“TEMPO”) 或其衍生物催化氧化的方法，在该方法中，TEMPO在氧化剂的作用下，转化为具有氧化活性的氧铵盐类活性中间体，该中间体可以在0℃至室温条件下，将醇氧化成醛或酮；同时此氧化工艺中使用的次氯酸钠、空气或氧气为氧化剂，副产物为食盐和水，对环境危害小，避免了高毒性的过渡金属氧化物的使用。因此，这类绿色友好的氧化工艺是近来的研究热点，并取得了不少进展。
由于9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基(简称“ABNO”)在催化氧化过程中分子中活性位点的位阻相比于TEMPO分子中活性位点的位阻更小，因此具有更高的的催化能力和活性，许多使用TEMPO时反应不好或不反应的底物，在使用这类有机小分子催化后，都能取得很好的实验结果，相比于TEMPO是更为优良的氮氧自由基催化氧化的试剂。
但是，9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基是小分子的氮氧自由基氧化催化剂，在参与反应后，催化剂难以从体系中分离出来，造成环境污染，同时其本身制造成本较高，制约了其在精细化工和制药领域的应用和发展。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种交联聚苯乙烯微球固载的9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基的化合物及其制备方法。该化合物在氧化反应结束后，可以直接过滤出来，回收套用，极大降低了 9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基化合物的使用成本，减少环境污染。
为了解决上述技术问题，本发明公开了以下方案：
一种交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基的化合物的制备方法，包括：
步骤1，将1当量的戊二醛、0.7～2当量的丙酮二羧酸和0.7～ 1.5当量的氯化铵置于0.4～2当量的磷酸氢盐水溶液中，保持在所述磷酸氢盐水溶液的浓度为0.20～0.80g/ml、反应温度为-10℃～70℃、 pH值为4～6的条件下进行反应，后加入0.9～2.0当量的二碳酸二叔丁醇酯，制备得到3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯；
步骤2，将1当量的所述3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯加入与其体积重量比为2～15ml/g的醇类溶剂中，与0.5～1.5当量的硼氢化钠进行还原反应后，制备得到3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1] 壬烷-9-羧酸叔丁酯；
步骤3，将1当量的交联聚苯乙烯氯球加入与其体积重量比为3～ 15ml/g的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，在室温下进行搅拌溶胀，后续加入0.8～2.0当量的所述3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯，1.0～2.5当量的钠氢，在20℃～100℃反应完全，制得交联聚苯乙烯固载3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯；
步骤4，将1当量的所述交联聚苯乙烯固载3-羟基-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯加入与其体积重量比为2～7ml/g的二氯甲烷溶剂中，加入二氯甲烷体积0.2～1倍体积的三氟乙酸，在0℃～40℃反应完全，制得交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇；
步骤5，将1当量的所述交联聚苯乙烯固载9-氮杂双环[3.3.1]壬 -3-醇加入与其体积重量比为2～15ml/g的醇类溶剂、乙腈或其混合溶剂中，在反应温度为0℃～80℃的条件下与0.8～5当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3.3.1]- 壬-9-氧自由基。
本发明的有益效果是：
本发明的实施例通过使用图1的制备工艺，制得了一种新型的交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基(5)，该化合物催化活性高，性质稳定，在氧化反应结束后，可以直接过滤出来，回收套用，极大降低了ABNO的使用成本，减少环境污染。
附图说明
图1是交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基的制备工艺一个实施例的示意图。
具体实施方式
下面参考图1详细描述本发明提供的交联聚苯乙烯微球固载9- 氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基(5)的一个实施例；
本实施例主要包括：
在步骤1中，将1当量的戊二醛、0.7～2当量的丙酮二羧酸和 0.7～1.5当量的氯化铵置于0.4～2当量的磷酸氢盐水溶液中，保持在所述磷酸氢盐水溶液的浓度为0.20～0.80g/ml、反应温度为-10℃～ 70℃、pH值为4～6的条件下进行反应，后加入0.9～2.0当量的二碳酸二叔丁醇酯，制备得到3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯 (1)，其具体结构式为：
在步骤2中，将1当量的所述3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9- 羧酸叔丁酯(1)加入与其体积重量比为2～15ml/g的醇类溶剂中，与 0.5～1.5当量的硼氢化钠进行还原反应后，制备得到3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(2)，其具体结构式为：
在步骤3中，将1当量的交联聚苯乙烯氯球加入与其体积重量比为3～15ml/g的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，在室温下进行搅拌溶胀，后续加入0.8～2.0当量的所述3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(2)，1.0～2.5当量的钠氢，在20℃～100℃反应完全，制得交联聚苯乙烯微球固载3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(3)，其具体结构式为：
