CN106366082B - 2‑氮杂非金刚烷‑n‑氧自由基的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种2‑氮杂非金刚烷‑N‑氧自由基的制备方法，包括：将丙酮二羧酸、戊二醛和苄胺置于磷酸氢盐水溶液中缩合脱缩，得到9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬‑3‑酮；将9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬‑3‑酮与苯或苯环取代的磺酰肼缩合脱水后加入碱，得2‑(9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬烷‑3‑亚基)‑1‑苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐；将2‑(9‑苄基‑9‑氮杂双环‑[3,3,1]壬烷‑3‑亚基)‑1‑苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐在有机溶剂中回流关环，得N‑苄基‑2‑氮杂非金刚烷；将N‑苄基‑2‑氮杂非金刚烷氢化脱苄，得2‑氮杂非金刚烷；将2‑氮杂非金刚烷与过氧化物氧化剂进行氧化反应，得Nor‑AZADO。本发明可大大提高合成收率，绿色环保、高效低廉，易于工业化大规模生产。

Description

2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基的制备方法
技术领域
本发明涉及催化剂有机合成技术，尤其涉及一种Nor-AZADO的制备方法。
背景技术
2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基(2-Azanoradamantane N-Oxyl，Nor-AZADO)是拥有未配对N，N-二取代的N-氧自由基。它可以稳定存在，可广泛应用到氧化醇的生产工艺中，在催化氧化醇的过程中，具有超高的催化活性和催化能力。EP2594550号欧洲专利详细介绍了Nor-AZADO作为催化剂氧化醇到醛酮的合成方法。该合成方法中用次氯酸钠、空气作为氧化剂，在0度至室温条件下，将醇氧化成醛或酮；该方法条件温和安全，副产物对环境友好无毒害，满足当前制药行业、精细化工行业的需求。
Nor-AZADO最早由Dupeyre和Rassat合成于1978年(Tetrahedron 1978，34，1501-1507)，直到2011年，Masaki Hayashi、Yoshiharu Iwabuchi等人对Nor-AZADO的合成方法按照以下所示的合成路线进行了轻微的优化(Chem.Pharm.Bull，2011，59，1570-1573)。
在现有技术的合成路线中，第一步使用醋酸和水作为反应体系的溶剂，反应过程杂乱，所得的目标产物纯度不高，且产生的酸性废水较多，难以处理；第二步使用巨毒致癌苯做反应溶剂，该溶剂目前在研发和生产上，基本都被禁止使用；第三步使用钠氢进行成盐，而钠氢极其活泼，反应过程产生易燃易暴的氢气，增加研发和生产的危险，且使用N，N-二甲基甲酰胺(简称“DMF”)为溶剂，难以回收利用，产生大量含氮废水，危害环境；第四和第五步反应条件参数未严格优化，收率低，整条路线收率只有13.2％,产生大量废弃物。
因此，现有技术的Nor-AZADO制备方法无法进行大规模商业化生产，目前仅有少量的试剂提供，限制其在制药工业精细化工领域中的应用和推广。
发明内容
本发明所解决的技术问题是，提供一种2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基的制备方法，该工艺可避免高毒危险试剂的使用，提高合成收率，降低合成过程中三废的产生，绿色环保、高效低廉，易于工业化大规模生产，具有极大的经济价值和社会价值。
为了解决上述技术问题，本发明公开了以下方案：
一种2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基的制备方法，包括：
步骤1，将1当量的戊二醛、0.7-2当量的丙酮二羧酸和0.7-1.5当量的苄胺置于0.4-2当量的磷酸氢盐水溶液中，保持所述磷酸氢盐水溶液浓度为0.08-0.30g/ml、反应温度为-10℃-70℃、pH值为4-6的条件下进行缩合脱缩反应，得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮；
步骤2，将1当量的所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮加入与其体积重量比为2-10ml/g的醇类溶剂或芳香烃类溶剂中，与0.8-1.3当量的苯磺酰肼或者苯环取代的苯磺酰肼进行缩合脱水反应后，加入0.8-1.3当量的碱，得到2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐；
步骤3，将1当量的所述2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐加入与其体积重量比为3-15ml/g的醚类溶剂中进行回流、关环反应，得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷；
步骤4，将1当量的所述N-苄基-2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的醇类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中在钯浓度为3％-10％、重量比为0.01-0.1的钯催化剂作用下，保持温度为温度为20℃-80℃进行常压氢化、脱苄反应，得到2-氮杂非金刚烷；
