CN114315820A - N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法 - Google Patents
N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114315820A CN114315820A CN202111446454.8A CN202111446454A CN114315820A CN 114315820 A CN114315820 A CN 114315820A CN 202111446454 A CN202111446454 A CN 202111446454A CN 114315820 A CN114315820 A CN 114315820A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- boc
- azabicyclo
- solvent
- ketone
- drying
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 22
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- YEKYAQUJESJBFI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC1N2C(=O)OC(C)(C)C YEKYAQUJESJBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 cyclic amine ketone Chemical class 0.000 claims description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 claims description 2
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WVEPNZWEHKIHOM-FGWVZKOKSA-N tert-butyl (1s,5r)-3-amino-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate Chemical compound C1CC[C@]2([H])CC(N)C[C@@]1([H])N2C(=O)OC(C)(C)C WVEPNZWEHKIHOM-FGWVZKOKSA-N 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供了一种N‑Boc‑9‑氮杂双环[3.3.1]壬‑3‑酮的制备方法，包括如下步骤：步骤一、将丙酮二甲酸、戊二醛与胺类试剂在溶剂中搅拌反应，之后经萃取、旋干、精制得环内胺酮；步骤二、将环内胺酮、Boc2O及有机碱溶于醇类试剂中，经热反应后旋干溶剂，之后经洗涤、干燥、精制后得到N‑Boc‑9‑氮杂双环[3.3.1]壬‑3‑酮。本发明方法简单，成本低，效率高，为该类N‑Boc‑9‑氮杂双环[3.3.1]壬‑3‑酮的大量生产和后续研究提供坚实的基础。并且本发明的制备方法收率较高，最终产品的质量收率可达80％以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法。
背景技术
氮杂环烷酮类化合物在涉及在治疗和预防动脉粥样硬化中用作为降低血中胆固醇具有重要作用。杂环烷酮类化合物，可以治疗和预防动脉粥样硬化。
胆固醇酯是动脉粥样硬化损害的主要成分，并且也是胆固醇在动脉壁细胞内的主要贮存形式。在饮食胆固醇的肠吸收中形成胆固醇酯也是一关键的步骤。因此，抑制胆固醇酯形成和降低血清胆固醇似乎可抑制动脉粥样硬化损害形成的发展、减少胆固醇酯在动脉壁内的积累并阻止肠吸收饮食胆固醇。
据报道，有些氮杂环烷酮类化合物可用于降低胆固醇和/或抑制哺乳动物动脉壁内含有胆固醇损害的形成。U.S.4,983,597公开了作为抗胆固醇剂的N-磺酰基-2-氮杂环丁烷酮类化合物，Ram等公开了作为降血脂剂的乙基4-(2-氧代氮杂环丁烷-4-基)苯氧基-链烷酸酯类化合物(Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，p.1134-7)。
N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮可作为合成N-磺酰基-2-氮杂环丁烷酮类化合物、乙基4-(2-氧代氮杂环丁烷-4-基)苯氧基-链烷酸酯类化合物的中间体。所以开发一种高效合成N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的方法具有重要意义。
发明内容
本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题。为此，本发明提供一种N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，目的是通过简单、高效的方法制备出N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮。
基于上述目的，本发明提供了一种N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、将丙酮二甲酸、戊二醛与胺类试剂在溶剂中搅拌反应，之后经萃取、旋干、精制得环内胺酮；
步骤二、将环内胺酮、Boc2O及有机碱溶于醇类试剂中，经热反应后旋干溶剂，之后经洗涤、干燥、精制后得到N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮。
所述步骤一中丙酮二甲酸、戊二醛与胺类试剂在溶剂中搅拌反应的方法是在0℃-室温条件下将胺类溶剂加入丙酮二甲酸的溶液中，之后加入戊二醛的乙醇溶液搅拌55-65min，然后在室温下搅拌33-37h。
在0℃条件下将胺类溶剂加入丙酮二甲酸的溶液中。
所述步骤一中溶剂为甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、水、DMSO的一种或几种的组合。
所述步骤一中胺类试剂为三甲胺、二甲胺、一甲胺、三乙胺、二乙胺、二甲基乙醇胺、甲基二乙醇胺、氨水的一种或者两种的组合。
所述步骤一中丙酮二甲酸、戊二醛与胺类试剂的摩尔比为1:1-1.5:2-2.5。
所述步骤二中醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇中的一种或两种的组合。
所述步骤二中有机碱为DIPEA、三乙胺、乙二胺、DBU、四甲基胍的任意一种或者两种的组合。
所述步骤二中环内胺酮、Boc2O及有机碱的摩尔比为1：1-1.2:0.5-0.7。
所述热反应的反应温度为50℃至溶剂沸点之间的任意温度。
本发明中，步骤一的反应式为：