在步骤4中，将1当量的所述交联聚苯乙烯固载3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(3)加入与其体积重量比为2～7ml/g的二氯甲烷等氯代烃溶剂中，加入氯代烃溶剂体积0.2～1倍体积的三氟乙酸，在0℃～40℃反应完全，制得交联聚苯乙烯固载9-氮杂双环 [3.3.1]壬-3-醇(4)，其具体结构式为：
在步骤5中，将1当量的所述交联聚苯乙烯固载9-氮杂双环[3.3.1] 壬-3-醇(4)加入与其体积重量比为2～15ml/g的醇类溶剂、乙腈或其混合溶剂中，在反应温度为0℃～80℃的条件下与0.8～5当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环 [3.3.1]-壬-9-氧自由基(5)，其具体结构式为：
具体实现时，所述磷酸氢盐可包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钾及其水合物中的任意至少一种。
具体实现时，所述醇类溶剂可包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或者丁醇等；
具体实现时，所述氯代烃溶剂可为二氯甲烷、或者1,2-二氯乙烷等；
所述过氧化物氧化剂可为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢尿素、间羧基过氧苯甲酸或者钨酸钠中的任意至少一种。
实施例
下面结合若干实例对本实施例中上述各步骤进行详细说明。
实例1
在所述步骤1中，按照以下流程制备化合物3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(1)：
架好反应装置，向反应瓶中加入十二水合磷酸氢二钠215g， 600ml水搅拌溶解，用冰水降温至10℃以下，加入氯化铵35.3g，丙酮二羧酸109.6g，搅拌使其溶解至澄清。在5℃下，向反应瓶中加入戊二醛120.1g和水120g，搅拌使其反应完全，测得反应液pH为4.5；撤去冰浴，用35℃的温水使其升温至室温，搅拌过夜，有气体放出。第二天早上看反应液为淡黄色，基本无气体放出，测得反应液的pH 为6.0；用40％的NaOH调节反应液pH至8.5-9.5，约用NaOH 30g；加完NaOH后，补加250ml甲醇，搅拌均匀，并用冰水浴降温；然后向反应瓶中加入二碳酸二叔丁酯144g，约10min加完，搅拌使其反应完全；5min后撤去水浴，使其在室温下反应完全；25℃下测得反应液的pH为7.0-7.5；向反应瓶中加入800ml的EA，搅拌均匀，将反应液减压抽滤，滤液加入到分液漏斗中静置分层，而反应瓶中有大量的白色固体析出，加水后溶解，有少量的黄色物质不溶于水和 EA中；水相用800ml EA萃取一次，合并有机相，用1N的盐酸600ml 和500ml水各洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥，并将其静置过夜，抽滤，减压回收溶剂后，将残留物放置冰箱中冷藏，析出大量白色固体产品，抽滤得到白色固体产品；母液减压回收部分溶剂后放置冰箱中，重新析出白色固体，将其减压抽滤得到白色固体，和第一次得到的白色固体合并，在室温下晾干，共得到白色固体102克，收率 71.3％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.73(1H,br),4.60(1H,br), 2.54-2.66(2H,m),2.38(1H,s),2.34(1H,s),1.75-1.79(2H,m),1.63-1.70 (2H,m),1.51-1.59(2H,m),1.49(9H,s)。
实例2
在所述步骤2中，按照以下流程制备化合物3-羟基-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(2)：
架好反应装置，在500ml的三口瓶中加入3-氧代-9-氮杂双环 [3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(1)23.9g，甲醇239ml，搅拌至反应液澄清透明，并用冰盐浴降温至0℃，分批并缓慢向反应液中加入NaBH4 (4.5g)，加入过程中有少量气体放出；NaBH4加入完毕后，使其在冰盐浴下搅拌至反应完全；10℃的时候反应液澄清透明。将反应液倒入由12ml浓盐酸配成的400ml冰水中，搅拌均匀，用DCM 400ml ×3萃取三次，合并有机相并用300ml水洗，有机相减压浓缩，浓缩后得到淡黄色粘稠液体25g，粗品收率约100％，所得液体固化为淡黄色固体，捣碎后为淡白色固体粉末。1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ＝4.47(1H,m),4.36(1H,m),3.67(1H,m),2.26-2.35(2H,m), 2.06-2.11(1H,m),1.73-1.75(1H,m),1.63-1.66(2H,m),1.30-1.59(14H, m)。
实例3
在所述步骤3中，按照以下流程制备交联聚苯乙烯微球固载3- 羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(3)：
架好装置，向500ml三口瓶中加入无水DMF 240ml、交联聚苯乙烯氯球24.0g，氮气保护下，室温搅拌，使其充分溶胀；再在35℃，氮气保护下搅拌使其在DMF中溶胀；溶胀后反应液为淡黄色浑浊，向其中加入3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(2)24.1g搅拌均匀后溶液为亮黄色；向溶液中加入5g钠氢(在加入的过程中溶液的颜色由亮黄色变为灰黄色)，使溶液在该温度(35℃)下搅拌反应30min；将反应瓶放入60℃的油浴中，使其反应完全，溶液为黄色浑浊，停止加热，自然降温并搅拌过夜；32℃时，反应液外观无明显的变化，向其中加入200ml水，搅拌均匀，减压抽滤，滤饼用500ml ×2的清水洗涤，尽量抽干，得到土黄色固体交联聚苯乙烯微球固载 3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(3)55.0g，直接用于下一步反应。
实例4
在所述步骤4中，按照以下流程制备交联聚苯乙烯微球固载9- 氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇(4)：
架好反应装置，向500ml的反应瓶中加入交联聚苯乙烯微球固载 3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(3)55.0g、二氯甲烷 200ml搅拌均匀并用冰水浴降温；50min后(此时反应液温度6℃) 开始向瓶中滴加TFA 50ml，搅拌使其反应完全；10min后，反应液(温度12℃)为灰黄色，继续搅拌；10min后反应液(温度9℃)为黄褐色，继续搅拌；45min后反应液(温度10℃)为灰黄色，停止反应，减压抽滤，将滤饼用50％K2CO3水溶液搅洗，然后抽干，滤饼用50ml ×2的清水洗涤两次，抽干得到黄色固体交联聚苯乙烯微球固载9- 氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇(4)44.3g，直接用于下一步反应。