步骤5，将1当量的所述2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的水、氯代烃溶剂、醇类溶剂或醚类溶剂中，在反应温度为0℃-80℃的条件下与0.8-3当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基。
本发明的有益效果是：
本发明的实施例通过使用磷酸氢盐水溶液作为反应缓冲体系，使用常规廉价的反应试剂，反应条件温和安全，从而大大提高了合成收率，避免了高毒危险试剂的使用和大大减少了合成过程中三废的产生，绿色环保、高效低廉，易于工业化大规模生产，具有极大的经济价值和社会价值。
具体实施方式
下面详细描述本发明提供的2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基的一个实施例；本实施例主要包括：
在步骤1中，将1当量的戊二醛、0.7-2当量的丙酮二羧酸和0.7-1.5当量的苄胺置于0.4-2当量的磷酸氢盐水溶液中，保持所述磷酸氢盐水溶液浓度为0.08-0.30g/ml、反应温度为-10℃-70℃、pH值为4-6的条件下进行缩合脱缩反应，得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮，其具体结构式为：
在步骤2中，将1当量的所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮加入与其体积重量比为2-10ml/g的醇类溶剂或芳香烃类溶剂中与0.8-1.3当量的苯磺酰肼或者苯环取代的苯磺酰肼进行缩合脱水反应后，加入0.8-1.3当量的碱，得到2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐，
其具体结构式为：
在步骤3中，将1当量的所述2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐加入与其体积重量比为3-15ml/g的醚类溶剂中进行回流、关环反应，得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷，其具体结构式为：
在步骤4中，将1当量的所述N-苄基-2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的醇类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中在钯浓度为3％-10％、重量比为0.01-0.1的钯催化剂作用下，保持温度为温度为20℃-80℃进行常压氢化、脱苄反应，得到2-氮杂非金刚烷，其具体结构式为：
在步骤5中，将1当量的所述2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的水、氯代烃溶剂、醇类溶剂或醚类溶剂中，在反应温度为0℃-80℃的条件下与0.8-3当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基，其具体结构式为：
在一个具体实施的生产过程中，本实施例中的步骤1可具体包括：
将0.7-1.5当量的苄胺和磷酸氢盐溶于水中，保持磷酸盐水溶液为0.4-2当量、0.08-0.30g/ml，并加入0.7-2当量的丙酮二羧酸，在冰水浴中滴加1当量浓度为20-50％的戊二醛，并维持60分钟后，升至室温反应12-24小时，然后滴加浓盐酸调节pH值至2-3，在50℃-70℃油浴中搅拌反应1-2小时后，冷却到室温，用20％-30％的NaOH溶液调节pH值至10，然后用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮土粗品，用体积比为体积比1：5的乙酸乙酯和石油醚进行结晶纯化、过滤后，得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮。
在一个具体实施的生产过程中，本实施例中的步骤2可具体包括：
将1当量的所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮加入与其体积重量比为2-10ml/g的醇类溶剂或芳香烃类溶剂、0.8-1.3当量的苯磺酰肼或苯环取代的磺酰肼后，加入0.8-1.3当量的碱，加热回流使其反应完全，室温搅拌30分钟-3小时后，旋干或蒸干溶剂，得到2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐。
在一个具体实施的生产过程中，本实施例中的步骤3可具体包括：
将1当量的2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐加入与其体积重量比为3-15ml/g的醚类溶剂中，加热回流1.5-6.5小时，进行TLC中控，反应完全后，加入甲基叔丁基醚和水，分出水层，水层用甲基叔丁基醚萃取两次，并经合并有机相、减压浓缩，得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷。
在一个具体实施的生产过程中，本实施例中的步骤4可具体包括：
将1当量的所述N-苄基-2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的醇类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中，加入重量比为0.01-0.1、钯浓度为3-10％的可以是各种负载的Pd催化剂，通入氢气常压氢化，TLC中控分析，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，得到2-氮杂非金刚烷；
在一个具体实施的生产过程中，本实施例中的步骤5可具体包括：