步骤二的反应式为：
本发明的有益效果：
1、本发明方法简单，成本低，效率高，为该类N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的大量生产和后续研究提供坚实的基础。
2、本发明制备的N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮可广泛应用于治疗和预防动脉粥样硬化，其在降低血中胆固醇方面具有重要作用。作为其医药中间体，具有较大的应用价值。
3、采用本发明的方法，收率较高，最终产品的质量收率可达80％以上。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例3的核磁谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明进一步详细说明。
需要说明的是，除非另外定义，本发明实施例使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
本发明提供一种N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、将丙酮二甲酸、戊二醛与胺类试剂在溶剂中搅拌反应，之后经萃取、旋干、精制得环内胺酮；
步骤二、将环内胺酮、Boc2O及有机碱溶于醇类试剂中，经热反应后旋干溶剂，之后经洗涤、干燥、精制后得到N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮。下面通过具体的实例进行详细说明。
实施例1
一种N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：环内胺酮的合成(内向-3-氨基-N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷)
取一个250ml三口烧瓶，在0℃下二乙胺(3.5g，32.3mmol)缓慢加入丙酮二甲酸(2.1g,14.4mmol)水溶液(50ml)中。在相同的温度下，加入戊二醛的乙醇溶液(2.16g,21.6mmol)，搅拌约1小时，然后在室温下搅拌35小时。反应结束，加入50ml二氯甲烷萃取，重复二次。旋干得到粗产品，然后用甲醇精制得到纯产品环内胺酮2.8g。质量收率＝81.0％。反应式如下：
步骤二：N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的合成
取一个500ml三口烧瓶，以300ml乙醇为溶剂，70.5g(0.6mol)DBU为碱。加入BoC2O54.5g(0.25mol)与环内胺酮69.5g(0.5mol)，50℃搅拌过夜反应。旋干溶剂，100ml饱和食盐水洗涤。干燥后用200ml乙酸乙酯精制得到纯产品109g。质量收率为91.35％。反应式如下：
采用UNITY INVOA 400型CDCl3作溶剂，TMS内标。本实施例制备的产品图谱中的特征氢化学位移与积分面积如下：
1H-NMR(CF3-COOD，D2O)δ：4.66(t-2H)；2.75(m-2H)；2.43(s-2H)；1.77,(S-2H)；1.65(S-4H)；1.57(S,9H)。
上述检测结果中，分别对应杂环上的氢(t-2H，m-2H，，S-2H，S-2H，S-4H)，端叔丁基上的甲基氢((S-9H))。
实施例2
一种N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：环内胺酮的合成(内向-3-氨基-N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷)
取一个250ml三口烧瓶，在0℃下将28％的氨水(4.5ml 32.3mmol)缓慢加入丙酮二甲酸(2.1g,14.4mmol)水溶液(50ml)中。在相同的温度下，加入52.5ml戊二醛的乙醇溶液(1.44g,14.4mmol)，搅拌约1小时，然后在室温下搅拌35小时。反应结束，加入50ml二氯甲烷萃取，重复二次。旋干得到粗产品，然后用甲醇精制得到纯产品环内胺酮2.9g质量收率＝83.9％。反应式如实施例1步骤一所示。
步骤二：N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的合成
取一个500ml三口烧瓶，以300ml甲醇为溶剂，64.5g(0.5mol)DIPEA为碱。加入BoC2O 54.5g(0.25mol)与环内胺酮69.5g(0.5mol)，50℃搅拌过夜反应。旋干溶剂，100ml饱和食盐水洗涤。干燥后用200ml乙酸乙酯精制得到纯产品108g。质量收率为90.37％。反应式如实施例1步骤二所示。
采用UNITY INVOA400型CDCl3作溶剂，TMS内标。本实施例制备的产品图谱中的特征氢化学位移与积分面积如下：
1H-NMR(CF3-COOD，D2O)δ：4.86(t-2H)；2.75(m-2H)；2.42(s-2H)；1.76,(S-2H)；1.60(S-4H)；1.56(S,9H)。
上述检测结果中，分别对应杂环上的氢(t-2H，m-2H，S-2H，S-2H，S-4H)，端叔丁基上的甲基氢((S-9H))。
实施例3
一种N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：环内胺酮的合成(内向-3-氨基-N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷)
取一个250ml三口烧瓶，在0℃下将28％的氨水(4.5ml 32.3mmol)缓慢加入丙酮二甲酸(2.1g,14.4mmol)水溶液(50ml)中。在相同的温度下，加入52.5ml戊二醛的乙醇溶液(1.44g,14.4mmol)，搅拌约1小时，然后在室温下搅拌35小时。反应结束，加入50ml二氯甲烷萃取，重复二次。旋干得到粗产品，然后用甲醇精制得到纯产品环内胺酮3.0g质量收率＝86.8％。反应式如实施例1步骤一所示。
步骤二：N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的合成
取一个500ml三口烧瓶，以300ml甲醇为溶剂，78.5g(0.5mol)四甲基胍为碱。加入BoC2O 54.5g(0.25mol)与环内胺酮69.5g(0.5mol)，50℃搅拌过夜反应。旋干溶剂，100ml饱和食盐水洗涤。干燥后用200ml乙酸乙酯精制得到纯产品106g。质量收率为88.70％。反应式如实施例1步骤二所示。
采用UNITY INVOA 400型CDCl3作溶剂，TMS内标。本实施例制备的产品图谱中的特征氢化学位移与积分面积如下(如图1所示)：
1H-NMR(CF3-COOD，D2O)δ：4.73(t-2H)；2.62(m-2H)；2.38(s-2H)；1.84,(S-2H)；1.65(S-4H)；1.60(S,9H)。