实例5
在所述步骤5中，按照以下流程制备交联聚苯乙烯微球固载9- 氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基(5)：
架好装置，向反应瓶里加入PS-ABNH 44.1g和甲醇200ml并搅拌均匀，随后加入Na2WO4·2H2O 8.25g，并开始用冰水降温；5℃时加入UHP 36.8g，约5min加完，搅拌使其反应完全；25min后反应液外观无明显变化，升至室温并搅拌过夜。室温34℃反应液外观无明显变化，停止反应，倒入200ml水，搅拌均匀，抽滤，滤饼用饱和的 NaHCO3溶液搅洗，抽滤，滤饼用清水50ml×2洗涤两次，抽干得到淡黄色固体(湿品)49.0g，放入热风烘箱(75℃)烘干，得到30.0g 土黄色固体交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基 (5)产品。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基的化合物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1，将1当量的戊二醛、0.7～2当量的丙酮二羧酸和0.7～1.5当量的氯化铵置于0.4～2当量的磷酸氢盐水溶液中进行反应，后加入0.9～2.0当量的二碳酸二叔丁醇酯，制备得到3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯；
步骤2，将1当量的所述3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯加入醇类溶剂中，与0.5～1.5当量的硼氢化钠进行还原反应后，制备得到3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯；
步骤3，将1当量的交联聚苯乙烯氯球加入N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，在室温下进行搅拌溶胀，后续加入0.8～2.0当量的所述3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯，1.0～2.5当量的钠氢，在20℃～100℃反应完全，制得交联聚苯乙烯固载3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯；
步骤4，将1当量的所述交联聚苯乙烯固载3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯加入二氯甲烷溶剂中，加入二氯甲烷体积0.2-1倍体积的三氟乙酸，在0℃～40℃反应完全，制得交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇；
步骤5，将1当量的所述交联聚苯乙烯固载9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇加入醇类溶剂、乙腈或其混合溶剂中，在反应温度为0℃～80℃的条件下与0.8～5当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸氢盐包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钾及其水合物中的任意至少一种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的任意至少一种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化物氧化剂包括双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢尿素、间羧基过氧苯甲酸中的任意至少一种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1具体包括：
将1当量的戊二醛、0.7～2当量的丙酮二羧酸和0.7～1.5当量的氯化铵置于0.4～2当量的磷酸氢盐水溶液中，保持在所述磷酸氢盐水溶液的浓度为0.20～0.80g/ml、反应温度为-10℃～70℃、pH值为4～6的条件下进行反应，后加入0.9～2.0当量的二碳酸二叔丁醇酯，制备得到3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2具体包括：
将1当量的所述3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯加入与其体积重量比为2～15ml/g的醇类溶剂中，与0.5～1.5当量的硼氢化钠进行还原反应后，制备得到3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3具体包括：
将1当量的交联聚苯乙烯氯球加入与其体积重量比为3～15ml/g的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，在室温下进行搅拌溶胀，后续加入0.8～2.0当量的所述3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯，1.0～2.5当量的钠氢，在20℃～100℃反应完全，制得交联聚苯乙烯固载3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4具体包括：
将1当量的所述交联聚苯乙烯固载3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯加入与其体积重量比为2～7ml/g的二氯甲烷溶剂中，加入二氯甲烷体积0.2～1倍体积的三氟乙酸，在0℃～40℃反应完全，制得交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5具体包括：
将1当量的所述交联聚苯乙烯固载9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇加入与其体积重量比为2～15ml/g的醇类溶剂、乙腈或其混合溶剂中，在反应温度为0℃～80℃的条件下与0.8～5当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3.3.1]-壬-9-氧自由基。
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