将1当量的所述2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的水、氯代烃溶剂、醇类溶剂或醚类溶剂中，在酸的作用下，室温搅拌30分钟后，加入0.8-3当量的过氧化物氧化剂，搅拌反应2-4小时后，进行TLC中控分析，待反应结束后，用饱和碳酸氢钠稀释、二氯甲烷萃取，有机相用无水碳酸钾干燥、过滤、浓缩，得到2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基。
具体实现时，所述磷酸氢盐可包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钾及其水合物中的任意至少一种。
具体实现时，所述醇类溶剂可包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或者丁醇等，所述芳香烃类溶剂可包括甲苯或者氯苯等；
具体实现时，所述碱可为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾或者叔丁醇钾等。
具体实现时，所述醚类溶剂可包括乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、二缩乙二醇二甲醚、四氢呋喃或者甲基叔丁基醚等。
具体实现时，所述酯类溶剂可包括乙酸乙酯等。
具体实现时，所述氯代烃溶剂可为二氯甲烷、或者1，2-二氯乙烷等；
所述过氧化物氧化剂可为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢尿素、间羧基过氧苯甲酸或者钨酸钠中的任意至少一种。
下面结合若干实例对本实施例中上述各步骤进行详细说明。
实例1
在所述步骤1中，按照以下流程制备化合物9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮：
将苄胺(5.0g，47mmol)和Na2HPO4·12H2O(5.0g)溶于50ml水中，加入丙酮二羧酸(3.5g，24mmol，1.2eq)，在冰水浴中滴加浓度为25％的戊二醛(8g，20mmol，1.0eq)，并维持60分钟后，升至室温反应24小时，然后滴加浓盐酸调节pH值至3，在50℃油浴中搅拌反应2小时后，冷却到室温，用20％的NaOH溶液调节pH值至10，然后用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮土黄色固体粗品，用体积比为体积比1：5的乙酸乙酯和石油醚进行结晶纯化、过滤，得到土黄色固体9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮4.1g。收率91％，GC：>98.0％，MS：230.5(M+H+)，1H-NMR(CDCl3)：δ7.41-7.24(m，5H)，3.91(s，2H)，3.31(brs，2H)，2.73(dd，2H，J＝16.7，6.5Hz)，2.25(d，2H，J＝16.7Hz)，1.98-1.90(m，2H)，1.56-1.46(m，4H)。
实例2
在所述步骤1中，按照以下流程制备化合物9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮：
将苄胺(50g，1.2eq)和Na2HPO4·12H2O(40.83g，0.4eq)溶于400mL水中，加入丙酮二羧酸(35g，240mmol，1.2eq)，调节pH值至4.8-5.2，在冰水浴中滴加浓度为25％的戊二醛(80g，200mmol，1eq)，并维持30分钟后，升至室温反应24小时，滴加浓盐酸调节pH值至3，然后在70℃油浴中搅拌反应1小时，待反应冷却到室温后，用20％的NaOH溶液调节pH值至10，过滤，滤液用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩得到红棕色油状物，用体积比为1:5的乙酸乙酯和石油醚进行结晶纯化、过滤，得到土黄色固体9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮39g。收率87％，GC：>99.0％。
实例3
在所述步骤1中，按照以下流程制备化合物9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮。
向10L反应瓶中加入磷酸氢二钠400g，柠檬酸300g，去离子水3.2Kg，常温搅拌20分钟，使用冰盐调节温度至5℃左右后，一次性加入浓度为25％的戊二醛1000g，控制反应温度在10℃以下，加入537g苄胺盐酸盐，调节pH值在4.5-5.5之间后，分批加入丙酮二羧酸500g，控制反应温度在10℃左右，有少量气泡产生。加入完毕后，使用20％NaOH溶液调节pH值至4.8-5.2左右后，常温搅拌过夜，滴加浓盐酸调节pH值至2-3，然后在55℃油浴中搅拌反应1小时，待反应冷却到室温后，用30％的NaOH溶液调节pH值至10，反应液用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩得到红棕色油状物，用体积比为1:5的乙酸乙酯和石油醚进行结晶纯化、过滤，得到土黄色固体9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮495g，收率86.4％，GC：>97.0％。
实例4
在所述步骤2中，按照以下流程制备化合物2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-对甲苯磺酰肼钠盐：
将步骤1得到的固体9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮1g，加入4ml甲苯、50mg对甲苯磺酸、700mg对甲苯磺酰肼后，加入0.26g甲醇钠，室温搅拌3小时后，旋干，得到白色2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-对甲苯磺酰肼钠盐1.7g，收率93％，MS：420.3(M+Na+)。
实例5