上述检测结果中，分别对应杂环上的氢(t-2H，m-2H，S-2H，S-2H，S-4H)，端叔丁基上的甲基氢((S-9H))。
对比例1
一种N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：环内胺酮的合成(内向-3-氨基-N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷)
取一个250ml三口烧瓶，在0℃下将28％的氨水(4.5ml 32.3mmol)缓慢加入丙酮二甲酸(2.1g,14.4mmol)水溶液(50ml)中。在相同的温度下，加入52.5ml戊二醛的乙醇溶液(1.44g,14.4mmol)，搅拌约1小时，然后在室温下搅拌35小时。反应结束，加入50ml二氯甲烷萃取，重复二次。旋干得到粗产品，然后用甲醇精制得到纯产品环内胺酮2.7g。质量收率＝78.1％。
步骤二：N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的合成
取一个500ml三口烧瓶，以300ml甲醇为溶剂，78.5g(0.5mol)四甲基胍为碱。加入BoC2O 54.5g(0.25mol)与环内胺酮69.5g(0.5mol)，50℃搅拌过夜反应。旋干溶剂，100ml饱和食盐水洗涤。干燥后用200ml乙酸乙酯精制得到纯产品106g。质量收率为88.70％。反应式如实施例1步骤二所示。
对比例2
一种N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：环内胺酮的合成(内向-3-氨基-N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷)
取一个250ml三口烧瓶，在0℃下将28％的氨水(4.5ml 32.3mmol)缓慢加入丙酮二甲酸(1.02g,7.2mmol)水溶液(50ml)中。在相同的温度下，加入52.5ml戊二醛的乙醇溶液(1.44g,14.4mmol)，搅拌约1小时，然后在室温下搅拌35小时。反应结束，加入50ml二氯甲烷萃取，重复二次。旋干得到粗产品，然后用甲醇精制得到纯产品环内胺酮1.55g。质量收率＝44.8％。
步骤二：N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的合成
取一个500ml三口烧瓶，以300ml甲醇为溶剂，78.5g(0.5mol)四甲基胍为碱。加入BoC2O 32.7g(0.15mol)与环内胺酮69.5g(0.5mol)，50℃搅拌过夜反应。旋干溶剂，100ml饱和食盐水洗涤。干燥后用200ml乙酸乙酯精制得到纯产品80g。质量收率为66.9％。
以上2个对比例说明调节反应温度及反应物配比对于最终的目标分子的收率有很大的影响。经过大量实验论证，本发明的制备方法方法简单，成本低，收率较高，最终产品的质量收率可达80％以上。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本发明的实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、将丙酮二甲酸、戊二醛与胺类试剂在溶剂中搅拌反应，之后经萃取、旋干、精制得环内胺酮；
步骤二、将环内胺酮、Boc2O及有机碱溶于醇类试剂中，经热反应后旋干溶剂，之后经洗涤、干燥、精制后得到N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮。
2.根据权利要求1所述N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤一中丙酮二甲酸、戊二醛与胺类试剂在溶剂中搅拌反应的方法是在0℃-室温条件下将胺类溶剂加入丙酮二甲酸的溶液中，之后加入戊二醛的乙醇溶液搅拌55-65min，然后在室温下搅拌33-37h。
3.根据权利要求2所述N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，其特征在于，在0℃条件下将胺类溶剂加入丙酮二甲酸的溶液中。
4.根据权利要求1所述N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤一中溶剂为甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、水、DMSO的一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤一中胺类试剂为三甲胺、二甲胺、一甲胺、三乙胺、二乙胺、二甲基乙醇胺、甲基二乙醇胺、氨水的一种或者两种的组合。
6.根据权利要求1所述N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤一中丙酮二甲酸、戊二醛与胺类试剂的摩尔比为1:1-1.5:2-2.5。
7.根据权利要求1所述N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤二中醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇中的一种或两种的组合。
8.根据权利要求1所述N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤二中有机碱为DIPEA、三乙胺、乙二胺、DBU、四甲基胍的任意一种或者两种的组合。
9.根据权利要求1所述N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，其特征在于，所述步骤二中环内胺酮、Boc2O及有机碱的摩尔比为1：1-1.2:0.5-0.7。
10.根据权利要求1所述N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法，其特征在于，所述热反应的反应温度为50℃至溶剂沸点之间的任意温度。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111446454.8A CN114315820A (zh) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111446454.8A CN114315820A (zh) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114315820A true CN114315820A (zh) | 2022-04-12 |
Family