在所述步骤2中，按照以下流程制备化合物2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-对甲苯磺酰肼钾盐：
将步骤1得到的固体9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮22.9g，加入120ml无水乙醇中，继续加入1g对甲苯磺酸、18.9g对甲苯磺酰肼后，加热回流使其反应完全，加入5.6g氢氧化钾，搅拌30分钟后，蒸干溶剂，得到白色固体2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-对甲苯磺酰肼钾盐44g。收率约100％，MS：436.4(M+k+)。
实例6
在所述步骤3中，按照以下流程制备化合物N-苄基-2-氮杂非金刚烷：
将步骤2得到的2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-对甲苯磺酰肼钠盐1.5g，加入到8ml二甘醇二甲醚中，加热回流约2小时，TLC中控，反应完全后，加入40ml甲基叔丁基醚和40ml水，分出水层,水层用甲基叔丁基醚20ml×2萃取两次，并经合并有机相、减压浓缩，得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷粗品，经过柱纯化，得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷0.62g。收率：81％，GC：98.1％，MS：214.4(M+H+)，1H-NMR(CDCl3)：δ7.38-7.21(m，5H)，3.73(s，2H)，3.15(brs，2H)，2.47(m，2H)，1.47-1.56(m，8H)。
实例7
在所述步骤3中，按照以下流程制备化合物N-苄基-2-氮杂非金刚烷：
将步骤2得到的2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-对甲苯磺酰肼钠盐10g，加入到50ml二甘醇二甲醚中，加热回流约2小时，TLC中控，反应完全后，加入100ml甲基叔丁基醚和80ml水，分出水层，水层用甲基叔丁基醚50ml×2萃取两次，并经合并有机相、减压浓缩，得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷5.0g。GC：89.1％，MS：214.4(M+H+)。
实例8
在所述步骤3中，按照以下流程制备化合物N-苄基-2-氮杂非金刚烷：
将步骤2得到的2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-对甲苯磺酰肼钠盐10g，加入40毫升1，4-二氧六环中，加热回流约6小时，进行TLC中控。待反应完全后，加入0.1升甲基叔丁基醚和0.08升水，分出水层，水层用甲基叔丁基醚0.55升×2萃取两次，并经合并有机相、减压浓缩，得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷5.2g。GC：86.1％，MS：214.4(M+H+)。
实例9
在所述步骤4中，按照以下流程制备化合物2-氮杂非金刚烷：
将步骤3得到的N-苄基-2-氮杂非金刚烷0.5g，加入到20ml乙醇中，并加入浓度为5％的Pd/C 50mg，通入氢气常压氢化，TLC中控分析，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色液体2-氮杂非金刚烷0.3g。GC:95.2％，MS:124.1(M+H+)，1H-NMR(CDCl3)：3.13(brs，2H)，2.55(m，2H)，2.01(br，1H)，1.49-1.55(m，8H)。
实例10
在所述步骤4中，按照以下流程制备2-氮杂非金刚烷：
将步骤3得到的N-苄基-2-氮杂非金刚烷粗品5.0g，加入到100ml甲醇中，并加入浓度为10％的Pd(OH)20.5g，通入氢气常压氢化，TLC中控分析，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色液体2-氮杂非金刚烷2.5g。GC：91.2％，收率91.6％。
实例11
在所述步骤5中，按照以下流程制备化合物Nor-AZADO：
将步骤4得到的2-氮杂非金刚烷1g加入到20ml甲醇中，并加入二水合钨酸钠1.5g，室温搅拌30分钟后，加入过氧化氢尿素3g，搅拌反应4小时后，进行TLC中控分析。反应结束后，用饱和碳酸氢钠稀释、二氯甲烷萃取，有机相用无水碳酸钾干燥、过虑、浓缩，得到Nor-AZADO粗品，再经过柱纯化，得到红色固体Nor-AZADO0.7g。收率:62.5％，GC：98.2％，MS:139.1(M+H+)。
实例12
在所述步骤5中，按照以下流程制备化合物Nor-AZADO：
将步骤4得到的2-氮杂非金刚烷1g加入到20ml二氯甲烷中，并加入间氯过氧苯甲酸3.5g，室温搅拌反应2小时，TLC中控分析，反应液用饱和碳酸氢钠30ml稀释，用30ml×2二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用无水碳酸钾干燥、过虑、浓缩得到Nor-AZADO粗品，再经过柱纯化，得到红色固体Nor-AZADO 0.85g。收率：75.9％，GC：98.5％。
本发明与现有技术相比，使用磷酸氢盐水溶液作为反应缓冲体系，使用常规廉价的反应试剂，反应条件温和安全，从而大大提高了合成收率，避免了高毒危险试剂的使用和合成过程中三废的产生，绿色环保、高效低廉，易于工业化大规模生产，具有极大的经济价值和社会价值。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1，将1当量的戊二醛、0.7-2当量的丙酮二羧酸和0.7-1.5当量的苄胺置于0.4-2当量的磷酸氢盐水溶液中，保持所述磷酸氢盐水溶液浓度为0.08-0.30g/ml、反应温度为-10℃-70℃、pH值为4-6的条件下进行缩合脱缩反应，得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮；
步骤2，将1当量的所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮加入与其体积重量比为2-10ml/g的醇类溶剂中，与0.8-1.3当量的苯磺酰肼或者苯环取代的苯磺酰肼进行缩合脱水反应后，加入0.8-1.3当量的碱，得到2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钾盐；
步骤3，将1当量的所述2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钾盐加入与其体积重量比为3-15ml/g的醚类溶剂中进行回流、关环反应，得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷；
步骤4，将1当量的所述N-苄基-2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的醇类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中，在钯浓度为3％-10％、重量比为0.01-0.1的钯催化剂作用下，保持温度为20℃-80℃进行常压氢化、脱苄反应，得到2-氮杂非金刚烷；
步骤5，将1当量的所述2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的水、氯代烃溶剂、醇类溶剂或醚类溶剂中，在反应温度为0℃-80℃的条件下与0.8-3当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基；
所述碱为氢氧化钾；
所述醇类溶剂为乙醇；
所述醚类溶剂为二甘醇二甲醚。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸氢盐包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钾及其水合物中的任意至少一种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯代烃溶剂包括二氯甲烷、或者1,2-二氯乙烷；
所述过氧化物氧化剂包括双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢尿素、间羧基过氧苯甲酸或者钨酸钠中的任意至少一种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1具体包括：
将0.7-1.5当量的苄胺和磷酸氢盐溶于水中，保持磷酸盐水溶液为0.4-2当量、0.08-0.30g/ml，并加入0.7-2当量的丙酮二羧酸，在冰水浴中滴加1当量浓度为20-50％的戊二醛，并维持60分钟后，升至室温反应12-24小时，然后滴加浓盐酸调节pH值至2-3，在50℃-70℃油浴中搅拌反应1-2小时后，冷却到室温，用20％-30％的NaOH溶液调节pH值至10，然后用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮土黄色固体粗品，用体积比为体积比1：5的乙酸乙酯和石油醚进行结晶纯化、过滤后，得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2具体包括：
将1当量的所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮加入与其体积重量比为2-10ml/g的醇类溶剂、0.8-1.3当量的苯磺酰肼或苯环取代的磺酰肼后，加入0.8-1.3当量的碱，加热回流使其反应完全，室温搅拌30分钟-3小时后，旋干或蒸干溶剂，得到2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钾盐。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3具体包括：
将1当量的2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钾盐加入与其体积重量比为3-15ml/g的醚类溶剂中，加热回流1.5-6.5小时，进行TLC中控，反应完全后，加入甲基叔丁基醚和水，分出水层，水层用甲基叔丁基醚萃取两次，并经合并有机相、减压浓缩，得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4具体包括：
将1当量的所述N-苄基-2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的醇类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中，加入重量比为0.01-0.1、钯浓度为3-10％的负载型Pd催化剂，通入氢气常压氢化，TLC中控分析，反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，得到2-氮杂非金刚烷；
和/或者，所述步骤5具体包括：
将1当量的所述2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的水、氯代烃溶剂、醇类溶剂或醚类溶剂中，在酸的作用下，室温搅拌30分钟后，加入0.8-3当量的过氧化物氧化剂，搅拌反应2-4小时后，进行TLC中控分析，待反应结束后，用饱和碳酸氢钠稀释、二氯甲烷萃取，有机相用无水碳酸钾干燥、过虑、浓缩，得到2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基。
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