ID=81048734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111446454.8A Pending CN114315820A (zh) | 2021-11-30 | 2021-11-30 | N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114315820A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110136854A1 (en) * | 2008-02-05 | 2011-06-09 | Neurosearch A/S | Novel 9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yloxy chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| CN105732638A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-07-06 | 成都倍特药业有限公司 | 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法 |
| CN107519931A (zh) * | 2017-09-12 | 2017-12-29 | 深圳市宏辉浩医药科技有限公司 | 交联聚苯乙烯微球固载9‑氮杂二环[3,3,1]‑壬‑9‑氧自由基的制备方法 |
-
2021
- 2021-11-30 CN CN202111446454.8A patent/CN114315820A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110136854A1 (en) * | 2008-02-05 | 2011-06-09 | Neurosearch A/S | Novel 9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yloxy chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| CN105732638A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-07-06 | 成都倍特药业有限公司 | 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法 |
| CN107519931A (zh) * | 2017-09-12 | 2017-12-29 | 深圳市宏辉浩医药科技有限公司 | 交联聚苯乙烯微球固载9‑氮杂二环[3,3,1]‑壬‑9‑氧自由基的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BABAK KARIMI，等: "SBA-15-Functionalized 3-Oxo-ABNO as Recyclable Catalyst for Aerobic Oxidation of Alcohols under Metal-Free Conditions", 《CHEMSUSCHEM》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114181191B (zh) | 一种环状硫酸酯的合成方法 | |
| CN111499586A (zh) | 5,5`-三氮烯桥连双(2-甲基-4-硝基-1,2,3-三唑)化合物的合成方法 | |
| CN105949240A (zh) | 离子液体催化合成4-膦酸-1,5-取代-1,2,3-三氮唑类化合物的方法 | |
| CN114315820A (zh) | N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备方法 | |
| CN100393712C (zh) | 苯并咪唑型质子泵抑止剂及其前体的改进制备和分离纯化方法 | |
| CN111072633A (zh) | 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 | |
| CN113336764B (zh) | 一类具有轴手性的联吡啶类配体及其合成方法 | |
| CN110526813B (zh) | 异喹啉化合物的制备方法及其中间体 | |
| CN112094237B (zh) | 氟苯咪唑的合成方法 | |
| JP2012524044A (ja) | ２，４，６−オクタトリエン−１−酸及び２，４，６−オクタトリエン−１−オールの調製方法 | |
| CN105348148B (zh) | 制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法 | |
| CN114380717A (zh) | 3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯及其中间体的制备方法 | |
| CN110204494B (zh) | 氧取代苯基咪唑类xor/urat1双重抑制剂及制备与应用 | |
| CN103920530B (zh) | 2-羟基-5-烷基苯乙酮肟及所用催化剂的制备法 | |
| CN106432071B (zh) | 5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸的盐酸盐的制备及其应用 | |
| CN113354623B (zh) | 一种艾普拉唑关键中间体5-(1h-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法 | |
| CN115557914B (zh) | 一种氧化呋咱类化合物的绿色合成方法 | |
| CN115304465B (zh) | 一种将1,3-二噻烷衍生物转化为羰基化合物的绿色方法 | |
| CN113831330A (zh) | 一种三步合成药物分子3-(2-噻吩-2-亚甲基)肼基喹喔啉-2-酮的新方法 | |
| CN111662233B (zh) | 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法 | |
| CN115010656B (zh) | 一种5-乙酰基-2-溴吡啶的制备方法 | |
| CN112939855B (zh) | 一种制备含有薁环结构的1，4-二氢吡啶衍生物的方法 | |
| CN108794449B (zh) | 一种氘代富马酸沃诺拉赞代谢物的合成方法 | |
| CN116396196B (zh) | 一种一锅制备酰胺基异硫氰酸酯/酰胺基硫脲类化合物的方法 | |
| CN110590575B (zh) | 一种染料中间体N-乙基-N-γ-羟基正丙基间甲苯胺及其酯化产物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220412 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |