SK62003A3

SK62003A3 - A combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes

Info

Publication number: SK62003A3
Application number: SK6-2003A
Authority: SK
Inventors: Poelje Paul D Van; Mark D Erion; Toshihiko Fujiwara
Original assignee: Metabasis Therapeutics Inc; Sankyo Co
Priority date: 2000-07-06
Filing date: 2001-07-05
Publication date: 2003-09-11
Also published as: CN100396283C; CN1599612A; HUP0301830A2; CA2412142A1; BR0112212A; IL153513A0; NO20030034D0; ZA200300044B; KR20030031952A; RU2328308C2; AU7327101A; CZ20035A3; NO20030034L; PL365779A1; WO2002003978A2; WO2002003978A3; NZ523227A; AU2001273271B2; JP2004508297A; HUP0301830A3

Description

Oblasť techniky

Vynález opisuje kombinovanú terapiu založenú na použití aspoň jedného FBPázového inhibitora a aspoň jedného iného antidiabetického činidla.

Doterajší stav techniky

Táto prihláška nárokuje príspevok Provizórnej prihlášky číslo 60/216 531, nazvanej Kombinácia FBPázových inhibítorov a antidiabetických činidiel užitočná pri liečení diabetes, ktorá bola podaná 6. júla 2000 a ktorá je tu zahrnutá celá ako referencia vrátane obrázkov.

Diabetes melitus (tiež opisovaná všeobecne ako diabetes) je jedno z najrozšírenejších ochorení súčasného sveta. Pacienti, ktorí majú diabetes (to znamená diabetici) sa rozdeľujú do dvoch tried, a to menovite na typ I, alebo na inzulíne závislá diabetes melitus (IDDM) a na typ II, alebo diabetes melitus nezávislá na inzulíne (NIDDM).

IDDM pacienti sú typicky liečení inzulínom a inzulínovými analógmi. Ale časť týchto pacientov, označovaných ako brittle diabetici (brittle diabetics) sa týmito postupmi nelieči dobre.

NIDDM predstavuje asi 90% všetkých diabetikov a odhaduje sa, že v Spojených štátoch zasahuje 12 až 14 miliónov ľudí (6,6% populácie USA). Tri hlavné metabolické abnormality spojené s NIDDM sú: (a) porucha sekrécie inzulínu zo slinivky brušnej, (b) inzulínová rezistencia v periferálnych tkanivách, ako sú svaly a adipóza a (c) nadprodukcia glukózy v pečeni (to znamená pečeňový glukózový výkon). Tieto abnormality typicky vedú k hyperglykémii a k prehnanému postprandiálnemu zvýšeniu koncentrá cie glukózy v plazme.

Diabetes je spojená s mnohými dlhodobými komplikáciami, vrátane mikrovaskulárnych ochorení ako je retinopatia, nefropatia a neuropatia, a makrovaskulárnych ochorení ako je srdcové koronárne ochorenie. Početné štúdie zvieracích modelov demonštrujú príčinnú súvislosť medzi dlhodobou hyperglykémiou a známymi diabetickými komplikáciami. Výsledky Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) a Stockholm Prospective Study prvý raz ukazujú tento vzťah u ľudí, tým že ukázali, že diabetici s IDDM, ktorí majú prísnejšiu glykemickú kontrolu, majú významne nižšie riziko rozvinutia a progresie známych diabetických komplikácií. Očakáva sa, že prísna glykemická kontrola prinesie výhody tiež u NIDDM pacientov.

Súčasné terapie používané pri liečení NIDDM pacientov so sebou prinášajú ako kontrolu rizikových faktorov životného štýlu, tak aj farmaceutickú intervenciu. V prvom rade sa pri terapii NIDDM typicky prísne kontroluje režim stravovania a cvičenia, pretože veľké množstvo NIDDM pacientov má nadváhu alebo je obéznych (67%) a pretože strata hmotnosti môže upraviť sekréciu inzulínu a/alebo citlivosť na inzulín a tým môže viesť k normoglykémii. Normalizácia krvnej glukózy nastáva u menej akc 30% týchto pacientov, ale vďaka slabému vyhoveniu terapie a slabej odozve na terapiu. Pacienti s hyperglykémiou, ktorá nie je kontrolovaná samotnou diétou, sú typicky liečení s orálnymi hypcglykemikami a/alebo inzulínom.

Štyri hlavné triedy orálnych činidiel typicky predpisovaných sú sekretagogá inzulínu (napríklad sulfonylmočovmy: glyburid, glimeperid a glipizid), biguanidy (napr. metformin a fenformin), inzulínové senzitizéry (napr. rosiglitazon a pioglitazon) a α-glukozidázové inhibítory (napr. akarbóza). Sekretagogá inzulínu ovplyvňujú defekty v sekrécii pankreasu, defekty, ktoré sú typicky pozorované u diabetikov. Klasické činidlá tejto triedy, rovnako ako novšie činidlá ako sú meglitinidy (napr. nateglanid a repaglinid), stimulujú uvoľňovanie inzulínu z pankreasu viazaním adenozíntrifosfát (ATP)-závislým draselným kanálom pankreatických β buniek. Ďalšie činidlá na sekréciu inzulínu zahŕňajú glukagónu podobný peptid (GLP-1), ktorého primárne miesto pôsobenia sú tiež β bunky. Činidlá, ktoré predlžujú polčas GLP-1, to znamená inhibítory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV), sú tiež cenné ako sekretagogá inzulínu.

Biguanidy sa používali niekoľko desaťročí. Mechanizmus pôsobenia tejto triedy zlúčenín je stále nejasný, ale v súčasnosti sa zistilo, že efekt znižovania glukózy u metforminu je z väčšej časti vďaka jeho inhibícii pečeňového glukózového výkonu.

Inzulínové senzitizéry sú ďalšou triedou orálne podávaných činidiel. Zdá sa, že cieľom v súčasnosti najneskôr zavedených antidiabetických činidiel, inzulínových senzitizérov, sú peroxizómovým proliferátorom aktivované receptory (PSAR-γ) . Je opísané, že tieto látky zvyšujú inzulínom sprostredkované odbúravanie glukózy a inhibujú produkciu glukózy bez priamej stimulácie inzulínovej sekrécie.

Klinické dáta pre sulfonylmočoviny, biguanid a terapiu inzulínových senzitizérov u NIDDM pacientov ukazujú, že dokonca aj pri najvyššom terapeutickom dávkovaní nespadá koncentrácia krvnej glukózy a hemoglobínu Ale pod úrovne, spájané s dlhodobými diabetickými komplikáciami.

Poslednou z klasických skupín orálne podávaných činidiel je trieda α-glukozidáz. α-Glukozidázy sú enzýmy zodpovedné za komplexné trávenie cukrov v gastrointestinálnom trakte a teda za absorpciu jednoduchých cukrov. α-Glukozidázové inhibítory predchádzajú rýchlemu tráveniu cukrov a tým predlžujú ich absorpciu. Tieto inhibítory tlmia postprandiálnu glukózovú exkurziu, typicky pozorovanú u diabetických pacientov.

Veľa experimentálnych prístupov si berie za cieľ nadproduk4 ciu glukózy v pečeni. Činidlá tejto triedy, inhibitorov pečeňového glukózového výkonu, zahŕňajú: (a) inhibitory glykogén fosforylázy, čo zabraňuje zlyhaniu akumulácie pečeňového glykogénu, (b) inhibitory glukóza-6-fosfatázy, ktoré blokujú uvoľňovanie glukózy následkom ako glukoneogenézy tak aj gly kogenolýz·;, (c) antagonisty glukagónu, ktoré hrajú úlohu pri znižovaní stimulačného efektu glukagónu pri výrobe glukózy v pečeni a (d) aconisty amylínu, ktoré upravujú glykemickú kontrolu čiastočne inhibovanim vylučovania glukagónu a (e) inhibitory oxidácie, mastných kyselín, ktoré znižujú stimulačné pôsobenie, ktoré má oxidácia mastných kyselín na glukoneogenézu.

Výsledky U.K. Diabetes Prospective Study ukazujú, že pacienti, ktorí podliehajú maximálnej terapii inzulínom, sulfonylmočovinou alebo metformínom nie sú schopní udržať normálnu glvkémiu v priebehu šesťročného času štúdie. U.K. Prospective Diabetes Study 16. Diabetes, 44: 1249-158 (1995). Klinické skúsenosti sc súčasne zavedenou triedou inzulínových senzitizérov sú nedostatočné na určenie, či sú alebo nie sú tieto látky schopné dlhodobo udržiavať glykemickú kontrolu. Inzulínové senzitizéry ale vyžadujú fungovanie pankreasu s tým cieľom, aby boli akzívne, a majú teda obmedzený význam pri liečení pokročilého diabecu. Je tu teda pokračujúci záujem o alternatívne terapie v oblasti liečenia NIDDM.

Verí sa, že rýchlosť produkcie glukózy v pečeni, charakteristická pre NIDDM pacientov, je zvýšená primárne vďaka preregulovaniu glukoneogenézy. Magnusson a kol., J. Clin. Invesz. 90: 1323-1327 (1992) . Glukoneogenéza je vysoko regulovanou bicsyntetickou cestou, ktorá vyžaduje jedenásť enzýmov, ktorých crekurzory ako je laktát, pyruvát, alar.ín a glycerín, sú prevádzané na glukózu. Sedem enzýmov katalyzuje reverzibilné reakcie a sú bežné ako v glukoneogenéze tak aj v glykolýze. Štyri enzýmy katalyzujú reakcie, ktoré sú vlastné len glukoneogenéze, konkrétne pyruvát karboxyláza, fosfoenolpyruvát karboxykináza, fruktóza-1,6-bisfosfatáza a glukóza-6-fosfatáza. Celkový tok reakčnou cestou je regulovaný špecifickými aktivitami enzýmy katalyzujú zodpovedajúce kroky v smere dostupnosti substrátu. Diétne faktory (napr.

a tuky) a hormóny (napr. inzulín, glukagón, týchto enzýmov, glykolýzy a pri cukry, proteíny glukokortikoidy a epinefrin) koordinovane regulujú enzymatické aktivity pri glukoneogenéze a glykolitickej reakčnej ceste prostredníctvom génovej expresie a posttranslačných mechanizmov.

C-ruber opísal, že niektoré nukleozidy môžu znižovať koncentrácie krvnej glukózy v celom živočíšnom tele, prostredníctvom inhibicie FBPázy. Tieto zlúčeniny uplatňujú svoju aktivitu tým, že podliehajú fosforylácii na zodpovedajúci monofosfát. Gruber a kol. (US Patent č. 5 658 889, EP 0 427 799 BI) opisuje použitie inhibitorov AMP miesta FBPázy na liečenie diabetu. WO 98/39342 (US Patent č. 6 054 587), WO 98/39343 (US Patent č. 6 110 903), WO 98/39344 a WO 00/14095 opisujú použitie FBPázových inhibitorov na liečenie diabetes.

Podstata vynálezu

Opis vynálezu

Z pohľadu prevládajúcej potreby terapie diabetes, sú potrebné ďalšie spôsoby liečenia diabetu. Žiadna z tu uvedených referencii nie je posúdená ako skoršia v odbore.

Tento vynález opisuje kombinovanú terapiu a kompozíciu na liečenie diabetu alebo iných ochorení a podmienok, ktoré majú odozvu v zlepšenej glykemickej kontrole a/alebo zmenenej periferálnej inzulínovej senzitivite a/alebo zvýšenej inzulínovej sekrécii. Terapia zahŕňa podávanie aspoň jedného FBPázového inhibítora a aspoň jedného antidiabetické’no činidla, buď spoločne alebo v rozdielnych časoch, takže sa získa požadovaná odozva. Aj keď sa môže použiť akékoľvek vhodné antidiabetické činidlo na kombináciu s FBPázovým inhibítorom, antidiabetické činidlá používané v tomto vynáleze sú typicky vybrané z jednej alebo viace rých nasledujúcich skupín: (a) sekretagogá inzulínu (napr. sulfonylmočoviny, nonsulfonylmočoviny, agonisty GLP-1 receptora, inhibitory DPP-IV alebo iné činidlá, o ktorých je známe, že zvyšujú vylučovanie inzulínu), (b) inzulín alebo inzulínové analógy, (c) inzulínové senzitizéry (napr. rosiglitazon a pioglitazon) , (d) biguanidy (napr. metformin a fenformin), (e) a-glukozidázové inhibitory (napr. akarbóza), (f) glykogénfosforylázové inhibitory, (g) glukóza-6-fosfatázové inhibitory, (h) glukagónové antagonisty, (i) antagonisty amylínu alebo (j) inhibitory oxidácie mastných kyselín.

V niektorých uskutočneniach tohto vynálezu vedie kombinácia aspoň jedného FBPázového inhibítora s aspoň jedným skôr uvedeným antidiabetickým činidlom k zníženiu výroby glukózy v pečeni v porovnaní so znížením glukózy pri podávaní antidiabetického činidla bez prítomnosti FBPázového inhibítora. Okrem toho, kombinovaná terapia môže viesť k zlepšenej inzulínovej senzitivite a/alebo inzulínovej sekrécii v porovnaní s hodnotami pozorovanými pre každé činidlo zvlášť, rovnako ako zabezpečuje výhodné účinky na metabolizmus cukrov a/alebo lipidov (napr. tukov) a/alebo proteínov.

V konkrétnych uskutočneniach tohto vynálezu dosahuje kombinovaná terapia podobné výhody ako sa pozorovali pri terapii s jedným alebo druhým činidlom samotným, ale pri významne nižších terapeutických dávkach. Tento fenomén môže byť obzvlášť výhodný, keď sú s terapiou spojené potenciálne škodlivé vedľajšie efekty. Napríklad, v konkrétnom uskutočnení tohto vynálezu je kombinovaná terapia podľa tohto vynálezu užitočná pri zmierňovaní niektorých potenciálne škodlivých účinkov spojených s terapiou pomocou FBPázových inhibítorov. Podobne, kombinácia podľa tohto vynálezu môže zmierňovať niektoré potenciálne škodlivé účinky spájané s protidiabetickými činidlami ako je hypennzulinémia, hypoglykémia, zvyšovanie hmotnosti, gastrointestinálne poruchy, pečeňové abnormality a kardiovaskulárne vedľajšie účinky.

V porovnaní s odozvou spojenou s terapiami zahŕňajúcimi antidiabetické činidlá bez FBPázového inhibítora, kombinácia podľa tohto vynálezu má schopnosť zvyšovať rýchlosť primárnej odozvy. Okrem toho, kombinácia podľa tohto vynálezu má schopnosť znižovať, odďaľovať alebo predchádzať výskytu sekundárneho zlyhania.

Tento vynález sa tiež vzťahuje na spôsoby a kompozície na liečenie živočíchov, ktorí majú diabetes, pričom sa im podáva prípravok obsahujúci farmaceutický účinné množstvo aspoň jedného FBPázového inhibítora a farmaceutický účinného množstva aspoň jedného ďalšieho antidiabetického činidla. V konkrétnych uskutočneniach sú prípravky podľa tohto vynálezu užitočné pri liečení, zlepšovaní alebo prevencii jedného alebo viacerých diabetických symptómov. Okrem spôsobov liečenia a kompozícií na liečenie živočíchov, ktorí majú diabetes, sú podlá tohto vynálezu spôsoby a prípravky na liečenie ochorení a podmienok charakterizovaných inzulínovou rezistenciou, vrátane obezity, hypertenzie, zvýšenej glukózovej tolerancie, tehotenského diabetu a polycystického ovariálneho syndrómu tiež v rámci rozsahu vynálezu. Okrem toho, jedinci so syndrómom X, obličkovým ochorením alebo pankreatitídou sú tiež účinne liečení v konkrétnom uskutočnení kombinovanou terapiou podlá tohto vynálezu. Obzvlášť výhodné kombinácie majú tieto výhodné účinky rovnako ako vysokú účinnosť a nízku toxicitu.

Definícia

V súlade s týmto vynálezom sa používajú nasledujúce termíny s nasledujúcimi významami, ak nie je uvedené inak:

Termín diabetes'' zahŕňa NIDDM a IDDM.

Termín brittle diabetik označuje osobu s inzulindependentným diabetes meľlitus spojeným s glykemickou nestabilitou, charakterizovanou častými a extrémnymi osciláciami medzi hypoglykémiou a hyperglykémiou.

Nomenklatúra X, X², X³ a X⁴ skupín, používaných vo vzorcoch II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-l, V-l-A, V-2, V-2-A, X, XA, VII-1, VII-l-A, VII-2 a VII-2-A, začína sa skupinou pripojenou k fosforu a končí sa skupinou pripojenou k heteroaromatickému alebo aromatickému kruhu. Napríklad, keď X je alkylaminoskupina vo všeobecnom vzorci V-l, je myslená nasledujúca štruktúra:

P(0) (YR¹) 2-alk-NR-(heteroaromatický kruh)

Podobne, A, B, D, E, L, J, A, B, D”, E”, A², L², E², J², J³, J⁴, J⁵, J⁶, J⁷ a Y³ skupiny a ďalšie substituenty heteroaromatického alebo aromatického kruhu sú opísané takým spôsobom, že termín končí skupinou pripojenou na heteroaromatický alebo aromatický kruh. Všeobecne, substituenty sú pomenované tak, že termín končí skupinou v bode pripojenia.

Termín arylová skupina označuje aromatické skupiny, ktoré majú 5 až 14 kruhových atómov a aspoň jeden kruh, ktorý má konjugovaný systém π-elektrónov. Termín aryl zahŕňa karbocyklický aryl, heterocyklický aryl a biarylové skupiny, ktoré môžu byť všetky pripadne substituované. Vhodné arylové skupiny zahŕňajú napríklad fenyl a furán-2,5-diyl.

Karbocyklické arylové skupiny sú skupiny, kde kruhové atómy aromatického systému sú uhlíkové atómy. Karbocyklické arylové skupiny zahŕňajú monocyklické karbocyklické arylové skupiny a polycyklické alebo kondenzované zlúčeniny ako je napr. prípadne substituovaná naftylová skupina.

Heterocyklické arylové alebo heteroarylové skupiny sú skupiny, ktoré majú od 1 do 4 heteroatómov ako kruhových atómov v aromatickom kruhu, pričom zvyšok kruhových atómov sú uhlíkové atómy. Vhodné heteroatómy zahŕňajú napríklad kyslík, síru, dusík a selén. Vhodné heceroarylové skupiny zahŕňajú napríklad furanyl, tienyl, pyridyl, pyrolyl, N-nižší alkyl pyrolyl, pyridyl-N-oxid, pyrimidyl, pyrazinyl, imidazolyl a podobne, pričom všetky môžu byť prípadne substituované.

Termín anulácia a anulované opisuje vznik ďalšej cyklickej skupiny na už existujúcej arylovej alebo heteroarylovej skupine. Novo vzniknutý kruh môže byť karbocyklický alebo heterocyklický, nasýtený alebo nenasýtený a môže obsahovať 2 až 9 nových atómov, z ktorých 0 až 3 môžu byť heteroatómy vybrané zo skupiny N, O a S. Anulácia môže zahŕňať atómy z X skupiny ako časť novo vzniknutého kruhu. Napríklad, fráza L² a E‘ tvoria spolu anulovanú cyklickú skupinu s ohľadom na skupinu XA zahŕňa :

Termín biaryl reprezentuje arylové skupiny obsahujúce viac ako jeden aromatický kruh a zahŕňa ako kondenzované kruhové systémy, tak aj arylové skupiny substituované inou arylovou skupinou. Také skupiny môžu byť prípadne substituované. Vhodné biarylové skupiny zahŕňajú napr. naftvl a bifenyl.

Termín alicyklický označuje skupiny, ktoré kombinujú vlastnosti alifatických a cyklických skupín. Takéto cyklické skupiny zahŕňajú, ale výpočet nie je úplný, aromatické, cykloalkylové a premostené cykloalkylové skupiny. Cyklické skupiny zahŕňajú heterocykly. Cyklohexenyletylová a cyklohexylezylová skupina sú príklady vhodných alicyklických skupín. Takéto skupiny môžu byť prípadne substituované.

Termín pripadne substituovaný zahŕňa skupiny substituované žiadnym až štyrmi substituentami, nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, heterocyklickú alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu aryloxyskupinu, perhaloalkyloxyskupinu, aralkyloxvskupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heteroaralkyloxyskupinu, azidoskupinu, aminoskupinu, guanidinoskupinu, amidinoskupinu, haloskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, oxoskupinu, acylalkylovú skupinu, karboxyesterovú skupinu, karboxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu, acyloxyskupinu, aminoalkýlovú skupinu, alkylaminoarylovú skupinu, alkylarylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, alkoxyarylovú skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, fosfonoskupinu, sulfonylovú skupinu, karboxamidoalkylerylovú skupinu, karboxamidoarylovú skupinu, hydroxyalkvlovú skupinu, haloalkylovú skupinu, alkylaminoalkylkarboxylovú skupinu, aminokarboxamidoalkylovú skupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkoxyalkvlovú skupinu, nižšiu perhaloalkylovú skupinu a arylalkyloxyalkylovú skupinu.

Termín substituovaný zahŕňa skupiny substituované jedným až štyrmi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, heterocyklickú alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu aryloxyskupinu, perhaloalkyloxy skupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroarylaikylovú skupinu, heteroaralkyloxyskupinu, azidoskupinu, aminoskupinu, guanidinoskupinu, amidinoskupinu, haloskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, oxoskupinu, acylalkylovú skupinu, karboxyesterovú skupinu, karboxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu, acyloxyskupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoarylovú skupinu, alkylarylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, alkoxyarylovú skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, fosfonoskupinu, sulfonylovú skupinu, karboxamidoalkylarylovú skupinu, karboxamidoarylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, alkylaminoalkylkarboxylovú skupinu, aminokarboxamidoalkylovú skupinu, kyanoskupinu, nižšiu alkoxyalkylovú skupinu, nižšiu perhaloalkylovú skupinu a arylalkyloxyalkylovú skupinu. Substituovaný aryl a substituovaný heteroaryl výhodne označujú arylovú alebo heteroarylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentami. Výhodne sú tieto substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu perhaloalkylovú skupinu, haloskupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu. Substituovaný pri opise R⁵ alebo R⁵³ skupiny nezahŕňa anuláciu.

Termín aralkyl označuje alkylovú skupinu substituovanú s arylovou skupinou. Vhodné aralkylové skupiny zahŕňajú benzylovú skupinu, pikolylovú skupinu a pod. a môžu byť substituované. Termín -aralkyl- označuje divalentnú skupinu -arylalkylén-.

Termín -alkylaryl- označuje skupinu -alk-aryl-, kde alk je alkylénová skupina. Nižší-alkylaryl označuje také skupiny, kde alkylénom je nižší alkylén.

Termín nižší označuje tu v súvislosti s organickými radikálmi alebo definíciami zlúčenín do 10 uhlíkových atómov, výhodne až do 6 uhlíkových atómov a výhodne od 1 do 4 uhlíkových atómov. Tieto skupiny môžu mať priame alebo rozvetvené aieco cyklické reťazce.

Termín arylamino (a) a aralkylamino (b) označujú skupinu -NRR', kde (a) R je aryl a R' je vodík, alkyl, aralkyl aleoo aryl a (b) R je aralkyl a R' je vodík, aralkyl, aryl alebo alkyl.

Termín acyl opisuje skupinu -C(O)R, kde R je alky_ alebo aryl.

Termín karboxy označuje skupinu -C(O)OH.

Termín karboxyestery označuje skupinu -C(O)OR, kde R je alkyl, aryl, aralkyl alebo alicyklická skupina, pričom všetky môžu byť substituované.

Termín oxo označuje =0 v alkylovej skupine.

Termín amino označuje -NRR', kde R a R' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú, arylovú, aralkylovú a alicyklickú skupinu, pričom všetky okrem vodíka sú pripadne substituované a R a R' môžu tvoriť cyklický kruhový systém.

Termín karbonylamino a -karbonylamino- označujú RCONR- a -CONR-, kde každý R je nezávisle vodík alebo alkyl.

Termín halogén alebo halo označuje -F, -Cl, -Br a -I.

Termín alkylaminoalkylkarboxy- označuje skupinu alkyl-NR-alk-C (0)-0-, kde alk je alkylénová skupina a R a H je nižší alkyl.

Termín alkylaminokarbonyl- označuje skupinu alkvl-NR-C(0)-, kde alk je alkylénová skupina a R a H je nižší alkyl.

Termín -oxyalkyl- označuje skupinu -Ο-alk-, kde alk je alkylénová skupina.

Termín -oxyalkylamino- označuje -0-alk-NR-, kde alk je alkylénová skupina a R je H alebo alkyl. Teda -oxyalkylamino- je synonvmné s -oxyalkylénamino-.

Termín -alkylkarboxyalkyl- označuje skupinu -alk-C(O)-Ο-alk-, kde každé alk je nezávisle alkylénová skupina.

Termín alkyl označuje nasýtené alifatické skupiny zahŕňajúce priame, rozvetvené alebo cyklické reťazce. Alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované. Vhodné alkylové skupiny zahŕňajú napríklad také, ktoré obsahujú od 1 do asi 20 uhlíkových atómov (napr. metyl, izopropyl a cyklopropyl).

Termín cyklický alkyl alebo cykloalkyl označuje alkylové skupiny, ktoré sú cyklické skupiny obsahujúce 3 až 10 atómov, výhodnejšie od 3 do 6 atómov. Vhodné cyklické skupiny zahŕňajú norbornyl a cyklopropyl. Tieto skupiny môžu byť substituované.

Termín heterocyklický a heterocyklický alkyl označuje cyklické skupiny, ktoré majú 3 až 10 atómov, výhodnejšie od 3 do 6 atómov, obsahujúce aspoň jeden heteroatóm, výhodne 1 až 3 heteroatómy. Vhodné heteroatómy zahŕňajú kyslík, síru a dusík. Heterocyklické skupiny môžu byť pripojené prostredníctvom dusíka alebo prostredníctvom uhlíkového atómu v kruhu. Vhodné heterocyklické skupiny zahŕňajú pyrolidinyl, morfolino, morfolinoetyl a pyridyl.

Termín fosfono označuje -PO₃R², kde R je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú, arylovú, aralkylovú a alicyklickú skupinu.

Termín sulfonyl alebo sulfonyl označuje -S(O)2OR, kde R je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú, arylovú; aralkylovú a alicyklickú skupinu.

Termín alkenyl označuje nenasýtené skupiny, ktoré obsahujú aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík a zahŕňa skupiny s priamym, rozvetveným a cyklickým reťazcom. Alkenylové skupiny môžu byť prípadne substituované. Vhodné alkenylové skupiny zahŕňajú alyl.

1-alkenyl označuje alkenylové skupiny, kde je dvojitá väzba umiestnená medzi prvým a druhým uhlíkovým atómom. Ak je 1-alkenylová skupina pripojená k ďalšej skupine, napr. je to W substituent pripojený k cyklickému fosf(oramid)átu, je pripojený na prvom uhlíkovom atóme.

Termín alkinyl označuje nenasýtené skupiny, ktoré obsahujú aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík a zahŕňa skupiny s priamym, rozvetveným a cyklickým reťazcom. Alkinylové skupiny môžu byť prípadne substituované. Vhodné alkinylové skupiny zahŕňajú etinyl.

1-alkinyl označuje alkinylové skupiny, kde je dvojitá väzba umiestnená medzi prvým a druhým uhlíkovým atómom. Ak je 1-alkinylová skupina pripojená k ďalšej skupine, napr. je to W substituent pripojený k cyklickému fosf(oramid)átu, je pripojený na prvom uhlíkovom atóme.

Termín alkylén označuje divalentnú nasýtenú alifatickú skupinu, ktorá má priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec.

Termín -cykloalkylén-COOR³ označuje divalentnú cyklickú alkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov v kruhu s 1 až 1 heteroatómom vybraným zo skupiny 0, N a S. Cyklická alkylová alebo heterocyklická skupina je substituovaná s -C00R³.

Termín acyloxy označuje esterovú skupinu -O-C(O)R, kde R je H, alkylová, alkenylová, alkinylová, arylová, aralkylová alebo alicyklická skupina.

Termín aminoalkyl- označuje skupinu NR²-alk-, kde alk je alkylénová skupina a R je vybraný zo skupiny obsahujúcej H, alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, aralkylovú alebo alicyklickú skupinu.

Termín -alkyl(hydroxy)označuje alkylový reťazec, ktorý má pendantnú OH skupinu. Keď je tento termín použitý pre opis skupiny X, je pozícia OH skupiny v polohe a k fosforovému atómu.

Termín alkvlaminoalkyl- označuje skupinu alkyl-NR-alk-, kde alk je alkylén a R je H alebo nižší alkyl. Nižší alkviaminoalkyl- označuje skupiny, kde alkylová a alkylénová skupina sú nižší alkyl a nižší alkylén.

Termín arylaminoalkyl- označuje skupinu aryl-NR-alk-, kde alk je alkylénová skupina a R je H, alkylová, arylová, aralkylová alebo alicyklická skupina. U nižší arylaminoalkyl·- je al kylénová skupina nižší alkylén.

Termín alkylaminoaryl- označuje skupinu alkyl-NR-aryl-, kde aryl· je divalentná skupina a R je H, alkylová, aralkylová alebo alrcyklická skupina. U nižší alkylaminoaryl- je alkylová skupina nižší alkyl.

Termín alkoxyaryl- označuje arylovú skupinu substituovanú s alkyloxyskupinou. U nižší alkyloxyaryl- je alkylová skupina nižší alkyl.

Termín aryloxyalkyl- označuje alkylénovú skupinu substituovanú s aryloxyskupinou.

Termín aralkyloxyalkyl- označuje skupinu aryl-alk-O-alk-, kde alk je alkylénová skupina. Nižší aralkyloxyalkyl- označuje skupiny, kde je alkylénová skupina nižší alkylén.

Termín -alkoxy- alebo -alkyloxy- označuje skupinu -alk-Ο-, kde alk je alkylénová skupina. Termín alkoxy- označuje skupinu alkyl-O-.

Termín -alkoxyalkyl- alebo -alkyloxyalkyl- označuje skupinu -alk-O-alk-, kde každý alk je nezávisle vybraný z alkylénovej skupiny. U nižší -alkoxyalkyl- každý alkylén je nižší alkylén.

Termín alkyltio- a -alkyltio- označuje skupiny alkyl-Sa -alk-S-, kde alk je alkylénová skupina.

Termín -alkyltioalkyl·- označuje skupinu -alk-S-alk, kde každý alk je nezávisle vybraná alkylénová skupina. U nižší-alkyltioalkyl- skupiny je každá alkylénová skupina nižší alkylén .

Termín alkoxykarbonyloxy- označuje alkyl-O-C(0)-0-.

Termín aryloxykarbonyloxy- označuje aryl-O-C(0)-0-.

Termín alkyltiokarbonyloxy- označuje alkyl-S-C(0)-0-.

Termín -alkoxykarbonylamino- označuje -alk-O-C(0)-NR¹-, kde alk je alkylén a R¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú, arylovú, alicyklickú a aralkylovú skupinu.

Termín -alkylaminokarbonylamino- označuje alk-NPč-C (0) -NR¹-, kde alk je alkylén obsahuj úcej vodík, alkylovú, a každý R¹ je vybraný zo skupiny arylovú, aralkylovú a alicyklickú skupinu.

Termín amido alebo karboxamido označuje NR²-C(O) a RC(O)-NR¹-, kde každý R a R¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú, arylovú, aralkylovú a alicyklickú skupinu. Ter mín nezahŕňa močovinu, -NR-C(0)-NR-.

Termín -karboxamidoalkylaryl alebo karboxamidoaryl označuje aryl-alk-NR^C (0) - a -ar-NR¹-RC(0)-, kde ar je aryl, alk je alkylén a každý R¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú, arylovú, aralkylovú a alicyklickú skupinu.

Termín -alkylkarboxamido- alebo -alkylkarbonylamino- označujú skupinu -alk-C(0)N(R)-, kde alk je alkylénová skupina a R je H alebo nižší alkyl.

Termín -alkylaminokarbonyl- označuje skupinu -alk-NR-C(0)kde alk je alkylénová skupina a R je H alebo nižší alkyl.

Termín aminokarboxamidoalkyl- označuje skupinu NR^Z-C(0)-N(R)-alk-, kde R je alkylová skupina alebo H a alk označuje alkylénovú skupinu. Nižší aminokarboxamidoalkyl- označuje také skupiny, kde alk je nižší alkylén.

Termín tiokarbonát označuje -O-C(S)-O-, buď v reťazci alebo v cyklickej skupine.

Termín hydroxyalkyl označuje alkylovú skupinu substituovanú s jednou skupinou OH.

Termín haloalkyl označuje alkylovú skupinu substituovanú s jednou haloskupinou vybranou zo skupiny obsahujúcej I, Cl, Br a F.

Termín kyano označuje -ON.

Termín nitro označuje -NO2.

Termín acylkyl označuje alkyl-C(0)-alk, kde alk je alkylén.

Termín heteroarylalkyl označuje alkylovú skupinu substituovanú s heteroarylovou skupinou.

Ak sú použité v spojení s X, X², X³ alebo X⁴, termín -1,1-dihaloalkyl- označuje skupinu X, X², X³ alebo X⁴, kde halogény v polohe 1 sú a k fosforovému atómu.

Termín perhalo označuje skupiny, kde každá väzba CH sa nahradila väzbou C-halo u alifatickej alebo arylovej skupiny·. Vhodné perhaloalkýlové skupiny zahŕňajú napríklad CF₅ a CFCI2·

Termín guanidino označuje ako -NR-C(NR)-NR², tak aj -N=C(NR²)₂, kde každá skupina je nezávisle vybraná zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú a alicyklickú skupinu, pričom s výnimkou vodíka sú všetky prípadne substituované.

Termín amidino označuje -C(NR)-NR², kde každá R skupina je nezávisle vybraná zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú a alicyklickú skupinu, pričom, s výnimkou vodíka sú všetky prípadne substituované.

Termín 2-tiazolyl- alebo 2-oxazolyl alebo 2-selénozolyl označuje zodpovedajúcu zásadu a jej pripojenie v skupine X, X², X³ alebo X⁴ v polohe 2 heterocyklu.

Termín farmaceutický prijateľná soľ zahŕňa soli zlúčenín všeobecných vzorcov I, ΙΑ, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-l,

V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2 a VII-2-A, X alebo XA a ich proliečiv odvodených od kombinácie zlúčenín podľa tohto vynálezu a organické alebo anorganické kyseliny alebo zásady. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad chlorovodíkovú kyselinu, bromovodikovú kyselinu, kyselinu octovú, kyselinu trifluóroctovú, kyselinu metánsulfónovú, p-toluénsulfónovú kyselinu a kyselinu maleínovú.

Termín proliečivo sa tu používa na označenie ľubovoľnej zlúčeniny, ktorá, ak je podávaná biologickému systému, generuje substanciu liečiva (biologicky aktívnu látku) v jednom alebo viacerých krokoch zahŕňajúcich spontánne chemické reakcie, enzýmovo katalyzované chemické reakcie alebo obidva druhy reakcií. Štandardné proliečivá sa tvoria s použitím skupín pripojených k funkčným skupinám ako sú napr. H0-, HS-, HOOC-, R²N-, spojených s FBPázovým inhibítorom, ktoré sa štiepia in vivo. Proliečivá týchto skupín sú veľmi dobre známe v odbore a sú často používané na posilnenie orálnej biodostupnosti alebo iných vlastností výhodných na formuláciu, podávanie alebo aktivitu liečiva. Štandardné proliečivá zahŕňajú (ale výpočet nie je limitujúci) karboxylátové estery, kde skupinou je alkyl, aryl, aralkyl, acyloxyalkyl, alkcxykarbonyloxyalkyl rovnako ako estery hydroxylov, tiolov a amínov, kde pripojené skupiny sú acyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, fosfát alebo sulfát. Štandardné proliečivá fosfónových kyselín sú tiež zahrnuté a môžu byť reprezentované R¹vo všeobecných vzorcoch I, ΙΑ, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-l, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2 a VII-2-A, X alebo XA. Skupiny sú ilustrované príkladmi, ale nie vyčerpávajúcim spôsobom, pričom odborník v odbore by mohol pripraviť iné ako známe varianty proliečiv. Tieto proliečivá zlúčenín I, ΙΑ, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-l, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2 a VII-2-A, X alebo XA spadajú do rámca tohto vynálezu. Proliečivá musia podliehať niektorej forme chemickej transformácie, pričom vzniká zlúčenina, ktorá je biologicky aktívna. V niektorých prípadoch sú pro19 liečivá biologicky aktívne, obvykle menej ako samotné liečivo a slúžia na zlepšenie účinnosti alebo bezpečnosti, prostredníctvom zvýšenej orálnej biodostupnosti, farmakodynamiky, polčasu a pod..

Termín proliečivový ester označuje v tomto vynáleze nasledujúce -skupiny z kombinácie týchto skupín (výpočet nie je vyčerpávajúci):

[1] Acyloxyalkylové estery, ktoré sú dobre opísané v literatúre a kol., J.

zentované všeobecným vzorcom A.

vzorec A kde R, R' a R'' sú nezávisle vodík, alkyl, aryl, alkylaryl alebo acyklická skupina (pozri WO 90/08155, WO 90/10636) .

[2] Sú možné ďalšie acyloxyalkylové estery, v ktorých je vytvorený alicyklický kruh, ako je zobrazené vo vzorci B. sa, že tieto estery generujú nukleotidy obsahujúce

Preukázalo fosfor vo vnútri buniek prostredníctvom navrhnutej sekvencie reakcií začínajúcich deesterifikáciou a nasledovaných sériou eliminačných reakcií (napr. Freed kol., Biochem. Pharm. 38: 3193-3198

V

vzorec B kde R je vodík, alkyl, aryltio, alkylamínová, lická skupina.

arylová, alkylarylová, alkoxy, alkyltio, arylamínová, cykloalkýlová alebo alicyk20 [3] Ďalšia trieda týchto dvojitých esterov, známych ako alkylkarbonyloxymetylové estery, sú zlúčeniny zobrazené vo všeobecnom vzorci A, kde R je alkoxyskupina, aryloxyskupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkylaminoskupina a arylaminoskupina, R' a R sú nezávisle vodík, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina a alicyklická skupina. Táto trieda zlúčenín sa študovala v oblasti β-laktámových antibiotík (Tatsuo Nishimura a kol., J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90, súborný prehľad pozri Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 19, 499). Nedávno Cathy, M.S., a kol. (Abstrakt z AAPS Western Regional Meeting, apríl, 1997) ukázali, že tieto alkyloxykarbonyloxymetylesterové proliečivá na (9-[(R)-2-fosfonometoxy)propyl]adeníne (PMPA) sú dostupné až u 30% psov.

[4] Arylové estery sa tiež použili ako fosfonátové proliečivá (napr. Erion, DeLambert a kol., J. Med. Chem. 37: 498, 1994, Serafinowska a kol., J. Med. Chem. 38, 1372, 1995). Fenyl rovnako ako mono a polysubstituované fenylové proestery generujú materskú fosfónovú kyselinu v štúdiách uskutočňovaných na zvieratách aj u ľudí (všeobecný vzorec C) . Opísal sa ďalší prístup, kde Y je karboxylový ester orto k fosfátu. Khamnei a Torrence, J. Med. Chem., 39, 4109-4115 (1996).

vzorec C kde Y je vodík, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, acyloxyskupma, halogén, aminos kupina, alkoxykarbonylová skupina, hydroxyskupina, kyanoskupina alebo alicyklická skupina.

[5] Opísané sú tiež benzylové estery, ktoré generujú materské fosfónové kyseliny. V niektorých prípadoch s využitím substituentov v para polohe sa môže urýchliť hydrolýza. Benzylové analógy so 4-acyloxy alebo 4-alkyloxyskupinami (vzorec D, X = H,

OR alebo O(CO)R alebo O(CO)OR) môžu generovať 4-hydroxyzlúčeninu ľahšie ako prostredníctvom pôsobenia enzýmov, napr. oxidáz, esteráz a pod.. Príklady týchto proliečiv sú opísané v Mitchell a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2345 (1992), Brook a kol., WO 91/19721.

vzorec D kde X a Y sú nezávisle vodík, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, perhaloalkylová skupina, halogén alebo alkyloxykarbonylová skupina, a R' a R sú nezávisle H, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, halogén a alicyklická skupina.

[6] Opísané sú tiež fosfonátové proestery obsahujúce tioskupinu, ktoré sú užitočné na dodávku FBPázových inhibítorov do hepatocytov. Tieto proestery obsahujú chránenú tioetylovú skupinu ako je uvedené vo vzorci E. Jeden alebo viac kyslíkov fosfonátu môže byť esterifikovaných. Pretože mechanizmus, ktorý vedie k deesterifikácii, vyžaduje generovanie voľného tiolátu, je tu možný celý rad tiolových ochranných skupin. Napríklad, disulfid sa redukuje procesom sprostredkovaným reduktázou (Puech a kol., Antiviral Res. 22, 155-174 (1993)). Tioestery budú tiež generovať voľné tioláty po hydrolýze sprostredkovanej eszerázami. Benzaria a kol., J. Med. Chem. 39, 4958 (1996). Cyklické analógy sú tiež možné a preukázalo sa, že uvoľňujú fosfonát v izolovaných potkaních hepatocytoch. Ďalej uvedené cyklické disulfidy neboli skôr opísané a sú nové.

v_/ vzorec E kde Z je alkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina alebo alkyltioskupina.

Ďalšie príklady vhodných proliečiv zahŕňajú proesterové triedy opísané v Biller a Magnin (US Patent č. 5 157 027), Serafinowska a kol., (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)), Starrett a kol., (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)), Martin a kol., J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987), Alexander a kol·., Collect. Czech. Chem. Commun., 59, 1853 (1994)) a EPO patentová prihláška 0 632 048 A1. Niektoré z uvedených štruktúrnych tried sú prípadne substituované, vrátane kondenzovaných laktónov pripojených v ω polohe (vzorce E-l a E-2) a prípadne substituované 2-oxo-

-1,3-dioxolény pripojené prostredníctvom	metylénu k	atómu fosfo-
ru (vzorca E-3)	ako je	potrebné:
	0	0	0
		A	Ä
	A	Q?	0 0 H	0
/	o-p— \|	O-P—- I	R	-O-p— I
omega	1	1		1
3-ptalidyl		2-oxotetrahydrofuran·	2-OXO-4,5-	•didehydro-1,3-
		-5-yl	-dioxolár.ľľ.eiyl
(E-l)		(E-2)	1	(E-3)

kde R je vodík, alkylová skupiny, cykloalkylová skupina alebo alicyklická skupina, a

Y je vodík, alkylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, kyanoskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, halogén, aminoskupina, alicyklická skupina alebo alkoxykarbonylová skupina.

Proliečivá vzorca E-3 sú príkladmi prípadne substituovaných alicyklických derivátov, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát.

[7] Propylfosfonátové proestery sa môžu tiež použiť na dodávanie FBPázových inhibítorov do hepatocytov. Tieto proestery môžu obsahovať hydroxylovú skupinu alebo deriváty hydroxylovej skupiny v polohe 3-propylovej skupiny ako je ukázané vo vzorci F. Jeden alebo viac kyslíkov fosfonátov môže byť esterifikovaných.

vzorec F kde R je alkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina,

X je vodík, alkylkarbonyloxyskupina alebo alkyloxykarbonyloxy skupina a

Y je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, halogén, vodík, hydroxyskupina, acyloxyskupina alebo aminoskupina.

[8] Fosforamidátové deriváty sa použili ako fosfátové proliečivá (napr. McGuigan a kol., J. Med. Chem., 1999, 42, 393 a citované referencie) a fosfonátové proliečivá (Bischofberger a kol., U.S.

798 340 a tam citované referencie) ako je ukázané vo vzorcoch

G a H.

0 II	COj-alkyl
---P—	—N--	R'
\|	. H	\
HN		R·
b		CO^alkyl
R'^
R’

vzorec H vzorec G

Cyklické fosforamidáty sa tiež študovali ako fosfonátové proliečivá, vzhľadom k ich možnej vyššej stabilite v porovnaní s necyklickými fosforamidátmi (napr. Starrett a koľ., J. Med. Chem. 1994, 37, 1857).

Ďalší typ nukleotidových proliečiv sa opísal ako kombinácia

S-acyl-2-tioetylesteru a fosforamidátu (Egron a kol., Nucleosides and Nucleotides 1999, 18, 981) ako je ukázané vo vzorci J.

HN

Ďalšie proliečivá sú možné na základe literárnych opisov ako substituované etyly, napr. bis(trichlóretyl)estery podlá opisu v McGuigan a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3: 1207-1210 (1993) a ako fenylové a benzylové kombinované nukleotidové estery opísané v Meier C. a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99-104 (1997) .

Štruktúra

má rovinu symetrie prebiehajúcu dvojitou väzbou fosfor-kyslík, keď R° = R⁶, V = W, W' = H a V a W smerujú obidva hore alebo obidva dole. Štruktúra má centrum symetrie alebo alternujúcu os symetrie s osou prebiehajúcou cez dvojitú väzbu kyslík-fosfor, keď R⁵ = R⁶, V = W, W' = H a V a W sú substituenty na opačných stranách roviny, jeden smerujúci dole a druhý smerujúci hcre. To isté piati o štruktúrach, kde každý -NR⁶ je nahradený s -O-.

Cis-stereochémia, keď je použitá na opis stereochémie na fosfore v cyklických fosforamidátoch, označuje konfiguráciu, kde V alebo W sú trans k dvojitej väzbe fosfor-kyslík.

Termín cyklický T, 3'-propánester, cyklický 1,3-prcpánester, cyklický ľ, 3'-propanylester a cyklický 1, 3-propanylester označujú nasledujúce:

Výraz V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxyskupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorá je tri atómy od obidvoch skupín Y nasledujúce:

pripojená k fosforu zahŕňa

Skôr uvedená štruktúra (vľavo) má ďalšie 3 uhlíkové atómy, ktoré tvoria päťčlennú cyklickú skupinu. Táto cyklická skupina musí vykazovať skôr uvedenú substitúciu aby mohla byť oxicovaná.

Výraz V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, ktorá je kondenzovaná k arylovej skupine pripojenej v β a γ polohe k Y pripojená k fosforu zahŕňa nasledujúce:

Výraz V a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 uhlíkových atómov, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 uhlíkových atómov, a substituovaná s jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, alkyltiokarbcnyloxy a aryloxykarbonyloxyskupinu pripojenú k jednému z uvedených dodatočných uhlíkových atómov, ktorá je tri atómy od skupiny Y pripojená k fosforu zahŕňa nasledujúce:

Skôr	uvedená štruktúra má acyloxysubstituent, ktorý je tri
uhlíkové	atómy od Y	a prípadný substituent,	-CH₃, na novom
6-člennom	kruhu. Musí	tu byť aspoň jeden vodík	na každej z nas-
leduj úcich	pozícií:	uhlík pripojený na Z,	obidva uhlíky a
k uhlíku	označenému	3 a uhlík pripojený	k skôr uvedenej
OC(O)CH₃	•
Výraz	W a W' sú	spolu spojené prostredníctvom ďalších 2 až

atómov, pričom vzniká cyklická štruktúra, pripadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy a V musí byť aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl zahŕňa nasledujúce:

Skôr uvedená štruktúra má V = aryl a spirokondenzovanú cyklopropylovú skupinu pre W a W'.

Termín cyklický fosf (oramid)át označuje

Z

kde Y je nezávisle -O- alebo -NR⁶-. Pripojený uhlíkový atóm k V musí mať CH väzbu. Uhlíkový atóm pripojený k Z musí mať tiež C-H väzbu.

Termín fosf(oramid)át označuje fosfonáty a fosforamidáty, ktoré sú zlúčeninami všeobecného vzorca -PO (YR¹) (YR¹) , vrátane cyklickej formy, kde Y je nezávisle -0- alebo -NR⁶-.

Termín zvýšenie odkazuje na zlepšenie konkrétnych vlastností .

Termín zvýšená orálna dostupnosť označuje zvýšenie aspoň o 50% absorpcie dávky materského liečiva alebo proliečiva (nie podľa tohto vynálezu) z gastrointestinálneho traktu. Výhodnejšie aspoň o 100%. Meranie orálnej biodostupnosti obvykle referuje o meraní proliečiva, liečiva alebo metabolitu liečiva v krvi, tkanivách alebo moči po orálnom podaní v porovnaní s meraním po systematickom podávaní.

Termín materské liečivo označuje ľubovoľnú zlúčeninu, ktorá poskytuje tú istú biologicky aktívnu látku. Materská lieková forma je P (O) (OH) ₂-X-M a štandardné proliečivá ako sú estery.

Termín metabolity liečiva označuje zlúčeninu produkovanú in vivo alebo in vitro z materského liečiva, ktorý môže zahŕňať biologicky aktívne liečivo.

Termín farmakodynamický polčas označuje čas po podaní liečiva alebo proliečiva, pri ktorom sa pozoruje vymiznutie jednej polovice meranej farmakologickéj odozvy. Farmakodynamický polčas sa zvyšuje, keď sa polčas zvýši výhodne o aspoň 50%.

Termín farmakokinetický polčas odkazuje na čas po podaní liečiva alebo proliečiva, pri ktorom sa zníži o jednu polovicu koncentrácia liečiva v plazme alebo tkanivách.

Termín glykemická kontrola opisuje znižovanie postprandiálnej a/alebo ubúdanie koncentrácie glukózy v krvi, redukciu koncentrácie hemoglobínu Ale, amelioráciu glykozúrie, zníženie pečeňového glukózového výkonu alebo úpravu telových zásob glukózy alebo v ľubovoľnom štandardnom parametri užitočnom na určenie glukózovej homeostázy.

Termín terapeutický index opisuje pomer dávky liečiva alebo proliečiva, ktorý produkuje terapeuticky výhodnú odozvu v porovnaní s dávkou, ktorá produkuje nežiaducu odozvu ako je smrť, zvýšenie známok ktoré indikujú toxicitu a/alebo farmakologické vedlajšie účinky.

Termín biologicky aktívny liek alebo činidlo odkazuje na chemickú entitu, ktorá produkuje biologický efekt. Aktívny liek alebo činidlo teda zahŕňa zlúčeniny, ktoré sú aktívne ako P(0)(OH)₂-X-M.

Termín terapeuticky účinné množstvo odkazuje na množstvo, ktoré má lubovolný liečivý efekt pri liečení ochorenia alebo podmienok.

Detailný opis vynálezu

Tento vynález sa zaoberá kombinovanou terapiou a prípravkami na liečenie diabetes alebo ochorení a podmienok, ktoré majú odozvu v zmenenej glykemickej kontrole a/alebo zvýšenej periferálnej inzulínovej senzitivite a/alebo zvýšenej inzulínovej sekrécii. Terapia zahŕňa podávanie aspoň jedného FBPázového inhibítora a aspoň jedného antidiabetického činidla, buď spolu alebo v rozdielnych časoch, a to tak, že sa získa požadovaná odozva. Aj keď sa môže použiť akékoľvek vhodné antidiabetické činidlo na kombináciu s FBPázovým inhibítorom, antidiabetické činidlá používané v tomto vynáleze sú typicky vybrané z jednej alebo viacerých nasledujúcich skupín: (a) sekretagogá inzulínu (napr. sulfonylmočoviny, nonsulfonylmočoviny, agonisty GLP-1 receptora, inhibítory DPP-IV alebo iné činidlá, o ktorých je známe, že zvyšujú vylučovanie inzulínu), (b) inzulín alebo inzulínové analógy, (c) inzulínové senzitizéry (napr. rosiglitazon a pioglitazon) , (d) biguanidy (napr. metformin a fenformin), (e) α-glukozidázové inhibítory (napr. akarbóza), (f) glykogénfosforylázové inhibítory, (g) glukóza-6-fosfatázové inhibítory, (h) glukagónové antagonisty, (i) antagonisty amylínu alebo (j) inhibítory oxidácie mastných kyselín.

V konkrétnych uskutočneniach tohto vynálezu vedie kombinácia aspoň jedného FBPázového inhibítora s aspoň jedným skôr uvedeným antidiabetickým činidlom k zníženiu produkcie glukózy v pečeni v porovnaní so znížením glukózy pri podávaní antidiabetického činidla bez prítomnosti FBPázového inhibítora. Okrem toho, kombinovaná terapia môže viesť k zlepšenej inzulínovej senzitivite a/alebo inzulínovej sekrécii v porovnaní s hodnotami pozorovanými pre každé činidlo zvlášť, rovnako ako zabezpečuje výhodné účinky na metabolizmus cukrov a/alebo lipidov (napr. tuku) a/alebo proteínov.

V konkrétnych uskutočneniach tohto vynálezu dosahuje kombinovaná terapia podobné výhody ako sa pozorovali pri terapii s jedným alebo druhým činidlom samotným, ale pri významne nižších terapeutických dávkach. Tento fenomén môže byť obzvlášť výhodný, keď sú s terapiou spojené potenciálne škodlivé vedľajšie účinky. Napríklad, v konkrétnom uskutočnení tohto vynálezu je kombinovaná terapia podľa tohto vynálezu užitočná pri zmierňovaní niektorých potenciálne škodlivých účinkov spojených s terapiou pomocou FBPázových inhibitorov. Podobne, kombinácia podlá tohto vynálezu môže zmierňovať niektoré potenciálne škodlivé účinky spájané s protidiabetickými činidlami ako je hyperinzulinémia, hypoglykémia, zvyšovanie hmotnosti, gastrointestinálne poruchy, pečeňové abnormality a kardiovaskulárne vedľajšie účinky.

V porovnaní s odozvou spojenou s terapiami zahŕňajúcimi antidiabetické činidlá bez FBPázového inhibítora, kombinácia podľa tohto vynálezu má schopnosť zvyšovať rýchlosť primárnej odozvy. Okrem toho, kombinácia podľa tohto vynálezu má schopnosť znižovať, odďaľovať alebo predchádzať výskytu sekundárneho zlyhania .

Tento vynález sa tiež vzťahuje k spôsobom a prípravkom na liečenie živočíchov, ktorí majú NIDDM alebo IDDM, pričom sa im podáva prípravok obsahujúci . farmaceutický prijateľné množstvo aspoň jedného FBPázového inhibítora a farmaceutický účinného množstva aspoň jedného ďalšieho antidiabetického činidla. V konkrétnych uskutočneniach sú prípravky podľa tohto vynálezu užitočné pri liečení, zlepšovaní alebo prevencii jedného alebo viacerých symptómov NIDDM alebo IDDM. Okrem spôsobov liečenia a prípravkov na liečenie živočíchov, ktorí majú NIDDM alebo IDDM sú podľa tohto vynálezu spôsoby a prípravky na liečenie ochorení a podmienok charakterizovaných inzulínovou rezistenciou, vrátane obezity, hypertenzie, zvýšenej glukózovej tolerancie, tehotenského diabetu a polycystického ovariálneho syndrómu tiež v rámci platnosti vynálezu. Okrem toho, jedinci so syndrómom X, obličkovým ochorením alebo pankreatitídou sú tiež účinne liečení v konkrétnom uskutočnení kombinovanou terapiou podľa tohto vynálezu. Jedinci, ktorí sú označovaní ako brittle diabetici môžu byť tiež liečení v konkrétnych uskutočnenia tohto vynálezu kombinovanou terapiou podľa tohto vynálezu.

Obzvlášť výhodné kombinácie majú tieto výhodné použitia, rovnako ako vysokú účinnosť a nízku toxicitu. Toxicita kombinácie sa môže určiť napríklad štandardnými farmaceutickými postupmi v bunkových kultúrach alebo na experimentálnych zvieracích modeloch, napr. určením LD50 a ED50·

Kombinácie podľa tohto vynálezu sa môžu podávať pacientom ľubovoľným vhodným spôsobom, napríklad orálne, rektálne, nazálne, topicky, vaginálne, parenterálne (vrátane subkutánnej, intramuskulárnej, intravenóznej a intradermálnej cesty) a transdermálne. Výhodným spôsobom je orálne podávanie.

Kombinovaná terapia so sebou prináša podávanie činidiel hostiteľovi, a to buď oddelene alebo simultánne. V jednom uskutoč31 není sú obidve činidlá podávané simultánne, buď v rovnakej kapsule alebo vo forme oddelených kapsúl. V jednom uskutočnení sú obidve činidlá podávané počas jedla (to znamená časová perióda začína tesne pred jedlom a konči sa tesne po jedle). V ďalšom uskutočnení sa antidiabetické činidlo podáva počas jedla a FBPázový inhibítor sa podáva počas času pôstu, ako napríklad v spánku. V jednom uskutočnení sa obidve činidlá podávajú v priebehu jednej hodiny, 30 minút, 10 minút, 5 minút alebo 1 minúty od seba. V ďalšom uskutočnení sa najskôr podáva jedno činidlo a druhé sa podáva 1 až 12 hodín, typicky 3 až 6 hodín, 6 až 9 hodín alebo 9 až 12 hodín po podaní prvého.

FBPázové inhibitory

Kombinácia podľa tohto vynálezu zahŕňa aspoň jeden FBPázový inhibítor. Vo väčšine uskutočnení bude kombinácia zahŕňať jeden FBPázový inhibítor. FBPázové inhibitory, ktoré sa používajú podľa tohto vynálezu, sú zlúčeniny, ktoré môžu inhibovať aktivitu ľudskej FBPázy (Príklady A-B), môžu inhibovať produkciu glukózy v hepatocytoch (Príklady C-D), môžu znižovať koncentráciu glukózy u hladujúcich živočíchoch (Príklady E-G) alebo znižovať koncentrácie krvnej glukózy u diabetických živočíšnych modelov (Príklady V a W). Výhodné FBPázové inhibitory sú zlúčeniny, ktoré inhibujú enzýmovú aktivitu ako je určené pomocou uskutočnených in vitro inhibičných štúdií (Príklady A a B).

V niektorých prípadoch môže in vivo metabolická aktivácia zlúčenín vyžadovať generovanie FBPázových inhibítorov. Táto trieda zlúčenín môže byť inaktivna pri screeningu enzýmovej inhibície (Príklad A), môže alebo nemusí byť aktívna v hepatocytoch (Príklady C a D), ale je aktívna in vivo ako je demonštrované znižovaním glukózy u normálnych krýs držaných v pôste (Príklady E, F, G) a/alebo vo zvieracích modeloch diabetu (Príklady K, V až Z, AA až JJ).

Aj keď tento vynález nie je obmedzený na nasledujúce struk32 túry, FBPázové inhibitory majú nasledujúce vzorce:

O , II

R¹Y-P—M

R¹⁸ O

R¹⁴----C(O)--(CR¹²R¹³)_n—N—P—M

NR¹⁵R^ie

LA

A²

R¹·

R^m-{O)C-(CR¹²R¹³)_n-|!|---

ňr¹⁵r¹·^ m-A

R¹* O

R^m-<O)C-(CR^,’r¹³)„-N—fL-xí^Q]£^ nr¹⁵r¹’

IV-A

V-1-A

Π

R^m40)C—(CR’^Vn--PH—X

(X-A)

VI

VI-A

VH-1

VII-l-A

VH-2

R¹⁸ „

I ⁰ r’^ojc-ícr^r’Vn—P—x⁴nr¹⁵r¹⁸

VH-2-A

Obzvlášť	výhodné	sú zlúčeniny	vzorca I a IA
0 II			R¹⁸ 0 I II
R¹Y-P--M \|	R¹⁴----	-C(O)---(CR¹²R¹³)_n-	I II -N--P—M
I . YR¹			Ňr^1sr¹⁸
I		IA

alebo farmaceutický prijateľné proliečivá ich soli, kde zlúčeniny vzorca I a IA sa in vivo alebo in vitro prevedú na

M-PO3²', ktorý inhibuje FBPázu. V týchto výhodných zlúčeninách:

Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁰, s tou podmienkou, že;

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -0- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkylovú skupinu, skupinu -C (R²) 20C (0) NR²2, skupinu -NR²-C (0) -R³, skupinu -C (R²) ₂-00 (O) R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu -C (R²) 2OC (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0) R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S alkylhydroxy skupinu, keď Y je -NR⁵-, R¹ pripojený k NR⁵ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu - [C (R²) 2]q-COOR³, skupinu -C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q~C (0) SR a skupinu -cykloalkylénCOOR³, kde q je 1 alebo 2, keď len jeden Y je -0-, pričom -0- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, druhý Y je skupina -N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³)C(0)-R¹⁴, a keď Y je nezávisle vybraná z -0- a -NR⁰, R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R* tvoria:

kde

a) V je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkinyl a 1-alkenyl, alebo

V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, pripadne obsahujúca 1 heteroatóm, pričom uvedená cyklická skupina je kondenzovaná k arylovej skupine v β a γ polohe k Y pripojenej k V; alebo

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR^rOC (0) SR^J, skupinu -CHR²0CO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR\ skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (CsCR^z) OH, skupinu -R², skupinu -NR^2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3, alebo

Z a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl; alebo

W a W' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu; alebo

W a W' sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl;

b) V², W² a W sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-a.lkinylovú skupinu;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC í S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR^J, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR‘^í2Í OH, skupinu -CH (C=CR^Z) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -OC(O)R³, skupinu -OCO2R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D” je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

každý W³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

s tou podmienkou, že:

a) V, Z, W, W' nie sú všetky vodík a V², Z², W², W nie sú všetky vodík;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylénovú skupinu, alkylénarylovú skupinu a arylovú skupinu alebo spolu R⁴ a R⁴ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S ;

R° je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, acyloxyalkylovú skupinu, alkoxvkarbonyloxyalkýlovú skupinu a nižšiu acylovú skupinu;

n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, níž šiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo sú R¹² a R¹⁸ spolu spojené prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹² a každý R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižšiu aralkylovú skupinu, všetky môžu byť prípadne substituované alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov uhlíka, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR¹⁷, skupinu -N (R¹⁷) 2, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -N R² R²⁰;

R¹⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z 0, N a S;

R¹⁶ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu - (CR’^dR¹³) nC(O)-R¹⁴, vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z 0, N a S ;

každý R¹⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo keď R¹⁴ je skupina -N(R^1/)₂, obidve R¹⁷ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

R²⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší alkyl R³ a skupinu -C(0)-nižší R³.

Výhodné FBPázové inhibítory sú také, kde M-PO3² má IC₅₀ na izolovanom ľudskom FBPázovom enzýme nižšie alebo rovné 5 μΜ. Podobne výhodné sú FBPázové inhibítory, ktoré majú IC=₀ menšie ako 50 mM na produkciu glukózy u izolovaných potkaních hepatocytov. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, ktoré sa viažu na AMP namiesto FBPázy.

Výhodne je orálna biodostupnosť aspoň 5%. Výhodnejšie je orálna biodostupnosť aspoň 10%.

Proliečivá všeobecného vzorca IA môžu mať dve izomérne formy na fosfore. Výhodné je ak nie je fosfor chirálny. Tiež je výhodné, keď nie je chirálne centrum na aminoskupine pripojenej k fosforu. Tiež je výhodné keď N je 1 a R¹² je vodík, potom uhlík pripojený na R¹² a R¹³ má stereochémiu S.

V jednom aspekte sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca

I alebo všeobecného vzorca IA, kde M je skupina -X-R^; alebo farmaceutický prijateľné proliečivá alebo ich soli, kde R^: je vybraný z:

I D každý G je nezávisle vybraný zo skupiny C,

N, O, S a Se a kde len jedno G je O, S alebo Se a najviac jedno G je N;

každý G' je nezávisle vybraný z C a N a kde nie viac ako dve G' skupiny sú N;

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO₂R³, halogén, skupinu -S (O) R', skupinu

-SO2R³, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH2NR⁴2, skupinu -CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N₃, skupinu -NHC (S) NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu;

každý B a D sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -C (O)SR³, skupinu -SO2R¹¹, skupinu -S (O) R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu, halogén, skupinu -NO2 a nulu, všetky s výnimkou vodíka, -CN skupiny, perhaloalkylu, skupiny -NO₂ a halogénu sú prípadne substituované;

E je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -NO₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu, halogén a nulu, všetky s výnimkou vodíka, kyanoskupiny, perhaloalkylovej skupiny a halogénu sú prípadne substituované;

J je vybraný z vodíka alebo nuly;

X je prípadne substituovaná spojovacia skupina, ktorá spája R⁵ s fosforovým atómom prostredníctvom 2 až 4 atómov, vrážané 0 až 1 heteroatómu vybraného zo skupiny N, O a S, s tou podmienkou, že keď X je močovina alebo karbamát, potom sú tu 2 heteroatómy, merané najkratšou cestou medzi R⁵ a fosforovým atómom a kde atóm pripojený k fosforu je uhlíkový atóm a kde X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -alkyl(hydroxy)- skupinu, -alkinylovú skupinu, -heteroarylovú skupinu, -karbonylalkylovú skupinu, 1, 1-dihaloalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkyloxyskupinu, alkyltioalkylovú skupinu, -alkylovú skupinu, tioskupinu, -alkylaminokarbonylovú skupinu, alkylkarbonylamino skupinu, -alkoxykarbonylovú skupinu, -karbonyloxyalkylovú skúpi nu, -alkoxykarbonylamino skupinu a -alkylaminokarbonylamino skupinu, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X nie je substituovaná so skupinou -COOR², skupinou -SO3H alebo skupinou PO3R²2;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu, alebo R⁹ a R⁹ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²;

s tou podmienkou, že:

1) keď G' je N, potom A, B, D alebo E je nula;

2) aspoň jedna z A a B alebo A, B, D a E nie je vybraná z vodíka alebo nuly;

3) keď R⁵ je šesťčlenný kruh, potom X nie je dvojatómová spojka, prípadne substituovaná -alkoxy- skupina alebo prípadne substituovaná -alkyltio- skupina;

4) keď G je N, potom A alebo B nie je halogén alebo skupina priamo viazaná na G prostredníctvom heteroatómu;

5) keď X nie je arylová skupina, potom R⁵ nie je substituovaný s dvoma alebo viacerými arylovými skupinami.

Výhodnejšie R⁵ skupiny zahŕňajú pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, 1,2,4-tiazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu,

1,2,3-oxadiazolylovú

1,2,4-oxadiazolylovú skupinu,

1,2, 5-oxadiazolylovú

1,3,4-oxadiazolylovú skupinu,

1,2,4-tiadiazolylovú skupinu, s kupinu, skupinu,

1,3,4-tiadiazolylovú skupinu, pyridinylovú skupinu, pyrimidiny lovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu,

1,3,5-triazinylovú skupinu, 1,2,4-triazinylovú skupinu a 1,3-se lénazolylovú skupinu, ktoré všetky obsahujú aspoň jeden substituent.

Výhodne R³ nie je 2-tiazolyl alebo 2-oxazolyl. Keď R⁵ je 2-tiazolyl, 2-oxazolyl alebo 2-selénazolyl a X je -alkoxyalkylová skupina, -alkyltioalkylová skupina, -alkyloxyskupina alebo -alkyltio skupina, potom je výhodné, že A nie je skupina -CONH2 a B nie je vodík. Podobne keď R⁵ je 2-tiazolyl, 2-oxazolyl alebo 2-selénazolyl, potom X nie je -alkyloxyalkylová skupina, -alkyltioalkylová skupina, -alkyloxyskupina alebo -alkyltioskupina.

A je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR ₂, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO2R³, halogén, Ci-C6 alkylovú skupinu, C₂-C₆ alkenylovú skupinu, C₂-C₆ alkinylovú skupinu, Ci-Cg perhaloalkylovú skupinu, Cj-Cg haloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH₂NR⁴2/ skupinu -CH2CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NHľ, skupinu -OR⁴, skupinu -SR⁴, skupinu -N3, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu.

B a D sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, alxoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R^U, skupinu -C (O) SR³, skupinu -SO2Rⁿ, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR²2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu, halogén a nulu, všetky s výnimkou vodíka, skupiny CN, perhaloalkylovej skupiny a halogénu sú pri padne substituované.

E je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-Ce alkylovú skupinu, C₂-C₆ alkenylovú skupinu, C₂-Cô alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, C4-C6 alicyklickú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, Ci-C6 perhaloalkylovú skupinu, halogén a nulu, všetky s výnimkou vodíka, skupiny CN, perhaloalkylovej skupiny a halogénu sú prípadne substituované.

Každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-C₂ alkylovú skupinu.

Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ΣΑ, kde M je skupina -X-R⁵, kde R⁵ je vybraný z:

kde

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO₂R³, halogén, Ci-C6 alkylovú skupinu, C2-C6 alkenylovú skupinu, C2-C6 alkinylovú skupinu, Ci~Ce perhaloalkylovú skupinu, Ci-Cé haloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH2NR⁴2, skupinu -CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N3, skupinu -NHC(S)NR⁴2 a skupinu -NHAc;

B a D'' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -C(O)SR³, skupinu -SO2Rⁿ, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu a halogén, všetky s výnimkou vodíka, skupiny CN, perhaloalkylovej skupiny a halogénu sú prípadne substituované;

E je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-C₆ alkylovú skupinu, C₂-C₆ alkenylovú skupinu, C₂-C₆ alkinylovú skupinu, C₄-C₆alicyklickú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, C1-C6 perhaloalkylovú skupinu a halogén, všetky s výnimkou vodíka, skupiny CN, perhaloalkylovej skupiny a halogénu sú prípadne substituované;

každý R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej Ci-C₅ alkylovú skupinu, Cé arylovú skupinu, C3-C6 heteroarylovú skupinu, C₃-Cg alicyklickú skupinu, C2-C7 heteroalicyklickú skupinu, C7-C10 aralkylovú skupinu a C₄-Cg heteroaralkýlovú skupinu;

každý R⁴ a R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a C_L-C₂ alkylovú skupinu;

X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -heteroarylovú skupinu, -alkylkarbonylaminoskupinu, -alkylaminokarbonylovú skupinu a

-alkoxykarbonylovú skupinu;

každý R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁴ ₂, skupinu -OH, skupinu -OR³, Cj-Cg alkylovú skupinu, arylovú skupinu a C3-C6 heteroarylovú skupinu.

Výhodnejšie sú také zlúčeniny, kde X je -heteroarylová skupina alebo -alkoxykarbonylová skupina.

Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny všeobecného vzorca V-l-A a všeobecného vzorca V-2-A, kde

A je vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NH₂, skupinu -CONH₂, halogén, skupinu -CH3, skupinu CF3, skupinu -CH₂-halo, skupinu -CN, skupinu -OCH3, skupinu -SCH₃ a vodík;

B je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -CfOlR¹¹, skupinu -C (O) SR³, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, halogén, skupinu -CN, skupinu -SR³, skupinu -OCH3 a skupinu -NR⁹ ₂.

D” je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu —C (0) SR³, skupinu -NR⁹ ₂, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, halogén, skupinu -CN a skupinu -SR³.

E je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-Cg alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, halogén, skupinu -CN, skupinu -C(O)OR³ a skupinu -SR³.

Tiež sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca V-l, V-2, V-l-A a V-2-A, kde

O R¹² R¹⁸ O

R¹³ NR¹⁸R¹⁸ je vybraná zo skupiny obsahujúcej:

kde C* má stereochémiu S;

R¹⁸ a R¹⁵ sú vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a metyl;

každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metylovú skupinu, izopropylovú skupinu, izobutylovú skupinu a benzylovú skupinu alebo R¹² a R¹³ sú spojené prostredníctvom 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cykloalkylová skupina ;

n je 1;

R¹⁴ je skupina -OR¹¹;

R¹⁶ je skupina - (CR¹²R¹³) n-C (0) -R¹⁴, a

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu.

Tiež sú čiastočne výhodné zlúčeniny, kde R⁵ je vybraný z:

D*

V jednom obzvlášť výhodnom uskutočnení, R⁵ je

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NH₂, skupinu -CONH₂, halogén, skupinu -CH₃, skupinu C EJ, s kupinu -CH₂-halo, skupinu -CN, skupinu -OCH₃, skupinu -SCH₃ a vodík;

B je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -C(O)R^U, skupinu -C(O)SR³, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, halogén, skupinu -CN, skupinu -SR³, skupinu -OCH3 a skupinu -NR⁹2.

X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -heteroarylovú skupinu, -alkoxykarbonylovú skupinu a -alkylaminokarbonylovú skupinu, pričom všetky sú prípadne substituované.

Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny, kde X je vybraný zo skupiny obsahujúcej metylénoxykarbonylovú skupinu a furán-2,5-diylovú skupinu a farmaceutický prijateľné soli a ich proliečivá. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde A je skupina -NH₂, X je furán-2,5-diyl a B je -S(CH₂)₂CH₃; kde A je skupina -NH₂, X je furán-2,5-diyl a B je skupina -CH₂-CH (CH₃) ₂; kde A je skupina -NH₂, X je furán-2,5-diyl a B je skupina -COOEt; kde A” je skupina -NH₂, X je furán-2,5-diyl a B je skupina -SMe alebo kde A je skupina NH₂, X je metylénoxykarbonylová skupina a B je skupina -CH(CH3)₂.

Obzvlášť výhodný FBPázový inhibítor je zlúčenina vzorca:

Najvýhodnejšie sú také tiazoly, kde A je skupina -NH;, X je furán-2, 5-diyl, B'' je skupina -S(CH₂)₂CH₃ a kde alebo

kde C* má stereochémiu S.

Najvýhodnejšie sú také tiazoly, kde A” je skupina -NH?, X je furán-2,5-diyl, B” je skupina

-CH₂-CH(CH₃) 2 · Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny:

je

kde C* má stereochémiu S.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu, R³ je

X je vybraný zo skupiny obsahujúcej furán-2,5-diyl a metylénoxykarbonyl, A je skupina -NH₂ a jej farmaceutický prijateľné soli a jej proliečivá. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde X je furán-2,5-diylová skupina a B je skupina -SCH2CH2CH3.

V ďalšom výhodnom aspekte, R⁵ je

A je skupina -NH₂, E a D” sú vodík, B je vybraný zo skupiny obsahujúcej cyklopropylovú a n-propylovú skupinu, X je vybraný zo skupiny obsahujúcej metylénoxykarbonylovú a furán-2,5-diylovú skupinu a jej farmaceutický prijateľné soli a jej proliečivá.

V ďalšom výhodnom aspekte vynálezu, R⁵ je

D“

A je skupina -NH₂, E a D je vodík, B” je vybraný zo skupiny obsahujúcej cyklopropylovú a n-propylovú skupinu, X je vybraný zo skupiny obsahujúcej furán-2,5-diylovú a metylénoxykarbonylovú skupinu a jej farmaceutický prijateľné soli a jej proliečivá.

Výhodné skupiny X zahŕňajú -heteroarylovú skupinu, -alkyl-karbonylamino skupinu, -alkylaminokarbonylovú skupinu a -alk-oxykarbonylovú skupinu. Výhodnejšia je heteroarylová a -alkoxykarbonylová skupina.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IA sú výhodné.

Tiež sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca XII, XIII a XIV:

ch₂—c-c-r

XIV:

Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca

R¹⁴-C(O)—(CR¹²R¹³)_n—N--P

R¹⁴—C(O)-(CR¹²R¹³)_n-Ň—P---CH₂-O-Č-R nr¹⁵r¹⁰

Výhodný A zahŕňa skupinu -NH₂, skupinu -CONH2, halogén, skupinu -CH₃, skupinu CF3, skupinu -CH2-halo, skupinu -CN, skupinu -OCH3, skupinu -SCH₃ a vodík. Výhodnejšie skupiny A'' zahŕňajú skupiny -NH₂, -Cl, -Br a skupiny -CH₃.

Výhodný B zahŕňa vodík, skupinu -C(O)R³¹, skupinu -C(O)SR³, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, halogén, skupinu -CN, skupinu -SR³, skupinu -NR% a skupinu -OCH3. Výhodnejšie sú vodík, skupina -C(O)OR³, skupina -C(O)SR³, -Ci-Cg alkylová skupina, alicyklická skupina, halogén, heteroarylová skupina a skupina -SR³.

Výhodný D” zahŕňa vodík, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -C(O)SR³, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, halogén, skupinu -NR⁹ ₂ a skupinu -SR³. Výhodnejšie sú vodík, skupina -C(O)OR³, nižšia alkylová skupina, alicyklická skupina a halogén.

Výhodný E zahŕňa vodík, Ci-C₆ alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, halogén, skupinu -CN, skupinu -C(O)OR^J, skupinu -SR³ a skupinu -CONR⁴ ₂. Výhodnejšie sú vodík, -Br a -Cl.

Výhodné R¹⁸ skupiny zahŕňajú vodík, metylovú a etylovú skupinu. Výhodnejšie sú vodík a metyl. Obzvlášť výhodný je vodík.

Výhodné zlúčeniny zahŕňajú také, kde každý R¹² a R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, skupinu -CH₂CH₂-SCn3, fenyl a benzylovú skupinu alebo R¹² a R¹³ sú spojené prostredníctvom reťazca 2 až 5 uhlíkovými atómami, pričom vzniká cykloalkylová skupina. Výhodnejšie je keď každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metyl, izopropyl, izobutyl a benzylovú skupinu alebo R^;i a R^ľj sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cykloalkylová skupina. Tiež sú výhodnejšie také zlúčeniny, kde R¹² a R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, metyl, izopropyl a benzylová skupina alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 4 uhlíkových atómov, pričom vzniká cyklopentylová skupina. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde R^u a R¹³ sú obidva vodík, metyl alebo R^lz je vodík a Rⁿ je vybraný zo skupiny obsahujúcej metyl, izopropyl a benzvlová skupina. Najvýhodnejšie sú také zlúčeniny, kde n je 1 a R¹’ je vodík, potom uhlík pripojený k R a R¹³ má stereochémiu S.

Výhodne n je celé číslo od 1 do 2. Výhodnejšie je keď n je 1.

Výhodné zlúčeniny zahŕňajú také, kde R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej -OR¹¹ a -SR¹⁷ a R¹⁷ je vybraný zo skupiny pripadne substituovaného metylu, etylu, propylu, terc-butylu a benzylu. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej -OR¹⁷ a R¹' je vybraný zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, propyl a benzyl. Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, kde R¹⁷ je vybraný zo skupiny obsahujúcej etyl a benzyl.

Výhodné zlúčeniny sú také, kde R¹⁵ nie je vodík. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl a nižší aralkyl alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom reťazca 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný z 0, N a S. Tiež sú viac výhodné zlúčeniny, kde Rⁱ⁵ a R¹⁶ sú nezávisle vybrané z C1-C5 alkylu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z 0, N a S. V jednom aspekte sú konkrétne výhodné zlúčeniny, kde -NR¹⁵R¹⁶ je cyklický amin. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde -NR¹⁵R¹⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej morfolinylovú a pyrolidinylovú skupinu.

Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde R¹⁶ je skupina - (CR¹²R¹³) _n-C (0) -R¹⁴. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec:

R¹⁸ O

R¹⁴---C(Oy- (CR¹²R¹³)_n— N — -p—X—R⁵

J 2 kde X je vybraný zo skupiny obsahujúcej furán-2,5-diyl, -alkoxykarbonyl- a -alkylaminokarbonyl-.

Výhodnejšie sú také zlúčeniny, kde n je 1. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde keď R¹² a R¹³ nie sú rovnaké, potom NH2-CR¹²R¹³-C (0)-R¹⁴ je ester alebo tioester prírodné sa vyskytujúcej aminokyseliny a R¹⁴ je vybraný zo skupiny -OR¹⁷ a -SR¹⁷.

Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde n je 1 a kde

R¹⁸ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metyl a etyl;

R^u a R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, metyl, izopropyl, izobutyl a benzylovú skupinu alebo sú spolu spojené prostredníctvom reťazca 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cykloalkylová skupina;

R¹⁴ je skupina -OR¹⁷;

R¹⁷ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, propyl, terc-butyl a benzylovú skupinu, a

R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl a nižší aralkyl alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom reťazca 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z 0 a N.

V jednom aspekte sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca IA, kde M je

G” je vybraný z -O- a -S-;

A², L², E² a J² sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu

-NH₂, skupinu -ΝΟ2, vodík, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -C(O)NR⁴2z halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinylovú skupinu, amidinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkyloxyalkylovú skupinu, skupinu -SCN, skupinu -NHSO2R⁹, skupinu - SO2NR⁴2, skupinu -CN, skupinu -S(O)R³, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, C₂-C₅ alkenylovú skupinu, C2-C5 alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo L² a E² alebo a J² spolu tvoria anulovanú cyklickú skupinu.

X² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CR²2“, skupinu -CF2-, skupinu -OCR²2~, skupinu -SCR²2-, skupinu -C (O)-O-, skupinu -C(O)-S-, skupinu -C (S)-O- a skupinu CR²2-NR¹⁹- a kde atóm pripojený na fosfor je uhlíkový atóm, s tou podmienkou, že X² nie je substituovaný so skupinou -COOR², skupinou -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R³ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl, aryl, alicyklickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný z vodíka a alkylu alebo spolu R⁴ a R⁴ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu alebo spolu R⁹ a R⁹ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R^U je vybraný zc skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²;

R^1S je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, vodík a skupinu -COR², a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a ich soli.

Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde G je -S-.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, kde A², L², E² a J² sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR⁴ ₂, skupinu S-CsN, halogén, skupinu -OR³, hydroxyskupinu, skupinu -alkyl(OH), arylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, skupinu -SR³, nižšiu perhaloalkylovú skupinu a C1-C5 alkylovú skupinu alebo L²*1 a E‘ tvoria anulovanú cyklickú skupinu. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde A², L², E² a J² sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR⁴ ₂, skupinu -S-C^N, halogén, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkyl(hydroxy) skupinu, nižšiu arylovú skupinu a CÚ-C5 alkylovú skupinu alebo L² a E² tvoria anulovanú cyklickú skupinu.

Najvýhodnejšie A² skupiny zahŕňajú skupinu -NH₂, vodík, halogén a C1-C5 alkylovú skupinu.

Najvýhodnejšie L² a E² skupiny sú také, ktoré sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -S-C^N, nižšiu alkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, nižší alkyl(hydroxy) skupinu, nižšiu arylovú skupinu a halogén alebo L² a E* spolu tvoria anulovanú cyklickú skupinu obsahujúcu ďalšie 4 uhlíkové atómy.

Najvýhodnejšie J² skupiny zahŕňajú vodík a C1-C5 alkylovú skupinu.

Výhodné X² skupiny zahŕňajú skupinu -CF2^_, skupinu -CH2-, skupinu -C(0)-0-, skupinu -CH₂-O-, skupinu -CH₂-S-, skupinu -CH₂-NH- a skupinu -CH₂-N(C(0)CH₃)-. Výhodnejšie sú skupina -CH2-O-, skupina -CH₂-S- a skupina -CH₂-N (C (0) CH₃) - . Najvýhodnejšia je skupina -CH₂-O-.

o _r

Jeden výhodný aspekt zahŕňa zlúčeninu, kde A je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NH₂, skupinu -CH₃, -CI a -Br.

1/ je vodík, nižšia alkylová skupina, halogén, nižšia alkyl2 oxyskupina, hydroxyskupina, skupina -alkylén-OH alebo spolu s E tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú skupinu, cyklickú alkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklickú alkylovú skupinu;

E² je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, halogén, skupinu SCN, nižšiu alkyloxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkyloxyskupinu alebo spolu s L² tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú skupinu, cyklickú alkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heterocyklickú alkylovú skupinu;

J² je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén a nižšiu alkylovú skupinu;

G je -S-;

X² je skupina -CH₂-O-;

a farmaceutický prijateľné soli a ich proliečivá.

Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde

R¹⁸ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metyl a etyl;

R¹² a R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, metyl, izopropyl, izobutyl a benzylovú skupinu alebo sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cykloalkylová skupina;

R¹⁴ je skupina -OR¹⁷;

R¹' je vybraný zo skupiny obsahujúcej metylovú, etylovú, propylovú, terc-butylovú a benzylovú skupinu, a

R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pripadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z 0 a N.

Tiež sú výhodnejšie také zlúčeniny, kde A² je skupina NH₂, L² je vybraný zo skupiny -Et a -Cl, E² je vybraný zo skupiny -SCN, -Et a -Br a J² je vodík. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde

0 II	R¹²	R¹⁸ 0 1 II
14 » R¹⁴---C—	—C—	I II -N---P----
	R¹³	NR¹³R¹⁶
je vybraná zo skupiny obsahujúcej
	CH₃	0 11
r

EtOOC---C---HN--P---CH₃ ² a

f I dl EtOOC—C*--HN---P--i kde C* má stereochémiu S.

Výhodné R¹⁸ skupiny zahŕňajú vodík, metylovú skupinu a etylovú skupinu. Výhodnejšie sú vodík a metylová skupina. Obzvlášť výhodný je vodík.

Výhodné zlúčeniny zahŕňajú také, kde každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, skupinu -CH2CH2-SCH3, fenylovú a benzylovú skupinu alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cykloalkylová skupina. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metylovú, izopropylovú, izobutylovú a benzylovú skupinu alebo R¹‘ a R¹³ sú spojené prostredníctvom 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cvkloalkylová skupina. Tiež sú výhodné také zlúčeniny kde každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metylovú, izopropylovú a benzylovú skupinu alebo R ^Δ a R su spojené prostredníctvom 4 uhlíkových atómov, pričom vzniká cyklopentylová skupina. Obzvlášť sú výhodné také zlúčeniny, kde R¹² a R¹³ sú obidva vodík, obidva metyl alebo R¹² je vodík a R¹³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej metyl, izopropyl a benzylovú skupinu. Najvýhodnejšie sú také zlúčeniny, kde n je 1 a R¹² je vodík, potom uhlík pripojený k R¹² a R¹³ má stereochémiu S.

Výhodne je n celé číslo od 1 do 2. Výhodnejšie n sa rovná 1.

Výhodné zlúčeniny zahŕňajú také, kde každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR¹⁷ a -SR¹⁷; a R¹⁷ je vybraný zo skupiny obsahujúcej prípadne substituovanú metylovú, etylovú, propylovú, terc-butylovú a benzylovú skupinu. Výhodnejšie sú také zlúčeniny, kde R¹⁴ je nezávisle vybraný z -OR' a R¹⁷je vybraný zo skupiny obsahujúcej metylovú, etylovú, propylovú a benzylovú skupinu. Najvýhodnejšie sú také zlúčeniny, kde R¹⁷ je vybraný zo skupiny obsahujúcej etylovú a benzylovú skupinu.

Výhodné sú zlúčeniny, kde R¹⁵ nie je vodík. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo sú R¹⁵ a R¹⁶ spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný z 0, N a S. Tiež sú výhodné zlúčeniny, kde R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle vybrané z Ci-C₆alkylovej skupiny alebo kde sú R¹⁵ a R¹⁶ spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný z 0, N a S. V jednom aspekte sú obzvlášť výhodné zlúčeniny, kde -NR¹⁵R¹⁶ je cyklický amín. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde -NR¹⁵R^1q je vybraný zo skupiny obsahujúcej morfolinyl a pyrolidinyl.

Výhodné sú zlúčeniny kde R*⁵ je skupina - (CR¹²R¹³) _n-C (0)-R¹⁴.

Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde n je 1 a kde

R¹⁸ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metyl a etyl;

R¹² a R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, metyl, izopropyl, izobutvl a benzylovú skupinu alebo sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cykloalkylová skupina;

R¹⁴ je skupina -OR¹⁷;

R¹⁷ je vybraný zo skupiny obsahujúcej metylovú, etvlovú, propylovú, terc-butylovú a benzylovú skupinu, a

R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný z O a N. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, ktoré majú vzorec:

R¹⁸ O

C(O)—(CR¹²R¹³)h-N— P—M

Viac sú výhodné zlúčeniny, kde n je 1. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde R¹² a R¹³ nie sú rovnaké, potom skupina NH₂-(CR¹²R¹³) n-C (0)-R¹⁴ je ester alebo tioester prírodné sa vyskytujúcich aminokyselín a R¹⁴ je vybraný zo skupiny -OR¹⁷ a -SR¹⁷.

V jednom aspekte sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca IA alebo všeobecného vzorca I, kde M je

A

A, E a L sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR ₂, skupinu -NO₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR', skupinu

-C(O)NR^{4 * *}2, halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guamdinovú skupinu, amidínovú skupinu, skupinu -NHSO2Rⁱ⁵, skupinu -SO2NR⁴ ₂, skupinu -CN, sulfoxidovú skupinu, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, C₂-C₅ alkenylovú skupinu, C₂-C₅ alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo A a L spolu tvoria cyklickú skupinu alebo L a E tvoria cyklickú skupinu alebo spolu E a J tvoria cyklickú skupinu vrátane arylovej, cyklickej alkylovej a heterocyklickej skupiny;

J je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸ ₂, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogén, skupinu -C(0)R¹¹, skupinu -CN, sulfonylovú skupinu, sulfoxidovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo spolu s Y tvorí cyklickú skupinu vrátane arylovej, cyklickej alkylovej a heterocyklickej skupiny;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonyl-, skupinu alkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkylthioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X³ nie je substituovaný so skupinou -C00R², -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkýlovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(0)R³, skupinu -S(O)R³, skupinu -C(0)-Rⁿ, skupinu -CONHR³, skupinu -NR² ₂ a skupinu -0R^J, všetky s výnimkou vodíka sú prípadne substituované;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkyl alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R·⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu;

R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu —C(0)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰; alebo spolu tvoria bidentátnu alkylovú skupinu;

R¹⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu perhaloalkylovú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR², a farmaceutický prijateľné proliečivá a ich soli.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA opísaných skôr, ďalej s podmienkou, že:

a) keď X³ je alkyl alebo alkylén, potom A je skupina -N(R⁸ ₂);

b) X³ nie je alkylamín a alkylaminoalkyl substituovaný s fosfónovým esterom a kyselinami, a

c) A, L, E, J a Y³ môžu spolu tvoriť 0 až 2 cyklické skupiny.

Výhodnejšie sú také zlúčeniny, kde X³ nie je -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkyltioalkyl- a -alkyltio- skupina. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny s ďalšou podmienkou, že keď X³ je arylová alebo alkylarylová skupina, uvedená arylová alebo alkylarylová skupina nie je spojená 1,4 prostredníctvom šesťčlenného aromatického kruhu.

Obzvlášť výhodné benzimidazolové zlúčeniny zahŕňajú také, kde A, L a E sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR⁸2, skupinu -N02, hydroxyskupinu, halogén, skupinu -OR⁷, alkylaminokarbonylovú skupinu, skupinu -SR⁷, nižšiu perhaloalkylovú skupinu a C1-C5 alkylovú skupinu alebo E a J spolu tvoria cyklickú skupinu, a kde J je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkylovú skupinu, skupinu -NR⁸2, nižšiu R⁸ ₂N-alkylovú skupinu, nižšiu haloalkylovú skupinu, nižšiu perhaloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu a alicyklickú skupinu a kde Y je vybraný zo skupiny obsahujúcej alicyklickú a nižšiu alkylovú skupinu, kde X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej -heteroaryl-, -alkylkarbonylamino-, -alkylaminokarbonyl- a -alkoxykarbonyl-. Viac sú výhodné také zlúčeniny, kde

R^1S je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metyl a etyl;

R¹² a R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, metyl, izopropyl, izobutyl a benzylovú skupinu alebo spolu sú spojené prostredníctvom 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cykloalkýlová skupina;

R¹⁴ je skupina -OR¹⁷;

R¹⁷ je vybraný zo skupiny obsahujúcej metyl, etyl, propyl, terc-butyl a benzyl, a

R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom. 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný z O a N. Najvýhodnejšie sú také zlúčeniny, kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NH₂, -F a skupinu -CH₃.

L je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, -F, skupinu -OCH3, Cl a skupinu -CH3;

E je vybraný z vodíka a Cl;

J je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, C1-C5 hydroxyalkylovú skupinu, C1-C5 haloalkylovú skupinu, Ci-C5R^E ₂N-alkylovú skupinu, C1-C5 alicyklickú skupinu a C1-C5 alkylovú skupinu;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CH₂OCH₂-, skupinu -metylénoxykarbonyl- a furán-2,5-diyl, a

Y je nižší alkyl.

Tiež sú viac výhodné také benzimidazoly, kde A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je etyl, Y je izobutyl a X³ je furán-2,5-diyl, kde A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je N,N-dimetylaminopropyl, Y je izobutyl a X³ je furán-2,5-diyl.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde o r¹² r¹⁸ o „llll II

R¹⁴ C C N----P---R¹³ NR¹⁵R¹⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej

kde C* má stereochémiu S.

V jednom aspekte sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca

A, E a L vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR^C2, skupinu -N02, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidínovú skupinu, amidínovú skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu -SO2NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovú skupinu, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, C₂-C-_; alkenylovú skupinu, C₂-Cj alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo A a L spolu tvoria cyklickú skupinu alebo L a E tvoria cyklickú skupinu alebo E a J spolu tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej aryl, cyklickú alkylovú skupinu a heterocyklickú skupinu;

J je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸2, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogén, skupinu -C(O)R^U, skupinu -CN, sulfonylovú skupinu, sulfoxi dovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyalkýlovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo spolu s Y³ tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylové, cyklické alkylové a heterocyklické alkylové skupiny;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl·-, skupinu -karbonyloxyalkyl~, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X³nie je substituované so skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)R³, skupinu -C(0) -R¹¹, skupinu -CONHR³, skupinu -NR² ₂ a skupinu -0R^J, všetky s výnimkou vodíka sú prípadne substituované;

Y je nezávisle vybraný z -O- a -NR⁵, s tou podmienkou, že:

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -O- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkýlovú skupinu, skupinu -C (R²) 20C (O) NR²2, skupinu -NR²-C (O) -R³, skupinu -C (R²) ₂-0C (O) R³, skupinu -C (R²) ?-0~C (O) OR³, skupinu -C (R²) ?0C (O) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0) R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu,

keď Y je -NR⁶-, R¹ pripojený k NR⁶ je nezávisle vybraný zo 2 3 skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -[C(R )2]_q-COOR , skupinu -C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) 2] q~C (0) SR a skupinu -cykloalkylénCOOR³, kde q je 1 alebo 2, keď len jeden Y je -0-, pričom -0- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, druhý Y je skupina -N (R¹⁸) - (CR¹²R^L3)-C(O)-R¹⁴, a keď Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R¹ tvoria:

kde

V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, pripadne obsahujúca 1 heteroatóm, pričom uvedená cyklická skupina je kondenzovaná k arylovej skupine v β a γ polohe k Y pripojenej k V; alebo o

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR'OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CHaaryl, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (CsCR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH^NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu -(CH2)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3, alebo

Z a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm a V musí byť aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl; alebo

W a W' sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;

b) V², W² a W” sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CH (aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR^2) OH, skupinu -CH(C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH2NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom, vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, pripadne obsahujúca 1 heteroatóm a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy oč skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu

-OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

každý W³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

s tou podmienkou, že:

a) V, Z, W, W' nie sú všetky vodík a V², Z², W², W'' nie sú všetky vodík;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylénovú skupinu alebo spolu R⁴ a R⁴ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, acyloxyalkylovú skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovú skupinu a nižšiu acylovú skupinu;

Pi⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu;

R' je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

každý R^s je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu;

R¹⁰ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu perhaloalkylovú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR², a n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo R¹² a R¹⁸ sú spolu spojené prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹² a každý R¹³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, všetky môžu byť pripadne substituované, alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov uhlíka, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny O, N a S, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR¹', skupinu -N(R¹⁷)₂, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -NR^:R²⁰;

λ

R¹⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁵ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina pripadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z O, N a S;

R¹⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -(CR¹²R¹³)nC(O)-R¹⁴, vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo keď R¹⁴ je skupina -N(R¹⁷)₂, obidve R¹⁷ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

R²⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší alkyl R³a skupinu -C (0)-nižší R³;

a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a ich soli.

Výhodné A, L a E skupiny všeobecného vzorce III zahŕňajú vodík, skupinu -NR⁸ ₂, skupinu -N0₂, hydroxyskupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu, halogén, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, nižšiu perhaloalkylovú skupinu a C1-C5 alkylovú skupinu alebo E a J spolu tvoria cyklickú skupinu. Táto cyklická skupina môže byť aromatická skupina, cyklická alkylová skupina alebo heterocvklická alkylová skupina a môže byť prípadne substituovaná. Vhodné aromatické skupiny zahŕňajú tiazol. Obzvlášť výhodné A, L a E skupiny sú skupina -NR⁸;, vodík, hydroxyskupina, halogén, nižšia alkoxyskupina, nižšia perhaloalkylová skupina a nižšia alkylová skupina.

Výhodné A skupiny pre všeobecný vzorec III zahŕňajú skupinu -NR⁸2, vodík, halogén, nižšiu perhaloalkylovú skupinu a nižšiu alkylovú skupinu.

Výhodné L a E skupiny pre všeobecný vzorec III zahŕňajú vodík, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkylovú skupinu a halogén.

Výhodné J skupiny pre všeobecný vzorec III zahŕňajú vodík, halogén, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkylovú skupinu, skupinu -NR⁸2, nižšiu R⁸2N-alkylovú skupinu, nižšiu haloalkylovú skupinu, nižšiu perhaloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu a alicyklickú skupinu, alebo spolu s ľ³ tvoria cyklickú skupinu. Táto cyklická skupina môže byť aromatická skupina, cyklická alkylová skupina alebo heterocyklická skupina a môže byť prípadne substituovaná. Ozvlášť výhodné J skupiny zahŕňajú vodík, halogén, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkylovú skupinu, skupinu -NR⁸2, nižšiu R⁸2N-alkylovú skupinu, nižšiu haloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, alicyklickú skupinu a arylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú alicyklická skupina a nižšia alkylová skupina.

Výhodné X³ skupiny pre všeobecný vzorec III zahŕňajú skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -karbonylalkyla skupinu -alkyl(OH)-. Obzvlášť výhodné sú skupina -heterzaryl-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -1,2-dihaloalkyl- a skupina -alkoxyalkyl-. Tiež sú obzvlášť výhodné skupina -heteroaryl-, skupina -alkylaminokarbonyl- a skupina alkoxyalkyl-. Obzvlášť výhodné sú skupina -metylaminokarbonyl-, skupina -metoxymetyl- a skupina -furán-2,5-diyl-.

V ďalšom výhodnom aspekte, keď X³ je arylová skupina alebo alkylarylová skupina, tieto skupiny nie sú spojené 1,4- prostredníctvom šesťčlenného aromatického kruhu.

Výhodné Y³ skupiny pre všeobecný vzorec III zahŕňajú vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, arylovú skupinu a alicyklickú skupinu, všetky s výnimkou vodíka môžu byť pripadne substituované. Obzvlášť výhodné sú nižšia alkylová skupina a alicyklická skupina.

Výhodné R⁴ a R⁷ skupiny zahŕňajú vodík a nižšiu alkylovú skupinu.

V jednom výhodnom aspekte zlúčenín všeobecného vzorca III, A, L a E sú nezávisle vodík, nižší alkyl, hydroxyskupina, halogén, nižšia alkoxyskupina, nižšia perhaloalkylová skupina a skupina -NR⁸2; X³ je skupina -aryl·-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -1,1-dihaloalkyl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkylaminokarbonyl- a skupina -alkylkarbonylamino-, a každý R⁴ a R‘ je nezávisle vodík a nižšia alkylová skupina. Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde A, L a E sú nezávisle vodík, nižšia alkylová skupina, halogén a skupina -NR⁸2; J je vodík, halogén, haloalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina R⁸2N-alkyl, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, heterocyklická skupina a alicyklická skupina alebo spolu s Y³ tvoria cyklickú skupinu a X³ je -heteroaryl-, -alkylaminokarbonyl-, -1,1-dihaloalkyl- a -alkoxyalkyl·-. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde A je vodík, skupina -NH2, -F a skupina -CH3, L je vodík, -F, skupina -OCH3, -Cl a skupina -CH₃, E je vodík a skupina -CH3, J je vodík, halogén, Cx-C₅ hydroxyalkylová skupina, C1-C5 haloalkylová skupina, C1-C5 R⁸2N-alkylová skupina, C1-C5 alicyklická skupina a C1-C5 alkylová skupina, X³ je skupina -CH2OCH₂- a furán-2,5-díyla Y³ je nižšia alkylová skupina. Najvýhodnejšie sú nasledujúce zlúčeniny a ich soli, a proliečivá a ich soli:

1) A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je vodík, Y^J je izobutylová skupina a X³ je -furán-2,5-diyl-;

2) A, L a J sú vodík, E je -Cl, Y³ je izobutylová skupina a X je -furán-2,5-diyl-;

3) A je skupina -NH₂, L je -F, E a J sú vodík, Y³ je cvklopropylmetylová skupina a X³ je -furán-2,5-diyl-;

4) A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je etyl, Y³ je izobutylová skupina a X³ je -furán-2,5-diyl-;

5) A je skupina -CH₃, L je -Cl, E a J sú vodík, Y³ je izobutylová skupina a X³ je -furán-2,5-diyl-;

6) A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je -Cl, Y³ je izobutylová skupina a X³ je -furán-2,5-diyl-;

7) A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je -Br, Y³ je izobutylová skupina a X³ je skupina -CH₂OCH₂-;

8) A, L, E a J sú skupina -CH₃, Y³ je cyklopropylmetylová skupina a X³ je -furán-2,5-diyl-.

Tiež sú špeciálne výhodné zlúčeniny, kde A je skupina -NH₂, L je -F, E je -H, J je brómpropylová, brómbutylová, chlórbutylová, cyklopropylová, hydroxypropylová alebo N,N-dimetylaminopropylová skupina a X³ je furán-2,5-diyl. Výhodné proliečivá sú kde R¹ je pivaloyloxymetylová skupina alebo jej HC1 soľ.

V ďalšom aspekte sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca

I alebo I-A, kde M je

kde

Z^s je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl a halogén,

U⁶ a V° sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu alebo spoločne, tvoria nižší cyklický kruh obsahujúci aspoň jeden kyslík;

W^e je vybraný zo skupiny obsahujúcej aminoskupinu a nižšiu alkylaminos kupinu;

a ich farmaceuticky prijateľné proliečivá a ich soli.

V jednom aspekte tohto vzorca VI:

vynálezu

zlúčeniny všeobecného

kde

Z⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl a halogén,

U⁶ a V⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu alebo spoločne tvoria nižší cyklický kruh obsahujúci aspoň jeden kyslík;

W⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej aminoskupinu a nižšiu alkylaminoskupinu;

Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁶, s tou podmienkou, že:

keď Y je -0-,

R¹ pripojený k -0- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodik, alkylovú skupinu, prípadne substi tuovanú arylovú skupinu, pripadne substituovanú alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, pripadne substituovanú -arylalkylovú skupinu, skupinu -C (R²) 20C (0) NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu -C (R²) ?-0C (0) R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu -C (R²) ₂0C (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-al kylhydroxy skupinu, keď Y je -NR⁶-, skupiny obsahujúcej -C (R⁴) oCOOR³, skupinu -COOR³, kde q je 1 alebo 2,

R¹ pripojený k -NR⁶- je nezávisle vybraný zo vodík, skupinu ~ [C (R²) ₂1 q^-COOR', skupinu

-(C(R²) ₂]q-C(0)SR a skupinu -cykloalkylénΊ6 keď len jeden Y je -0-, pričom -O- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, druhý Y je skupina -N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³) -C(O)-R¹⁴, a keď Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R¹ tvoria:

kde

V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, pričom uvedená cyklická skupina je kondenzovaná k arylovej skupine v β a γ polohe k Y pripojenej k V; alebo

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHFYOH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R^J, skupinu -SCOR, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu - (CH₂)_P-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3, alebo

Za W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, pripadne obsahujúca 1 heteroatóm a V musí byť aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl; alebo

W a W' sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy a V musí byť aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl;

b) V², W² a W sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH (aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxyskupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) ľ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D'' je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

s tou podmienkou, že:

R² je vybraný z R³ a vodíka;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylénovú skupinu, alkylénarylovú skupinu a arylovú skupinu alebo spolu R⁴ a R⁴ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo R‘² a R¹⁸ sú spolu spojené prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹² a každý R¹³ sú nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižšiu aralkylovú skupinu, všetky môžu byť prípadne substituované, alebo R¹² a R¹ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov uhlíku, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)₂, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -NR²R²⁰;

R¹⁵ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z 0, N a S;

R¹⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu - (CR¹²R¹³) n-C (0)-R¹⁴, vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z 0, N a S;

3

R je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší alkyl R a skupinu -C(0)-nižší R³;

a farmaceutický prijateľné soli alebo ich proliečivá.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a všeobecného vzorca IA, kde M je:

kde:

A² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸2, skupinu -NHSO2R³, skupinu -OR²⁵, skupinu -SR²⁵, halogén, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -CON(R⁴)2, guanidinovú skupinu, amidínovú skupinu, vodík a perhaloalkylovú skupinu;

E² je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu perhaloalkylskupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu -CN a skupinu -NR⁷ ₂;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl·-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X³nie je substituované so skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -po3r²2;

Y³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)R^J, skupinu -C(O)-R^U, skupinu -CONHR³, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR³, všetky s výnimkou vodíka sú prípadne substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo spolu obidva R⁴ tvoria cyklickú alkylovú s kupinu;

R²⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu;

každý R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C (O) R¹⁰;

každý R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰alebo spolu obidva R⁸ tvoria bidentátny alkyl;

R¹⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu perhaloalkylovú skupinu, a

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl, aryl, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR².

V ďalšom aspekte sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca II:

kde fi

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR ₂, skupinu -NHSO₂R³, skupinu -OR²⁵, skupinu -SR²⁵, halogén, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -CON(R⁴)₂, guanidínovú skupinu, amidinovú skupinu, vodík a perhaloalkylovú skupinu;

X³ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl·-, skupinu -aryl-, sku82 pinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicykiickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonyiamino-, všetky pripadne substituované, s tou podmienkou, že X³ nie je substituovaný so skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicykiickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-R^U, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všetky s výnimkou vodíka sú prípadne substituované;

Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁶, s tou podmienkou, že:

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -0- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú alicykiickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkylovú skupinu, skupinu -C (R²) 20C (0) NR²2, skupinu -NR²-C (0) -R³, skupinu -C (R²) 2-0C (0) R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu -C (R²) 20C (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu, keď Y je -NR⁰-, R^r pripojený k -NR⁰- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu - [C (R²) 2 j q-C00R°, skupinu -C (R¹) 2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q-C (0) SR a skupinu -cykloalkylén-COOR³, kde q je 1 alebo 2, keď len jeden Y je -0-, pričom -0- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, druhý Y je skupina -N (R¹³) - (CR'R') -C(O)-R^1z!, a keď Y je nezávisle vybraný z -O- a -NR⁶, R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R¹ tvoria:

kde

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²0C (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (CsCR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3, alebo

W a W' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú sku pinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu; alebo

b) V‘, W² a W” sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, pripadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -OC(O)R³, skupinu -OCC-R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

každý W³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, ary85 lovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

s tou podmienkou, že:

R² je vybraný z R³ a vodíka;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu, alebo spolu R⁴ a R⁴ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, acyloxyalkylovú skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylcvú skupinu a nižšiu acylovú skupinu;

R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰ alebo spolu obidva R⁸ tvoria bidentátnu alkylovú skupinu;

R⁹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl, aryl, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²;

n je celé číslo od 1 do 3;

R je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo R^K a R¹⁸ sú spolu spojené prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹² a každý R¹³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, všetky môžu byť prípadne substituované alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov uhlíka, pripadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)₂, skupinu -NHR^l7, skupinu -SR¹' a skupinu -NR² R²⁰;

R¹⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina pripadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z 0, N a S;

R¹⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu - (CR‘²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina pripadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu akebo keď R¹⁴ je skupina -N (R¹⁷) 2, obidva R¹⁷ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina pripadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

R²⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší R' a skupinu -C(0)-nižší R³;

a farmaceutický prijateľné proliečivá alebo ich soli.

Výhodné A² skupiny pre všeobecný vzorec II zahŕňajú skupinu -NR⁸2, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu perhaloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu a halogén. Obzvlášť výhodné sú skupina -NR⁸2 a halogén. Obzvlášť výhodná je skupina -NR⁸2. Najvýhodnejšia je skupina -NH₂.

Výhodné E² skupiny pre všeobecný vzorec II zahŕňajú vodík, halogén, nižšiu perhaloalkylovú skupinu, skupinu -CN, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu a nižšiu alkyltioskupinu. Obzvlášť výhodné E² skupiny zahŕňajú vodík, skupinu -SCH<, -Et a -Cl. Obzvlášť výhodné sú vodík a skupina -SCH₃.

Výhodné skupiny X³ pre všeobecný vzorec II zahŕňajú skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -alkoxyalkyl·-, skupinu alkyltio-, skupinu -aryl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -heteroaryl-, skupinu -alkylkarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonyl-. Obzvlášť výhodná je skupina -alkyl- substituovaná s 1 až 3 substituenzami vybranými zo skupiny halogén a OH. Obzvlášť výhodné sú skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxyalkyl- a skupina -heteroaryl-. Výhodné -alkoxyalkyl- skupiny zahŕňajú -metoxymetyl- skupinu. Výhodné -heteroaryl- skupiny zahŕňajú -furán-2,5-diyl- skupinu, pripadne substituovanú.

Výhodné Y³ skupiny pre všeobecný vzorec II zahŕňajú aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, alkylovú skupinu a ary lovú skupinu, všetky prípadne substituované. Obzvlášť výhodný je nižší alkyl. Obzvlášť výhodné Y³ skupiny zahŕňajú (2-naftyl)metyl, cyklohexyletyl, fenyletyl, nonyl, cyklohexylpropyl, etyl, cyklopropylmetyl, cyklobutylmetylfenyl, (2-metyl)propyl, neopentyl, cyklopropyl, cyklopentyl, (1-imidazolyl)propyl, 2-etoxybenzyl, l-hydroxy-2,2-dimetylpropyl, l-chlór-2,2-dimetylpropyl,

2,2-dimetylbutyl, 2-(spiro-3,3-dimetylcyklohex-2-enyl)propyl a 1-metylneopentyl. Obzvlášť výhodný je neopentyl a izobutyl.

Výhodné R⁴ a R⁷ skupiny sú vodík a nižší alkyl. Obzvlášť výhodný je vodík a metyl.

V ďalšom výhodnom aspekte A² je skupina -NR⁸ ₂ alebo halogén, E² je vodík, halogén, skupina -CN, nižšia alkylová skupina, nižšia perhaloalkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo nižšia alkyltioskupina, X³ je skupina -alkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkinyl-, -1,1-dihaloalkyl-, -karbonylalkyl-, -alkyl(OH)-, -alkylkarbonylamino-, -alkylaminokarbonyl-, -alkyltio-, -aryl·- alebo -heteroaryl- a R⁴ a R⁷ je vodík alebo nižšia alkylová skupina. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde Y³ je aralkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina alebo alkylová skupina.

V ďalšom výhodnom uskutočnení A² je skupina -NR^tí2, E je vodík, chlór alebo metyltioskupina a X³ je prípadne substituovaný - furán-2,5-diyl- alebo -alkoxyalkyl-. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde A² je skupina -NR⁸2, X³ je furán-2,5-diyl- alebo -metoxymetyl- a Y³ je nižšia alkylová skupina. Najvýhodnejšie sú také zlúčeniny, kde E² je vodík, X³ je -furán-2,5-diyl- a Y je neopentyl, také, kde E² je skupina -SCH3, X³ je -furán-2,5-diyla Y³ je izobutyl a také, kde E² je vodík, X³ je -furán-2,5-diyla Y³ je (3-chlór-2,2-dimetyl)-propyl. Obzvlášť výnodné sú také zlúčeniny, kde R¹ je skupina -CH2O-C(O)-C(CH₃)₃.

Podľa jedného aspektu tohto vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca IA, kde M je

kde

B⁵ je vybraný zo skupiny -NH-, -N= a -CH=;

_l₌

D⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej a

Q⁵ j^e vybraný zo skupiny -C= a -N-;

s tou podmienkou, že:

keď	B⁵	je -NH-,	Q⁵ je -C= a D⁵ je ^C ,
			_l₌
keď	B⁵	je -CH=,	Q⁵ je -N a D⁵ je ^C ,
keď	B⁵	je -N=,	D⁵ je a Q⁵ je -C=,

A, E a L sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR³2, skupinu -N02, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR^í’2, halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovú skupinu, amidínovú skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu -SO2NR⁴ ₂, skupinu -CN, sulfoxidovú skupinu, per’naloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, C2-C5 alkenylovú skupinu, C₂-C₅ alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo A a L spolu tvoria cyklickú skupinu alebo L a E tvoria cyklickú skupinu alebo spolu E a J tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

J je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR₂, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴ ₂, halogén, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -CN, sulfonylovú skupinu, sulfoxi dovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo spolu s Y³ tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl·-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X³nie je substituovaný so skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-Rⁿ, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všetky s výnimkou vodíka sú pripadne substituované;

R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkyl alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR², alebo farmaceutický prijateľné proliečivá a ich soli.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného	vzorca IV:
	A
0 yr¹·?—x³	-CôíC	Λ Ϊ
YR¹	' l
	IV
kde:
B⁵ je vybraný zo skupiny	-NH-, -N=	= a -CH=;
D⁵ je vybraný zo skupiny	obsahujúcej ^c a ^N
Q⁵ je vybraný zo skupiny	-C= a -N·	t
s tou podmienkou, že:
keď B⁵ je -NH-, Q⁵ je -C=	a D⁵ je	t
keď B³ je -CH=, Q⁵ je -N-	a D⁵ je	a
_L keď B³ je -N=, D⁵ je ^N	a Q⁵ je	-c=,

A, E a L sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸ ₂, skupinu —N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -CfOJNRS, halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidínovú skupinu, amidínovú skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu -SO2NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovú skupinu, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, C₂-C₅ alkenylovú skupinu, C₂-C₅ alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo A a L spolu tvoria cyklickú skupinu alebo L a E tvoria cyklickú skupinu alebo spolu E a J tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

J je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸ ₂, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(0)NR‘¹2, halogén, skupinu -C(0)R¹¹, skupinu -CN, sulfonylovú skupinu, sulfoxidovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu·, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo spolu s Y³ tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú alkylovú skupinu;

X³ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1, Ι-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxvalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminckarbonylamino-, všetky pripadne substituované, s tou podmienkou, že XX nie je substituovaný so skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -PO₃R²,;

Y³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-Rⁿ, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všetky s výnimkou vodíka sú prípadne substituované;

Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁵, s tou podmienkou, že:

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -0- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkylovú skupinu, skupinu -C (R²) 20C (0) NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu -C (R²) ₂-0C (0) R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu -C (R²) 2OC (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu, keď Y je -NR⁵-, R¹ pripojený k -NR⁶- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu - [C (R‘) 2] q-COOR³, skupinu -C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) 2]_q-C (0) SR a skupinu -cykloalkylén-COOR³, kde q je 1 alebo 2;

keď len jeden Y je -0-, pričom -0- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, druhý Y je skupina -N (R¹³) - (CR’²R¹³)-C(O)-R¹⁴; a keď Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁰, R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R¹ spolu tvoria:

kde

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR² ₂, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3, alebo

Z a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, pripadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl; alebo

b) V², a W sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, ary lovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylová skupinu, substituovanú heteroarylová skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR‘GC (0) SR³, skupinu -CHR²OC(S)OR³, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu

-CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH2NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, který je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -0C(0)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

každý W³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylová skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

s tou podmienkou, že:

a) V, Z, W, W' nie sú všetky vodík a V², Z\ W², W nie sú všetky vodík;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, skupinu —C(0)R¹⁰; alebo spolu tvoria bidentátnu alkylovú skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR², n je celé číslo od 1 do 3;

každý R¹² a každý R¹³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižšiu aralkylovú skupinu, všetky môžu byť prípadne substituované, alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov uhlíka, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR¹⁷, skupinu -N (R¹⁷) 2, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -NR²R²⁰;

R¹⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z O, N a S;

R¹⁶ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -(CR²R¹³)n-C(O)-R¹⁴, vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z O, N a S ;

každý R¹⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo keď R¹⁴ je skupina -N (R¹') 2, obidve R¹' sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný zo skupiny O, N a S;

R° je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší R³ a skupinu -C(O)-nižší R³;

a ich farmaceutický prijatelné proliečivá a ich soli.

Výhodné A, L a E skupiny všeobecného vzorca IV zahŕňajú vodík, skupinu -NR⁸2, skupinu -NO2, hydroxyskupinu, halogén, skupinu -OR⁷, alkylaminokarbonylovú skupinu, skupinu -SR⁷, nižšiu perhaloalkylovú skupinu a C1-C5 alkylovú skupinu alebo E a J spolu tvoria cyklickú skupinu. Táto cyklická skupina môže byť aromatická skupina alebo cyklická alkylová skupina a môže byť prípadne substituována. Vhodné aromatické skupiny zahŕňajú tiazol. Obzvlášť výhodné A, L a E skupiny sú skupina -NR⁸2, vodík, hydroxyskupina, halogén, nižšia alkoxyskupina, nižšia perhaloalkýlová skupina a nižšia alkylová skupina.

Výhodné A skupiny pre všeobecný vzorec IV zahŕňajú skupinu -NR⁸ ₂, nižšiu alkylovú skupinu, vodík, halogén a nižšiu perhaloalkylovú skupinu.

Výhodné L a E skupiny pre všeobecný vzorec IV zahŕňajú vodík, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkylovú skupinu a halogén.

Výhodné

J skupiny pre všeobecný vzorec IV zahŕňajú vodík, halogén, skupinu, nižšiu alkylovú skupinu -NR⁸ ₂, skupinu, nižšiu nižšiu R³ ₂N-alkylovú hydroxyalkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, nižšiu perhaloalkylovú nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu a alicyklickú skupinu, alebo spolu s Y³ tvoria cyklickú skupinu. Táto cyklická skupina môže byť aromatická skupina alebo cyklická alkylová skupina a môže byť prípadne substituována. Obzvlášť výhodné J skupiny zahŕňajú vodík, halogén, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkylovú skupinu, skupinu -NR⁸2, nižšiu R⁸2N-alkylovú skupinu, nižšiu haloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, alicyklickú skupinu a arylovú skupinu.

Výhodné X³ skupiny pre všeobecný vzorec IV zahŕňajú skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -alkoxyalkyl·-, skupinu aryltio-, skupinu -aryl-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -1, 1-dihaloalkyl-, skupinu -karbonylalkyl- a skupinu -alkyl(OH)-. Obzvlášť výhodné sú skupina

-1,Ι-dihaloalkyl-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxyalkyl- a skupina -heteroaryl-. Zlúčeniny, ktoré sú obzvlášť výhodné sú skupina -heteroaryl-, skupina -alkylaminokarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-. Najviac výhodné sú skupina -metylaminokarbonyl-, skupina -metoxymetyl- a skupina -furán-2,5-diyl-.

V jednom výhodnom aspekte X³ nie je skupina -(C2-C3 alkyl·) aminokarbonyl-.

Výhodné Y³ skupiny pre všeobecný vzorec IV zahŕňajú vodík, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu, všetky s výnimkou vodíku môžu byť pripadne substituované. Obzvlášť výhodné Y³ skupiny zahŕňajú nižšiu alkylovú a alicyklickú skupinu.

Výhodné R⁴ a R⁷ skupiny zahŕňajú vodík a nižšiu alkylovú skupinu.

V jednom výhodnom aspekte všeobecného vzorca IV je B⁵ _l₌ skupina NH, D⁵ je ^C a Q³ je -C=. V ďalšom výhodnom aspekte je _l_

B⁵ skupina -N=, D⁵ je ^N a Q⁵ je -C=.

V jednom výhodnom aspekte zlúčenín všeobecného vzorca IV, A, L a E sú nezávisle skupina -NR⁸2, nižší alkyl, nižšia perhaloalkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, halogén, hydroxyskupina alebo vodík; X³ je skupina -aryl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -1,1-dihaloalkyl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -alkyl(hydroxy)skupina -alkylaminokarbonyl- a skupina -alkylkarbonylamino-, a každý R⁴ a R' je nezávisle vodík alebo nižšia alkylová skupina. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde A, L a E sú nezávisle vodík, nižšia alkylová skupina, halogén a skupina -NR⁸;; J je vodík, halogén, haloalkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, skupina R^B2N-alkyl, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, heterocyklická skupina a alicyklická skupina alebo spolu s Y³

100 tvoria cyklickú skupinu, a X³ je -heteroaryl-, -alkylaminokarbonyl-, -1,1-dihaloalkyl- a -alkoxyalkyl-. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde A je vodík, skupina -NH2, -F alebo skupina -CH3, L je vodík, -F, skupina -OCH3 alebo skupina -CH3, E je vodík alebo skupina -CH3, J je vodík, halogén, C1-C5 hydroxyalkylová skupina, C1-C5 haloalkylová skupina, C1-C5 R⁸2N-alkylová skupina, C1-C5 alicyklická skupina alebo C1-C5 alkylová skupina, X³ je skupina -CH₂OCH₂- alebo furán-2,5-diyl-; a Y³ je nižšia alkylová skupina.

Výhodné sú také zlúčeniny, kde B⁵ je skupina NH, D⁵ je ^C_i_ a Q⁵ je -C= alebo kde B⁵ je skupina -N=, D⁵ je a Q⁵ je -C=.

Najvýhodnejšie sú nasledujúce zlúčeniny a ich soli, a proliečivá a ich soli:

1) A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je vodík, Y³ je izobutylová skupina a X³ je -furán-2,5-diyl·-;

2) A je skupina -NH₂, L je -F, E je vodík, J je -Cl, Y³ je izobutylová skupina a X³ je -furán-2,5-diyl-;

3) A je vodík, L je vodík, E je -Cl, J je vodík, B⁵ je skupina _l₌₌

NH, D⁵ je ^C a Q⁵ je -C=, a Y³ je izobutylová skupina; a

4) A je metylová skupina, L je vodík, E je vodík, J je vodík, B³

-Ňje skupina -N=, D⁵ je a Q⁵ je -C= a Y³ je izobutylová skupina .

Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde R¹ je SKupina -CH₂OC (0) -C (CH₃) 3.

Ďalší obzvlášť výhodný aspekt zahŕňa také zlúčeniny, kde A,

101

L a E sú vodík, nižšia alkylová skupina, halogén alebo skupina -NR⁸ ₂, J je vodík, halogén, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, heterocyklická skupina alebo alicyklická skupina alebo spolu s Y³ tvoria cyklickú skupinu a X³ je -heteroaryl-, -alkylaminokarbonyl- alebo -alkoxyalkyl-.

V ďalšom aspekte sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca V-l alebo V-2:

kde:

každý G je nezávisle vybraný zo skupiny C, N, 0, S a Se a kde len jedno G je O, S alebo Se a najviac jedno G je N;

každý G' je nezávisle vybraný z C a N a pričom nie viac ako dve G' skupiny sú N;

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR%, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO2R³, halogén, skupinu -S(O)R³, skupinu -SO2R³, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, perhaloalkvlovú skupinu, haloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH2NR⁴2, skupinu -CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu -SR^J, skupinu -N3, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu;

každý B a D sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, al koxyal kýlovú skupinu, skupinu -C(O)R^ľl, skupinu -C(O)SR^J, skupinu -SO2Rⁿ, skupinu -S(O)R^J, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -0R^J, skupinu -SR³, perhaloalkýlovú skupinu, halogén, skupinu -NO₂ a nulu, všetky s výnimkou vodíku, -CN skupiny, perhalo

102 alkylu, skupiny -NO₂ a halogénu sú prípadne substituované;

E je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR^J, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -NO₂, skupir.u -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu, halogén a nulu, všetky s výnimkou vodíka, kyanoskupiny, perhaloalkylovej skupiny a halogénu sú prípadne substituované;

J je vybraný z vodíka alebo nuly;

X je prípadne substituovaná spojovacia skupina, ktorá spája R⁵ s fosforovým atómom prostredníctvom 2 až 4 atómov, vrátane 0 až 1 heteroatómu vybraného zo skupiny N, O a S, s tou podmienkou, že keď X je močovina alebo karbamát, potom sú tu 2 heteroatómy, merané najkratšou cestou medzi R⁵ a fosforovým atómom a kde atóm pripojený k fosforu je uhlíkový atóm a kde X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -alkyl(hydroxy)-skupinu, -alkinyl- skupinu, -heteroaryl- skupinu, -karbonylalkyl- skupinu, -1,1-dihaloalkyl- skupinu, -alkoxyalkyl- skupinu, -alkyloxy- skupinu, -alkyltioalkyl- skupinu, -alkyltio- skupinu, -alkylaminckarbonylskupinu, -alkylkarbonylamino- skupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu, -karbonyloxyalkyl- skupinu, -alkoxykarbonylamino- skupinu a -alkylaminokarbonylamino- skupinu, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X nie je substituovaná so skupinou -COOR², skupinou -SO3H alebo skupinou PO3R² ₂;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R^J je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú s kupinu;

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú

103 skupinu, acyloxyalkylovú skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovú skupinu a nižšiu acylovú skupinu;

Ί O _z

R je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu, alebo R¹² a R¹⁸ sú spolu spojené prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vzniká cyklická skupina;

Rⁱ⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a Rⁱ⁰ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina pripadne zahŕňa jeden heteroatóm, vybraný z O, N a S;

R' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -(CR'R ) n-C(0)-R¹⁴, vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina,

104 kde cyklická skupina pripadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z O, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo keď R¹⁴ je skupina -N(R¹⁷)₂, obidve R¹⁷ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný zo skupiny O, N a S;

Ω 7

R je vybrany zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší R a skupinu -C(O)-nižší R³;

s tou podmienkou, že:

1) keď G' je N, potom A, B, D alebo E je nula;

2) aspoň jeden z A a B alebo A, B, D a E nie je vybraný z vodíka alebo nuly;

5) keď X nie je -aryl- skupina, potom R⁵ nie je substituovaný s dvoma alebo viacerými arylovými skupinami;

Y je nezávisle vybraný z -O- a -NR⁰, s tou podmienkou, že:

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -0- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, pripadne substituovanú -arylalkyl- skupinu, skupinu

105

-C (R²) 2OC (O) NR²2, skupinu -NR²-C (O)-R³, skupinu -C (R²) 2-OC (O) R³, skupinu -C (R²) 2-O-C (O) OR³, skupinu -C (R²) ₂OC (O) SR³, skupinu -alkyl-S-C (O) R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

keď Y je -NR⁰-, R¹ pripojený k -NR⁶- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu - [C (R²) 2]q-COOR³, skupinu -C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q~C (0) SR a skupinu -cykloalkylén-COOR³, kde q je 1 alebo 2;

keď len jeden Y je -0-, pričom -O- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, druhý Y je skupina -N (R¹⁶) - (CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴; a keď Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R' spolu tvoria:

kde

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (O) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²0C (S) OR³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OCO₂R³, skupinu -OR², skupinu -SR²,

106 skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR² ₂, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_p-OR² a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3, alebo

W a W' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, hetercarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu; alebo

Z^ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (O) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²7) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH2NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových

107 atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(0)R³;

s tou podmienkou, že:

V jednom výhodnom aspekte sú zahrnuté zlúčeniny všeobecného vzorca V-l a všeobecného vzorca V-2, kde

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NH;, skupinu -CONH2, halogén, skupinu -CH₃, skupinu CF3, skupinu -CH?-halo, skupinu -CN, skupinu -OCH₃, skupinu -SCH₃ a vodík;

B je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -C(O)R¹¹, skupinu -C(O)SR³, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, halogén, skupinu -CN, skupinu -SR³, skupinu -OR³ a skupinu -NR⁹ ₂;

D je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu

108

-C (O) R¹¹, skupinu -C (O) SR³, skupinu -NR⁹ ₂, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, halogén a skupinu -SR³;

E je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-Cé alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, halogén, skupinu -CN, skupinu -C (O) OR³ a skupinu -SR³.

X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -alkyl(hydroxy)-skupinu, -alkyl- skupinu, -alkinyl- skupinu, -aryl- skupinu, -karbonylalkyl- skupinu, -1,1-dihaloalkyl- skupinu, -alkoxyalkyi- skupinu, -alkyloxy- skupinu, -alkyltioalkyl- skupinu, -alkyltio- skupinu, -alkylaminokarbonyl- skupinu, -alkylkarbonylamino- skupinu, -alicyklickú- skupinu, -aralkyl- skupinu, -alkylaryl- skupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu, -karbonyloxyalkyl- skupinu, -alkoxykarbonylamino- skupinu a -alkylaminokarbonylamino- skupinu, všetky prípadne substituované, keď obidve Y skupiny sú -0-, potom R¹ je nezávisle vybraný zo skupiny prípadne substituovanej arylovej skupiny, prípadne substituovanej benzylovej skupiny, skupiny -C (R )2OC(O)R', skupiny -C (R²) 20C (0) OR³ a vodíka; alebo keď jeden Y je -0-, potom R¹ pripojený k -0- je pripadne substituovaný aryl; a druhý Y je skupina -NR⁶-, potom R¹ pripojený k -NR⁶- je vybraný zo skupiny obsahujúcej -C(R⁴)2COOR³ a -C (R²) 2COOR³; alebo keď Y je -0- alebo -NR⁶-, potom

R¹ a R¹ spolu tvoria:

kde

109

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OCC>2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N₃, skupinu -CH₂aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (CsCR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH2)P-OR² a skupinu -(CH2)_P-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3; alebo

b) V², W² a W” sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, ary

110 lovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH (aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (ΟξΟΡ²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

D' je vodík;

každý W³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, l-alkenvlovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

s tou podmienkou, že:

a) V, Z, W, W' nie sú všetky vodík a V², Z, W², W nie sú všetky vodík;

b) obidve Y skupiny nie sú -NR⁶-;

111

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú, arylovú, alicyklickú a aralkylovú skupinu;

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a nižšiu alkylovú skupinu.

V jednom konkrétnom výhodnom aspekte sú zahrnuté zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde M je

skupiny jedna a ich obsahujúcej metylénoxykarbonyl skupina je -0-, a ich proliečivá. Výhodnejšie potom R¹ pripojený k -Οfarmaceusú také je nezáX je vybraný zo a furán-2,5-diyl, aspoň ticky prijateľné soli zlúčeniny, kde keď Y je -0-, visle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, pripadne substituovaný fenyl, skupinu -CH₂OC(0)-tBu, skupinu -CH₂0C(0)Et

-CH₂OC(0)-iPr;

a skupinu keď jeden Y je -NR⁶-, potom R¹ pripojený k -NR°- je vybraný zo skupiny obsahujúcej -C (R⁴) 2C00R³, C(R²)2COOR³;

nezávisle alebo keď Y je potom R¹ a R¹

aspoň jedna skupina

Υ je -0-, kde

V je vybraný zo skupiny prípadne substituovaného arylu a prípadne substituovaného heteroarylu,

112 a Z, W' a W sú vodík, a

R⁶ je vybraný z vodíka a nižšej alkylovej skupiny.

Najviac výhodné sú nasledujúce zlúčeniny a ich soli:

1) A je skupina	-nh₂,	X	je	furán-2,5-diyl	a	B	je	skupina
-CH₂-CH (CH₃) ₂;
2) A je skupina	-nh₂,	x	je	furán-2,5-diyl	a	B”	je	skupina
-COOEt;
3) A'' je skupina -NH	2, X	je	furár	i-2,5-diyl a B	je	skupina	-SCH₃;
4) A'' je skupina	-nh₂,	X	je	furán-2,5-diyl	a	B	je	skupina

-SCH₂CH₂CH₃;

5) A je skupina -NH₂, X je metylénoxykarbonyl a B je skupina

-CH(CH₃)₂;

6) A'' je skupina -NH₂, X je furán-2,5-diyl a B je 4-morfolinyl.

V ďalšom obzvlášť výhodnom aspekte tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde M je skupina -X-R⁵, R³ je

X je furán-2,5-diyl a metylénoxykarbonyl a A je skupina -NH₂; aspoň jedna Y skupina je -0-, a ich farmaceutický prijateľné soli a ich proliečivá. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde keď Y je -0-, potom R¹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, prípadne substituovaný fenyl, skupinu -CH₂OC(O)-tBu, skupinu -CH₂OC(O)Et a skupinu -CH₂OC(O)-iPr;

113 alebo keď Y je -NR⁵-, potom R¹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej -C (R⁴) 2COOR³ a C(R²)2COOR³;

alebo keď Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR°, potom R¹ a R¹sú spolu

kde

V je vybraný zo skupiny pripadne substituovaného arylu a pripadne substituovaného heteroarylu; a Z, W' a W sú vodík. Tiež sú obzvlášť výhodné také zlúčeniny, kde B je skupina -SCH-CH₂CH₃.

V ďalšom obzvlášť výhodnom aspekte sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde M je skupina -X-R⁵ a R⁵ je

D

A je skupina -NH₂, E” a D sú vodík, B je n-propylová a cyklopropylová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina metylénoxykarbonyl, aspoň jedna Y je -0-, a jej farmaceutický prijateľné soli a jej proliečivá. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde R¹ je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, skupinu -CH₂OC(0)-tBu, skupinu -CH₂OC(O)-Et a skupinu -CH?OC(0)-iPr, alebo keď Y je -NR⁶-, potom každý R¹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej -C(R⁴)2COOR³ a C(R²)2COOR³;

alebo keď Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁶- a aspoň jeden

114

Y je skupina -0-, potom R¹ a R¹ sú spolu kde

V je vybraný zo skupiny pripadne substituovaného arylu a prípadne substituovaného heteroarylu; a Z, W' a W sú vodík.

N

B¹

D

A je skupina -NH₂, D je vodík, B je n-propylová a cyklopropylová skupina, X je furán-2, 5-diylová skupina metylér.cxykarbonyl, aspoň jedna Y je -0-, a jej farmaceutický prijateľné soli a jej proliečivá. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde keď Y je -0-, potom R¹ je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, skupinu -CH₂OC(0)-tBu, skupinu -CH₂OC(O)-Et a skupinu -CH₂OC(0)-iPr, alebo keď jeden Y je -0- a jej zodpovedajúci R^L je fenyl, zatiaľ čo druhý Y je -NH- a jej zodpovedajúci R¹ je -CH(Me)C(0)OEt; alebo keď aspoň jedna Y skupina je -0-, potom R¹ a R¹ sú spolu

115

kde

V je vybraný zo skupiny obsahujúcej substituovaný aryl a prípadne substituovaný heteroaryl; a Z, W' a W sú vodík.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca X:

kde:

G je vybraný z -0- a -S-;

A², L², E² a J² sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu

-NR⁴2, skupinu -N02, vodík, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -C(O)NR⁴2< halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinylovú skupinu, amidinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkyloxyalkylovú skupinu, skupinu -SCN, skupinu -NHSO2R , skupinu -SO2NR⁴2, skupinu -CN, skupinu -S(O)R³, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, C2-C5 alkenylovú skupinu, C2-C5 alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo L~ a E^r alebo E a J spolu tvoria anulovanú cyklickú skupinu;

X² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CR²2-, skupinu -CF2-, skupinu -CR²2-O-, skupinu -CRS-S-, skupinu -0(0)-0-, skupinu -C(0)—S-, skupinu -C(S)-O- a skupinu CR² ₂-NR¹⁹- a kde atóm

116 pripojený na fosfor je uhlíkový atóm, s tou podmienkou, že X² nie je substituovaný so skupinou -COOR², skupinou -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

R¹⁹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl, vodík a skupinu -COR²; a

Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁶, s tou podmienkou, že:

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -0- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, pripadne substituovanú arylovú skupinu, pripadne substituovanú alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkylovú skupinu, skupinu -C (R²) 20C (0) NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu -C (R²) 2-0C (O) R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) 0R^J, skupinu -C (R²) 20C (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

keď Y je -NR⁶-, R¹ pripojený k -NR⁶- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu - [C (R²) 2] q-C00R³, skupinu -C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] q-C (0) SR a skupinu -cykloalkylén-COOR³, kde q je 1 alebo 2;

keď len jeden Y je -0-, pričom -0- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, druhý Y je skupina -N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (O)-R¹⁴; a keď Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R¹ spolu tvoria:

kde

117

V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, pričom uvedená cyklická skupina je kondenzována k arylovej skupine v β a γ polohe k Y pripojenej k V; alebo

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3, alebo

b) V², W² a W sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu,

118 arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH (aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CHžNHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 1 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -0C(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

s tou podmienkou, že:

a) V, Z, W, W' nie sú všetky vodík a V², Z², W” nie sú všetky vodík;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

119

každý R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu alebo R⁹ a R⁹ tvoria spolu cyklickú alkylovú skupinu;

R¹⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov,

120 pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z O, N a S;

R¹⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu - (CRⁱ²R¹³) _n-C(O)-R¹⁴, vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z O, N a S;

R²⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší R³ a skupinu -C (0)-nižší R³;

a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a ich soli.

V jednom aspekte sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde A² je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NH₂, skupinu -CH₃, -CI a -Br;

L² je vodík, nižšia alkylová skupina, halogén, nižšia alkyl2 oxyskupina, hydroxyskupina, skupina -alkylén-OH alebo spolu s E tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú skupinu, cyklickú alkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, neterocyklickú alkylovú skupinu;

E² je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, halogén, skupinu SCN, nižšiu alkyloxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkyloxyskupinu alebo spolu s L² tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú skupinu, cyklickú alkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heterocyklickú

121 alkylovú skupinu;

J² j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén a nižšiu alkylovú skupinu;

G je -S-;

X² je skupina -CH2-O-; a aspoň jedna Y skupina je -0- a farmaceutický prijateľné soli a jej proliečivá. Tiež sú výhodné také zlúčeniny, kde A² je NH₂, G je -S-, L² je Et, E² je SCN a J² je vodík. Výhodnejšie sú také zlúčeniny, kde Y je -O- a jej zodpovedajúci R¹ je prípadne substituovaný fenyl, zatiaľ čo druhý Y je -N- a jej zodpovedájúci R¹je -C (R²) 2-COOR³. Keď R¹ je -CHR³COOR³, potom zodpovedajúci -NR⁶-*CHR³COOR³ má výhodne stereochémiu L.

Tiež sú viac výhodné také sloučeniny, kde jeden Y je -O- a jeho zodpovedajúci R¹ je fenyl, zatiaľ čo druhý Y je -NH- a jeho zodpovedajúci R¹ je -CH(Me)CO₂Et.

V zlúčeninách všeobecného vzorca I, II, III, IV, V-l, V-2, VI, VII-1, VII-2 alebo X sú výhodne Y skupiny -O- alebo jedna Y je -O- a jedna Y je -NR⁶-. Keď len jedna Y je -NR⁰-, je to výhodne Y najbližšie k W a W' je -0-. Najvýhodnejšie sú proliečivá, kde obidve Y skupiny sú -0-;

V ďalšom obzvlášť výhodnom uskutočnení sú obidve Y skupiny O- a R¹ a R¹ sú spolu a V je fenyl substituovaný s 1 až 3 halogénmi. Obzvlášť výhodné sú 3-bróm-4-fluórfenyl,. 3-chlórfenyl, 3-brómfenyl a 3,5-dichlórfenyl.

V ďalšom obzvlášť výhodný aspekt zahŕňa zlúčeniny, kde jeden

122

Y je -O- a jeho zodpovedajúci R¹ je fenyl alebo fenyl substituovaný s 1 až 2 substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej skupinu -NHC(O)CH3, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH2CH3 a -CH3, zatial čo druhý Y je skupina -NR⁵- a jeho zodpovedajúci R¹ je skupina -C(R²)COOR³, každý R² je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metyl a -CH2CH₃. Výhodnejší R⁶ je vodík a R¹ pripojený k N- je skupina -CH(Me)CO₂Et.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca VII:

O

R¹Y—P---X⁴—R⁵⁵ VII

YR¹ kde R⁵⁵ je vybraný zo skupiny:

kde:

G² je vybraný zo skupiny C, O a S;

G³ a G⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny C, N, 0 a S;

kde a) nie viac ako jeden z G², G³ a G⁴ je 0 alebo S; b) keď G² je 0 alebo S, nie viac ako j eden z G³ a G⁴ je N; c) aspoň jeden z G², G³ a G⁴ je C a d) G², G³ a G⁴ nie sú všetky C;

G⁵, G° a G⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny C a N, kde nie viac ako dva z G', G a G su N;

J³, J⁴, J⁵, J⁵ a J⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO₂R,

123 halogén, skupinu -S(O)₂NR⁴2, skupinu -SO2R³, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkylénarylovú skupinu, perhaloalkýlovú skupinu, haloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu alkylén-OH, skupinu -C(O)R¹¹, skupinu -OR¹¹, skupinu -alkylén-NR⁴2, skupinu -alkylén-CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NR⁴2, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -N3, skupinu -N02, skupinu -NHC(S)NR⁴ ₂ a skupinu -NR²¹COR²;

X⁴ je vybraný zo skupiny obsahujúcej :

i) spojovaciu skupinu, obsahujúcu 2 až 4 atómy merané najmenším počtom atómov spájajúcich uhlík aromatického kruhu a fosforový atóm a je vybraná zo skupiny obsahujúcej -furanyl-, -tienyl-, -pyridyl-, -oxazolyl-, -imidazolyl-, -fenyl-, -pyrimidinyl-, -pyrazinyl- a -alkinyl-, všetky môžu byť prípadne substituované; a ii) spojovaciu skupinu, obsahujúcu 3 až 4 atómy merané najmenším počtom atómov spájajúcich uhlík aromatického kruhu a fosforový atóm a je vybraná zo skupiny obsahujúcej -alkylkarbonylamino-, -alkylaminokarbonyl-, -alkoxykarbonyl-, -alkoxy-, -alkyltio-, -alkylkarbonyloxy-, -alkyl-S(0)-, -alkyl-S(0)₂- a -alkoxyalkyl-, všetky môžu byť prípadne substituované;

Y je nezávisle vybraný zo skupiny -0- a -NR⁶;

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -0- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, pripadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú alicykiickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkylénovú skupinu, skupinu -C (R²) 20C (O)NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu -C (R²) 2-0C (0) R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu -C (R²) 20C (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

keď Y je -NR⁶-, R¹ pripojený k -NR⁶- je nezávisle vybraný zo

124 skupiny obsahujúcej vodík, skupinu - [C (R²) 2] q-COOR³, skupinu -C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q-C (0) SR a skupinu -cykloalkylén-COOR³, kde q je 1 alebo 2;

keď len jeden Y je -0-, pričom -O- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, druhý Y je skupina -N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³) -C (O)-R¹⁴; a keď Y je nezávisle vybraný z -O- a -NR⁶, potom R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R¹ spolu tvoria:

a) V je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, substituovaný aryl·, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkinyl a 1-alkenyl, alebo

V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, pričom uvedená cyklická skupina je kondenzovaná k arylovej skupine v β a y polohe k Y pripojenej k V; alebo

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (CsCR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²ľ, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_p-OR² a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3; alebo

125

W a W' sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť aryl, substituovaný aryl, hezeroaryl alebo substituovaný heteroaryl; alebo

b) V², W² a W sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupina, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylcvú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO2R‘^>, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH (aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituované s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupincu alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu

126

-OC(O)R³, skupinu -OC0₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

každý W³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklická skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylcvú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

s tou podmienkou, že:

R² je vybraný zo skupiny R³ a vodíka;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu, -alkylénarylovú skupinu a arylovú skupinu, alebo spolu R⁴ a R⁴ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

R° je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, acyloxyalkyiovú skupinu, alkoxykarbonylcxyalkýlovú skupinu a nižšiu acylovú skupinu;

R⁷ je nižší R³;

127

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²; a každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižšiu aralkylovú skupinu, všetky môžu byť prípadne substituované, alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)₂, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -NR²OR²⁰;

R¹⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu alebo spolu s R¹⁵ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

R¹⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu - (CR¹²R¹³) _n-C(0)-R¹⁴, vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu alebo spolu s R¹⁵ je spojená prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu, alebo R¹⁷ a R¹⁷ na N sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pripadne zahŕňajúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

R¹⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo R¹² a R¹⁸ sú spolu spojené prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíku, pričom vzniká cyklická skupina;

R¹⁹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší acyl;

128

R²⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší R³ a skupinu -C (0)-(nižší R³);

	R²¹ je	vybraný zo	skupiny	obsahujúcej vodík a	nižší R³;
	n je celé číslo od 1	do 3;
	s tou	podmienkou,	že:
D	keď G⁵,	G⁶ alebo G⁷	je	N,	potom zodpovedajúci	J⁴, J³ alebo	J⁶
je	nula;
2)	keď G²,	G³ alebo G⁴	je	N,	potom zodpovedajúci	J , J a_ebo	J³
je	nula;
3)	keď G³	alebo G⁴ je	N,	potom zodpovedajúci J⁴	alebo J³ nie	je

halogén alebo skupina priamo viazaná ku G³ alebo G⁴ prostredníctvom heteroatómu;

4) keď sú obidve Y skupiny -NR⁶- a R¹ a R¹ nie sú spojené, pričom vzniká cyklický fosforamidát, potom aspoň jeden R¹ je skupina - (CR¹²R¹³) _n-C (0) -R¹⁴;

5) R¹ môže byť vybraný zo skupiny obsahujúcej nižší alkyl len vtedy, keď druhý YR¹ je -NR¹⁸-(CR¹²R¹³) _n-C (0)-R¹⁴;

a ich farmaceutický prijatelné proliečivá a ich soli.

Vhodné X⁴ skupiny zahŕňajú

i) spojovaciu skupinu, ktorá má 2 až 4 atómy merané najmenším počtom atómov, ktoré spájajú uhlík aromatického kruhu a fosforový atóm a je vybraná zo skupiny obsahujúcej -furanyl-, -tienyl-, -pyridyl-, -oxazolyl-, -imidazolyl-, -pyrímidiny1-, -pyrazinyla -alkinyl-, pričom všetky môžu byť prípadne substituované; a ii) spojovaciu skupinu, ktorá má 3 až 4 atómy merané najmenším

129 počtom atómov, ktoré spájajú uhlík aromatického kruhu a fosforový atóm a je vybraná zo skupiny obsahujúcej -alkylkarbonylamino-, -alkyiaminokarbonyl-, -alkoxykarbonyl-, -alkoxy-, -alkyltio-, -alkylkarbonyloxy-, -alkyl-S(0)-, -alkyl-S(0)₂- a -alkoxyalkyl-, pričom všetky môžu byť pripadne substituované;

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca VII:

kde R⁵⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej:

G^z je vybraný zo skupiny C, 0 a S;

G³ a G⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny C, N, 0 a S;

kde a) nie viac ako jeden	z G², G	³ a	G⁴ je 0 alebo S; b)	keď
G² je 0 alebo S, nie viac ako	jeden z	G³	a G⁴ je N; c)	aspoň	je-
den z G², G³ a G⁴ je C a d) G²,	G³ a G⁴	nie	sú všetky C;
G⁵, G⁶ a G' sú nezávisle	vybrané	zo	skupiny C a	N, kde	nie

viac ako dva z G⁵, G⁶ a G' sú N;

J³, J⁴, J⁵, J° a J' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujú cej vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO₂R³, halo gén, skupinu - S (O)₂NR⁴2, skupinu -S(O)R³, skupinu -SO2R³, alkylovú

130 skupinu, skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkylénarylovú haloalkylovú skupinu, skupinu,

-C (O) R¹¹, perhaloalkylovú heteroarylovú skupinu -0R^u, skupinu, arylovú skupinu alkylén-OH, -alkylén-NR⁴2, skúpil skupinu -CN, skupinu -C(S)NR⁴2, skupinu -OR² s kupinu, skupinu lén-CN,

-SR², skupinu -N₃, skupinu -N0₂, skupinu -NR²¹COR²;

skupinu

-alkyskupinu skupinu

X⁴ je vybraný zo skupiny obsahujúcej:

i) spojovaciu skupinu, obsahujúcu 2 až 4 atómy merané najmenším počtom atómov, ktoré spájajú uhlík aromatického kruhu a fosforový atóm a je vybraná zo skupiny obsahujúcej -furanyl-, -tienyl-, -pyridyl-, -oxazolyl·-, -imidazolyl-, -fenyl-, -pyrimidinyl-, -pyrazinyl- a -alkinyl-, pričom všetky môžu byť prípadne substituované; a ii) spojovaciu skupinu, obsahujúcu 3 až 4 atómy merané najmenším počtom atómov, ktoré spájajú uhlík aromatického kruhu a fosforový atóm a je vybraná zo skupiny obsahujúcej -alkylkarbonylamino-, -alkylaminokarbonyl-, -alkoxykarbonyl-, -alkoxy- a -alkoxyalkyl-, pričom všetky môžu byť prípadne substituované;

Y je nezávisle vybraný zo skupiny -O- a -NR⁶;

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -O- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo riokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkylénovú skupinu, skupinu -C(R²)2OC(O)NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu -C (R²) 2-0C (0) R³, skupinu -C (R²) 2-O-C (0) OR³, skupinu -C (R‘) 20C (O) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

keď skupina Y je -NR⁰- a R¹ k nej pripojený je skupina - (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴, potom druhý YR¹ je vybraný zo skupiny obsa131 hujúcej -NR¹⁵R¹⁶, -OR⁷ a -NR¹⁸-(CR¹²R¹³) -C (O) -R¹⁴;

keď len jeden Y je -0-, pričom -O- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, druhý Y je skupina -N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³) -C(O)-R¹⁴; a keď ľubovolný z Y je nezávisle vybraný z -O- a -NR⁶, potom R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R¹ sú spolu:

kde

a) V je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkinyl a 1-alkenyl·, alebo

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3; alebo

Z a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 ató132 mov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm a V musí byť aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl; alebo

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (CsCR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH2NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxyskupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

133

D' je vodík;

s tou podmienkou, že:

a) V, Z, W, W' nie sú všetky vodík a V², Z², W², W nie sú všetky vodík; a

R² je vybraný zo skupiny R³ a vodíka;

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, acyloxyalkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovú skupinu a nižšiu acylovú skupinu, alebo spolu s R^Xi je spojená prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíku, pričom vzniká cyklická skupina;

R⁷ je nižší R³;

134

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²; a každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižšiu aralkylovú skupinu, všetky môžu byť prípadne substituované, alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom reťazca 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)₂, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹' a skupinu -NR²OR²⁰;

R¹⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu alebo spolu s R¹⁶ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

R¹⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu - (CR¹²R¹³) _n-C (0)-R¹⁴, vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu alebo spolu s R¹⁵ je spojený prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu, alebo R¹⁷ a R¹⁷ na N sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

R¹⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo R¹² a R¹⁸ sú spolu spojené prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíku, pričom vzniká cyklická skupina;

R¹⁹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší acyl;

135

R²¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší R³;

n je celé číslo od 1 do 3;

s tou podmienkou, že:

1) keď G⁵, G° alebo G⁷ je N, potom zodpovedajúci J⁴, J⁵ alebo J° je nula;

2) keď X⁴ je substituovaný furanyl, potom aspoň jeden z J³, J⁴, J⁵a J⁶ nie je vodík alebo nula;

3) keď X⁴ nie je substituovaný furanyl, potom aspoň dva z J³, J⁴,

J⁵ a J⁶ vo všeobecnom vzorci VII-5 alebo J³, J⁴, J³, J⁶, J⁷ vo všeobecnom vzorci VII-β nie sú vodík alebo nula;

4) keď G², G³ alebo G⁴ je 0 alebo S, potom zodpovedajúci J³, J⁴alebo J⁵ je nula;

5) keď G³ alebo G⁴ je N, potom zodpovedajúci J⁴ alebo J³ nie je halogén alebo skupina priamo viazaná na G³ alebo G⁴ prostredníctvom heteroatómu;

6) keď obidve Y skupiny sú -NR⁰- a R¹ a R¹ nie sú spojené, pričom vzniká cyklický fosforamidát, potom aspoň jeden z R¹ je skupina - (CR¹²R¹³) _n-C (0) -R¹⁴;

7) keď X⁴ je -alkylkarbonylamino- alebo -alkylaminokarbonyl-, potom G³, G° a G⁷ nie sú všetky C;

8) keď X⁴ je -alkoxyalkyl- a G⁵, G⁶ a G⁷ sú všetky C, potom ani J⁴ani J⁶ nemôže byť substituovaný s acylovaným amínom;

9) keď R⁵⁵ je substituovaný fenyl, potom J⁴, J⁵ a J⁶ nie je puri

136 nyl, purinylalkylén, deazapurinyl alebo deazapurínalkylén;

10) R¹ môže byť nižší alkyl len keď ďalší YR¹ je skupina -NR¹⁸- (CR¹²R¹³) _n-C (O) -R¹⁴;

11) keď R⁵⁵ je substituovaný fenyl a X⁴ je 1,2-etinyl, potom J⁴alebo J^s nie je heterocyklická skupina;

12) keď X⁴ je 1,2-etinyl, potom G⁵ alebo G⁷ nemôže byť N; a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a ich soli.

V jednom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny všeobecného vzorca VII-l.

J³

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny všeobecného vzorca VII-2.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčenir všeobecného vzorca VII-l-A.

137

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny všeobecného vzorca VII-2-A.

R¹⁸ r,J i ⁰I

II*

R¹⁴-(O)C—(CR¹²R¹³)ff—N—P--NR^1SR^W I L J^^C%7-^G\_j5l₅

J Vn-2-A

V jednom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny všeobecného vzorca VII-1 alebo VII-2, s tou podmienkou, že keď X⁴je -alkoxyalkyl- skupina a R⁵⁵ je substituovaný tienyl, substituovaný furanyl alebo substituovaný fenyl, potom J⁴, J⁵ alebo J⁵nie je halogén alebo alkenyl.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny všeobecného vzorca VII-1 alebo VII-2, s tou podmienkou, že keď X⁴ je -alkoxyalkyl- skupina, potom R⁵⁵ nie je substituovaný tienyl, substituovaný furanyl alebo substituovaný fenyl.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny všeobecného vzorca VII-1 alebo VII-2, s tou ďalšou podmienkou, že keď X⁴ je -alkoxyalkyl- skupina a G⁵, G⁶ a G⁷ sú všetky C, potom ani J³ ani J⁷ nie je skupina pripojená prostredníctvom dusíkového atómu.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny všeobecného vzorca VII-1 alebo VII-2, s tou ďalšou podmienkou, že keď X⁴ je -alkoxyalkyl- skupina alebo -alkoxykarbonyl- skupina, potom R⁵⁵ nie je substituovaný fenyl.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny všeobecného vzorca VII-1 alebo VII-2, kde keď Y je -0-, potom R¹pripojený k -0- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanou alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkylénovú

138 skupinu, skupinu -C (R²) 2-0C (O) R³, skupinu -C (R²) 2-O-C (O) OR³, skupinu -C (R²) ₂OC (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(O)R³ a -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu;

keď skupina Y je -NR⁵-, potom R¹ pripojený k -NR⁵- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a - (CR¹²R¹³) _n-C (0)-R¹⁴;

alebo keď ľubovoľný z Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁵, potom R¹ a R¹ sú spolu

kde

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (O) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH₂aryl, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH-CR²2;OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²?, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SC02R', skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_p-OR² a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 aiebo 3; alebo

Z a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 ató139 mov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a V musí byť aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl; alebo

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²0CO2R³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2i OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -OC(O)R³, skupinu -OC0₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

140

D’ je vodík;

s tou podmienkou, že:

b) obidve Y skupiny nie sú -NR⁶-;

R² je vybraný zo skupiny obsahujúcej R³ a vodík;

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a nižšiu alkylovú skupinu.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny, kde keď Y skupiny sú -0-, potom R¹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej prípadne substituovanú arylovú skupinu, pripadne substituovanú benzylcvú skupinu, skupinu -C (R²) 2OC(0)R³, skupinu -C (R²) 20C (O) OR³ a vodík, alebo keď Y je -NR⁰-, potom R¹ pripojený k uvedenej -NR⁶- je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -C (R⁴) 2-C(0)0R^J a skupinu -C (R²) 2C (0) OR³, alebo druhá skupina Y je -0- a potom R¹ pripojený k uvedenej -0- je vybraný zo skupiny obsahujúcej prípadne substituovaný aryl, skupinu -C (R²) 20C (0) R³ a skupinu -C (R²) 20C (0) OR³. V rámci tejto skupiny sú zlúčeniny, kde obidve Y sú -0- a R¹ je

141 vodík.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny, kde aspoň jeden Y je -0- a R¹ a R¹ sú spolu

kde

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²0C (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²0C (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR² ₂, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_p-OR^d a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3; alebo

W a W' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík,

142 alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylcvú skupinu a 1-alkinylovú skupinu; alebo

b) V², W² a W sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylcvú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²CH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO2R^J, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH (aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (CsCR²) OH, skupinu -SR, skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému arómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

D' je vodík;

143 každý W³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

s tou podmienkou, že:

a) V, Z, W, W' nie sú všetky vodík a V², Z², W², W” nie sú všetky vodík; a

b) obidve Y skupiny nie sú -NR⁶-;

R² je vybraný zo skupiny obsahujúcej R³ a vodík;

R° je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a nižšiu alkylovú skupinu.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny, kde Y je -0- a R¹ je prípadne substituovaný aryl, a druhý Y je -NR⁶-, kde R¹ pripojený k uvedenej -NR⁶- je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -C (R⁴) 2-C (0) OR³ a skupinu -C (R²) 2C (0) OR³. V ďalšom uskutočnení sú také zlúčeniny, kde R¹ pripojený k -O- je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl a fenyl substituovaný s 1 až 2 substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej skupinu -NHC(O)CH3, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH2CH3 a skupinu -CH3, a kde R^!pripojený k -NR⁶- je skupina -C (R²) 20C (0) OR³; každý R² je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej -CH₃, -CH₂CH₃ a vodík. V rámci tejto skupiny sú zlúčeniny, kde substituenty uvedeného fenylu sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu 4-NHC(O)CH₃, -Cl, -Br, skupinu 2-C(O)OCH₂CH₃ a skupinu -CH₃.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde J³, J⁴, J⁵, J° a J⁷ sú nezávisle vybrané

144 zo skupiny obsahujúcej skupinu -CO₂R³, halogén, vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -SO₂NR⁴ ₂, nižšiu alkylovú skupi nu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkylarylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu perhaloalkýlovú skupinu, niž šiu haloalkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, skupinu nižší alkylén-OH, skupinu -OH, skupinu -OR¹¹, skupinu -CR²2-NR⁴2, skupinu -CN, skupinu -C(S)NR⁴2, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -N3, skupinu -NO₂, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu -NR²¹COR²; skupinu -CR²2CN;

X⁴ je vybraný zo skupiny

i) 2,5-furanyl, 2,5-tienyl, 1,3-fenyl, 2,6-pyridyl, 2,5-oxazolyl, 5,2-oxazolyl, 2,4-oxazolyl, 4,2-oxazolyl, 2,4-imidazolyl, 2,6-pyrimidinyl, 2,6-pyrazinyl;

ii) 1,2-etinyl, a iii) spojovacej skupiny, obsahujúcej 3 až 4 atómy merané najmenším počtom atómov spájajúcich uhlík aromatického kruhu a fosforový atóm a je vybraná zo skupiny obsahujúcej -alkylkarbonylamino-, -alkylaminokarbonyl-, -alkoxykarbonyl- a -alkoxyalkyl-;

keď obidve Y skupiny sú -0-, potom R¹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú benzylovú skupinu, skupinu -C (R²) 20C (0) R³, skupinu -C (R²) 20C (0) OR³ a vodík, alebo keď skupina Y je -0-, potom R¹ pripojená k -0- je prípadne substituovaný aryl, a keď druhý Y je -NR⁶- , potom R¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -C (R⁴) 2C (0) OR³ a skupinu -C (R²) 2C (0)0R³; alebo keď Y je -0- alebo -NR⁰-, potom R¹ a R¹ sú spolu

145

kde

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinú -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR\ skupinu -CHR²N₃, skupinu -CH₂aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu - (CH₂) p-SR^, kde p je celé číslo 2 alebo 3; alebo

146

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCC>2R³, skupinu -CHR²0C(0)SR³, skupinu -CHR²OC(S)OR³, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -C^NHaryl, skupinu -C^aryl; alebo

V‘ a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

D' je vodík;

D” je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -0C(0)R³;

každý W^J je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

147 s tou podmienkou, že:

b) obidve Y skupiny nie sú -NR⁶-;

R² je vybraný zo skupiny obsahujúcej R³ a vodík;

R⁶ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a nižšiu alkylovú skupinu.

V ďalšom aspekte R⁵⁵ je substituovaný fenyl, X⁴ je furán-2,5-diyl, J³, J⁴, J⁵, J⁶ a J⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR³, skupinu -SO2NHR⁷, skupinu -CN, vodík, halogén, skupinu -NR⁴2, skupinu -(CH₂)aryl, skupinu -(CH₂)NHaryl a skupinu -NO₂, aspoň jedna Y skupina je -O- a ich farmaceutický prijateľné soli a ich proliečivá.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zlúčeniny, kde keď Y je -0-, potom R¹ pripojený k -O- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, prípadne substituovaný fenyl, skupinu -CH₂OC(O)-tBu, skupinu -CH₂OC(O)OEt a skupinu -CH₂OC(0)OiPr, keď Y je -NR⁶-, potom R¹ pripojený k -NR⁶- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -C(R²) 2C (0)OR³ a skupinu -C (R⁴) 2C (0) OR³; alebo keď Y je -0- alebo -NR⁶- a aspoň jedna Y je -0-, potom R¹ a R¹ sú spolu z·

148 kde

V je vybraný zo skupiny obsahujúcej prípadne substituovaný aryl a prípadne substituovaný heteroaryl a Z, W' a W sú vodík, a

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny, kde obidve Y skupiny sú -0- a R¹ je vodík. V ďalšom aspekte vynálezu sú zlúčeniny, kde obidve Y skupiny sú -0- a R¹ je skupina -CH₂OC(0)OEt. V ďalšom uskutočnení vynálezu sú zlúčeniny, kde obidve Y skupiny sú -0- a R¹ a R¹ sú spolu a V je fenyl substituovaný s 1 až 3 halogénmi. V rámci tejto skupiny sú zlúčeniny, kde V je vybraný zo skupiny obsahujúcej

3,5-dichlórfenyl, 3-bróm-4-fluórfenyl, 3-chlórfenyl a 3-brómfenyl.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú také zlúčeniny, kde n je 1 a uhlík pripojený k R¹² a R¹³ má stereochémiu S.

V ďalšom uskutočnení vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny, kde R¹⁵nie je vodík.

V ďalšom uskutočnení vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca VII-1 alebo VII-2, kde -NR¹⁵R¹⁶ je cyklický amín. V rámci tejto skupiny sú zlúčeniny, kde -NR¹⁵R¹⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej morfolinyl a pyrolidinyl. V ďalšom aspekte tohto vynálezu R¹⁶skupiny zahŕňajú - (CR^L2R¹³) _n-C (0)-R¹⁴. V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca

R¹⁴—C(O)---(CR¹²R¹³)ň---N-

149

V rámci tejto skupiny sú zlúčeniny, kde n je 1. V jednom aspekte tohto vynálezu sú zahrnuté zlúčeniny, kde keď R¹² a R¹³nie sú rovnaké, potom R¹⁴-C (0)-CR¹²R¹³-NH₂ je ester alebo tioester prírodné sa vyskytujúcej aminokyseliny a R¹⁴ je vybraný zo skupiny obsahujúcej -OR¹⁷ a -SR¹⁷.

V jednom aspekte tohto vynálezu sú zlúčeniny, kde jeden Y je -0- a jeho zodpovedajúci R¹ je prípadne substituovaný fenyl, zatiaľ čo druhý Y je -NH- a jeho zodpovedajúci R¹ je skupina -C (R²) 2-COOR³. Keď R¹ je -C (R²) ₂-COOR³, potom zodpovedajúci -NR^{S 6}-*CHR³COOR³ má všeobecne stereochémiu L.

S ohľadom na skôr uvedené, vynálezcovia predpokladajú ľubovoľnú kombináciu Markushových skupín uvedených skôr a sub-Markushových skupín pre ľubovoľné premenné uvedené v nasledujúcich Tabuľkách A-Q.

150

Tabuľka A. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú R¹

Sub-Markushova skupina	R¹
1	prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný benzyl, -C (R²) 2OC (0) R³, -C (R²) 2O-C (0) OR³ a vodík
2	prípadne substituovaný aryl, -C(R²) 2OC(0)R³, -C (R²) 2O-C (0) OR³
3	aryl a -C(R²)₂-aryl
4	-alkylén-S-S-alkylénhydroxyl, -alkylén-A-C(0)R³ a -alkylén-S-S-S-alkylénhydroxy alebo spolu R¹ a R¹alkylén-S-S-alkylén tvoria cyklickú skupinu
5	vodík
6	-C (R²) ₂C (0) OR³
7	-C(R⁴)2C(O)OR³, -C(R²)2C(O)0R^j
8	-C (R²) 20C (0) R³, -C (R²) 20C (0) OR³
9	prípadne substituovaný aryl
10	spolu R¹ a R¹ sú alkyl-S-S-alkyl, pričom vzniká cyklická skupina
11	pripadne substituovaný fenyl, -CH₂OC(0) 0-tBu, -CH₂0C(O)OEt, -CH₂OC(O)O-iPr,
12	vodík, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovaný -alkylénaryl, -C (R²) 20C (0) R³, -C(R²)2OC(0)OR³, -C(R²)₂OC(O)SR³, -alkylén-S-C (0) r³ a -alkylén-S-S-alkylénhydroxy
13	vodík a - (CR¹²R¹³) _n~C (0) R¹⁴

151

Sub-Markushova skupina	R¹
	v \	V²	W³
	^hA_	hA	\
14	x	z²--/	a ?—c td-Z—d·
	^h V-	H \	\ \
	W'	W^2XT W	w w³

	^hA
15

	w^l w*
	v²
	h-A
16	z²—-J
	H \
	W^2XT w*
	w³ha
17	“7· / n»·	77·
7x-	\L
	^m Λ
	W w³
18	-(CR¹²R^lj)_n	-C (0) R¹⁴

152

Sub-Markushova skupina	R¹
19	R¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl a fenyl substituovaný s 1 až 2 substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej -NHC(0)CH₃, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH₂CH₃ a -CH₃
20	R¹ pripojený k -NR⁶- je -C (R²) 2C (0) OR^J, a každý R² je nezávisle vybraný zo skupiny -CH3, -CH₂CH₃ a vodíka
21	fenyl substituovaný s 1 až 2 substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej 4-NHC(O)CH₃, -Cl, -Br, 2-C (0) OCH₂CH₃ a -CH₃
22	substituovaný fenyl
23	-CH₂OC(O)OEt
24	v , kde V je fenyl substituovaný s 1 až 3 halogénmi

153

Tabuľka B. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú R⁴

Sub-Markushova skupina	R⁴
1	vodík, nižší alkyl a nižší aryl
2	vodík, Ci~C₄ alkyl
3	vodík
4	substituovaný fenyl
5	4-hydroxyfenyl
6	R⁴ a R⁴ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 5 atómov, prípadne obsahujúcich jeden heteroatóm zo skupiny 0, N a S
7	R⁴ a R⁴ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 5 ató- mov, prípadne obsahujúcich jeden 0

Tabuľka C. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú R^lz

Sub-Markushova skupina	R¹²
1	vodík, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, -CH2CH2-SCH3, fenyl a benzyl
2	vodík, metyl, izopropyl, izobutyl a benzyl
3	vodík, metyl, izopropyl a benzyl
4	metyl
5	vodík
6	R¹² a R^1J sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 5 atómov, pričom vzniká cykloalkýlová skupina
7	R¹² a R^1J sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 5 atómov, pričom vzniká cykloalkylová skupina
8	nie je rovnaký ako R^iJ a R¹⁴ -C (0)-CR^lzR‘⁴-NH2 je ester alebo tioester prirodzene sa vyskytujúcej aminokyseliny a R¹⁴ je vybraný zo skupiny -OR¹' a SR¹⁷

154

Tabuľka D. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú R¹³

Sub-Marku-	R¹³
shov pina	a s ku-
1	vodík, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, -CH2CH2-SCH3, fenyl a benzyl
2	vodík, metyl, izopropyl, izobutyl a benzyl
3	vodík, metyl, izopropyl a benzyl
4	metyl, izopropyl a benzyl
5	metyl
6	vodík
Ί	R¹² a R^1J sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cykloalkylová skupina
8	R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 4 uhlíkových atómov, pričom vzniká cyklopentylová skupina
9	nie je rovnaký jako R¹³, a R¹⁴ -C (0)-CR¹²R^iJ-NH2 je ester alebo tioester prirodzene sa vyskytujúcej aminokyseliny a R¹⁴ je vybraný zo skupiny OR¹⁷ a SR¹⁷

Tabuľka E. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú R¹³

Sub-Markushova skupina	R¹⁵
1	nižší alkyl a nižší aralkyl
2	C1-C6 alkyl
3	metyl, etyl, propyl
4	R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S
5	R^Ib a Rⁱ⁰ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny 0 a N

155

Tabuľka F. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú R^1S

Sub-Markushova skupina	R¹⁶
1	nižší alkyl a nižší aralkyl
2	C1-C6 alkyl
3	C1-C3 alkyl
4	R^ib a R^ib sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S
5	R^lb a R^ib sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S
6	nižší alkyl

Tabuľka G. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú X⁴

Sub-Markushova skupina	X⁴
1	2,5-furanyl, 2,5-tienyl, 2,6-pyridyl, 2,5-oxazolyl, 5,2-oxazolyl, 2,4-oxazolyl, 4,2-oxazolyl, 2,4-imidazolyl, 2,6-pyrimidinyl, 2,6-pyrazinyl a 1,3-fenyl,
2	2,5-furanyl, 2,6-pyridyl, 2, 5-oxazolyl, 2,4-imidazolyl a 1,3-fenyl,
3	2,5-furanyl, metylénoxykarbonyl, metylénoxymezylén a metylénaminokarbonyl
4	2,5-furanyl
5	1,2-etinyl
6	-a1kylénkarbonylamino -, -alkylénaminokarbonyl-, -alkylénoxykarbonyl- a -alkylénoxyalkylén
7	-metylénkarbcnylamino-, -metylénaminokarbonyl-, -metylénoxykarbonyl- a -metylénoxymetylén
8	alkylénoxyalkylén
9	alkylénoxykarbonyl
10	alkylénoxyalkylén a alkylénoxykarbonyl

156

Tabuľka H. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú V

Sub-Markushova skupina	V
1	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkinyl
2	aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkinyl a 1-alkenyl
3	aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
4	aryl a substituovaný aryl
5	heteroaryl a substituovaný heteroaryl
6	prípadne substituovaný monocyklický heteroaryl obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm
7	fenyl a substituovaný fenyl
8	3,5-dichlórfenyl, 3-bróm-4-fluórfenyl, 3-chlórfenyl, 2-brómfenyl, 3,5-difluórfenyl a 3-brómfenyl a táto skupina je trans k dvojitej väzbe fosfor-kyslík
9	3,5-dichlórfenyl, 3-bróm-4-fluórfenyl, 3-chlórfenyl, 2-brómfenyl, 3,5-dífluórfenyl, fenyl a 3-brómfenyl
10	3,5-dichlórfenyl, 3-bróm-4-fluórfenyl, 3-chlórfe- nyl, 2-brómfenyl, 3,5-difluórfenyl a 3-brómfenyl
11	4-pyridyl
12	vodík

157

Sub-Marku- shova sku- pina	V
13	V a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 uhlíkových atómov,, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 uhlíkových atómov a substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej hydroxy, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkyltiokarbonyloxy a aryloxykarbonyloxy, pripojené k jednému z uvedených uhlíkových atómov tak, že je tri atómy od Y pripojenej k fosforu
14	V a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 uhlíkových atómov, pričom vzniká pripadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 uhlíkových atómov a monosubstituovaná so substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej hydroxyl, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkyltiokarbonyloxy a aryloxykarbonyloxy, pripojená k jednému z uvedených uhlíkových atómov tak, že je tri atómy od Y pripojenej k fosforu
15	V a W spolu tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej -CH₂-CH(OH)-CH₂-, -CH₂CH-(OCOR³) -CH2- a -CH2CH- (OCO2R³) -CH2-
16	V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá je kondenzovaná k arylovej skupine v β a γ polohe k Y skupine
17	V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá je kondenzovaná k arylovej skupine v β a γ polohe k Y skupine a arylová skupina je pripadne substituovaná monocyklická arylová skupina a spojenie medzi T a arylovou skupinou je vybrané zo skupiny -0-, -CH₂CH₂, -OCH₂ a -CH₂O
18	rovnaký aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl ako W a V je cis k W
19	prípadne substituovaný aryl a prípadne substituovaný heteroaryl

158

Tabuľka I. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú V²

Sub-Markushova skupina	V²
1	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkinyl
2	vodík, alkyl, alicyklická skupina, aralkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl ,
3	aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
4	aryl a substituovaný aryl
5	heteroaryl a substituovaný heteroaryl
6	prípadne substituovaný monocyklický heteroaryl obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm
7	fenyl a substituovaný fenyl
8	3,5-dichlórfenyl, 3-bróm-4-fluórfenyl, 3-chlórfenyl, 3-brómfenyl, 2-brómfenyl a 3,5-difluórfenyl
9	4-pyridyl
10	V² a W² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 uhlíkových atómov, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 uhlíkových atómov a substituovaná s jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej hydroxyl, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkyltiokarbonyloxy a aryloxykarbonyloxy, pripojená k jednému z uvedených uhlíkových atómov tak, že je tri atómy od Y pripojenému k fosforu
11	V² a W² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 uhlíkových atómcv, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 uhlíkových atómov a monosubstituovaná se substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej hydroxyl, acyloxy, alkoxykarbcnyloxy, alkyltiokarbonyloxy a aryloxykarbonyloxy, pripojená k jednému z uvedených uhlíkových atómov tak, že je tri atómy od Y pripojenému k fosforu
12	V² a W² spolu tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej -CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2CH-(OCOR^J)-CH2a -CH₂CH- (OCO₂R³) -CH₂-
13	V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm a substituovaný so substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej hydroxy, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alebo aryloxykarbonyloxy, pripojená k jednému z uhlíkových atómov tak, že je tri atómy od Y pripojeného k fosforu
14	vodík

159

Tabuľka J. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú W

Sub-Markushova skupina	W
1	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkinyl
2	vodík, alkyl, alicyklická skupina, aralkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl·,
3	vodík, -R³, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
4	aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl
5	rovnaký ako W'
6	vodík
7	V a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 uhlíkových atómov, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 uhlíkových atómov a substituovaná s jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej hydroxy, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkyltiokarbonyloxy, a aryloxykarbonyloxy, pripojená k jednému z uvedených uhlíkových atómov tak, že je tri atómy od Y pripojenému k fosforu
8	V a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 uhlíkových atómov, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 uhlíkových atómov a monosubstituovaná so substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej hydroxyl, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkyltiokarbonyloxy, a aryloxykarbonyloxy, pripojená k jednému z uvedených uhlíkových atómov tak, že je tri atómy od Y pripojenému k fosforu
9	V a W sú spolu spojené, pričom vzniká cyklická skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej -CH₂-CH(OH)-CH₂-, -CH₂CH-(OCOR³) -CH2- a -CH2CH-(OCO2R³) -CH:-
10	V a W sú spolu spojené, pričom vzniká cyklická skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej -CH₂-CH(OH)-CH₂-, -CH₂CH-(OCOR³)-CH2- a -CH2CH- (OCO2R³) -CHľ-
11	V a W' sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, pripadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy a V je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl
12	rovnaký aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl ako V a W je cis k V

160

Tabulka K. Tabulka sub-Markushových skupín pre premennú W'

Sub-Markushova skupina	W'
1	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkinyl
2	vodík, alkyl, alicyklická skupina, aralkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl ,
3	vodík, -R^J, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
4	rovnaký ako W
5	vodík
6	V a W' sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, pripadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy a V je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl

161

Tabulka L. Tabulka sub-Markushových skupín pre premennú W²

Sub-Markushova skupina	W²
1	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkinyl
2	vodík, alkyl, alicyklická skupina, aralkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
3	vodík, -R³, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl,
4	aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl
5	rovnaký ako W
6	vodík
7	V² a W² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 uhlíkových atómov, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 uhlíkových atómov a substituovaná s jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej hydroxy, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkyltiokarbonyloxy a arvloxykarbonyloxy, pripojená k jednému z uvedených uhlíkových atómov tak, že je tri atómy od Y pripojenému k fosforu
8	V a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 uhlíkových atómov, pričom vzniká pripadne substituovaná cyklická skupiny obsahujúca 6 uhlíkových atómov a monosubstituovaná so substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej hydroxyl, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkyltiokarbonyloxy a arylcxykarbonyloxy, pripojená k jednému z uvedených uhlíkových atómov tak, že je tri atómy od Y pripojenému k fosforu
9	V a W sú spolu spojené, pričom vzniká cyklická skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej -CH₂-CH(OH)-CH₂-, -CH₂CH-(OCOR³)-CH2- a -CH2CH- (OCChR³) -CH:-
10	V² a W² sú spolu spojené, pričom vzniká cyklická skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej -CH2-CH'OH)-CH2-, -CH2CH-(OCOR³)-CH2- a -CH₂CH- (OCO₂R³) -CH_:-

162

Tabuľka M. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú Y

Sub-Markushova skupina	Y
1	obidve Y skupiny sú -0-
2	obidve Y skupiny sú -NR⁶-
3	Y je -0- umiestnený vedľa skupiny W', W, W a W
4	Y je -0- umiestnený vedľa skupiny V alebo V²
5	jeden Y je -NR⁶- a druhý Y je -0-
6	jeden Y je -NR¹⁵R¹⁶ a druhý YR¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej -NR¹⁵R¹⁵, -OR¹⁷ alebo NR¹⁸-(CR¹²R¹³) _n-C (0) -R¹⁴
7	jeden Y je -NR⁶- a druhý YR¹ je -NR¹⁵R^lc a R¹³ nie je vodík
8	jeden Y je -NR⁶- a druhý YR¹ je -NR^_;R¹⁶ a R je - (CR¹²R¹³) _n-C (0) -R¹⁴
9	obidve Y skupiny sú -NR⁶-, takže skupina fosfonátového proliečivá má rovinu symetrie prechádzajúcu dvojitou väzbou fosfor-kyslík
10	jeden Y je -NR⁶- a druhý YR¹ je -MR¹⁵R¹', kde -NR*^:R'° je cyklický amín
11	jeden Y je -NR⁶- a druhý YR¹ je -NR^R¹', kde -NRⁱ⁵R¹⁶je vybraný zo skupiny obsahujúcej morfolinyl a pyrolidinyl
12	jeden Y je -NR⁰- a druhý YR¹ je -NR¹⁵Rⁱ⁰, kde -NRⁱ⁵rV° je skupina - (CR¹²R¹³) _n-C (0)-R¹⁴

163

Tabuľka N. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú Z

Sub-Markushova skupina	z
1	-OR², -SR², -R², -NR²2, -OC(O)R³, -OC02R³, -SC(O)R³, -SCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -(CH2)_p-OR² a -(CH₂)_P-SR²,
2	-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO2R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -(CH₂)_p-OR² a -(CH₂)_p-SR²,
3	-OR², vodík, -OC(O)R³, -OCO₂R³, -NHC(O)R²,
4	-CHR²OH, -CHR²OC(O)R³ a -CHR²0-C0₂R³
5	-CHR²OH, -CHR²OC (0) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OC (S) or³, -CHR²OC (0) SR³, -CHR²OCO2R³, -OR², -SR², -CHR²N3z -CH₂aryl, -CH(aryl)OH, -CH (CH=CR²2) OH, -CH (C=CR²) OH, -R², -nr²2, -ocor³, -oco2r³, -scor³, -sco2r³, -NHCOR², -NHCO2R³, -CH2NHaryl, -(CH₂)_P-OR² a -(CH₂)_p-SR²,
6	-OR², -SR², -CHR²N3, -R², -OC(O)R², -OCO2R³, -SC(O)R³, -SCO2R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -CH2NHaryl, -(CH2)?-OR²a -(CH2)_P-SR²,
7	-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO2R³, -CH3z -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -(CH2)P-OR² a -(CH2)_p-SR²,
8	vodík, OR² a -NHC (0) R²
9	vodík
10	V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm, pričom vzniká cyklická skupina, ktorá je kondenzovaná k arylovej skupine v β a γ polohe k Y skupine
. 11	V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm a V je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl

164

Tabuľka O. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú Z'

Sub-Markushova skupina	Z'
1	-OR², -SR², -R², -NR²2, -OC(O)R³, -OCO2R³, -SC(O)R³, -SCO₂R³, -NHC(O)R²,. -NHCO2R³, -(CH2)_p-OR¹⁹ a -(CH₂)_p-SR¹⁹,
2	-OR², -R², -0C(0)R³, -0C02R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -(CH₂)_p-OR¹⁹ a -(CH₂)_p-SR¹⁹,
3	-OR², vodík, -OC(O)R³, -OCO₂R³ a -NHC(O)R²,
4	-CHR²OH, -CHR²OC(O)R³ a -CHR²O-CO₂R³
5-	-OH, -OC(O)R³, -OCO₂R³ a -OC(O)R³
6	-OH, -OC(O)R³, -OCO₂R³
7	-OR², -SR², -CHR²N3, -R², -OC(O)R³, -OCO2R³, -SC(O)R³, -SCO2R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -CH2NHaryl, -(CH2)?-OR¹⁹a -(CH2)_p-SR¹⁹,
8	-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO2R³, -CH3, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -(CH2)p-OR¹⁹ a - (CH2) _P-SR¹⁹,
9	vodík, -OR² a -NHC(O)R²
10	vodík

165

Tabuľka P. Tabuľka sub-Markushových skupín pre premennú Z²

Sub-Markushova skupina	z²
1	-OR², -SR², -R², -NR²2, -OC(O)R³, -OCO2R³, -SC(O)R³, -SCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, -CH2NHaryl, -(CH₂)_P-OR¹⁹a - (CH₂)_p-SR¹⁹,
2	-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO2R³, -NHC(O)R², -NHCO2R³, - (CH₂) p-OR¹⁹ a - (CH₂)_p-SR¹⁹,
3	-OR², vodík, -OC(O)R³, -OCO₂R³ a -NHC(O)R²,
4	-CHR²OH, -CHR²OC(O)R³ a -CHR²O-CO₂R³
5	-CHR²OH, -CHR²OC (0) R³, -CHR²OC (S) R³, -CHR²OCO2R³, -CHR²OC (0) SR³, -CHR²OC (S) OR³, -CH (aryl) OH, -CH(CH=CR²2)OH, -CH(C=CR²)OH, -SR², -CH₂NHaryl, -CH₂aryl,
6	-CHR²OH, -CHR²OC (0) R³, -CHR²OC (S) r³, -chr²oco₂r³, -CHR²OC(O) SR³, -CHR²OC (S) or³, -CH₂aryl,
7	-OR², -SR², -CHR²N3, -R², -OC(O)R³, -0C02R³, -SC(O)R³, -SCO2R³, -NHCO2R³, -CH2NHaryl, -(CH2)p-OR¹⁹ a -(CH2)_p. -SR¹⁹,
8	-OR², -R², -OC(O)R², -OCO2R³, -CH3, -NHCO₂R³, -(CH2)p_ -OR¹⁹ a - (CH2)_P-SR¹⁹,
9	vodík, OR² a -NHC(O)R²
10	vodík
11	V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná s hydroxy, acyloxy, alkoxy, karbonyloxy alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k atómu uhlíku, který je tri atómy od Y pripojenej k fosforu

166

Tabuľka Q. Tabuľka Markushových skupín podľa premenných

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
n	1 a 2	1	2	1 a uhlík pripojený k R¹² a R¹³ má stereochémiu S
p	2	3
R²	vodík, nižší alkyl, nižší aryl, nižšia alicyklická skupina a nižší aralkyl	etyl, metyl a vodík	vodík a aryl	vodík
R³	nižší alkyl, nižší aryl, nižšia alicyklická skupina, nižší aralkyl	nižší alkyl, nižší aryl	etyl a metyl
R⁵⁵	substituovaný fenyl, substi- tuovaný pyrolyl, substituovaný oxazolyl, substituovaný tiazolyl, substituovaný isotiazolyl, substituovaný pyrazolyl, substituovaný isoxazolyl, substituovaný pyridyl, subs- tituovaný tienyl, substituovaný furanyl, substituovaný pyrimidinyl, substituovaný pyridazinyl	substituovaný pyrolyl, substituovaný oxazolyl, substituovaný tiazolyl, substituovaný izo- tiazolyl, substituovaný pyrazolyl, substituovaný izoxazolyl, substituovaný pyridyl, substituovaný tienyl, substituovaný furanyl, substituovaný pyrimidinyl, substituovaný pyridazinyl	substituovaný pyrolyl, substituovaný oxazolyl, substituovaný tiazolyl, substituovaný izotiazolyl, substituovaný pyrazolyl, substituovaný izoxazolyl, substituovaný pyridyl, substituovaný pyrimidinyl, substituovaný pyridazinyl	substituovaný tienyl, substituovaný furanyl, substituovaný fenyl	substituovaný fenyl
R°	vodík, nižší alkyl, acyloxyalkyl, alkoxykarbonyloxyalkyl a nižší acyl	vodík a nižší alkyl, acyloxyalkyl	vodík a C,-C₆alkyl	vodík, metyl a etyl	vodík a metyl
R⁷	nižší alkyl, nižší aryl a nižšia alicyklická skupina	nižší alkyl a nižší arvl	nižší aryl	substituovaný fenyl	fenyl, fenyl substituovaný so 4-NHCO)-CH₃, -Ci, -Br, 2-C (0) O-CHjCH], alebo -C?._?
R^;i	alkyl a aryl	nižší alkyl	Cj-Clj alkyl	metyl
r'¹¹	OR¹', SR¹' a NR^ľR^ľ0	OR¹', SR¹⁷	OR¹⁷,

167

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
R¹’	nižší alkyl, nižší aryl, nižšia aralkylová akupina, alicyklická skupina, alebo spolu R¹' a R¹⁷sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pripadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny N, 0 a S	metyl,etyl, izopropyl, propyl, terc-butyl a benzyl	metyl, etyl, izopropyl, propyl a benzyl	etyl a izopropyl·
R¹⁸	vodík, nižší alkyl, aryl a aralkyl	vodík a nižší alkyl	vodík, metyl· a etyl
spolu R¹² a R¹⁸sú spojené pomocou 1 až 4 uhlíkových atómov, pričom vzniká cyklická skupina
R¹⁵	vodík a acetyl	vodík
R²⁰	vodík, Cj-Cí alkyl, C₄-C₆ aryl, C₂-C, alicyklická skupina a C5-C7 aralkyl	vodík a C4 alkyl
D	vodík, alkyl, OH a -OC(O)R³	vodík
G²	C a 0	C	0
G³	C a S	C	S
G⁴	C a N	C	N

168

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
J³	vodík, -NR⁴,-, -C(O)NR⁴2, -CO2R³, halogén, -S(O)2NHR⁴ ₂, nižší alkyl, nižšia ali- cyklická skupina, nižší alkenyl,nižší alkinyl, nižší perhaloalkyl, nižší haloalkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alky- lén-OH, -OR¹¹, -CR²2NR⁴2, -CN, -C (S) NR⁴,, -OR², -SR², -N3, -NO2, -NHC(S)NR⁴2, -NR²¹C(O)R², a -CR² ₂CN	vodík, -NO₂, nižší alkyl, nižší aral- kyl, nižší alkoxy, nižší perhaloalkyl, halogén, -CH_:NHR⁴, -C(O)NR⁴2, -S (O),NHR⁴, -OH, -NH2 a -NHC(0)R²	-OCH₃, -CN, vodík, halogén, -NH, a -NO;	-OCH₃	vodík, -OR³, -N0₂, halo- gén, -(CH_;)_:-aryl, - (CH_ľ) ,- -NHaryl, -s(0)2-NHR⁷, -CN, -NR⁴,
J⁴	vodík, -NR⁴?-, -C(O)NR⁴ ₂, -CO₂R³, halogén, -S (O)₂NHR⁴ ₂, nižší alkyl, nižšia ali- cyklická skupina, nižší alkenyl, nižší alki- nyl ,nižší perhaloalkyl,nižší haloalkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkvlén-OH, -OR¹¹, -cr^: ₂nr⁴,, -CN, -C(S)NR⁴2, -OR², -SR², -N3, -NO,, -NHC(S) NR⁴,, -NR²¹C(O)R², a -CR² ₂CN	vodík, -N0₂, nižší alkyl, nižší aral- kyl, nižší alkoxy, nižší perhaloalkyl, halogén, -CH₂NHR⁴, -C(O)NR⁴,, -S(0)₂NHR⁴, -OH, -NH, a -NHC(O)R²	-OCH,, -CN, vodík, halogén, -nh₂a -NO,	nie je halogén alebo alkenyl	vodík, -OR', -N0₂, halo- gén, -(CH₂),-aryl, -(CH₂)₂- -NHaryl, -S (0) ,-NHR⁷, -CN, -NR⁴,

169

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
J³	vodík, -NR⁴;-, -C(O)NR⁴ ₂, ' -CO₂R³, halogén, -S (0) ,NHR⁴,, nižší alkyl, nižší alke- nyl, nižší alkinyl, nižší perhaloalkyl, nižší haloalkyi, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alky- lén-OH, -OR¹¹, -CR²2NR⁴2, -CN, -C(S)NR⁴,, -OR², -SR², -n3, -no2, -NHC(S)NR%, -NR²¹C(O)R²a -CR²2CN	vodík, -N0₂, nižší alkyl, nižší alkylaryl, nižší alkoxy, nižší perhaloalkyl, halogén, -ch₂nhr⁴ ₂, -c(ô)nrS, -S (0) ,NHR⁴, -OH, -NH₂ a -NHC(0)R²	-OCH₃, -CN, vodík, halogén, -nh₂a -NO_Z	nie je halogén alebo alkenyl	vodík, -0R^J, -NO,, halo- gén, - (CH₂) ₂-aryl, -(CH;)₂- -NHaryl, -S (0) :-NHR⁷, -CN, -NR⁴;

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
y	vodík, -nr⁴,-, -C(O)NR⁴ ₂, -CO₂R³, halogén, -S (O);NHR⁴2, nižší alkyl, nižší alenyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší perhaloalkyl , nižší haloalkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alky- lén-OH, -OR¹¹, -CR^:,NR⁴;, -CN, -C(S)NR⁴,, -OR², -SR², -n3, -no,, -NHC (S) NR⁴;, -NR²¹C (0) R²a -CR² _?CN	vodík, -NO;, nižší alkyl, nižší alkylaryl, nižší alkoxy, nižší perhaloalkyl, halogén, -CH₂NHR⁴, -C(O)NR⁴ ₂, -S(O)₂NHR⁴, -OH, -NH, a -NHC(O)R²	-OCH₃, -CN, vodík, halogén, -N0₂ a -CH,NHR⁴,	nie je halogén alebo alkenyl	vodík, -OR^-', -NO,, halogén, -(CH,);-aryl, -(CH,);-NHaryl, -S(0);-NHR\ -CN, -NR\

170

	Markushova skupina A	Markushova skupina B	Markushova skupina C	Markushova skupina D	Markushova skupina E
	vodík, -NR⁴?-, -C(O)NR⁴2, -co2r³, halogén, -S (0) ;NHR⁴2, nižší alkyl, nižší alke- nyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší perhaloalkyl, nižší haloalkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alky- lén-OH, -OR¹¹, -CR²2NR⁴2, -CN, -C(S)NR⁴2, -OR², -SR², -n3, -no₂, -NHC(S)NR⁴,, -NR²¹C (0) R²a -CR² ₂CN	vodík, -N0₂, nižší alkyl, nižší aryl, nižší alkylaryl, nižší alkoxy, nižší perhaloalkyl, halogén, -CH,NHR⁴, -C(0)NR⁴,, -S(0)2NHR⁴, -OH, -NH2 a -NHC(0)R²	-OCHj, -CN, vodík, halogén, a nižší alkyl
w³	vodík ,alkyl	vodík
W	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklícká skupina, aryl, heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkinyl	vodík, -R³, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl	vodík, alkyl, aralkyl, alicyklická skupina, aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl	rovnaké ako W²	vodík
G⁵	C	N
G°	C	N
G'	C	N

171

Všeobecne, výhodné substituenty V, Z, W, W', V², Z², W², W, Z', D', D a W³ vo všeobecných vzorcoch I, II, III, IV, V-l, V-2, VI, VII-1, VII-2 alebo X sú vybrané tak, aby vykazovali jednu z nasledujúcich vlastnosti:

(1) zvyšujú oxidačnú reakciu, pretože je pravdepodobné, že táto reakcia je krokom určujúcim rýchlosť a musí teda súťažiť s procesom eliminácie liečiva, (2) zvyšujú stabilitu vo vodnom roztoku a v prítomnosti non-p450 enzýmov, (3) zvyšujú bunkovú penetráciu, napr. substituenty nie sú nabité alebo nemajú vysokú molekulárnu hmotnosť, pretože obidve tieto vlastnosti môžu obmedzovať orálnu biodostupnosť rovnako ako bunkovú penetráciu, (4) podporujú β-eliminačnú reakciu, ktorá nasleduje po počiatočnej oxidácii tým, že vznikajú produkty s otvoreným kruhom, ktoré majú jednu alebo viac z nasledujúcich vlastností:

a) opätovne necyklizujú,

b) podliehajú obmedzenej kovalentnej hydratácii,

c) podporujú β-elimináciu tým, že napomáhajú pri odtrhnutí protónu,

d) bránia adičným reakciám, ktoré tvoria stabilné produkty, napr. tiolov na pôvodne hydroxylovaný produkt alebo nukleofilnej adícii na karbonyl generovaný po otvorení kruhu, a

e) obmedzujú metabolizmus reakčných intermediátov (napr. ketóny s otvoreným kruhom).

(5) vedú k netoxickým a nemutagénnym vedlajším produktom s jednou alebo viacerými nasledujúcimi charakteristikami. Obidve vlastnosti sa môžu minimalizovať využitím substituentov, ktoré

172 obmedzujú Michaelovu adíciu, napr.

a) elektrón-donorové Z skupiny, ktoré znižujú polarizáciu dvojitej väzby,

b) W skupiny, ktoré stéricky blokujú nukleofilnú adíciu na β-uhlík,

c) Z skupiny, ktoré eliminujú dvojitú väzbu po eliminačnej reakcii buď prostredníctvom retautomerizácie (enol-ketc) alebo hydrolýzy (napr. enamín),

d) V skupiny, ktoré obsahujú skupiny, ktoré sa adujú na a,β-nenasýtené ketóny, pričom vzniká kruh,

e) Z skupiny, ktoré tvoria stabilný kruh pomocou Michaelovej adícii na dvojitú väzbu,

f) skupiny zosilňujúce detoxifikáciu vedľajších produktov pomocou jednej alebo viacerých nasledujúcich charakteristík:

(i) obmedzujú sa na pečeň, a (ii) robia ju náchylnú k detoxifikačným reakciám (napr. redukcia ketónov), a (6) schopnosť generovania farmakologicky aktívneho produktu.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu, keď Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁵- s tou podmienkou, že:

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -0- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, pripadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkýlovú skupinu, skupinu -C (R²) 2oc (0) NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu -C (R²) 2-0C (O) R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu -C (R²) ₂0C (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0) R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxyskupinu, keď Y je -NR⁵-, R¹ pripojený k -NR⁶- je nezávisle vybraný zo

173 skupiny obsahujúcej vodík, skupinu - [C (R²) 2] q-COOR³, skupinu -C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q-C (O) SR a skupinu -cykloalkylén-COOR³, kde q je 1 alebo 2; a keď len jeden Y je -0-, pričom -0- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, druhý Y je skupina -N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³) -C (O)-R¹⁴; a keď Y je nezávisle vybraný z -O- a -NR⁵, R¹ a R¹ spolu tvoria :

kde

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR^Z2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR^Z, skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR^Z a skupinu - (CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3, alebo

174

b) V², W² a W sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu; arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH2NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxvskupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu

175

-OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(0)SR³;

D' je vodík;

D je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -O.C(O)R³;

s tou podmienkou, že:

b) obidve Y skupiny nie sú -NR⁶-;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a nižšiu alkylovú skupinu.

Viac sú výhodné zlúčeniny, kde obidve Y skupiny sú -0-, potom R¹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej pripadne substituovaný aryl, pripadne substituovaný benzyl, skupinu -C (R²) 20C (0) R³, skupinu -C (R²) 20C (0) OR³, a vodík, a keď Y je -NR⁶-, potom R¹ pripojený k uvedenej -NR⁶- skupine je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -C(RX?COOR³, -C (R²) 2COOR³, a druhá Y skupina je -0- a potom R¹ pripojený k uvedenej -0- je vybraný zo skupiny obsahujúcej prípadne substituovaný aryl, skupinu -C (R²) 200 (0) R³ a skupinu -C (R²) ₂0C (0) OR³.

176

V ďalšom aspekte, keď jeden Y je -0-, potom jeho zodpovedajúci R¹ je fenyl a druhý Y je -NH- a jeho zodpovedajúci R¹ je -CH₂CO₂Et.

V ešte ďalšom aspekte, keď jeden Y je -0-, potom jeho zodpovedajúci R¹ je fenyl a druhý Y je -NH- a jeho zodpovedajúci R¹ je -C(Me)₂CO₂Et.

V ďalšom aspekte, keď jeden Y je -0-, potom jeho zodpovedajúci R¹ je 4-NHC(0)CH3-fenyl a druhý Y je -NH- a jeho zodpovedajúci R¹ je -CH2CO₂Et.

V ďalšom aspekte, keď jeden Y je -0-, jeho zodpovedajúci R¹je 2-CO2Et-fenyl a druhý Y je -NH- a jeho zodpovedajúci R¹ je -CH2CO₂Et.

V ďalšom aspekte, keď jeden Y je -0-, potom jeho zodpovedajúci R¹ je 2-CH3-fenyl a druhý Y je -NH- a jeho zodpovedajúci R¹je -CH2CO₂Et.

V ďalšom aspekte tohto vynálezu sú zlúčeniny, kde obidve Y skupiny sú -0- a R¹ je aryl alebo skupina -C (R²) ₂-aryl.

Tiež sú výhodné zlúčeniny, kde obidve Y skupiny sú -0- a aspoň jeden R¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej -C (R²) 20C (0) R³a skupinu -C (R²) 20C (0) OR³.

V ďalšom aspekte sú výhodné zlúčeniny, kde obidve Y skupiny sú -0- a aspoň jeden R¹ je -alkyl-S-S-alkylhydroxyl, -alkyl-S-C(O)R³ a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy, alebo R¹ a R¹ sú spolu -alkyl-S-S-alkyl, pričom vzniká cyklická skupina.

V jednom výhodnom uskutočnení sú zlúčeniny, kde obidve Y skupiny sú -0- a R¹ je vodík.

V jednom aspekte sú obzvlášť výhodné zlúčeniny, kde obidve Y skupiny sú -0- a R¹ je -CH₂0C(0)OEt.

Viac sú výhodné zlúčeniny, kde aspoň jedna skupina Y je -0

177 a R¹ a R¹ spolu tvoria:

kde

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_p-OR² a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3, alebo

Z a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatom, a V musí byť aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl; alebo

W a W' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu

178 a 1-alkinylovú skupinu; alebo

W a W' sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy, a V musí byť aryl, substituovaný · aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -OC(C) R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

každý W³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú sku

179 pinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

s tou podmienkou, že:

b) obidve skupiny Y neznamenajú -NR⁶-

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a nižšiu alkylovú skupinu.

V ďalšom aspekte sú viac výhodné zlúčeniny, kde jedna Y skupina je -0- a R¹ je prípadne substituovaný aryl, a druhý Y jé -NR⁵-, kde R¹ na uvedenom -NR⁶- je vybraný zo skupiny obsahujúcej C(R⁴)2COOR³ a skupinu -C (R²) 2C (0) OR³. Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde R¹ pripojený k -0- je fenyl a R¹ pripojený k -NHje skupina -CH(Me)C0₂Et a skupina -NH*CH(Me)CO₂Et má L konfiguráciu.

Obzvlášť výhodné zlúčeniny sú také, kde R¹ pripojený k -0je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl a fenyl substituovaný s 1 až 2 substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej -NHAc, -F, -Cl, -Br, -COOEt a -CH3, a R¹ pripojený k -NR⁶ je skupina -C (R²) 2COOR³, kde R² a R³ sú navzájom nezávisle vodík, -CH3 a -Et. U týchto zlúčenín, keď R¹ pripojený k -0- je fenyl substituovaný s -NHAc alebo -COOEt, potom výhodne ľubovoľný -NHAc je pripojený v polohe 4 a ľubovoľná skupina -COOEt je pripojená v polohe 2. Výhodnejšie sú zlúčeniny, kde substituenty na substituovanom fenyle sú 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, 2-C(0)OCH₃CH₃ alebo -CH₃.

V jednom aspekte tohto vynálezu sú výhodné proliečivá

180 všeobecného vzorca 6-i:

V

kde V je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkinyl. Viac sú výhodné zlúčeniny, kde V skupiny všeobecného vzorca 6-i sú aryl a substituované arylové skupiny, vrátane fenylu a substituovaného fenylu. Obzvlášť výhodné sú heteroarylové skupiny zahŕňajúce monocyklické substituované a nesubstituované heteroarylové skupiny. Obzvlášť výhodné sú 4-pyridyl a 3-brómpyridýl.

Výhodnejšie V skupiny všeobecného vzorca 6-i sú aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl. Výhodne Y je -O-. Obzvlášť výhodné sú aryl a substituované arylové skupiny zahŕňajúce fenyl a fenyl substituovaný s 1 až 3 halogénmi. Obzvlášť výhodné sú 3,5-dichlórfenyl, 3-bróm-4-fluórfenyl,

3- chlórfenyl a 3-brómfenyl.

Je tiež obzvlášť výhodné, keď V je vybraný zo skupiny obsahujúcej monocyklický heteroaryl a monocyklický substituovaný heteroaryl obsahujúci aspoň jeden dusíkový atóm. Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, kedy heteroaryl a substituovaný heteroaryl sú

4- pyridyl a 3-brómpyridýl.

Je tiež výhodné, keď V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca jeden heteroatóm, která je prikondenzovaná k arylovej skupine v β a γ polohe k Y pripojenému k fosforu. V takýchto zlúčeninách sú výhodnými arylovými skupinami pripadne substituované monocyklické arylové skupiny a spojenie medzi Z a γ polohou arylovej skupiny je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, CH₂, CH₂CH₂, OCH₂ alebo CH₂O.

V ďalšom aspekte sú výhodné zlúčeniny, kde V a W sú spolu

181 spojené prostredníctvom ďalších 3 uhlíkových atómov, pričom vzniká prípadne substituovaná cyklická skupina obsahujúca 6 uhlíkových atómov a monosubstituovaná s jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej hydroxy, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkyltiokarbonyloxy a aryloxykarbonyloxy, pripojenej k jednému uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od Y pripojeného k fosforu. V takýchto zlúčeninách je výhodnejšie, keď V a W tvoria cyklickú skupiny vybranú zo skupiny -CH₂-CH(OH)-CH₂-, -CH₂CH (OCOR³) -CH2- a -CH2CH (0C02) R³) -CH2-.

V ďalšom výhodnom uskutočnení V skupina je 1-alkén. Je známe, že oxidácia pomocou p450 enzýmov prebieha na benzylických a alylových uhlíkoch.

V ďalšom aspekte výhodné skupiny V sú vodík, keď Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej -CHR²OH, -CHR²0C0R³ a -CHR²0C0₂R³.

V ďalšom aspekte, keď V je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, výhodné Z skupiny zahŕňajúce skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -R“, skupinu -NR²2, skupinu -OCOR², skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR', skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu - (CH2)P-OR² a skupinu - (CH2)_P-SR². Výhodnejšie Z skupiny sú skupina -OR², skupina -R², skupina -OCOR', skupina -OCO2R³, skupinu -CH3, skupina -NHCOR², skupina -NHCO2R, skupina -(CH2)p-OR² a skupina -(CH2)_p-SR². Najviac sú výhodné Z skupiny zahŕňajúce skupinu -OR², vodík, skupinu -OCOR², skupinu -OCO₂R³a skupinu -NHCOR².

Výhodné W a W' skupiny zahŕňajú vodík, R³, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný aryl. Výhodne W a W' sú rovnaké skupiny. Výhodnejšie je, keď W a W' sú vodík.

V jednom aspekte, zlúčeniny všeobecného vzorca I a IA výhodne majú skupinu

Z, ktorá je vodík, alkyl, alicyklická hydroxys kúpina, alkoxyskupina, skupina skupina skupna NHCOR. Výhodné sú také zlúčeniny, kde

182

Z znižuje schopnosť vzniku vedľajších produktov, alebo u vinylarylketónu schopnosť podliehať Michaelovej adícii. Výhodné Z skupiny sú také, ktoré poskytujú elektróny do vinylovej skupiny, čo je známa stratégia na znižovanie schopnosti a,β-nenasýtenej karbonylovej zlúčeniny podliehať Michaelovej adícii. Napríklad, metylová skupina v podobnej polohe na akrylamide vedie k tomu, že zlúčenina nemá žiadnu mutagénnu aktivitu, zatiaľ čo nesubstituovaný vinylový analóg je vysoko mutagénny. Ďalšie skupiny môžu slúžiť podobným spôsobom, napr. Z = OR, NHAc a pod.. Ďalšie skupiny môžu tiež zabraňovať Michaelovej adícii, obzvlášť skupiny, ktoré vedú k odstráneniu dvojitej väzby samotné, ako napríklad Z = OH, -OC(O)R, -OCO2R a NH₂, ktoré budú podliehať rýchlej retautomerizácii po eliminačnej reakcii. Niektoré skupiny W a W' sú tiež výhodné v tejto úlohe, pretože tieto skupiny zabraňujú adičným reakciám na β-uhlík alebo destabilizujú produkt. Ďalšia výhodná Z skupina je taká, ktorá obsahuje nukleofilnú skupinu schopnú adície na a,β-nenasýtenú dvojitú väzbu po eliminačnej reakcii, to znamená (CH₂)_PSH alebo (CH₂)_POH, kde p je 2 alebo 3. Ďalšie výhodné skupiny sú také skupiny pripojené k V, ktoré sú schopné adície na a,β-nenasýtenú dvojitú väzbu po eliminačnej reakcii:

V ďalšom aspekte sú výhodné proliečivá všeobecného vzorca

7-i:

kde

7-i

183

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej : skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu -CHR²OCO₂R3, skupinu -CHR²0C (0) SR³ a skupinu -CHR²0C (S) OR³. Výhodne Y je -0-. Viac výhodné skupiny zahŕňajú skupinu -CHR²0H, skupinu -CHR²OCÍO)R³ a skupinu -CHR²OCC>2R³.

V ďalšom výhodnom aspekte sú výhodné proliečivá všeobecného vzorca 8-i:

kde

Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej -OH, -OC(O)R³, -COO2R³ a -0C (0) SR³,

D⁴ a D³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, OR², -OH a -0C(0)R³, s tou podmienkou, že aspoň jedna z D⁴ a D³ je vodík. Výhodne Y je -0-.

V jednom výhodnom uskutočnení W' a Z sú vodík, W a V sú obidva rovnaký aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, takže fosfonátová skupina proliečivá:

má rovinu symetrie. Výhodne Y je -0-.

V ďalšom uskutočnení W a W' sú vodík, V je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl a Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, OR²a -NHCOR². Viac výhodné sú také zlúčeniny, kde Z je vodík.

184 p-450 oxidácia môže byť citlivá na stereochémiu, čo môže byť buď na fosforovom atóme alebo na uhlíku nesúcom aromatickú skupinu. Proliečivá podľa tohto vynálezu majú dve izomérne formy na fosfore. Výhodná stereochémia je taká, ktorá umožňuje ako oxidačné tak aj eliminačné reakcie. Výhodná je cis-stereochémia na atóme fosforu.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca 8-i používajú Z' skupinu, ktorá je schopná podliehať oxidačnej reakcii, pričom vznikajú nestabilné intermediáty, ktoré sa prostredníctvom eliminačnej reakcie rozpadajú, pričom vzniká R⁵-X-PO3²’, R⁵-X-P (0) (NHR^S) 2 alebo R⁵-X-P (0) (0*) (NHR⁶) . Obzvlášť výhodná Z' skupina je OH. Skupiny D⁴a D³ sú výhodne vodík, alkyl a skupina -OR², skupina -OC(O)R³, ale aspoň jedna z D⁴ alebo D³ musí byť vodík.

Nasledujúce proliečivá všeobecného vzorca I, II, III, IV, V-l, V-2, VI, VII-1, VII-2 a X sú výhodné:

Acyloxyalkylestery;

Alkoxykarbonyloxyalkylestery;

Arylestery;

Benzyl a substituované benzylestery;

Disulfid obsahujúci estery;

Substituované (1,3-dioxolen-2-ón)metylestery;

Substituované 3-ftalidylestery;

Cyklické [5-hydroxycyklohexán-l,3-diyl]diestery a hydroxy chránené formy;

Cyklické [2-hydroxymetylpropán-l,3-diyl]diestery a hydroxy chránené formy;

Cyklický (1-arylpropán-l,3-diyl);

Bis ω substituované laktónové estery; a všetky zmiešané estery vzniknuté kombináciou všetkých skôr uvedených esterov;

Výhodnejšie sú nasledujúce:

185

Bis-pivaloyloxymetyl estery;

Bis-izobutyryloxymetyl estery;

Cyklický [2-hydroxymetylpropán-l, 3-diyl] diester;

Cyklický [2-acetoxymetylpropán-l,3-diyl]diester;

Cyklický [2-metyloxykarbonyloxymetylpropán-l, 3-diyl]diester;

Cyklické [1-fenylpropán-l,3-diyl]diestery;

Cyklické [1-(2-pyridyl)propán-1,3-diyl]diestery;

Cyklické [1-(3-pyridyl)propán-1,3-diyl]diestery;

Cyklické [1-(4-pyridyl)propán-1,3-diyl]diestery;

Cyklické [5-hydroxycyklohexán-l,3-diyl]diestery a hydroxy chránené formy;

Bis-benzoyltiometyl estery;

Bis-benzoyltioetyl estery;

Bis-benzoyloxymetyl estery;

Bis-p-fluórbenzoyloxymetyl estery;

Bis-6-chlórnikotinoyloxymetyl estery;

Bis-5-brómnikotinoyloxymetyl estery;

Bis-tiofenkarbonyloxymetyl estery;

Bis-2-furoyloxymetyl estery;

Bis-3-furoyloxymetyl estery;

Difenylestery;

Bis(4-metoxyfenyl)estery;

Bis(2-metoxyfenyl)estery;

Bis(2-etoxyfenyl)estery;

Mono(2-etoxyfenyl)estery;

Bis(4-acetamidofenyl)estery;

Bis(4-acetoxyfenyl)estery;

Bis(4-hydroxyfenyl)estery;

Bis(2-acetoxyfenyl)estery;

Bis(3-acetoxyfenyl)estery;

Bis(4-morfolinofenyl)estery;

Bis[4-(1-triazolofenyl)estery;

Bis(3-N,N-dimetylaminofenyl)estery;

Bis(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)estery;

186

Bis(3-chlór-4-metoxy)benzylestery;

Bis(3-bróm-4-metoxy)benzylestery;

Bis(3-kyano-4-metoxy)benzylestery;

Bis (3-chlór-4-acetoxy)benzylestery;

Bis(3-bróm-4-acetoxy)benzylestery;

Bis(3-kyano-4-acetoxy)benzylestery;

Bis(4-chlór)benzylestery;

Bis (4-acetoxy)benzylestery;

Bis(3,5-dimetoxy-4-acetoxy)benzylestery;

Bis(3-metyl-4-acetoxy)benzylestery;

Bis (benzyl)estery;

Bis(3-metoxy-4-acetoxy)benzylestery;

Bis (6'-hydroxy-3', 4'-ditia) hexylestery;

Bis ( 6'-acetoxy-3', 4'-ditia) hexylestery;

(3,4-ditiahexan-l,6-diyl)estery;

Bis(5-metyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)metylestery;

Bis(5-etyl-l,3-dioxolen-2-on-4-yl)metylestery;

Bis(5-terc-butyl-1,3-dioxolen-2-on-4-y1)metylestery ;

Bis(5, 6, 7-trimetoxy)ftalidylestery;

Bis(cyklohexyloxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(izopropyloxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(etyloxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(metyloxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(izopropyltiokarbonyloxymetyl)estery;

Bis(fenyloxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(benzyloxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(fenyltiokarbonyloxymetyl)estery;

Bis(p-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(m-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl·)estery;

Bis(o-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(o-metylfenoxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(p-chlórfenoxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(1,4-bi fenoxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis[(2 - ftalimidoetyl)oxykarbonyloxymetyl]estery;

Bis(N-fenyl-N-metylkarbamoyloxymetyl)estery;

187

Bis(2,2,2-trichlóretyl)estery;

Bis(2-brómetyl)estery;

Bis(2-jódetyl)estery;

Bis(2-azidoetyl)estery;

Bis(2-acetoxyetyl)estery;

Bis(2-aminoetyl(estery;

Bis(2-N,N-dimetylaminoetyl)estery;

Bis(2-aminoetyl)estery;

Bis(metoxykarbonylmetyl)estery;

Bis(2-aminoetyl)estery;

Bis[N,N-di-(2-hydroxyetyl)]karbamoylmetylestery;

Bis(2-aminoetyl)estery;

Bis(2-metyl-5-tiazolmetyl)estery;

Bis(bis-2-hydroxyetylkarbamoylmetyl)estery;

0-fenyl-[N-(1-etoxykarbonyl(etyl]fosforamidáty(—P(0) (OPh) (N (H)-CH(Me)CO₂Et)

0-fenyl-[N-(1-metoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty]-P(0) (OPh)-(N(H)CH(Me)C0₂Me)

0-(3-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty(-P(0)(0-Ph-3-Cl)(NHCH(Me)CO₂Et)

0-(2-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NHCH(Me)CO₂Et)

0-(4-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-Cl)(NHCH(Me)CO₂Et)

0-(4-acetamidofenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4NHAc) (NH-CH(Me)CO₂Et)

0-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N- (1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-CH(Me)CO₂Et)

0-fenyl-[N-(1-etoxykarbony1-1-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Et)

O-fenyl-[N-(1-metoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Me)

0-(3-chlórfenyl)-[N-{1-etoxykarbonyl-1-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NH-C (Me)₂CO₂Et)

0-(2-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-1-metyl)etyl]fosforamidáty

188 (-Ρ(Ο) (OPh-2-Cl) (NH-C(Me) ₂CO₂Et)

0- (4-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NH-C(Me) ₂CO₂Et)

0-(4-acetamidofenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4-NHAc) (NH-C(Me) ₂CO₂Et)

0-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-C(Me)₂CO₂Et)

0-fenyl-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Et)

0-fenyl-[N-(metoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Me)

0-(3-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH₂CO₂Et)

0-(2-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH₂CO₂Et)

0-(4-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH₂CO₂Et)

0-(4-acetamidofenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4NHAc) (NH-CH₂CO₂Et)

0- (2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-CH₂CO₂Et)

Najvýhodnejšie sú nasledujúce zlúčeniny:

Bis-pivaloyloxymetyl estery;

Bis-izobutyryloxymetyl estery;

Cyklický	(2-hydroxymetylpropán-l,3-diyl)ester;
Cyklický	(2-acetoxymetylpropán-l,3-diyl)ester;
Cyklický	(2-metyloxykarbonyloxymetylpropán-l,3-diyl)ester;
Cyklický	(2-cyklohexylkarbonyloxymetylpropán-l,3-diyl)ester;
Cyklické	[fenylpropán-1,3-diyl]diestery;
Cyklické	[ 1- (2-pyridyl) propán-1, 3-diyl]diescery;
Cyklické	[1-(3-pyridyl)propán-1,3-diyl]diestery;
Cyklické	[l-(4-pyridyl)propán-1,3-diyl]diestery;
Cyklické	[5-hydroxycyklohexán-l,3-diyl]diestery a hydroxy chrá-

189 nené formy;

Bis-benzoyltiometyl estery;

Bis-benzoyltioetyl estery;

Bis-benzoyloxymetyl estery;

Bis-p-fluórbenzoyloxymetyl estery;

Bis-6-chlórnikotinoyloxymetyl estery;

Bis-5-brómnikotinoyloxymetyl estery;

Bis-tiofenkarbonyloxymetyl estery;

Bis-2-furoyloxymetyl estery;

Bis-3-furoyloxymetyl estery;

Difenyl estery;

Bis(2-metylfenyl)estery;

Bis(2-metoxyfenyl)estery;

Bis(2-etoxyfenyl)estery;

Bis(4-metoxyfenyl)estery;

Bis(3-bróm-4-metoxybenzyl)estery;

Bis(4-acetoxybenzyl)estery;

Bis(3,5-dimetoxy-4-acetoxybenzyl) estery;

Bis(3-metyl-4-acetoxybenzyl)estery;

Bis(3-metoxy~4-acetoxybenzyl)estery;

Bis(3-chlór-4-acetoxybenzyl)estery;

Bis(cyklohexyloxykarbonyloxymetyl) estery;

Bis(izopropyloxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(etyloxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(metyloxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(izopropyltiokarbonyloxymetyl)estery;

Bis(fenvloxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(benzyloxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis (feny11iokarbonyloxymetyl)estery;

Bis(p-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(m-metoxyfenoxyKarbonyloxymetyl)estery;

Bis(o-metoxyfenoxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(o-metylfenoxykarbonyloxymetyl)estery ;

Bis(p-chlórfenoxykarbonyloxymetyl)estery;

Bis(1,4-bifenoxykarbonyloxymetyl)estery;

190

Bis[(2-ftalimidoetyl)oxykarbonyloxymetyl]estery;

Bis(6-hydroxy-3,4-ditia)hexyl estery;

Cyklické (3,4-ditiahexán-l,β-diyl)estery;

Bis(2-brómetyl)estery;

Bis(2-aminoetyl)estery;

Bis(2-N,N-diaminoetyl)estery;

O-fenyl-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-*CH(Me)CO₂Et)

O-fenyl-[N-(1-metoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-’CH(Me)CO₂Me)

O-(3-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NH-*CH(Me)CO₂Et)

0-(2-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NH-’CH(Me)CO₂Et)

0- (4-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NH-*CH(Me)CO₂Et)

O-(4-acetamidofenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4NHAc) (NH-'CH(Me)C0₂Et)

O-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh-2-CO₂Et)(NH-*CH(Me)CO₂Et)

O-fenyl-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh)(NH-C (Me) ₂C0₂Et)

O-fenyl-[N-(1-metoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh) (NH-C(Me)₂CO₂Me)

O-(3-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NH-C (Me) ₂CO₂Et)

O-(2-chlórfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NH-C(Me) ₂CO₂Et)

O-(4-chlórfenyl)-[N - (1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-4-Cl) (NH-C(Me)₂CO₂Et)

0-(4-acetamidofenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl·)etyl]fosforamrdáty (-P(O) (OPh-4-NHAc) (NH-C(Me) ₂CO₂Et)

0-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(1-etoxykarbonyl-l-metyl)etyl]fosforamidáty (-P(O)(0Ph-2-C0₂Et)(NH-C(Me)₂CO₂Et)

191

V skôr uvedených zlúčeninách hviezdička (*) na uhlíku označuje L-konfiguráciu.

0-fenyl-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (=P(0) (OPh) (NH-CH₂CO₂Et)

0-fenyl-[N-(metoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)(NH-CH₂CO₂Me)

0-(3-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-3-Cl) (NH-CH₂CO₂Et)

0-(2-chlórfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-Cl) (NH-CH₂CO₂Et)

0-(4-acetamidofenyl)-[N- (etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4NHAc) (NH-CH₂CO₂Et)

0-(2-etoxykarbonylfenyl)-[N-(etoxykarbonyl)metyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO₂Et) (NH-CH₂CO₂Et) .

Zlúčeniny uvedené v Tabuľke 1 zodpovedajú výhodným zlúčeninám všeobecného vzorca I-A, kde M je R⁵-X ako je definované v nasledujúcich všeobecných vzorcoch: vzorec i, vzorec ii a vzorec iii, kde Q¹ a Q² zodpovedá NR¹⁵R¹⁵ a N (R¹⁸) - (CR¹²R^±3) m-C (0)-R¹⁴vo všeobecnom vzorci I-A.

vzorec i

O

II ¹¹ 1 _R5_L—o-CH —p—Q¹ ’₂

Q²

vzorec iii vzorec ii

V skôr uvedených všeobecných vzorcoch i, ii a iii, R' môže byť substituovaný A a B. Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca i, ii a iii sú uvedené v Tabuľke 1 pomocou čísel priradených k R³, A, B, Q¹ a Q² v skôr uvedených všeobecných vzorcoch i, ii a iii podľa nasledujúcej konvencie: Q¹ . Q² . R⁵ . B . A. Pre každú skupinu je štruktúra priradená číslu uvedenému v nasledujúcich Tabuľkách pre R⁵, A, B, Q¹ a Q².

192

Premenné R⁵ sú rozdelené do dvoch skupín, každá obsahuje štyri rôzne štruktúry.

Zlúčeniny uvedené v Tabulke 1 všeobecných vzorcov i, ii a iii, pričom R⁵ skupinám sú priradené nasledujúce čísla:

Skupina 1:

	1	2	3	4
	mX S^>B	' 0-^8	M T h₃c	ΪΧγ Et ^B

Skupina 2:

Premennej A skupín sa priradili nasledujúce čísla:

obsahuje osem rôznych substituentov.

Q¹ a Q“ skupinám sa priradili nasledujúce čísla:

Skupina 1:

Q¹ a Q²

1. -NH-CH₂-C (O) R¹⁴

193

2. -NH-CH (CH₃)-C (O) R¹⁴

3. -NH-C (CH₃) ₂-C(O) R¹⁴

4. -NH-C(CH₂)₂CH₂-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH (CH (CH₃) ₂)-C (0) R¹⁴

6. -NH-CH(CH₂(CH(CH₃)₂) )-C(O)R¹⁴

7. -NH-CH (CH₂CH₂SCH₃)-C (0) R¹⁴

8. -NH-CH (CH₂SCH₂Ph) -C (0) R¹⁴

Skupina 2:

Q¹ a Q²

1. -NH-CH₂CH₂-C (O) R¹⁴

2. -NH-CH (CH₂CH₂COR¹⁴) -C(O)R¹⁴

3. -NH-CH (CH₂COR¹⁴)-C (O) R¹⁴

4. -NH-CH (CH₂CONH₂)-C (O) R¹⁴

5. -NH-CH(COR¹⁴)CH₂-C(O)R¹⁴

6. -NH-CH(CH₂OR¹⁷)-C(O)R¹⁴

7. -NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

8. -NH-CH (CH₂OH)-C (O) R¹⁴

Skupina 3:

Q¹ a Q²
1.	-NH-CH (CH₂-C₆H₅OH) -C (0) R¹⁴
2.	-NH-C (c-propyl) -C (0) R¹⁴
3.	-NH-C (c-pentyl) -C (0) R¹⁴
4 .	-NH-C (c-hexyl) -C (0) R¹⁴
5.	-NH-CH (CH₂Ph) -C (0) R¹⁴
6.	-N(CH₃)-CH₂-C(O)R¹⁴
7 .	Λ hH—COR14
8.	nr¹⁸r¹⁹
kde	R¹⁴ je vybraný zo skupiny obsa	hujúcej OMe, OEz,	OBn, O-tBu,
0-nPr, OPh, -N(Me)₂, morfolín, SMe,	SEt; R¹⁷ je metyl,	etyl, ben-
zyl	a propyl; R¹⁸ je vodík, Me, Et,	Bn, Pr a Ph a R¹⁹	je Me, Et,
Bn,	Pr a Ph; R¹⁸ a R¹⁹ je morfolinyl	a pyrolidinyl.

194

Teda, keď R⁵ je vybraný zo skupiny 1 R⁵, a Q¹ a Q² sú vybrané zo skupiny 1 Q¹ a skupiny 1 Q², zlúčenina 3.3.1.2.1 uvedená v Tabuľke 1 zodpovedá ďalej uvedenej štruktúre všeobecného vzorca i:

a keď R¹⁴ je etoxy, bola by štruktúra:

Alternatívne, keď Q¹ a Q² sú vybrané zo skupiny 3Q¹ a skupiny

2R⁵, potom zodpovedajúca zlúčeni3Q², a R⁵ je vybraný zo skupiny na 3.3.1.2.1 uvedená v Tabuľke zodpovedá ďalej uvedenej štruktúre všeobecného vzorca i.

Čísla uvedené v Tabuľke tiež zodpovedajú výhodným benzotiazolovým a benzoxazolovým zlúčeninám všeobecného vzorca X.

Tieto výhodné zlúčeniny sú zobrazené ako všeobecné vzorce iv

195

vzorec v

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca iv a v sú uvedené v Tabuľke 1 pomocou čísel priradených A, B, D, Q¹ a Q² v skôr uvedených všeobecných vzorcoch iv a v podlá nasledujúcej konvencie: Q¹. Q².A.B.D. Pre každú skupinu sú štruktúry priradené čís lam uvedené v nasledujúcich tabuľkách pre A, B, D, Q¹ a Q².

Premenné Q¹ a Q² sú rozdelené do dvoch skupín, každá z nich obsahuje osem rôznych substituentov. Q¹ a Q² skupiny sú označené nasledujúcimi číslami:

Skupina 1:

Q¹ a Q²

1. -NH-CH₂-C (O) R¹⁴

2. -NH-CH (CH₃) -C (0) R¹⁴

3. -NH-C (CH₃) 2-C (0) R¹⁴

4. -NH-C(CH₂)₂CH₂-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH (CH (CH₃) ₂)-C (0) R¹⁴

6. -NH-CH (CH₂ (CH (CH₃) ₂) )-C (0) R¹⁴

1. -NH-CH (CH₂CH₂SCH₃) -C(O)R¹⁴

8. -NH-CH (CH₂SCH₂Ph)-C (0) R¹⁴

Skupina 2:

Q¹ a Q²

1. -NH-CH₂CH₂-C (0) R¹⁴

2. -NH-CH (CH₂CH₂COR¹⁴)-C (O) R¹⁴

3. -NH-CH (CH₂COR¹⁴)-C (O) R¹⁴

4. -NH-CH (CH₂CONH₂)-C (O) R¹⁴

196

5. -NH-CH (COR¹⁴) CH₂-C (O) R¹⁴

6. -NH-CH (CH₂OR¹⁷)-C (O) R¹⁴

7. -NH-CH (CH₂CH₂COR¹⁴)-C (O) R¹⁴

8. -NH-CH (CH₂OH)-C (O) R¹⁴

Skupina 3:

Q¹ a Q²

1. -NH-CH (CH₂-C₅H₅OH)-C (O) R¹⁴

2. -NH-C (c-propyl)-C (O) R¹⁴

3. -NH-C (c-pentyl)-C (0) R¹⁴

4. -NH-C (c-hexyl) -C (O) R¹⁴

5. -NH-CH (CH₂Ph)-C (O) R¹⁴

6. -N(CH₃)-CH₂-C(O)R¹⁴

Λ ₇ —N-³—C0R14

8. NR¹⁸R¹⁹

Premenná B je rozdelená do troch skupín, každá obsahuje osem rôznych substituentov. B skupiny sú označené nasledujúcimi číslami :

Skupina 1:

	1	2	3	4		~1	7	8
B=	H	Me	Et	nPr	Br	iPr	Cl	cPr

Skupina 2:

	1	2	3	4	5	6	7	8
B=	CN	F	OMe	OEt	SMe	SEt	2 -furanyl	C(0)OEt

Skupina 3:

	1	2	3	4	5	6	7	8
B=	B a D	B a D	B a D	B a D	B a D	B a D	B a D	B a D
	sú spo-	sú spo-	sú spoje-	sú spoje-	sú spo-	sú spo-	sú spo-	sú spc-
	j ené,	jené,	né, pri	né, pri-	jené,	jené,	j ené,	jené,
	pričom	pričom	čom vzni-	čom vzni-	pričom	pričom	pričom	pričom
	vzniká	vzniká	ká fúra-	ká fúra-	vzni ká	vzniká	vzni ká	vzniká

197

cyklo-	fenylo-	nylový	nylový	cyklo-	fenylo-	furány-	furány-
hexylový	vý kruh	kruh (0	kruh (0	hexylo-	vý kruh	lový kruh	lový
kruh		pripojený	pripojený	vý kruh		(0 pripo-	kruh (0
		na B)	na D)			jený na	pripo-
						B)	jený na
							D)

Skupina 3 pre premennú B môže byť kombinovaná len so skupinou 3 pre premennú D.

Premenná D je rozdelená do troch skupín, každá obsahuje štyri rôzne substituenty.

Skupina 1:

	1	2	3	4
D=	H	Me	Et	SCN

Skupina 2:

Premenná D je nahradená so skupinou označenou nasledujúcim číslom:

	1	2	3	Δ
D=	SMe	SEt	CH₂0Me	OMe

Skupina 3:

	1	2	3	4
D=	nula	nula	nula	nula

Zlúčeniny uvedené v Tabuľke 1 všeobecných vzorcov iv a v, kde skupinám A sú priradené nasledujúce čísla:

	1	2	3	4
A=	nh₂	H	Me	Cl

kde R¹⁴ je vybraný ze skupiny obsahujici OMe, OEt, OBn, O-tBu, O-nPr, OPh, -N(Me)₂, morfolin, SMe, SEt; R¹⁷ je metyl, etyl, benzyl a propyl; R¹⁸ je vodík, Me, Et, Bn, Pr a Ph a R¹⁹ je Me, Et, Bn, Pr a Ph; R¹⁸ a R¹⁹ je morfolinyl a pyrolidinyl.

198

Teda zlúčenina 2.2.1.7.4 zo Skupiny 1 pre B, D, Q¹ a Q² zodpovedá ďalej uvedenej štruktúre všeobecného vzorca iv:

a keď R¹⁴ je etoxy, bola by štruktúra:

OEt

Podobne, v skupine 3 pre premenné B, zlúčenina 2.2.1.7.4 zodpovedá nasledujúcej štruktúre iv

a keď R¹⁴ je etoxyskupina, bude mať zlúčenina nasledujúcu štruk túru :

199

200

Tabuľka 1

1.1.1.1.1	1.1.1.1.2	1.1.1.1.3	1.1.1.1.4	1.1.1.2.1	1.1.1.2.2	1.1.1.2.3	1.1.1.2.4
1.1.1.3.1	1.1.1.3.2	1.1.1.3.3	1.1.1.3.4	1.1.1.4.1	1.1.1.4.2	1.1.1.4.3	1.1.1.4:4
1.1.1.5.1	1.1.1.5.2	1.1.1.5.3	1.1.1.5.4	1.1.1.6.1	1.1.1.6.2	1.1.1.6.3	1.1.1.6.4
1.1.1.7.1	1.1.1.7.2	1.1.1.73	1.1.1.7.4	1.1.1.8.1	1.1.1.8.2	1.1.1.8.3	1.1.1.8.4
1.1.2.1.1	1.1.2.1.2	1.1.2.1.3	1.1.2.1.4	1.1.2.2.1	1.1.2.2.2	1.1.2.2.3	1.1.2.2.4
1.1.2.3.1	1.1.2.3.2	1.1.2.3.3	1.1.2.3.4	1.1.2.4.1	1.1.2.4.2	1.1.2.4.3	1.1.2.4.4
1.1.2.5.1	1.1.2.5.2	1.1.2.5.3	1.1.2.5.4	1.1.2.6.1	1.1.2.6.2	1.1.2.6.3	1.1.2.6.4
1.1.2.7.1	1.1.2.7.2	1.1.2.73	1.1.2.7.4	1.1.2.8.I	1.1.2.8.2	1.1.2.8.3	1.1.2.8.4
1.1.3.1.1	1.1.3.1.2	1.1.3.1.3	1.1.3.1.4	1.1.3.2.1	1.1.3.2.2	1.1.3.2.3	1.1.3.2.4
1.1.3.3.1	1.1.3.3.2	1.1.3.3.3	1.1.3:3.4	1.1.3.4.1	1.1.3.4.2	1.1.3.4.3	1.1.3.4.4
1.1.3.5.1	1.1.3.5.2	í.1.3.5.3	1.1.3.5.4	1.1.3.6.1	1.1.3.6.2	1.1.3.6.3	1.1.3.6.4
1.1.3.7.1	1.1.3.7.2	1.1.3.7.3	1.1.3.7.4	1.1.3.8.1	1.1.3.8.2	1.1.3.8.3	1.1.3.8.4
1.1.4.1.1	1.1.4.1.2	1.1.4.1.3	1.1.4.1.4	1.1.4.2.1	1.1.4.2.2	l.1.4.2.3	1.1.4.2.4
1.1.4.3.1	1.1.4.3.2	1.1.4.3.3	1.1.4.3.4	1.1.4.4.1	1.1.4.4.2	l.1.4.4.3	1.1.4.4.4
1.1.4.5.1	1.1.4.5.2	1.1.4.5.3	1.1.4.5.4	1.1.4.6.1	1.1.4.6.2	1.1.4.6.3	1.1.4.6.4
1.1.4.7.1	1.1.4.7.2	1.1.4.7.3	1.1.4.7.4	l.1.4.8.1	1.1.4,8.2	1.1.4.8.3	1.1.4.8.4
1.2.1.1.1	1.2.1.1.2	1.2.1.1.3	1.2.1.1.4	1.2.1.2.1	1.2.1.2.2	1.2.1.2.3	1.2.1.2.4
1.2.1.3.1	1.2.1.3.2	1.2.1.3.3	1.2.1.3.4	1.2.1.4.1	1.2.1.4.2	1.2.1.4.3	1.2.1.4.4
1.2.1.5.1	1.2.1.5.2	1.2.1.5.3	1.2.1.5.4	1.2.1.6.1	1.2.1.6.2	1.2.1.6.3	1.2.1.6.4
1.2.1.7.1	1.2.1.7.2	1.2.1.7.3	1.2.1.7.4	1.2.1.8.1	1.2.1.8.2	1.2.1.8.3	1.2.1.8.4
1.2.2.1.1	1.2.2.1.2	1.2.2.1.3	1.2.2.1.4	1.2.2.2.1	1.2.2.2.2	1.2.2.2.3	1.2.2.2.4
1.2.2.3.1	1.2.2.3.2	1.2.2.3.3	1.2.2.3.4	1.2.2.4.1	1.2.2.4.2	1.2.2.4.3	1.2.2.4.4
1.2.2.5.1	1.2.2.5.2	1.2.2.5.3	1.2.2.5.4	1.2.2.6.1	1.2.2.6.2	1.2.2.6.3	1.2.2.6.4
1.2.2.7.1	1.2.2.7.2	1.2.2.7.3	1.2.2.7.4	1.2.2.8.1	1.2.2.8.2	1.2.2.8.3	1.2.2.8.4
1.2.3.1i	1.2,3.1.2	1.2.3.1.3	1.2.3.1.4	1.2.3.2.1	1.2.3.2.2	1.2.3.2.3	1.2.3.2.4
).2.3.3.1	1.2.3.3.2	1.2.3.3.3	1.2.3.3.4	I.2.3.4.1	1.2.3.4.2	1.2.3.4.3	1.2.3.4.4
1.2.3.5.1	1.2.3.5.2	1.2.3.5.3	1.2.3.5.4	1.2.3.6.1	1.2.3.6.2	1.2.3.6.3	1.2.3.6.4
1.2.3.7.1	1.2.3.7.2	1.2.3.7.3	1.2.3.7.4	1.2.3.8.1.	1.2.3.8.2	1.2.3.8.3	1.2.3.8.4
1.2.4.1.1	1.2.4.1.2	1.2.4.1.3	1.2.4.1.4	1.2.4.2.1	1.2.4,2.2	1.2.4.2.3	1.2.4.2.4
1.2.4.3.1	1.2.4.3.2	1.2.4.3.3	1.2.4.3.4	1.2.4.4.1	1.2.4.4.2	1.2.4.4.3	1.2.4.4.4
1.2.4.5.1	1.2.4.5.2	1.2.4.5.3	1.2.4.5.4	1.2.4.6.1	1.2.4.6.2	1.2.4.6.3	l.2.4.6.4
1.2.47.1	1.2.4.7.2	1.2.4.7.3	1.2.4.7.4	I.2.4.8.1	l.2.4.8.2	1.2.4.8.3	1.2.4.8.4
1.3.1.1.1	1.3.1.1.2	1.3.1.1.3	1.3.1.1.4	1.3.1.2.1	1.3.1.2.2	1.3.1.2.3	1.3.1.2.4

201

Tabuľka 1- pokračovanie

1.3.1.3.1	1.3.1.3.2	1.3.1.3.3	1.3.1.3.4	1.3.1.4.1	1.3.1.4.2	1.3.1.4.3	1.3.1.4.4
1.3.1.5.1	1.3.1.5.2	1.3.1.5.3	1.3.1.5.4	1.3.1.6.1	1.3.1.6.2	1.3.1.6.3	1.3.1.6.4
1.3.1.7.1	1.3.1.7.2	1.3.1.7.3	1.3.1.7.4	1.3.1.8.1	1.3,1.8.2	1.3.1.8.3	1.3.1.8.4
1.3.2.1.1	1.3.2.1.2	1.3.2.1.3	1.3.2.1.4	1.3.2.2.1	).3.2.2.2	1.3.2.2.3	1.3.2.2.4
1.3.2.3.1	1.3.2.3.2	1.3.2.3.3	1.3.2.3.4	1.3.2.4.1	1.3.2.4.2	1.3.2.4.3	1.3.2.4.4
1.3.2.5.I	1.3.2.5.2	1.3.2.5.3	1.3.2.5.4	1.3.2.6.1	1.3.2.6.2	1.3.2.6.3	1.3.2.6.4
1.3.2.7.1	1.3.2.7.2	1.3.2.7.3	1.3.2.7.4	1.3.2.8.1	1.3.2.8.2	1.3.2.8.3	1.3.2.8.4
1.3.3.1.1	1.3.3.1.2	1.3.3.1.3	1.3.3.1.4	1.3.3.2.1	1.3.3.2.2	1.3.3.2.3	1.3.3.2.4
1.3.3.3.1	1.3.3.3.2	1.3.3.3.3	1.3.3.3.4	I.3.3.4.1	I.3.3.4.2	1.3.3.4.3	1.3.3.4.4
1.3.3.5.1	1.3.3.5.2	1.3.3.5.3	1.3.3.5.4	I.3.3.6.1	1.3.3.6.2	I.3.3.6.3	1.3.3.6.4
1.3.3.7.1	1.3.3.7.2	1.3.3.7.3	1.3.3.7.4	1.3.3.8.1	1.3.3.8.2	1.3.3.8.3	1.3.3.8.4
1.3.4.1.1	1.3.4.1.2	1.3.4.1.3	1.3.4.1.4	1.3.4.2.1	1.3.4.2.2	1.3.4.2.3	1.3.4.2.4
1.3.4.3.1	1.3.4.3.2	1.3.4.3.3	1.3.4.3.4	1.3.4.4.1	1.3.4.4.2	1.3.4.4.3	1.3.4.4.4
1.3.4.5.1	1.3.4.5.2	1.3.4.5.3	1.3.4.5.4	1.3.4.6.1	1.3.4.6.2	1.3.4.6.3	1.3.4.6.4
1:3.4.7.1	l.3.4.7.2	1.3.4.7.3	1.3.4.7.4	1.3.4.8.1	1.3.4.8.2	1.3.4.8.3	1.3.4.8.4
1.4.1.1.1	1.4.1.1.2	1.4.1.1.3	1.4.1.1.4	1.4.1.2.1	1.4.1.2.2	1.4.1.2.3	1.4.1.2.4
1.4.1.3.1	1.4.1.3.2	1.4.1.3.3	1.4.1.3.4	1.4.1.4.1	1.4.1.4.2	1.4.1.4.3	1.4.1.4.4
1.4.1.5.1	1.4.1.5.2	1.4.1.5.3	1.4.1.5.4	1.4.1.6.1	1.4.1.6.2	1.4.1.6.3	1.4.1.6.4
1.4.1.7.1	1.4.1.7.2	1.4.1.7.3	1.4.1.7.4	1.4.1.8.1	1.4.1.8.2	1.4.1.8.3	1.4.1.8.4
1.4.2.1.1	1.4.2.1.2	1.4.2.1.3	1.4.2.1.4	1.4.2.2.1	1.4.2.2.2	1.4.2.2.3	1.4.2.2.4
1.4.2.3.1	1.4.2.3.2	1.4.2.3.3	1.4.2.3.4	1.4.2.4.1	1.4.2.4.2	1.4.2.4.3	1.4.2.4.4
1.4.2.5.1	1.4.2.5.2	1.4.2.5.3	1.4.2.5.4	1.4.2.6.1	1.4.2.6.2	1.4.2.6.3	1.4.2.6.4
1.4.2.7.1	1.4.2.7.2	1.4.2.7.3	1.4.2.7.4	1.4.2.8.1	1.4.2.8.2	1.4.2.8.3	1.4.2.8.4
1.4.3.1.1	1.4.3.1.2	1.4.3.1.3	1.4.3.1.4	1.4.3.2.1	1.4.3.2.2	1.4.3.2.3	1.4.3.2.4
1.4.3.3.1	1.4.3.3.2	1.4.3.3.3	1.4.3.3.4	1.4.3.4.1	1.4.3.4.2	1.4.3.4.3	1.4.3.4.4
1.4.3.5.1	1.4.3.5.2	1.4.3.5.3	1.4.3.5.4	1.4.3.6.1	l.4.3.6.2	1.4.3.6.3	1.4.3.6.4
1.4.3.7.1	1.4.3.7.2	1.4.3.7.3	1.4.3.7.4	1.4.3.8.1	1.4.3.8.2	1.4.3.8.3	1.4.3.8.4
1.4.4.1.1	1.4.4.1.2	1.4.4.1.3	1.4.4.1.4	1.4.4.2.1	1.4.4.2.2	1.4.4.2.3	1.4.4.2.4
1.4.4.3.1	1.4.4.3.2	1.4.4.3.3	1.4.4.3.4	1.4.4.4.1	1.4.4.4.2	1.4.4.4.3	1.4.4.4.4
1.4.4.5.1	1.4.4.5.2	1.4.4.5.3	1.4.4.5.4	1.4.4.6.1	1.4.4.6.2	1.4.4.6.3	1.4.4.6.4
1.4.4.7.1	1.4.4.7.2	1.4.4.7.3	1.4.4.7.4	1.4.4.8.1	1.4.4.8.2	1.4.4.8.3	1.4.4.8.4
1.5.1.1.1	1.5.1.1.2	1.5.1.1.3	1.5.1.1.4	1.5.1.2.1	1.5.1.2.2	1.5.1.2.3	1.5.1.2.4

202

Tabuľka 1 - pokračovanie

1.5.1.3.1	1.5.1	1.3.2	1.5.1.33	1.5.1.3.4	1.5.1.4.1	1.5.1.4.2	1.5.1.4.3	1.5.1.4.4
1.5.1.5.1	1.5.1.5.2	1.5.1.5.3	1.5.1.5.4.	1.5.1.6.1	1.5.1.6.2	1.5.1.6.3	1.5.16.4
1.5.1.7.1	1.5.1.7.2	1.5.1.7.3	1.5.1.7.4	1.5.1.8.1	1.5.1.8.2	1.5.1.8.3	1.5.1.8.4
1.5.2.1.1	1.5.2.1.2	1.5.2.1.3	1.5.2.1.4	1.5.2.2.1	1.5.2.2.2	1.5.2.2.3	1.5.2.2.4
1.5.2.3.1	1.5.2.3.2	1.5.2.3.3	1.5.2.3.4	1.5.2.4.1	1.5.2.4.2	1.5.2.4.3	1.5.2.4.4
1.5.2.5.1	1.5.25.2	1.5.2.5.3	1.52.5.4	1.5.2.6.1	1.5.2.6.2	1.5.2.6.3	1.5.2.6.4
1.5.2.7.1	1.5.2.7.2	1.5.2.7.3	1.5.2.7.4	1.5.2.8.1	1.5.2.8.2	1.5.2.8.3	1.5.2.8.4
1.5.3.1.1	1.5.3.1.2	1.5.3.1.3	1.5.3.1.4	1.5.3.2.1	1.5.3.2.2	1.5.3.2.3	1.5.3.2.4
1.5.3.3.1	1.5.3.3.2	1.5.3.3.3	1.5.3.3.4	1.5.3.4.1	1.5.3.4.2	1.5.3.4.3	1.5.3.4,4
1.5.3.5.1	1.5.3.5.2	1.5.3.5.3	1.5.3.5.4	1.5.3.6.1	1.5.3.6.2	1.5.3.6.3	1.5.3.6.4
1.5.3.7.1	1.5.3.7.2	1.5.3.7.3	1.5.3.7.4	1.5.3.8.1	1.5.3.8.2	1.5.3.8.3	1.5.3.8.4
1.5.4.1.1	1.5.4.1.2	1.5.4.1.3	1.5.4.1.4	1.5.4.2.7	1.5.4.2.2	1.5.4.2.3	).5.4.2.4
1.5.4.3.1	1.5.4.3.2	1.5.4.3.3	1.5.4.3.4	1.5.4.4.1	1.5.4.4.2	1.5.4.4.3	1.5.4.4.4
1.5.4.5.1	1.5.4.5.2	1.5.4.5.3	1.5.4.5.4	1.5.4.6.1	1.5.4.6.2	1.5.4.6.3	1.5.4.6.4
1.5.4.7.1	1.5.4.7.2	1.5.4.7.3	1.5.4.7.4	1.5:4.8.1	1.5.4.8.2	1.5.4.8.3	1.5.4.8.4
1.6.1.1.1	1.6.1	1.1.2	1.6.1.1.3	1.6.1.1.4	1.6.1.2.1	1.6.1.2.2	1.6.1.2.3	1.6.1.2.4
1.6.1.3.1	1.6.1.3.2	1.6.1.3.3	1.6.1.3.4	1.6.1.4.1	1.6.1.4.2	1.6.1.4.3	1.6.1.4.4
1.6.1.5.1	1.6.1.5.2	1.6.1.5.3	1.6.1.5.4	1.6.1.6.1	1.6.1.6.2	1.6.1.6.3	1.6.1.6.4
1.6.1.7.1	1.6.1.7.2	1.6.1.7.3	1.6.1.7.4	1.6.1.8.1	1.6.1.82	1.6.1.8.3	1.6.1.8.4
1.6.2.1.1	1.6.2.1.2	1.6.2.1.3	1.6.2.1.4	1.6.2.2.1	1.6.2.2.2	1.6.2.2.3	1.6.2.2.4
1.6.2.3.1	1.6.2.3.2	1.6.2.3.3	1.6.2.3.4	1.6.2.4.1	1.6.2.4.2	1.6.2.4.3	1.6.2.4.4
1.6.2.5.1	1.6.2.5.2	1.6.2.5.3	1.6.2.5.4	1.6.2.6.1	1.6.2.6.2	1.6.2.6.3	1.6.2.6.4
1.6.2.7.1	1.6.2.7.2	1.6.2.7.3	1.6.2.7.4	1.6.2.8.1	1.62.8.2	1.6.2.8.3	1.6.2.8.4
1.6.3.1.1	1.6.3.1.2	1.6.3.1.3	1.6.3.1.4	1.6.3.2.1	1.6.3.2.2	1.6.3.2.3	1.6.3.24
1.6.3.3.1	1.6.3.3.2 '	1.6.3.3.3	1.6.3.3.4	1.6.3.4.1	1.6.3.4.2	1.6.3.4.3	1.6.3.4.4
1.6.3.5.1	1.6.3.5.2	1.6.3.5.3	1.6.3.5.4	1.6.3.6.1	1.6.3.6.2	1.6.3.6.3	1.6.3.6.4
1.6.3.7.1	1.6.3.7.2	1.6.3.7.3	1.6.3.7.4	1.6.3.8.1	1.6.3.8.2	1.6.3.8.3	1.6.3.8.4
1.6.4.1.1	1.6.4.1.2	1.6.4.1.3	1.6.4.1.4	1.6.4.2.1	1.6.4.2.2	1.6.4.2.3	1.6.4.2.4
1.6.4.3.1	1.6.4.3.2	1.6.4.3.3	1.6.4.3.4	1.6.4.4.1	1.6.4.4.2	1.6.4.4.3	1.6.4.4.4
1.6.4.5.1	1.6.4.5.2	1.6.4.5.3	1.6.4.5.4	1.6.4.6.1	1.6.4.6.2	1.6.4.6.3	1.6.4.6.4
7.6.4.7.1	1.6.4.7.2	1.6.4.7.3	1.6.4.7.4	1.6.4.8.1	1.6.4.8.2	16.4.8.3	1.6.4.8.4
1.7.1.1.1	1.7.1.1.2	1.7.1.1.3	1.7.1.1.4	1.7.1.2.1	1.7.1.2.2	1.7.1.2.3	1.7.1.2.4

203

Tabuľka 1 - pokračovanie

1.7.1.3.1	1.7.1.3.2	1.7.1.3.3	1.7.1.3.4	1.7.1.4.1	1.7.1.42	1.7.1.4.3	1.7.1.4.4
1.7.1.5.1	1.7.1.5.2	1.7.1.5.3	1.7.1.5.4	1.7.1.6.1	1.7.1.6.2	1.7.1.6.3	1.7.1.6.4
1.7.1.7.1	1.7.1.7.2	1.7.1.7.3	1.7.1.7.4	1.7.1.8.1	1.7.1.82	1.7.1.8.3	1,7.1.8.4
1.7.2.1.1	1.7.2.1.2	1.7.2.1.3	1.7.2.1.4	1.7.2.2.1	1.7.22.2	1.72.2.3	1.72.2.4
1.7.2.3.1	1.7.2.3.2	1.7.2.3.3	1.7.2.3.4	1.7.2.4.1	1.72.4.2	1.72.4.3	1.72.4.4
1.7.2.5.1	1.7.2.5.2	1.7.2.5.3	1.7.2.5.4	1.7.2.6.1	1.72.6.2	1.7 2.6.3	1.72.6.4
1.7.2.7.1	1.7.2.7.2	1.7.2.7.3	1.7.2.7.4	1.7.2.8.1	1.7.2.82	1.72.8.3	1.72.8.4
1.7.3.1.1	1.7.3.1.2	1.7.3.1.3	1.7.3.1.4	1.7.3,2.1	1,7.32.2	1.7.32.3	1.7.32.4
1.7.3.3.1	1.7.3.3.2	1.7.3.3.3	1.7.3.3.4	1.7.3.4.1	1.7.3.42	1.7.3.4.3	1.7.3.4.4
1.7.3.5.1	1.7.3.5.2	1.7.3.5.3	1.7.3.5.4	1.7.3.6.1	1.7.3.62	1.7.3.6.3	1.7.3.6.4
1.7.3.7.1	1.7.3.7.2	1.7.3.7.3	1.7.3.7.4	1.7.3.8.1	1,7.3.82	1.7.3.8.3	1.7.3.8.4
1.7.4.1.1	1.7.4.1.2	1.7.4.1.3	1.7.4.1.4	1.1.4.2.1	1.7.42.2	1.7.42.3	1.7.42.4
1.7.4.3.1	1.7.4.3.2	1.7.4.3.3	1.7.4.3.4	1,7.4.4.1	1.7.4.42	1.7.4.4.3	1.7.4.4.4
1.7.4.5.1	1,7.4.5.2	1.7.4.5.3	1.7.4.5.4	1.7.4.6.1	1.7.4.62	1.7.4.6.3	1.7.4.6.4
1.7.4.7.1	1.7.4.7.2	1.7.4.7.3	1.7.4.7.4	1.7.4.8.1	1.7.4.82	1.7.4.8.3	1.7.4.8.4
1.8.1.1.1	1.8.1.1.2	1.8.1.1.3	1.8.1.1.4	1.8.1.2.1	1.8.12.2	1.8.12.3	1.8.12.4
1.8.1.3.1	1.8.1.3.2	1.8.7.3.3	1.8.1.3.4	1.8.1.4.1	1.8.1.42	1.8.1.4.3	1.8.1.4.4
1.8.1.5.1	1.8.1.5.2	1.8.1.5.3	1.8.1.5.4	1.8.1.6.1	1.8.1.62	1.8.1.6.3	1.8.1.6.4
1.8.1.7.1	1.8.1.7.2	1.8.1.7.3	1.8.1.7.4	1.8.1.8.1	1.8.1.82	1.8.1.8.3	1.8.1.8.4
1.8.2.1.7	1.8.2.1.2	1.8.2.1.3	1.8.2.1.4	1.8.2.2.1	1.8.2.22	1.8.22.3	1.822.4
1.8.2.3.1	1.8.2.3.2	1.8.2.3.3	1.8.2.3.4	1.8.2.4.1	1.8.2.42	1.82.4.3	1.82.4.4
1.8.2.5.1	1.8.2.5.2	1.8.2.5.3	1.8.2.5.4	1.8.2.6.1	1.82.6.2	1.82.6.3	1.82.6.4
1.8.2.7.1	1.8.2.7.2	1.8.2.7.3	1.8.2.7.4	1.8.2.8.1	1.8.2.82	1.82.83	1.82.8.4
1.8.3.1.1	1.8.3.1.2	1.8.3.1.3	1.8.3.1.4	1.8.3.2.1	1.8.3.22	1.8.32.3	1.8.32.4
1.8.3.3.1	1.8.3.3.2	1.8.3.3.3	1.8.3.3.4	1.8.3.4.1	1.8.3.42	1.8.3.4.3	1.5.3.44
1.8.3.5.1	1.8.3.5.2	1.8.3.5.3	1.8.3.5.4	1.8.3.6.1	1.5.3.62	1.8.3.6.3	1.8.3.6.4
1.8.3.7.1	1.8.3.7.2	1.8.3.7.3	1.8.3.7.4	1.8.3.8.1	1.8.3.82	1.8.3.8.3	1.8.3.8.4
1.8.4.1.1	1.8.4.1.2	1.8.4.1.3	1.5.4.1.4	1.8.4.2.1	1.8.4.22	1.8.42.3	1.8.42.4
1.8.4.3.1	1.8.4.3.2	1.8.4.3.3	1.8.4.3.4	1.8.4.4.1	1.8.4.42	1.8.4.4.3	1.8.4.4.4
1.8.4.5.1	1.8.4.5.2	1.8.4.5.3	1.8.4.5.4	1.8.4.6.1	1.8.4.62	1.8.4.6.3	1.8.4.6.4
1.8.4.7.1	1.8.4.7.2	1.8.4.7.3	1.8.4.7.4	1.8.4.8.1	1.8.4.82	1.8.4.8.3	1.8.4.8.4
2.1.1.1.1	2.1.1.1.2	2.1.1.1.3	2.1.1.1.4	2.1.12.1	2.1.1.22	2.1.12.3	2.1.12.4

204

Tabulka 1 - pokračovanie

2.1.1.3.1	2.1.7.3.2	2.1.1.3.3	2.1.1.3.4	2.1.1.4.1	2.1.1.4.2	2.1.1.4.3	2.1.1.44
2.1.1.5.1	2.1.1.5.2	2.7.1.5.3	2.1.1.5.4	2.1.1.6.1	2.1.1.6.2	2.1.1.G.3	2.1.1.6.4
2.1.1.7.1	2.1.1.7.2	2.1.1.7.3	2.1.1.7.4	2.1.1.8.1	2.1.1.8.2	2.1.1.8.3	2.1.1.8.4
2.1.2.1.1	2.1.2.1.2	2.1.2.1.3	2.1.2.1.4	2.1.2.2.1	2.1.2.22	2.1.2.2.3	2.1.2.2.4
2.1.2.3.1	2.7.2.3.2	2.1.2.3.3	2.1.2.3.4	2.1.2.4.1	2.1.2.4.2	2.1.2.4.3	2.1.2.4.4
2.1.2.5.1	2.1.2.5.2	2.1.2.5.3	2.1.2.5.4	2.1.2.6.1	2.1.2.6.2	2.1,2.6.3	2.1.2.6.4
2.1.2.7.7	2.1.2.7.2	2.1.2.7.3	2.1.2.7.4	2.1.2.8.1	2.1.2.8.2	2.1.2.8.3	2.1.2.8.4
2.1.3.1.1	2.1.3.1.2	2.1.3.1.3	2.1.3.1.4	2.1.3.2.1	2.1.3.2.2	2.1.3.2.3	2.1.3.2.4
2.1.3.3.1	2.1.3.3.2	2.1.3.3.3	2.1.3.3.4	2.1.3.4.1	2.1.3.4.2	2.1.3.4.3	2.1.3.4.4
2.1.3.5.1	2.1.3.5.2	2.1.3.5.3	2.1.3.5.4	2.1.3.6.1	2.1.3.6.2	2.1.3.6.3	2.1.3.6.4
2.1.3.7.)	2.1.3.7.2	2.1.3.7.3	2.1.3.7.4	2.1.3.8.1	2.1.3.8.2	2.1.3.8.3	2.1.3.8.4
2.1.4.1.1	2.1.4.1.2	2.1.4.1.3	2.1.4.1.4	2.1.4.2.1	2.1.4.2.2	2.1.4.2.3	2.1.4.2.4
2.1.4.3.1	2.1.4.3.2	2.1.4.3.3	2.1.4.3.4	2.1.4.4.1	2.1.4.4.2	2.1.4.4.3	2.1.4.4.4
2.1.4.5.1	2.1.4.5.2	2.1.4.5.3	2.1.4.5.4	2.1.4.6.1	2.1.4.6.2	2.1.4.6.3	2.1.4.6.4
2.1.4.7.1	2.1.4.7.2	2.1.4.7.3	2.1.4.7.4	2.1.4.8.1	2.1.4.8.2	2.1.4.8.3	2.1.4.8.4
2.2.1.1.1	2,2.1.1.2	2.2.1.1.3	2.2.1.1.4	2.2.1.2.1	2.2.1.2.2	2.2.1.2.3	2.2.1.2.4
2.2.1.3.1	2.2.1.3.2	2.2.1.3.3	2.2.1.3.4	2.2.1.4.1	2.2.1.4.2	2.2.1.4.3	2.2.1.4.4
2.2.1.5.1	2.2.1.5.2	2.2.1.5.3	2.2.1.5.4	2.2.1.6.1	2.2.1.6.2	2.2.1.6.3	2.2.1.6.4
2.2.1.7.1	2.2.1.7.2	2.2.1.7.3	2.2.1.7.4	2.2.1.8.1	2.2.1.8.2	2.2.1.8.3	2.2.1.8.4
2.2.2.1.1	2.2.2.1.2	2.2.2.1.3	2.2.2.1.4	2.2.2.2.1	2.2.2.2.2	2.2.2.1.3	2.2.2.2.4
2.2.2.3.1	2.2.2.3.2	2.2.2.3.3	2.2.2.3.4	2.2.2.4.1	2.2.2.4.2	2.2.2.4.3	2.2.2.4.4
2.2.2.5.1	2.2.2.5.2	2.2.2.5.3	2.2.2.5.4	2.2.2.6.1	2.2.2.6.2	2.2.2.6.3	2.2.2.6.4
3.2.2.7.1	2.2.2.7.2	2.2.2.7.3	2.2.2.7.4	2.2.2.8.1	2.2.2.8.2	2.2.2.8.3	2.2.2.8.4
2.2.3.1.1	2.2.3.1.2	2.2.3.1.3	2.2.3.1.4	2.2.3.2.1	2.2.3.2.2	2.2.3.2.3	2.2.3.2.4
2.2.3.3.1	2.2.3.3.2	2.2.3.3.3	2.2.3.3.4	2.2.3.4.1	2.2.3.4.2	2.2.3.4.3	2.2.3.4.4
2.2.3.5.1	2.2.3.5.2	2.2.3.5.3	2.2.3.5.4	2.2.3.6.1	2.2.3.6.2	2.2.3.6.3	2.2.3.6.4
2.2.3.7.1	2.2.3.7.2	2.2.3.7.3	2.2.3.7.4	2.2.3.8.1	2.2.3.8.2	2.2.3.8.3	2.2.3.8.4
2.2.4.1.1	2.2.4.1.2	2.2.4.1.3	2.2.4.1.4	2.2.4.2.1	2.2.4.2.2	2.2.4.2.3	2.2.4.2.4
2.2.4.3.1	2.2.4.3.2	2.2.4.3.3	2.2.4.3.4	2.2.4.4.1	2.2.4.4.2	2.2.4.4.3	2.2.4.4.4
2.2.4.5.1	2.2.4.5.2	2.2.4.5.3	2.2.4.5.4	2.1.4.6.1	2.2.4.6.2	2.2.4.6.3	2.2.4.6.4
2.2.4.7.1	2.2.4.7.2	2.2.4.7.3	2.2.4.7.4	2.2.4.8 J	2.2.4.8.2	2.2.4.8.3	2.2.4.8.4
2.3.1.1.1	2.3.1.1.7	2.3.1.1.3	2.3.7.1.4	2.3.1.2.1	2.3.1.2.2	2.3.1.2.3	2.3.1.2.4

205

Tabuľka 1 - pokračovanie

2.3.1.3.1	2.3.1.3.2	2.3.1.3.3	2.3.7.3.4	2.3.1.4.1	2.3.1.4.2	2.3.1.4.3	2.3.1.4.4
2.3.1.5.1	2.3.1.5.2	2.3.1.5.3	2.3.1.5.4	2.3.1.6.1	2.3.1.6.2	2.3.1.6.3	2.3.1.6.4
2.3.1.7.1	2.3.1.7.2	2.3.1.7.3	2.3.1.7.4	2.3.1.8.1	2.3.1.8.2	2.3.1.8.3	2.3.1.8.4
2.3.2.1.1	2.3.2.1.2	2.3.2.1.3	2.3.2.1.4	2.3.2.2.1	2.3.2.2,2	2.3.2.2.3	2.3.2.2.4
2.3.2.3.1	2.3,2.3.2	2.3.2.3.3	2.3.2.3.4	2.3.2.4.1	2.3.2.4.2	2.3.2.4.3	2.3.2.4.4
2.3.2.5.1	2.3.2.5.2	2.3.2.5.3	2.3.2.5.4	2.3.2.6.1	2.3.2.6.2	2.3.2.6.3	2.3.3.6.4
2.3.2.7.1	2.3.2.7.2	2.3.2.7.3	2.3.2.7.4	2.3.2.8.1	2.3.2.8.2	2.3.2.8.3	2.3.3.8.4
2.3.3.1.1	2.3.3.1.2	2.3.3.1.3	2.3.3.1.4	2.3.3.2.1	2.3.3.2.2	2.3.3.2.3	2.3.3.1.4
2.3.3.3.1	2.3.3.3.2	2.3.3.3.3	2.3.3.3.4	2.3.3.4.1	2.3.3.4.2	2.3.3.4.3	2.3.3.4.4
2.3.3.5.1	2.3.3.5.2	2.3.3.5.3	2 3.3.5.4	2.3.3.6.1	2.3.3.6.2	2.3.3.6.3	2.3.3.6 4
2.3.3.7.1	2.3.3.7.2	2.3.3.7.3	2 7.3.7.4	2.3.3.8.1	2.3.3.8.2	2.3.3.8.3	2.3.3.8.4
2.3.4.1.1	2.3.4.1.2	2.3.4.1.3	2.3.4.1.4	2.3.4.2.1	2.3.4.2.2	2.3.4.2.3	2.3.4.2.4
2.3.4.3.1	2.3 4.3.2	2.3.4.3.3	2.3.4.3.4	2.3.4.4.1	2.3.4.4.2	2.3.4.4.3	2.3.4.4.4
2.3.4.5.1	2.3.4.5.2	2.3.4.5.3	2.3.4.5.4	2.3.4.6.1	2.3.4.6.2	2.3.4.6.3	2.3.4.6.4
2.3.4.7.1	2.3.4.7.2	2.3.4.7.3	2.3.4.7.4	2.3.4.8.1	2.3.4.8,2	2.3.4.8.3	2.3.4.8 4
2.4.1.1.1	2.4.1.1.2	2.4.1.1.3	2.4.1.1.4	2.4.1.2.1	2.4.1.2.2	2.4.1.2.3	2.4.1.2.4
2.4.1.3.1	2.4.1.3.2	2.4.1.3.3	2.4.1.3.4	2.4.1.4.1	2.4.1.4.2	2.4.1.4.3	2.4.1.4.4
2.4.1.5.1	2.4.1.5.2	2.4.1.5.3	2.4.1.5.4	2.4.1.6.1	2.4.1.6.2	2.4.1.6.3	2.4.1.6.4
2.4.1.7.1	2.4.1.7.2	2.4.1.7.3	2.4.1.7.4	2.4.1.8.1	2.4.1.8.2	2.4.1.8.3	2.4.1.8.4
2.4.2.1.1	2.4.2.1.2	2.4.2.1.3	2.4.2.1.4	2.4.2.2.1	2.4.2.2.2	2.4.2.2.3	2.4.2.2.4
2.4.2.3.1	2.4.2.3.2	2.4.2.3.3	2.4.2.3.4	2.4.2.4.1	2.4.2.4.2	2.4.2.4.3	2.4.2.4.4
2.4.2.5.1	2.4.2.5.2	2.4.2.5.3	2 4.2.5.4	2.4.2.6.1	2.4.2.6.2	2.4.2.6.3	2.4.2.6.4
2.4.2.7.1	2.4.2.7.2	2.4.2.7.3	2.4.2.7.4	2.4.2.8.1	2.4.2.8.2	2.4.2.8.3	2.4.2.8.4
2.4.3.1.1	2.4.3.1.2	2.4.3.1.3	2.4.3.i.4	2.4.3.2.1	2.4.3.2.2	2.4.3.2.3	2.4.3.2.4
2.4.3.3.1	2.4.3.3.2	2.4.3.3.3	2.4.3.3.4	2.4.3.4.1	2.4.3.4.2	2.4.3.4.3	2.4.3.4.4
2.4.3.5.1	2.4.3.5.2	2.4.3.5.3	2.4.3.5.4	2,4.3.6.1	2.4.3.6.2	2.4.3.6.3	2.4.3.6.4
2.4.3.7.1	2.4.3.7.2	2.4.3.7.3	2.4.3.7.4	2.4.3.8.1	2.4.3.8.2	2.4.3.8.3	2.4.3.8.4
2.4.4.1.1	2.4.4.1.2	2.4.4.1.3	2.4.4.1.4	2.4.4.2.1	2.4.4.2.2	2.4.4.2.3	2.4.4.2.4
2.4.4.3.1	2.4.4.3.2	2.4.4.3.3	2.4.4.3.4	2.4.4.4.1	2.4.4.4.2	2.4.4.4.3	2.4.4.4.4
2.4.4.5.1	2.4.4.5.2	2.4.4.5.3	2.4.4.5.4	2.4.4.6.1	2.4.4.6.2	2.4.4.6.3	2.4.4.6.4
2.4.4.7.1	2.4.4.7.2	2.4.4.7.3	2.4.4.7.4	2.4.4.8.1	2.4.4.8.2	2.4.4.8.3	2.4.4.8.4
2.5.1.1.1	2.5.1.1.2	2.5.1.1.3	2.5.1.1.4	2.5.1.2.1	2.5.1.2.2	2.5.1.2.3	2.5.1.2.4

206

Tabuľka 1 - pokračovanie

2.5.1.3.1	2.5.1.3.2	2.5.1.3.3	2.5.1.3.4	2.5.1.4.1	2.5.1.4.2	2.5.1.4.3	2.5.1.4.4
2.5.1.5.1	2.5.1.5.2	2.5.1.5.3	2.5.1.5.4	2.5.1.6.1	2.5.1.6.2	2.5.1.6.3	2.5.1.6.4
2.5.1.7.1	2.5.1.7.2	2.5.1.7.3	2.5.1.7.4	2.5.1.8.7	2.5.1.8.2	2.5.1.8.3	2.5.1.8.4
2.5.2.1.1	2.5.2.1.2	2.5.2.1.3	2.5.2.1.4	2.5.2.2.1	2.5.2.2.2	2.5.2.2.3	2.5.2.2.4
2.5.2.3.1	2.5.2.3.2	2.5.2.3.3	2.5.2.3.4	2.5.2.4.1	2.5.2.4.2	2.5.2.4.3	2.5.2.4.4
2.5.2.5.1	2.5.2.5.2	2.5.2.5.3	2.5.2.5.4	2.5.2.6.1	2.5.2.6.2	2.5.2.6.3	2.5.2.6.4
2.5.2.7.1	2.5.2,7.2	2.5.2.7.3	2.5.2.7.4	2.5.2.8.1	2.5.2.8.2	2.5.2.8.3	2.5.2.8.4
2.5.3.1.1	2.5.3.1.2	2.5.3.1.3	2.5.3.1.4	2.5.3.2.1	2.5.3.2.2	2.5.3.2.3	2.5.3.2.4
2.5.3.3.1	2.5.3.3.2	Z. J.J.J.J	2.5.3.3.4	2.5.3.4.1	2.5.3.4.2	2.5.3.4.3	2.5.3.4.4
2.5.3.5.1	2.5.3.5.2	2.5.3.5.3	2.5.3.5.4	2.5.3.6.1	2.5.3.6.2	2.5.3.6.3	2.5.3.6.4
2.5.3.7.1	2.5.3.7.2	2.5.3.7.3	2.5.3.7.4	2.5.3.8.7	2.5.3.8.2	2.5.3.8.3	2.5.3.8.4
2.5.4.1.7	2.5.4.1.2	2.5.4.1.3	2.5.4.1.4	2.5.4.2.1	2.5.4.2.2	2.5.4.2.3	2.5.2.2.4
2.5.4.3.1	2.5.4.3.2	2.5.4.3.3	2.5.4.3.4	2.5.4.4.1	2.5.4.4.2	2.5.4.4.3	2.5.4.4.4
2.54.5.1	2.5.4.5.2	2.5.4.5.3	2.5.4.5.4	2.5.4.6.1	2.5.4.6.2	2.5.4.6.3	2.5.4.6.4
2.5.4.7.1	2.5.4.7.2	2.5.4.7.3	2.5.4.7.4	2.5.4.8.1	2.5.4.8.2	2.5.4.8.3	2.5.4.8.4
2.6.1.1.1	2.6.1,1.2	2.6.1.1.3	2.6.1.1.4	2.6.1.2.1	2.6.1.2.2	2.6.1.2.3	2.6.1.2.4
2.6.1.3.1	2.6.1.3.2	2.6.1.3.3	2.6.7.3.4	2.6.1.4.1	2.6.1.4.2	2.6.1.4.3	2.6.1.4.4
2.6.1.5.1	2.6.1.5.2	2.6.1.5.3	2.6.1.5.4	2.6.1.6.1	2.6.1.6.2	2.6.1.6.3	2.6.1.6.4
2.6.7.7.1	2.6.1.7.2	2.6.1.7.3	3.6.1.7.4	2.6.1.8.1	2.6.1.8.2	2.6.1.8.3	2.6.1.8.4
2.6.2.1.1	2.6.2.1.2	2.6.2.1.3	2.6.2.1.4	2.6.2.2.1	2.6.2.2.2	2.6.2.2.3	2.6.2.2.4
2.6.2.3.1	2.6.2.3.2	2.6.2.3.3	2.6.2.3.4	2.6.2.4.1	2.6.2.4.2	2.6.2.4.3	2.6.2.4.4
2.6.2.5.1	2.6.2.5.2	2.6.2.5.3	2.6.2.5.4	2.6.2.6.1	2.6.2.6.2	2.6.2.6.3	2.62.6.4
2.6.2.7.1	2.6.2.7.2	2.6.2.7.3	2.6.2.7.4	2.6.2.8.1	2.6.2.8.2	2.6.2.8.3	2.6.2.8.4
2.6.3.1.1	2.6.3.1.2	2.6.3.1.3	2.6.3.1.4	2.6.3.2.1	2.6.3.2.2	2.6.3.2.3	2.6.3.2.4
2.6.3.3.1	2.6.3.3.2	2.6.3.3.3	3.6.3.3.4	2.6.3.4.1	2.6.3.4.2	2.6.3.4.3	2.6.3.4.4
2.6.3.5.1	2.6.3.5.2	2.6.3.5.3	2.6.3.5.4	2.6.3.6.1	2.6.3.6.2	2.6.3.6.3	2.6.3.6.4
2,6.3.7.1	2.6.3.7.2	2.6.3.7.3	2.6.3.7.4	2.6.3.8.1	2.6.3.82	2.6.3.8.3	2.63.8.4
2.6.4.1.1	2.6.4.1.2	2.6.4.1.3	2.6.4.1.4	2.6.4.2.1	2.6.4.2.2	2.6.4.2.3	2.6.4.2.4
2.6.4.3.1	2.6.4.3.2	2.6.4.3.3	2.6.4.3.4	2.6.4.4.1	2.6.4.4.2	2.6.4.4.3	2.6.4.4.4
2.6.4.5.1	2.6.4.5.2	2.6.4.5.3	2.6.4.5.4	2.6.4.6.1	2.6.4.6.2	2.6.4.6.3	2.6.46.4
2.6.4.7.1	2.6.4.7.2	2.6.4.7.3	2.6.4.7.4	2.6.4.8.1	2.6.4.8.2	2.6.4.8.3	2.6.4.8.4
2.7.1.7.1	2.7.1.1.2	2.7.1.1.3	2.7.1.1.4	2.7.1.2.1	2.7.1.2.2	2.7.1.2.3	2.7.1.2.4

207

Tabuľka 1 - pokračovanie

2.7.I.3.1	2.7.1.3.2	2.7.1.3.3	2.7.1.3.4	2.7.1.4.1	2.7.1 4.2	2.7.1.4.3	2.7.1.4.4
2.7.1.5.1	2.7.1.5.2	2.7.1.5,3	2.7.1.5.4	2.7.1.6.1	2.7.1.6.2	2.7.1.6.3	2.7.1.6.4
2.7.1.7.1	2.7.1.7.2	2.7.1.7.3	2.7.1.7.4	2.7.1.8.1	2.7.1.8.2	2.7.1.8.3	2.7.1.8.4
2.7.2.1.1	2.7.2.1.2	2.7.2.1.3	2.7 2.1.4	2.7.2.2.1	2.7.2.2.2	2.7.2.2.3	2.7.2.2.4
2.7.2.3.1	2.7.2.3.2	2.7.2.3.3	2.7.2.3.4	2.7.2.4.1	2.7.2.4.2	2.7.2.4.3	2.7.2.4.4
2.7.2.5.1	2.7.2.5.2	2.7.2.5.3	2.7.2.5.4	2.7.2.6.1	2.7.2.6.2	2.7.2.6.3	2.7.2.6.4
2.7:2.7.1	2.7.2.7.2	2.7.2.7.3	2.7.2.7.4	2.7.2.8.1	2.7.2.8.2	2.7.2.8.3	2.7.2.8.4
2.7.3.1.1	2.7.3.1.2	2.7.3.1.3	2.7.3.1.4	2.7.3.2.1	2.7.3.2.2	2.7.3.2.3	2.7.3.2.4
2.7.3.3.1	2.7.3.3.2	2.7.3.3.3	2.7.3.3.4	2.7.3.4.1	2.7.3.4.2	2.7.3.4.3	2.7.3.4.4
2.7.3.5.1	2.2.7.3.5	2.7.3.5.3	2.7.3.5.4	2.7.3.6.1	2.7.3.6.2	2.7.3.G.3	2.7.3.6.4
2.7.3.7.1	2.7.3.7.2	2.7.3.7.3	2.7.3.7.4	2.7.3.8.1	2.7.3.8.2	2.7.3.8.3	2.7.3.8.4
2.7.4.1.1	2.7.4.1.2	2.7.4.1.3	2.7.4.1.4	2.7.4.2.1	2.7.4.2.2	2.7.4.2.3	2.7.4.2.4
2.7.4.3.1	2.7.4.3.2	2.7.4.3.3	2.7.4.3.4	2.7.4.4.1	2.7.4.4.2	2.7.4.4.3	2.7.4.4.4
2.7.4.5.1	2.7.4.5.2	2.7.4.5.3	2.7.4.5.4	2.7.4.6.1	2.7.4.6.2	2.7.4.6.3	2.7.4.6.4
2.7.4.7.1	2.7.4.7.2	2.7.4.7.3	2.7.4.7.4	2.7.4.8.1	2.7.4.8.2	2.7.4.8.3	2.7.4.8.4
2.8.1.1.1	2.8.1.1.2	2.8.1.1.3	2.8.1.1.4	2.8.1.2.1	2.8.1.2.2	2.8.1.2.3	2.8.1.2.4
2.8.1.3.1	2.8.1:3.2	2.8.1.3.3	2.8.1.3.4	2.8.1.4.1	2.8.1.4.2	2.8.1.4.3	2.8.1.4.4
2.8.1.5.1	2.8.1.5.2	2.8.1.5.3	2.8.1.5.4	2.8.1.6.1	2.8.1.6.2	2.8.1.6.3	2.8.1.6.4
2.8.1.7.1	2.8.1.7.2	2.8.1.7.3	2.8.1.7.4	2.8.1.8.1	2.8.1.8.2	2.8.1.8.3	2.8.1.8.4
2.8.2.1.1	2.8.2.1.2	2.8.2.1.3	2.8.2.1.4	2.8.2.2.1	2.8.2.2.2	2.8.2.2.3	2.8.2.2.4
2.8.2.3.1	2.8.2.3.2	2.8.2.3.3	2.8.2.3.4	2.8.2.4.1	2.8.2.4.2	2.8.2.4.3	2.8.2.4.4
2.8.2.5.1	2.8.2.5.2	2.8.2.5.3	2.8.2.5.4	2.8.2.6.1	2.8.2.6.2	2.8.2.6.3	2.8.2.6.4
2.8.2.7.1	2.8.2.7.2	2.8.2.7.3	2.8.2.7.4	2.8.2.8.1	2.8.2.8.2	2.8.2.8.3	2.8.2.8.4
2.8.3.1.1	2.8.3.1.2	2.8.3.1.3	2.8.3.1.4	2.8.3.2.1	2.8.3.2.2	2.8.3.2.3	2.8.3.2.4
2.8.3.3.1	2.8.3.3.2	2.8.3.3.3	2.8.3.3.4	2.8.3.4.1	2.8.3.4.2	2.8.3.4.3	2.8.3.4.4
2.8.3.5.1	2.8.3.5.2	2.8.3.5.3	2.8.3.5.4	2.8.3.6.1	2.8.3.6.2	2.8.3.6.3	2.8.3.6.4
2.8.3.7.1	2.8.3.7.2	2.8.3.7.3	2.8.3.7.4	2.8.3.8.1	2.8.3.8.2	2.8.3.8.3	2.8.3.8.4
2.8.4.1.1	2.8.4.1.2	2.8.4.1.3	2.8.4.1.4	2.8.4.2.1	2.8.4.2.2	2.8.4.2.3	2.8.4.2.4
2.8.4.3.1	2.8.4.3.2	2.8.4.3.3	2.8.4.3.4	2.8.4.4.1	2.8.4.4.2	2.8.4.4.3	2.8.44.4
2.8.4.5.1	2.8.4.5.2	2.8.4.5.3	2 8.4.5.4	2.8.4.6.1	2.8.4.6.2	2.8.4.6.3	2.8.4.64
2.8.4.7.1	2.8.4.7.2	2.8.4.7.3	2.8.4.7.4	2.8.4.8.1	2.8.4.8.2	2.8.4.8.3	2.8.4.8.4
3.1.1.1.1	3.1.1.1.2	3.1.1.1.3	3.1.5.1 4	3.1.1.2.1	3.1.1.2.2	3.1.1.2.3	3.1.1.2.4

208

Tabuľka 1 - pokračovanie

3.1.1.3.1	3.1.1.3.2	3.1.1.3.3	3.1.1.3.4	3.1.1.4.1	3.1.1.4.2	3.1.1.4.3	3.1.1.4.4
3.1.1.5.1	3.1.1.5.2	3.1.1.5.3	3.1.1.5.4	3.1.1.6.1	3.1.1.6.2	3.1.1.6.3	3.1.1.6.4
3.1.1.7.1	3.1.1.7.2	3.1.1.7.3	3.1.1.7.4	3.1.1.8.1	3.1.1.8.2	3.1.1.8.3	3.1.1.8.4
3.1.2.1.1	3.1.2.1.2	3.1.2.1.3	3.1.2.1.4	3.1.2.2.1	3.1.2.2.2	3.1.2.2.3	3.1.2.2.4
3.1.2.3.1	3.1.2.3.2	3.1.2.3.3	3.1.2.3.4	3.1.2.4.7	3.1.2.4.2	3.1.2.4.3	3.1.2.4.4
3.1.2.5.1	3.1.2.5.2	3.1.2.5.3	3.1.2.5.4	3.1.2.6.1	3.1.2.6.2	3.1.2.6.3	3.1.2.6.4
3.1.2.7.1	3.1.2.7.2	3.1.2.7.3	3.1.2.7.4	3.1.2.8.1	3.1.2.8.2	3.1.2.8.3	3.1 2.8.4
3.1.3.1.1	3.1.3.1.2	3.1.3.1.3	3.1.3.1.4	3.1.3.2.1	3.1.3.2.2	3.).3.2.3	3.1.3.2.4
3.1.3.3.1	3.1.3.3.2	j.1j.j	3.1.3.3.4	3.1.3.4.1	3.1.3.4.2	3.1.3.4.3	3.1.3.4.4
3.1.3.5.1	3.1.3.5.2	3.1.35.3	3.1.3.5.4	3.1.3.6.1	3.1.3.6.2	3.1.3.6.3	3.1.3.6.4
3.1.3.7.1	3.1.3.7.2	3.1.3.7.3	3.1.3.7.4	3.1.3.8.1	3.1.3.8.2	3.1.3.8.3	3.1.3.8.4
3.1.4.1.1	3.1.4.1.2	3.1.4.1.3	3.1.4.1.4	3.1.4.2.1	3.1.4.2.2	3.1.4.2.3	3.1.4 2.4
3.1.4.3.1	3.1.4.3.2	3.1.4.3.3	3.I.4.3.4	3.1.4.4.1	3.1.4.4.2	3.1.4.4.3	3.1.4.4.4
3.1.4.5.1	3.1.4.5.2	3.1.4.5.3	3.1.4.5.4	3.1.4.6.1	3.1.4.6.2	3.1.4.6.3	3.1.4.6.4
3.1.4.7.1	3.1.4.7.2	3.1.4.7.3	3.1.4.7.4	3.1.4.8.1	3.1.4.8.2	3.7.4.8.3	3.1.4.8.4
3.2.1.1.1	3.2.1.1.2	3.2.1.1.3	3.2.1.1.4	3.2.1.2.1	3.2.1.2.2	3.2.1.2.3	3.2.1.2.4
3.2.1.3.1	3.2.1.3.2	3.2.1.3.3	3.2.1.3.4	3.2.1.4.1	3.2.1.4.2	3.2.1.4.3	3.2.1.4.4
3.2.1.5.1	3.2.1.5.1	3.2.1.5.3	3.2.1.5.4	3.2.1.6.1	3.2.1.6.2	3.2.1.6.3	3.2.1.6.4
3.2.1.7.1	3.2.1.7.2	3.2.1.7.3	3.2.1.7.4	3.2.1.8.1	3.2.1.8.2	3.2.1.8.3	3.2.1.8.4
3.2.2.1.1	3.2.2.1.2	3.2.2.1.3	3.2.2.1.4	3.2.2.2.1	3.2.2.2.2	3.2.2.2.3	3.2.2.2.4
3.2.2.3.1	3.2.2.3.2	3.2.2.3.3	3.2.2.3.4	3.2.2.4.1	3.2.2.4.2	3.2.2.4.3	3.2.2.4.4
3.2.2.5.1	3.2.2.5.2	3.2.2.5.3	3.2.2.5.4	3.2.2.6.1	3.2.2.6.2	3.2.2.6.3	3.2.2.6.4
3.2.2.7.1	3.2.2.7.2	3.2.2.7.3	3.2.2.7.4	3.2.2.8.1	3.2.2.8.2	3.2.2.8.3	3.2.2.8.4
3.2.3.1.1	3.2.3.1.2	3.2.3.1.3	3.2.3.1.4	3.2.3.2.1	3.2.3.2.2	3.2.3.2.3	3.2.3.2.4
3.2.3.3.1	3.2.3.3.2	3.2.3.3.3	3.2.3.3.4	3.2.3.4.7	3.2.3.4.2	3.2.3.4.3	3.2.3.4.4
3.2.3.5.1	3.2.3.5.2	3.2.3.5.3	3.2.3.5.4	3.2.3.6.1	3.2.3.6.2	3.2.3.6.3	3.2.3.6.4
3.2.3.7.1	3.2.3.7.2	3.2.3.7.3	3.2.3.7.4	3.2.3.8.1	3.2.3.8.2	3.2.3.8.3	3.2.3.5.4.
3.2.4.1.1	3.2.4.1.2	3.2.4.1.3	3.2.4.1.4	3.2.4.2.1	3.3.4.2.2	3.2.4.2.3	3.2.4.2.4
3.2.4.3.1	3.2.4.3.2	3.2.4.3.3	3.2.4.3.4	3.2.4.4.)	3.2.4.4.2	3.2.4.4.3	3.2.4.4.4
3.2.4.5.1	3.2.4.5.2	3.2.4.5.3	3.2.4.5.4	3.2.4.6.1	3.2.4.6.2	3.2.4.6.3	3.2.4.6.4
3.2.4.7.1	3.2.4.7.2	3.2.4.7.3	3.2.4.7.4	3.2.4.5.1	3.2.4.8.2	3.2.4.8.3	3.2.4.5.4
3.3.1.1.1	3.3.1.1.2	3.3.1.1.3	3.3.7.1.4	3.3.1.2.1	3.3.1.2.2	3.3.1.2.3	3.3.1.2.4

209

Tabulka 1 - pokračovanie

3.3.1.3.1	3.3.1.3.2	3.3.1.3.3	3.3.1.3.4	3.3.1.4.1	3.3.1.4.2	3.3.1.4.3	3.3.1.4.4
3 3.1.5.1	3.3.1.5.2	3.3.1.5.3	3.3.1.5.4	3.3.1.6.1	3.3.1.6.2	3.3.1.6.3	3.3.1.6.4
3.3.1.7.1	3.3.1.7.2	3.3.1.7.3	3.3.1.7.4	3.3.1.8.1	3.3.1.8.2	3.3.1.8.3	3.3.1.8.4
3.3.2.1.1	3.3.2.1.2	3.3.2.1.3	3.3.2.1.4	3.3.2.3.1	3.3.2.2.2	3.3.2.2.3	3.3.2.2.4
3.3.2.3.1	3.3.2.3.2	3.3.2.3.3	3.3.2.3.4	3.3.2.4.1	3.3.2.4.2	3.3.2.4.3	3.3.2.4.4
3.3.2.5.1	3.3.2.5.2	3.3.2.5.3	3.3.2.5.4	3.3.2.6.1	3.3.2.6.2	3.3.2.6.3	3.3.2.6.4
3.3.2.7.1	3.3.2.7.2	3.3.2:7.3	3.3.2.7.4	3.3.2.8.1	3.3.2.8.2	3.3.2.8.3	3.3.2.5.4
3.3.3.1.1	3.3.3.1.2	3.3.3.1.3	3.3.3.1.4	3.3.3.2.1	3.3.3.2.2	3.3.3.2.3	3.3.3.2.4
3.3.3.3.1		n λ n	3.3.3.3.4	3.3.3.4.1	3.3.3.4.2	3.3.3.4.3	3.3.3.4.4
3.3.3.5.1	3.3.3.5.2	Λ -i O e j.3.j.5.j	3.3.3.5.4	3.3.3.6.1	3.3.3.6.2	3.3.3.6.3	3.3.3.6.4
3.3.3.7.1	3.3.3.7.2	3.3.3.7.3	3.3.3.7,4	3.3.38.1	3.3.3.8.2	3.3.3.5.3	3.3.3.8.4
3.3.4.1.1	3.3.4.1.2	3.3.4.1.3	3.3.4.1.4	3.3.4.2.1	3.3.4.2.2	3.3.4.2.3	3.3.4.2.4
3.3.4.3.1	3.3.4.3.2	3.3.4.3.3	3.3.4.3.4	3.3.4.4.1	3.3.4.4.2	3.3.4.4.3	3.3.4.4.4
3.3.4.5.1	3.3.4.5.2	3.3.4.5.3	3.3.4.5.4	3.3.4.6.1	3.3.4.6.2	3.3.4.6.3	3.3.4.6.4
3.3.4.7.1	3.3.4.7.2	3.3.4.7.3	3.3.4.7.4	3.3.4.8.1	3.3.4.8.2	3.3.4.5.3	3.3.4.8.4
3.4.1.1.1	3.4.1.1.2	3.4.1.1.3	3.4.1.1.4	3.4.1.2.1	3.4.1.2.2	3.4.1.2.3	3.4.1.2.4
3.4.1.3.1	3.4.1.3.2	3.4.1.3.3	3.4.1.3.4	3.4.1.4.1	3.4.1.4.2	3.4.1.4.3	3.4.1.4.4
3.4.1.5.1	3.4.1.5.2	3.4.1.5.3	3.4.1.5.4	3.4.1.6.1	3.4.1.6.2	3.4.1.6.3	3.4.1.6.4
3.4.1.7.1	3.4.1.7.2	3.4.1.7.3	3.4.1.7.4	3.4.1.8.1	3.4.1.8.2	3.4.1.8.3	3.4.1.8.4
3.4.2.1.1	3.4.2.1.2	3.4.2.1.3	3.4.2.1.4	3.4.2.2.1	3.4.2.2.2	3.4.2.2.3	3.4.2.2.4
3.4.2.3.1	3.4.2,3.2	3.4.2.3.3	3.4.2.3.4	3.4.2.4.1	3.4.2.4.2	3.4.2.4.3	3.4.2.4.4
3.4.2.5.1	3.4.2.5.2	3.4.2.5.3	3.4.2.5.4	3.4.2.6.1	3.4.2.6.2	3.4.2.6.3	3.4.2.6.4
3.4.2.7.1	3.4.2.7.2	3.4.2.7.3	3.4.2.7.4	3.4.2.8.1	3.4.2.8.2	3.4.2.8.3	3.4.2.8.4
3.4.3.1.1	3.4.3.1.2	3.4.3.1.3	3.4.3.1.4	3.4.3.2.1	3.4.3.2.2	3.4.3.2.3	3.4.3.2.4
3.4.3.3.1	3.4.3.3.2	3.4.3.3.3	3.4.3.3.4	3.4.3.4.1	3.4.3.4.2	3.4.3.4.3	3.4.34.4
3.4.3.5.1	3.4.3.5.2	3.4.3.5.3	3.4.3.5.4	3.4.3.6.1	3.4.3.6.2	3.4.3.6.3	3.4.3.6.4
3.4.3.7.1	3.4.3.7.2	3.4.3.7.3	3.4.3.7.4	3.4.3.8.1	3.4.3.8.2	3.4.3.8.3	3.4.3.8.4
3.4.4.1.1	3.4.4.1.2	3.4.4.1.3	3.4.4.1.4	3.4.4.2.1	3.4.4.2.2	3.4.4.2.3	3.4.4.24
3.4.4.3.1	3.4.4.3.2	3.4.4.3.3	3.4.4.3.4	3.4.4.4.1	3.4.4.4.2	3.4.4.4.3	3.4.4.4.4
3.4.4.5.1	3.4.4.5.2	3.4.4.5.3	3.4.4.5.4	3.4.4.6.1	3.4.46.2	3,4.4.6.3	3.4.4.6.4
3.4.4.7.1	3.4.4.7.2	3.4.4.7.3	3.4.4.7.4	3.4.4.8.1	3.4.4.8.2	3.4.4.8.3	3.4.4.8.4
3.5.1.1.1	3.5.1.1.2	3.5.1.1.3	3.5.1.1.4	3.5.1.2.1	3.5.1.2.2	3.5.1.2.3	3.5.1.2.4

210

Tabuľka 1 - pokračovanie

3.5.1.3.1	3.5.1.3.2	3.5.1.3.3	3.5.1.3.4	3.5.1.4.1	3.5.1.4.2	3.5.1.4.3	3.5.1.4,4
3.5.1.5.1	3.5.1.5.2	3.5.1.5.3	3.5.I.5.4	3.5.1.6.1	3.5.1.6.2	3.5.1.6.3	3.5.1.6.4
3.5.1.7.1	3.5.1.7.2	3.5.1.7.3	3.5.1.7.4	3.5.1.8.1	3.5.1.8.2	3.5.1.8.3	3.5.1.8.4
3.5.2.1.1	3.52.1.2	3.5.2.1.3	3.5.2.1.4	3.5.2.2.1	3.5.2.2.2	3.5.2.2.3	3.5.2.2.4
3.5.2.3.1	3.5.2.3.2	3.5.2.33	3.5.2.3.4 .	3.5.2.4.1	3.5.2.4.2	3.5.2.4.3	3.5.2.4.4
3.5.2.5.1	3.5.1.5.2	3.5.2.5.3	3.5.2.5.4	3.5.2.6.1	3.5.2.6.2	3.5.2.6.3	3.5.2.6.4
3.5.2.7.1	3.5.2.7.2	3.5.2.7.3	3.5.2.7.4	3.5.2.8.1	3.5.2.8.2	3.5.2.8.3	3.5.2.84
3.5.3.1.1	3.5.3.1.2	3.5.3.1.3	3.5.3.1.4	3.5.3.2.1	3.5.3.2.2	3.5.3.2.3	3.5.3.2.4
3.5.3.3.1	3.5.3.3.2	3.5.3.3.3	3.5.3.3.4	3.5.3.4.1	3.5.3.4.2	3.5.3.4.3	3.5.3.4.4
3.5.3.5.1	3.5.3.5.2	3.5.3.5.3	3.5.3.5.4	3.5.3.6.1	3.5.3.6.2	3.5.3.6.3	3.5.3.6.4
3.5.3.7.1	3.5.3.7.2	3.5.3.7.3	3.5.3.7.4	3.5.3.8.1	3.5.3.8.2	3.5.3.8.3	3.5.3.8.4
3.5.4.1.1	3.5.4.1.2	3.5.4.1.3	3.5.4.1.4	3.5.4.2.1	3.5.4.2.2	3.5.4.2.3	3.5.4.2.4
3.5.4.3.1	3.5.4.3.2	3.5.4.3.3	3.5.4.3.4	3.5.4.4.1	3.5.4.4.2	3.5.4.4.3	3.5.4.4.4
3.5.4.5.1	3.5.4.5.2	3.5.4.5.3	3.5.4.5.4	3.5.4.6.1	3.5.4.6.2	3.5.4.6.3	3.5.4.6.4
3.5.4.7.1	3.5.4.7.2	3.5.4.7.3	3.5.4.7.4	3.5.4.8.1	3.5.4.8.2	3.5.4.8.3	3.5.4.8.4
3.6.1.1.1	3.6.1.1.2	3.6.1.1.3	3.6.1.1.4	3.6.1.2.1	3.6.1.2.2	3.6.1.2.3	3.6.1.2.4
3.6.1.3.1	3.6.1.3.2	3.6.1.3.3	3.6.1.3.4	3.6.1.4.1	3.6.1.4.2	3.6.1.4.3	3.6.1.4.4
3.6.1.5.1	3.6.1.5.2	3.6.1.5.3	3.6.1.5.4	3.6.1.6.1	3.6.1.6.2	3.6.1.6.3	3.6.1.6.4
3.6.1.7.1	3.6.1.7.2	3.6.1.7.3	3.6.1.7.4	3.6.1.8.1	3.6.1.8.2	3.6.1.8.3	3.6.1.8.4
3.6.2.1.1	3.6.2.1.2	3.6.2.1.3	3.6.2.1.4	3.6.2.2.1	3.6.2.2.2	3.6.2.2.3	3.6.2.2.4
3.6.2.3.1	3.6.2.3.2	3.6.2.3.3	3.6.2.3.4	3.6.2.4.1	3.6.2.4.2	3.6.2.4.3	3.6.2.4.4
3.6.2.5.1	3.6.2.5.2	3.6.2.5.3	3.6.2.5.4	3.6.2.6.1	3.6.2.6.2	3.6.2.6.3	3.6.2.6.4
3.6.2.7.1	3.6.2.7.2	3.6.2.7.3	3.6.2.7.4	3.6.2.8.1	3.6.2.8.2	3.6.2.8.3	3.6.2.8.4
3.6.3.1.1	3.6.3.1.2	3.6.3.1.3	3.6.3.1.4	3.6.3.2.1	3.6.3.2.2	3.6.3.2.3	3.6.3.2.4
3.6.3.3.1	3.6.3.3.2	3.6.3.3.3	3.6.3.3.4	3.6.3.4.1	3.6.3.4.2	3.6.3.4.3	3.6.3.4.4
3.6.3.5.1	3.6.3.5.2	3.6.3.5.3	3.6.3.5.4	3.6.3.6.1	3.6.3.6.2	3.6.3.6.3	3.6.3.6.4
3.6.3.7.1	3.6.3.7.2	3.6.3.7.3	36.3.7.4	3.6.3.8.1	3.6.3.8.2	3.6.3.8.3	3.6.3.8.4
3.6.4.1.1	3.6.4.1.2	3.6.4.1.3	3.6.4.1.4	3.6.4.2.1	3.6.4.2.2	3.6.4.2.3	3.6.4.2.4
3.6.4.3.1	3.6.4.3.2	3.6.4.3.3	3.6.4.3.4	3.6.4.4.1	3.6.4.4.2	3.6.4.4.3	3.6.4.4.4
3.6.4.5.1	3.6.4.5.2	3.6.4.5.3	3.6.4.5.4	3.6.4.6.1	3.6.4.6.2	3.6.4.6.3	3.6.4.6.4
3.6.4.7.1	3.6.4.7.2	3.6.4.7.3	3.6.4.7.4	3.6.4.8.1	3.6.4.8.2	3.6.4.8.3	3.6 4.8.4
3.7.2.1.1	3.7.1.1.2	3.7.1.1.3	3.7.1.1.4	3.7.1.2.1	3.7.1.2.2	3.7.1.2.3	3.7 1.2.4

211

Tabuľka 1 - pokračovanie

3.7.1.3.1	3.7.1.3.2	3.7.1.3.3	3.7.1.3.4	3.7.1.4.1	3.7.1 4.2	3.7.1.4.3	3.7.1.4.4
3.7.1.5.7	3.7.1.5.2	3.7.1.5.3	3.7.1.5.4	3.7.1.6.1	3.7.1.6.2	3.7.1.6.3	3.7.1.6.4
3.7.1.7.1	3.7.1.7.2	3.7.1.7.3	3.7.1.7.4	3.7.1.8.1	3.7.1.8.2	3.7.1.8.3	3.7.1.8.4
3.7 2.7.1	3.72.1.2	3.7.2.1.3	3.7.2.1.4	3.7.2.2.1	3.7.2.2.2	3.7.2 2.3	3.7.2.2.4
3.7.2.3.1	3.7.2.3.2	3.7.2.3.3	3.7.2.3.4	3.7.2.4.1	3.7.2.4 2	3.7.2.4.3	3.7.2.4.4
3.7.2.5.1	3.7.2.5.2	3.7.2.5.3	3.7.2.5.4	3.7.2.6.1	3.7.2.6.2	3.7.2.6.3	3.7.2.6.4
3.7.2.7.1	3.7.2.7.2	3.7.2.7.3	3.7.2.7.4	3.7 2.8.1	3.7.2.8.2	3.7.2.8.3	3.7 2.8.4
3.7.3.7.1	3.7.3.1.2	3.7.3.1.3	3.7.3.1.4	3.7.3.2.1	3.7.3.2.2	3.7.3 2.3	3.7.3.2.4
3.7.3.3.1	3.7 3.3.2	J. /.D.D.D	3.7.3.3.4	3.7.3.4.1	3.7.3.4.2	3.7.3.4.3	3.7.3.4.4
3.7.3.5.1	3.7.3.5.2	3.7.3.5.3	3.7.3.5.4	3.7.3.6.1	3.7.3.6.2	3.7.3.6.3	3.7.3.6.4
3.7.3.7.1	3.7.3.7.2	3.7.3.7.3	3.7.3.7.4	3.7.3.8.1	3.7.3.8.2	3.7.3.8.3	3.7.3.8.4
3.7.4.1.1	3.7.4.1.2	3.7.4,1.3	3.7.4.1.4	3.7.4.2.1	3.7.4.2.2	3.7.4.2.3	3.7.4.2.4
3.7.4.3.1	3.7.4.3.2	3.7.4.3.3	3.7.4.3.4	3.7.4.4.1	3.7.4.4.2	3.7.4.4.3	3.7.4.4.4
3.7.4.5.1	3.7.4.5 2	3.7.4.5.3	3.7.4.5.4	3.7.4,6.1	3.7.4.6.2	3.7.4.6.3	3.7.4.6.4
3.7.4.7.1	3.7.4.7.2	3.7.4.7.3	3.7.4.7.4	3.7.4.8.1	3.7.4.8.2	3.7.4.8.3	3.7.4.8.4
3.8.1.1.1	3.8.1.1.2	3.8.1.1.3	3.8.1.1.4	3.8.1.2.1	3.8.1.2.2	3.8.1 2.3	3.8.1.2.4
3.8.1.3.1	3.8.1.3.2	3.8.1.3.3	3.8.1.3.4	3.8.1.4.1	3.8.1.4.2	3.8.1.4.3	3.8.1.4.4
3.8.1.5.1	3.8.1.5.2	3.8.1.5.3	3.8.1.5.4	3.8.1.6.1	3.8.1.6.2	3.8.1.6.3	3.8.1.6.4
3.8.1.7.1	3.8.1.7.2	3.8.1.7.3	3.8.1.7.4	3.8.1.8.1	3.8.1.8.2	3.8.1.8.3	3.8.1.8.4
3.8.2.1.1	3.8.2.1.2	3.8.2.1.3	3.B.2.1.4	3.8.2 2.1	3.8.2.2.2	3.8.2.2.3	3.8 2.2.4
3.8.2.3.1	3.8.2.3.2	3.8.2.3.3	3.8.2.3.4	3.8.2.4.1	3.8.2.4.2	3.8.2.4.3	3.8 2.4.4
3.8.2.5.1	3.8.2.5.2	3.8.2.5.3	3.8.2.5.4	3.8.2.6.1	3.8.2.6.2	3.8.2.6.3	3.8.2.6.4
3.8.2.7.1	3.8.2.7.2	3.8.2.7.3	3.8.2.7.4	3.8.2.8.1	3.8 2.8.2	3.8.2.8.3	3.8.2.8.4
3.8.3.1.1	3.8.3.1.2	3.8.3.1.3	3.8.3.1.4	3.8.3.2.1	3.8.3 2.2	3.8.3 2.3	3.8.3.2.4
3.8.3.3.1	3.8.3,3 2	3.8.3.3.3	3.8.3.3.4	3.8.3.4.1	3.8 3.4.2	3.8.3.4.3	3.8.3.4.4
3.8.3.5.1	3.8.3.5.2	3.8.3.5.3	3.8.3.5.4	3.8.3.6.1	3.8.3.6.2	3.8.3.6.3	3.8.3.6.4
3.8.3.7.7	3.8.3.7.2	3.8.3.7.3	3.8.3.7.4	3.8.3.8.1	3.8.3.8.2	3.8.3.8.3	3.8.3.8.4
3.8.4.1.1	3.8.4.1.2	3.8.4.1.3	3.8.4.1.4	3.8.4.2.1	3.8.4.2.2	3.8.4.2.3	3.8.4.2.4
3.8.4.3.1	3.8.4.3.2	3.8.4.3.3	3.8.4.3.4	3.8.4.4.1	3.8.4.4.2	3.8.4.4.3	3.8.4.4.4
3.8.4.5.1	3.8.4.5.2	3.8.4.5.3	3.8.4.5.4	3.8.4.6.1	3.8.4.6.2	3.8.4.63	3.8.4.6.4
3.8.4.7.1	3.8.47.2	3.8.4.7.3	3.8.4.7.4	3.8.4.8.1	3.8.4.8.2	3.8.4.8.3	3.8.4.8.4
4.1.1.1.1	4.1.1.1.2	4.1.1.1.3	4.1.1.1.4	4.1.1.2.1	4.1.1.2.2	4.1.1.2.3	4.1.1.2.4

212

Tabuľka 1 - pokračovanie

4.1.1.3.1	4.1.1.3.2	4.1.1.3.3	4.1.1.3.4	4.1.1.4.1	4.1.1.4.2	4.1.1.4.3	4.1.1.4.4
4.1.1.5.1	4.1.1.5.2	4.1.1.5.3	4.1.1.5.4	4.1.1.6.1	4.1.1.6.2	4.1.1.6.3	4.1.1.6.4
4.1.1.7.1	4.1.1.7.2	4.1.1.7.3	4.1.1.7.4	4.1.1.8.1	4.1.1.8.2	4.1.1.8.3	4.1.1.8.4
4.1.2.1.1	4.1.2.1.2	4.1.2.1.3	4.1.2.1.4	4.1.2.2.1	4.1.2.2.2	4.1.2.2.3	4.7.2.2.4
4.1.2.3.1	4.1.2.3.2	4.1.2.3.3	4.1.2.3.4	4.1.2.4.1	4.1.2.4.2	4.1.2.4.3	4.1.2.4.4
4.1.2.5.1	4.1.2.5.2	4.1.2.5.3	4.1.2.5.4	4.1.2.6.1	4.1.2.6.2	4.1.2.6.3	4.1.2.6.4
4.1.2.7.1	4.1.2.7.2	4.1.2.7.3	4.1.2.7.4	4.1.2.8.1	4.1.2.8.2	4.1.2.8.3	4.1.2.8 4
4.1.3.1.1	4.1.3.7.2	4.1.3.1.3	4.1.3.1.4	4.1.3.2.1	4.1.3.2.2	4.1.3.2.3	4.1.3.2.4
4.1.3.3.1	4.1.3.3.2	4.1.3.3.3	4.1.3.3.4	4.1.3.4.1	4.1.3.4.2	4.1.3.4.3	4.1.3.4.4
4.1.3.5.1	4.1.3.5.2	4.1.3.5.3	4.1.3.5.4	4.1.3.6.1	4.1.3.6.2	4.1.3.6.3	4.1.3.6.4
4.1.3.7.1	4.1.3.7.2	4.1.3.7.3	4.1.3.7.4	4.1.3.8.1	4.1.3.8.2	4.1.3.8.3	4.1.3.8 4
4.1.4.1.1	4.1.4.1.2	4.1.4.1.3	4.1.4.1.4	4.1.4.2.1	4.1.4.2.2	4.1.4.2.3	4.1.4.2.4
4.1.4.3.1	4.1.4.3.2	4.1.4.3.3	4.1.4.3.4	4.1.4.4.1	4.1.4.4.2	4.1.4.4.3	4.1.4.4.4
4.1.4.5.1	4.1.4.5.2	4.1.4.5.3	4.1.4.5.4	4.1.4.6.1	4.1.4.6.2	4.1.4.6.3	4.1.4.6.4
4.1.4.7.1	4.1.4.7:2	4.1.4.7.3	4.7.4.7.4	4.1.4.8.1	4.1.4.8.2	4.1.4.8.3	4.1.4.8.4
4.2.1.1.1	4.2.1.1.2	4.2.1.1.3	4.2.1.1.4	4.2.7.2.1	4.2.1.2.2	4.2.1.2.3	4.2.1.2.4
4.2.1.3.1	4.2.1.3.2	4.2.1.3.3	4.2.1.3.4	4.2.1.4.1	4.2.1.4.2	4.2.1.4.3	4.2.1.4.4
4.2.7.5.1	4.2.1.5.2	4.2.1.5.3	4.2.1.5.4	4.2.1.6.1	4.2.7.6.2	4.2.1.6.3	4.2.1.6.4
4.2.1.7.1	4.2.1.7.2	4.2.1.7.3	4.2.1.7.4	4.2.1.8.1	4.2.1.8.3	4.2.1.8.3	4.2.1.8.4
4.2.2.1.1	4.2.2.1.2	4.2.2.1.3	4.2.2.1.4	4.2.2.2.1	4.2.2.2.2	4.2.2.2.3	4.2.2.2.4
4.2.2.3.1	4.2,2.3.2	4.2.2.3.3	4,2.2.3.4	4.2.2.4.1	4.2.2.4.2	4.2.2.4.3	4.2.2.4.4
4.2.2.5.1	4.2.2.5.2	4.2.2.5.3	4.2.2.5.4	4.2.2.6.1	4.2.2.6.2	4.2.2.6.3	4.2.2.6.4
4.2.2.7.1	4.2.2.7.2	4.2.2.7.3	4.2.2.7.4	4.2.2.8.1	4.2.2.8.2	4.2.2.8.3	4.2.2.8.4
4.2.3.1.1	4.2.3.1.2	4.2.3.1.3	4.2.3.1.4	4.2.3.2.1	4.2.3.2.2	4.2.3.2.3	4.2.3.2.4
4.2.3.3.1	4.2.3.3.2	4.2.3.3.3	4.2.3.3.4	4.2.3.4.1	4.2.3.4.2	4.2.3.4.3	4.2.3.4.4
4.2.3.5.1	4.2.3.5.2	4.2.3.5.3	4.2.3.5.4	4.2.3.6.1	4.2.3.6.2	4.2.3.6.3	4.2.3.6.4
4.2.3.7.1	4.2.3.7.2	4.2.3.7.3	4.2.3.7.4	4.2.3.8.1	4.2.3.8.2	4.2.3.8.3	4.2.3.8.4
4.2.4.1.1	4.2.4.1.2	4.2.4.1.3	4.2.4.1.4	4.2.4.2.1	4.2.4.2.2	4.2.4.2.3	4.2.4.2.4
4.2.4.3.1	4.2.4.3.2	4.2.4.3.3	4.2.4.3.4	4.2.4.4.1	4.2.4.4.2	4.2.4.4.3	4.2.4.4.4
4,2.4.5.1	4.2.4.5.2	4.2.4.5.3	4.2.4.5.4	4.2.4.6.7	4.2.4.6.2	4.2.4.6.3	4.2.4.6.4
4.2.4.7.1	4.2.4.7.2	4.2.4.7.3	4.2.4.7.4	4.2.4.8.1	4.2.4.8.2	4.2.4.8.3	4.2.4.8.4
4.3.1.1.1	4.3.1.1.2	4.3.1.1.3	4.3.1.1.4	4.3.1.2.1	4.3.1.2.2	4.3.1.2.3	4.3.1.2.4

213

Tabuľka 1 - pokračovanie

4.3.1.3.1	4.3.1.3.2	4.3.1.3.3	4.3.1.3.4	4.3.1.4.1	4.3.1.4.2	4.3.1.4.3	4.3.1.4.4
4.3.1.5.1	4.3.1.5.2	4.3.1.5.3	4.3.1.5.4	4.3.1.6.1	4.3.1.6.2	4.3.1.6.3	4.3.1.6.4
4.3.1.7.1	4.3.1.7.2	4.3.1.7.3	4.3.1.7.4	4.3.1.8.1	4.3.1.8.2	4.3.1.8.3	4.3.1.8.4
4.3.2.1.1	4,3.2.1.2	4.3.2.1.3	4.3.2.1.4	4.3.2.2.I	4.3.2.2.2	4.32.2.3	4.3.2.1.4
4.3.2.3.1	4.3.2.3.2	4.3.2.3.3	4.3.2.3.4	4.3.2.4.1	4.3.2.4.2	4.3.2.4.3	4.3.2.4.4
4.3.2.5.1	4.3.2.5.2	4.3.2.5.3	4.3.2.5.4	4.3.2.6.1	4.3.2.6.2	4.3.2.6.3	4.3.2.6.4
4.3.2.7.1	4.3.2.7.2	4.3.2.7.3	4.3,2.7.4	4.3.2.8.1	4.3.2.8.2	4.3.3.8.3	4.3.2.8.4
4.3.3.1.1	4.3.3.7.2	4.3.3.1.3	4.3.3.1.4	4.3.3.2.1	4.3.3.2.2	4.3.3.2.3	4.3.3.2.4
4.3.3.3.1	4.3.3.3.2	4.3.3.3.3	4.3.3.3.4	4.3.3.4.1	4.3.3.4.2	4.3.3.4.3	4.3.3.4,4
4.3.3.5.1	4.3.3.5.2	4.3.3.5.3	4.3.3.5.4	4.3.3.6.1	4.3.3,6.2	4.3.3.6.3	4.3.3.6.4
4.3.3.7.1	4.3.3.7.2	4.3.3.7.3	4.3.3.7.4	4.3.3.8.1	4.3.3,8.2	4.3.3.8.3	4.3.3.8.4
4.3.4.7.1	4.3.4.1.2	4.3.4.1.3	4.3.4.1.4	4.3.4.2.1	4.3.4.2.2	4.3.4.2.3	4.3.4.2.4
4.3.4.3.1	4.3.4.3.2	4.3.4.3.3	4.3.4.3.4	4.3.4.4.1	4.3.4.4.2	4.3.4.4.3	4.3.4.4.4
4.3.4.5.1	4.3.4.5.2	4.3.4.5.3	4.3.4.5.4	4.3.4.6.7	4.3.4.6.2	4.3.4.6.3	4.3.4.6.4
4.3.4.7.1	4.3.4.7.2	4.3.4.7.3	4.3.4.7.4	4.3.4.8.1	4.3.4.8.2	4.3.4.8.3	4.3.4.8.4
4.4.1.1.1	4.4.1.1.2	4.4.1.1.3	4.4.1.1.4	4.4.1.2.1	4.4.1 2.2	4.4.1.2.3	4.4.1.2.4
4.4.1.3.1	4.4.1.3.2	4.4.1.3.3	4.4.1.3.4	4.4.1.4.1	4.4.1.4.2	4.4.1.4.3	4.4.1.4.4
4.4.1.5.1	4.4.1.5.2	4.4.1.5.3	4.4.1.5,4	4.4.1.6.1	4.4.1.6.2	4.4.1.6.3	4.4.1.6.4
4.4.1.7.1	4.4.1.7.2	4.4.1.7.3	4.4.1.7.4	4.4.1.8.1	4.4.1.8.2	4.4.1.8.3	4.4.1.8.4
4.4.2.1.1	4.4.2.1.2	4.4.2.1,3	4.4.2.1.4	4.4.2.2.1	4.4.2.2.2	4.4.2.2.3	4.4.2.2.4
4.4.2.3.1	4.4.2.3.2	4.4.2.3.3	4.4.2.3.4	4.4.2.4.1	4.4.2.4.2	4.4.2.4.3	4.4.2.4.4
4.4.2.5.1	4.4.2.5.2	4.4.2.5.3	4.4.2.5.4	4.4.2.6.1	4.4.2.6.2	4.4.2.6.3	4.4.2.6.4
4.4.2.7.1	4.4.2.7.2	4.4.2.7.3	4.4.2.7.4	4.4.2.8.1	4.4.2.5.2	4.4.2.8.3	4.4.2.8.4
4.4.3.1.1	4.4.3.1.2	4.4.3.1.3	4.4.3.1.4	4.4.3.2.1	4,4.3.2.2	4.4.3.2.3	4.4.3.2.4
4.4.3.3.1	4.4.3.3.2	4.4.3.3.3	4.4.3.3.4	4.4.3.4.1	4.4.3.4.2	4.4.3.4.3	4.4.3.4.4
4.4.3.5.1	4.4.3.5.2	4.4.3.5.3	4.4.3.5.4	4.4.3.6.1	4.4.3.6.2	4.4.3.6.3	4.4.3.6.4
4.4.3.7.1	4.4.3.7.2	4.4.3.7.3	4.4.3.7.4	4.4.3.8.1	4.4.3.5.2	4.4.3.8.3	4.4.3.8.4
4.4.4.1.1	4.4.4.1.2	4.4.4.1.3	4.4.4.1.4	4.4.4.2.1	4.4.4.2.2	4.4,4.2.3	4.4.4.2.4
4.4.4.3.1	4.4.4.3.2	4.4.4.3.3	4.4.4.3.4	4.4.4.4.1	4.4.4.4.2	4.4.4.4.3	4.4.4.4.4
4.4.4.5.1	4.4.4.5.2	4.4.4.5.3	4.4.4.5.4	4.4.4.6.1	4.4.4.6.2	4.4.4.6.3	4.4.4.6.4
4.4.4.7.1	4.4.4.7.2	4.4.4.7.3	4.4.4.7.4	4.4.4.8.1	4.4.4.8.2	4.4.4.8.3	4.4.4.8.4
4.5.7.1.1	4.5.1.1.2	4.5.1.1.3	4.5.1.1.4	4.5.1.2.1	4.5.1.2.2	4.5.1.2.3	4.5.1.2.4

214

Tabuľka 1 - pokračovanie

4.5.1.3.1	4.5.1.3.2	4.5.1.3.3	4.5.1.3.4	4.5.1.4.1	4.5.1.4.2	4.5.1.4.3	4.5.1.4.4
4.5.1.5.1	4.5.1.5.2	4.5.1.5.3	4.5.1.5.4	4.5.1.6.1	4.5.1.6.2	4.5.1.6.3	4.5.1.6.4
4.5.1.7.1	4.5.1.7.2	4.5.1.7.3	4.5.1.7.4	4.5.1.8.1	4.5.1.8.2	4.5.1.8.3	4.5.1.8.4
4.5.2.1.1	4.5.2.1.2	4.5.2.1.3	4.5.2.1.4	4.5.2.2.1	4.5.2.2.2	4.5.2.2.3	4.5.2.24
4.5.2.3.1	4.5.2.3.2	4.5.2.3.3	4.5.2.3.4 .	4.5.2.4.1	4.5.2.4.2	4.5.2.4.3	4.5.2.4.4
4.5.2.5.1	4.5.2.5.2	4.5.2.5.3	4.5.2.5.4	4.5.2.6.1	4.5.2.6.2	4.5.2.6.3	4.5.2.6.4
4.5.2.7.1	4.5.2.7.2	4.5.2.7.3	4.5.2.7.4	4.5.2.8.1	4.5.2.8.2	4.5.2.8.3	4.5.2.8.4
4.5.3.1.1	4.5.3.1.2	4.5.3.1.3	4.5.3.1.4	4.5.3.2.1	4.5.3.2.2	4.5.3.2.3	4.5.3.2.4
4.5.3.3.1	4.5.3.3.2	4.5.3.3.3	4.5.3.3.4	4.5.3.4.1	4.5.3.4.2	4.5.3.4.3	4.5.3.4.4
4.5.3.5.1	4.5.3.5.2	4.5.3.5.3	4.5.3.5.4	4.5.3.6.1	4.5.3.6.2	4.5.3.6.3	4.5.3.6.4
4.5.3.7.1	4.5.3.7.2	4.5.3.7.3	4.5.3.7.4	4.5.3.8.1	4.5.3.8.2	4.5.3.8.3	4.5.3.8.4
4.5.4.1.1	4.5.4.1.2	4.5.4.1.3	4.5.4.1.4	4.5.4.2.1	4.5.4.2.2	4.5.4.2.3	4.5.4.2.4
4.5.4.3.1	4.5.4.3.2	4.5.4.3.3	4.5.4.3.4	4.5.4.4.1	4.5.4.4.2	4.5.4.4.3	4.5.4.4.4
4.5.4.5.1	4.5.4.5.2	4.5.4.5.3	4.5.4.5.4	4.5.4.6.1	4.5.4.6.2	4,5.4.6.3	4.5.4.6.4
4.5.4.7.1	4.5.4.7.2	4.5.4.7.3	4.5.4.7.4	4.5.4.8.1	4.5.4.8.2	4.5.4.8.3	4.5.4.8.4
4.6.1.7.1	4.6.1.1.2	4.6.1.1.3	4.6.1.1.4	4.6.1.2.1	4.6.1.2.2	4.6.1.2.3	4.6.1.2.4
4.6.1.3.1	4.6.1.3.2	4.6.1.3.3	4.6.1.3.4	4.6.1.4.1	4.6.1.4.2	4.6.1.4.3	4.6.1.4.4
4.6.1.5.1	4.6.1.5.2	4.6.1.5.3	4.6.1.5.4	4.6.1.6.1	4.6.1.6.2	4.6.1.6.3	4.6.1.6.4
4.6.1.7.1	4.6.1.7.2	4.6.1.7.3	4.6.1.7.4	4.6.1.8.1	4.6.1.8.2	4.6.1.8.3	4.6.1.8.4
4.6.2.1.1	4.6.2.1.2	4.6.2.1.3	4.6.2.1.4	4.6.2.2.1	4.6.2.2.2	4.6.2.2.3	4.6.2.2.4
4.6.2.3.1	4.6.2.3.2	4.6.2.3.3	4.6.2.3.4	4.6.2.4.1	4.6.2.4.2	4.6.2.4.3	4.6.2.4.4
4.6.2.5.1	4.6.2.5.2	4.6.2.5.3	4.6.2.5.4	4.62.6.1	4.6.2.6.2	4.6.2.6.3	4.6.2.6.4
4.6.2.7.1	4.6.2.7.2	4.6.2.7.3	4.6.2.7.4	4.6.2.8.1	4.6.2.8.2	4.6.2.8.3	4.6.2.8.4
4.6.3.1.1	4.6.3.1.2	4.6.3.1.3	4.6.3.1.4	4.6.3.2.1	4.6.3.2.2	4.6.3.2.3	4.6.3.2.4
4.6.3.3.1	4.6.3.3.2	4.6.3.3.3	4.6.3.3.4	4.6.3.4.1	4.6.3.4.2	4.6.3.4.3	4.6.3.4.4
4.6.3.5.1	4.6.3.5.2	4.6.3.5.3	4.6.3.5.4	4.6.3.6.1	4.6.3.6.2	4.6.3.6.3	4.6.3.6.4
4.6.3.7.1	4.6.3.7.2	4.6.3.7.3	4.6.3.7.4	4.6.3.8.1	4.6.3.8.2	4.6.3.8.3	4.6.3.S.4
4.6.4.1.1	4.6.4.1.2	4.6.4.1.3	4.6.4.1.4	4.6.4.2.1	4.6.4.2.2	4.6.4.2.3	4.6.4.2.4
4.6.4.3.1	4.6.4.3.2	4.6.4.3.3	4.6.4.3.4	4.6.4.4.7	4.6.4.4.2	4.6.4.4.3	4.6.4.4.4
4.6.4.5.1	4.6.4.5.2	4.6.4.5.3	4.6.4.5.4	4.6.4.6.1	4.6.4.6.2	4.6.4.6.3	4.6.4.6.4
4.6.4.7.1	4.6.4.7.2	4.6.4.73	4.6.4.7.4	4.6.4.8.1	4.6.4.8.2	4.6.4.8.3	4.6.4.8.4
4.7.1.1.1	4.7.1.1.2	4.7.1.1.3	4.7.1.1.4	4.7.7.2.1	4.7.1.2.2	4.7.1.2.3	4.7.1.2.4

215

Tabuľka 1 - pokračovanie

4.7.1.3.1	4.7.1.3.2	4.7.1.3.3	4.7.1.3.4	4.7.1.4.1	4.7.1.4.2	4.7.1.4.3	4.7.1.4.4
4.7.1.5.1	4.7.1.5.2	4.7.1.5.3	4.7.1.5.4	4.7.1.6.1	4.7.1.6.2	4.7.1.6.3	4.7.1.6.4
4.7.1.7.1	4.7.1.7.2	4.7.1.7.3	4.7.1.7.4	4.7.1.8.1	4.7.1.8.2	4.7.1.8.3	4.7.1.8.4
4.7.2.1.1	4.7.2.1.2	4.7.2.1.3	4.7.2.1.4	4.7.2.2.1	4.7.2.2.2	4.7.2.2.3	4.7.2.2.4
4.7.2.3.1	4.7.2.3.2	4.7.2.3.3	4.7.2.3.4	4.7.2.4.1	4.7.2.4.2	4.7.2.4.3	4.7.2.4.4
4.7.2.5.1	4.7.2.5.2	4.7.2.5.3	4.7.2.5.4	4.7.2.6.1	4.7.2.6.2	4.7.2.6.3	4.7.2.6.4
4.7.2.7.1	4.7.2.7.2	4.7.2.7.3	4.7.2.7.4	4.7.2.8.1	4.7.2.8.2	4.7.2.8.3	4.7.2.8.4
4.7.3.1.1	4.7.3.1.2	4.7.3.1.3	4.7.3.1.4	4.7.3.2.1	4.7.3.2.2	4.7.3.2.3	4.7.3.2.4
4.7.3.3.1	4.7.3.3.2	4.7.3.3.3	4.7.3.3.4	4.7.3.4.1	4.7.3.4.2	4.7.3.4.3	4.7.3.4.4
4.7.3.5.1	4.7.3.5.2	4.7.3.5.3	4.7.3.5.4	4.7.3.6.1	4.7.3.6.2	4.7.3.6.3	4.7.3.6.4
4.7.3.7.1	4.7.3.7.2	4.7.3.7.3	4.7.3.7.4	4.7.3.8.1	4.7.3.8.2	4.7.3.8.3	4.7.3.8.4
4.7.4.1.1	4.7.4.1.2	4.7.4.1.3	4.7.4.1.4	4.7.4.2.1	4.7.4.2.2	4.7.4.2.3	4.7.4.2.4
4.7.4.3.1	4.7.4.3.2	4.7.4.3.3	4.7.4.3.4	4.7.4.4.1	4.7.4.4.2	4.7.4.4.3	4.7.4.4.4
4.7.4.5.1	4.7.4.5.2	4.7.4.5.3	4.7.4.5.4	4.7.4.6.1	4.7.4.6.2	4.7.4.6.3	4.7.4.6.4
4.7.4.7.1	4.7.4.7.2	4.7.4.7.3	4.7.4.7.4	4.7.4.8.1	4.7.4.8.2	4.7.4.8.3	4.7.4.8.4
4.8.1.1.1	4.8.1.1.2	4.8.1,1.3	4.8.1.1.4	4.8.1.2.1	4.8.1.2.2	4.8.1.2.3	4.8.1.2.4
4.8.1.3.1	4.8.1.3.2	4.8.1.3.3	4.8.1.3.4	4.8.1.4.1	4.8.1.4.2	4.8.1.4.3	4.8.1.4.4
4.8.1.5.1	4.8.1.5.2	4.8.1.5.3	4.8.1.5.4	4.8.1.6.1	4.8.1.6.2	4.8.1.6.3	4.8.7.6.4
4.8.1.7.1	4.8.1.7.2	4.8.1.7.3	4.8.1.7.4	4.8.1.8.1	4.8.1.8.2	4.8.1.8.3	4.8.1.8.4
4.8.2.1.1	4.8.2.1.2	4.8.2.1.3	4.8.2.1.4	4.8.2.2.1	4.8.2.2.2	4.8.2.2.3	4.8.2.2.4
4.8.2.3.7	4.8.2.3.2	4.8.2.3.3	4.8.2.3.4	4.8.2.4.1	4.8.2.4.2	4.8.2.4.3	4.8.2.4.4
4.8.2.5.1	4.5.2.5.2	4.8.2.5.3	4.8.2.5.4	4.8.2.6.1	4.8.2.6.2	4.8.2.6.3	4.8.2.6.4
4.8.2.7.1	4.8.2.7.2	4.8.2.7.3	4.8.2.7.4	4.8.2.8.1	4.8.2.8.2	4.8.2.8.3	4.8.2.8.4
4.8.3.l.l	4.8.3.1.2	4.8.3.1.3	4.8.3.1.4	4.8.3.2.1	4.8.3.2.2	4.8.3.2.3	4.8.3.2.4
4.8.3.3.1	4.8.3.3.2	4.8.3.3.3	4.8.3.3.4	4.8.3.4.1	4.8.3.4.2	4.8.3.4.3	4.8.3.4.4
4.8.3.5.7	4.8.3.5.2	4.8.3.5.3	4.8.3.5.4	4.8.3.6.1	4.8.3.6.2	4.8.3.6.3	4.8.3.6.4
4.8.3.7.1	4.8.3.7.2	4.8.3.7.3	4.8.3.7.4	4.8.3.8.1	4.8.3.8.2	4.8.3.8.3	4.8.3.8.4
4.8.4.1.1	4.8.4.1.2	4.8.4.1.3	4.8.4.1.4	4.8.4.2.1	4.8.4.2.2	4.8.4.2.3	4.8.4.2.4
4.8.4.3.1	4.8.4.3.2	4.8.4.3.3	4.8.4.3.4	4.8.4.4.1	4.8.4.4.2	4.8.4.4.3	4.8.4.4.4
4.8.4.5.1	4.8.4.5.2	4.8.4.5.3	4.8.4.5.4	4.8.4.6.1	4.8.4.6.2	4.8.4.6.3	4.8.4.6.4
4.8.4.7.1	4.8.4.7.2	4.8.4.7.3	4.8.4.7.4	4.8.4.8.1	4.8.4.8.2	4.8.4.8.3	4.8.4.8.4
5.1.1.1.1	5.1.1.1.2	5.1.1.1.3	5.1.1.1.4	5.1.1.2.1	5.1.1.2.2	5.1.1.2.3	5.1.1.2.4

216

Tabuľka 1 - pokračovanie

5.1.1.3.1	5.1.1.3.3	5.1.1.3.3	5.1.1.3.4	5.1.1.4.1	5.1.1.4.2	5.1.1.4.3	5.1.1.4.4
5.1.1.5.1	5.1.1.5.2	5.1.1.5.3	5.1.1.5.4	5.1.1.6.1	5.1.1.6.2	5.1.1.6.3	5.1.1.6.4
5.1.1.7.1	5.1.1.7.2	5.1.1.7.3	5.1.1.7.4	5.1.1.8.1	5.1.1.8.2	5.1.1.8.3	5.1.7.8.4
5.1.2.1.1	5.1.2.1.2	5.1.2.1.3	5.1.2.1.4	5.7.2.2.1	5.1.2.2.2	5.1.2.2.3	5.1.2.2.4
5.1.2.3.1	5.1.2.3.2	5.1.2.3.3	5.12.3.4	5.1.2.4.1	5.1.2.4.2	5.1.2.4.3	S.1.2.4.4
5.1.2.5.1	5.1.2.5.2	5.1.2.5.3	5.1.2.5.4	5.1.2.6.1	5.1.2.6.2	5.1.2.6.3	5.1.2.6.4
5.1.2.7.1	5.1.2.7.2	5.1.2.7.3	5.1.2.7.4	5.1.2.8.7	5.1.2.8.2	5.1.2.8.3	5.1.2.8.4
5.1.3.1.1	5.1.3.1.2	5.1.3.1.3	S.1.3.1.4	5.1.3.2.1	5.1.3.2.2	5.1.3.2.3	5.1.3.2.4
5.1.3.3.1	5.1.3.3.2	5.1.3.3.3	S.l.3.3.4	5.1.3.4.1	5.7.3.4.2	5.1.3.4.3	5.1.3.4.4
5.1.3.5.1	5.1.3.5.2	5.1.3.5.3	5.1.3.5.4	5.1.3.6.1	5.1.3.6.2	5.1.3.6.3	5.1.3.6.4
5.1.3.7.1	5.1.3.7.2	5.1.3.7.3	5.I.3.7.4	5.1.3.8.1	5.1.3.8.2	5.1.3.8.3	5.1.3.8.4
5.1.4.1.1	5.1.4.1.2	5.1.4.1.3	5.1.4.1.4	5.1.4.2.1	5.1.4.2.2	5.1.4.2.3	5.1.4.2.4
5.1.4.3.1	5.1.4.3.2	5.1.4.3.3	5.1.4.3.4	5.1.4.4.1	5.1.4.4.2	5.1.4.4.3	5.1.4.4.4
5.1.4.5.I	5.I.4.5.2	5.1.4.5.3	5.1.4.5.4	5.I.4.6.1	5.1.4.6.2	5.1.4.6.3	5.1.4.6.4
5.1.4.7.1	5.1.4.7.2	5.1.4.7.3	5.1.4.7.4	5.1.4.8.1	5.1.4.8.2	5.1.4.8.3	5.1.4.8.4
5.2.1.1.1	5.2.1.1.2	5.2.1.1.3	5.2.1.1.4	5.2.1.2.1	5.2.7.2.2	5.2.1.2.3	5.2.1.2.4
5.2.1.3.1	5.2.1.3.2	5.2.1.3.3	5.2.1.3.4	5.2.1.4.1	5.2.1.4.2	5.2.1.4.3	5.2.1.4.4
5.2.1.5.1	5.2.1.5.2	5.2.1.5.3	5.2.1.5.4	5.2.1.6.1	5.2.1.6.2	5.2.1.6.3	5.2.1.6.4
5.2.1.7.1	5.2.1.7.2	5.2.1.7.3	5.2.1.7.4	5.2:1.8.1	5.2.1.8.2	5.2.1.8.3	5.2.1.8.4
5.2.2.1.1	5.2.2.1.2	5.2.2.1.3	5.2.2.1.4	5.2.2.2.1	5.2.2.2.2	5.2.2.2.3	5.2.2.2.4
5.2.2.3.1	5.2.2.3.2	5.2.2.3.3	5.2.2.3.4	5.2.2.4.1	5.2.2.4.2	5.2.2.4.3	5.2.2.4.4
5.2.2.5.I	5.2.2.5.2	5.2.2.5.3	5.2.2.5.4	5.2.2.6.1	5.2.2.6.2	5.2.2.6.3	5.2.2.6.4
5.2.2.7.1	5.2.2.7.2	5.2.2.7.3	5.2.2.7.4	5.2.2.8.1	5.2.2.8.2	5.2.2.8.3	5.2.2.8.4
5.2.3.7.1	5.2.3.1.2	5.2.3.1.3	5.2.3.1.4	5.2.3.2.I	5.2.3.2.2	5.2.3.2.3	5.2.3.2.4
5.2.33.1	5.2.3.3.2	5.2.3.3.3	5.2.3.3.4	5.2.3.4.1	5.2.3.4.2	5.2.3.4.3	5.2.3.4.4
5.2.3.5.1	5.2.3.5.2	5.2.3.5.3	5.2.3.5 4	5.2.3.6.1	5.2.3.6.2	5.2.3.6.3	5.2.3.6.4
5.2.3.7.1	5.2.3.7.2	5.2.3.7.3	5.2.3.7.4	5.2.3.8.1	5.2.3.8.2	5.2.3.8.3	5.2.3.84
5.2.4.1.1	5.2.4.1.2	5.2.4.1.3	5.2.4.1.4	5.2.4.2.1	5.2.4.2.2	5.2.4.2.3	5.2.4.2.4
5.2.4.3.1	5.2.4.3.2	5.2.43.3	5.2.4.3.4	5.2.4.4.1	5.2.4.4.2	5.2.4.4.3	5.2.4.4.4
5.2.4.5.1	5.2.4.5.2	5.2.4.5.3	5.2.4.54	5.1.4.6.1	5.2.4.6.2	5.2.4.6.3	5.2.4.6.4
5.2.4.7.1	5.2.4.7.2	5.2.4.7.3	5.2.4.7.4	5.2.4.8.1	5.2.4.8.2.	5.2.4.8.3	5.2.4.8.4
5.3.1.1.1	5.3.1.1.2	5.3.1.1.3	5.3.1.1.4	5.3.1.2.1	5.3.1.2.2	5.3.1.2.3	5.3.1.2.4

217

Tabuľka 1 - pokračovanie

5.3.1.3.1	5.3.1.3.2	5.3.1.3.3	5.3.1.3.4	5.3.1.4.1	5.3.1.4.2	5.3.1.4.3	5.3.1.4.4
5.3.1.5.1	5.3.1.5.2	5.3.1.5.3	5.3.1.5.4	5.3.1.6.1	5.3.1.6.2	5.3.1.6.3	5.3.1.6.4
5.3.1.7.1	5.3.1,7.2	5.3.1.7.3	5.3.1.7.4	5.3.1.8.1	5.3.1.8.2	5.3.1.8.3	5.3.1.8,4
5.3.2.1.1	5.3.2.1.2	5.3.2.1.3	5.3.2.1.4	5.3.2.2.1	5.3.2.2.2	5.3.2.2.3	5.3.2.2.4
5.3.2.3.1	5.3.2.3.2	5.3.2.3.3	5.3.2.3.4	5.3,2.4.1	5.3.2.4.2	5.3.2.4.3	5.3.2.4.4
5.3.2.5.1	5.3.2.5.2	5.3.2.5.3	5.3.2.5.4	5.3.2.6.1	5.3.2.6.2	5.3.2.6.3	5.3.2.6.4
5.3.2.7.1	5.3.2.7.2	5.3.2.7.3	5.3.2.7.4	5.3.2.8.1	5.3.2.8.2	5.3.2.8.3	5.3.2.8.4
5.3.3.1.1	5.3.3.1.2	5.3.3.1.3	5.3.3.1.4	5.3.3.2.1	5.3.3.2.2	5.3.3.2.3	5.3.3.2.4
5.3.3.3.1	5.3.3.3.2	5.3.3.3.3	5.3.3.3.4	5.3.3.4.1	5.3.3.4.2	5.3.3.4.3	5.3.3.4.4
5.3.3.5.1	5.3.3.5.2	5.3.3.5.3	5.3.3.5.4	5.3.3.6.1	5.3.3.6.2	5.3.3.6.3	5.3.3.6.4
5.3.3.7.1	5.3.3.7.2	5.3.3.7.3	5.3.3.7.4	5.3.3.8.1	5.3.3.8.2	5.3.3.8.3	5.3.3.8.4
5.3.4.1.1	5.3.4.1.2	5.3.4.1.3	5.3.4.1.4	5.3.4.2.1	5.3.4.2.2	5.3.4.2.3	5.3.4.2.4
5.3.4.3.1	5.3.4.3.2	5.3.4.3.3	5.3.4.3.4	5.3 4.4.1	5.3.4.4.2	5.3.4.4.3	5.3.4.4.4
5.3.4.5.1	5.3.4.5.2	5.3.4.5.3	5.3.4.5.4	5.3 4.6.1	5.3.4.6.2	5.3.4.6.3	5.3.4.6.4
5.3.4.7.1	5.3.4.7. í	5.3.4.7.3	5.3.4.7.4	5.3.4.8.i	5.3.4.8.2	5.3.4.8.3	5.3.4.8.4
5.4.1.1.1	5.4.1.1.2	5.4.1.1.3	5.4.1.1.4	5.4.1.1.1	5.4.1.2.2	5.4.1.2.3	5.4.1.2.4
5.4.1.3.1	5.4.1.3.2	5.4.1.3.3	5.4.1.3.4	5.4.1.4.1	5.4.1.4.2	5.4.1 4.3	5.4.1.4.4
5.4.1.5.1	5.4.1.5.2	5.4.1.5.3	5.4.1.5.4	5.4.1.6.1	5.4.1.6.2	5.4.1.6.3	5.4.1.6.4
5.4.1.7.1	5.4.1.7.2	5.4.1.7.3	5.4.1.7.4	5.4.1.8.1	5.4.1.8.2	5.4.1.8.3	5.4.1.8.4
5.4.2.1.1	5.4.2.1.2	5.4.2.1.3	5.4.2.1.4	5.4.2.2.1	5.4.2.2.2	5.4.2.2.3	5.4.2.2.4
5.4.2.3.1	5.4.2.3.2	5.4.2.3.3	5.4.2.3.4	5.4.2.4.1	5.4.2.4.2	5.4.2.4.3	5.4.2.4.4
5.4.2.5.1	5.4.2.5.2	5.4.2.5.3	5.4.2.5.4	5.4.2.6.1	5.4.2.6.2	5.4.2.6.3	5.4.2.6.4
5.4.2.7.1	5.4.2.7.2	5.4.2.7.3	5.4.2.7.4	5.4.2.8.1	5.4.2.8.2	5.4.2.8.3	5.4.2.8.4
5.4.3.1.1	5.4.3.1.2	5.4.3.1.3	5.4.3.1.4	5.4.3.2.1	5.4.3.2.2	5.4.3.2.3	5.4.3.2.4
5.4.3.3.1	5.4.3.3.2	5.4.3.3.3	5.4.3.3.4	5.4.3.4.1	5.4.3.4.2	5.4.3.4.3	5.4.3.4.4
5.4.3.5.1	5.4.3.5.2	5.4.3.5.3	5.4.3.5.4	5.4.3.6.1	5.4.3.6.2	5.4.3.6.3	5.4.3.6.4
5.4.3.7.1	5.4.3.7.2	5.4.3.7.3	5.4.3.7.4	5.4.3.3.1	5.4.3.8.2	5.4.3.8.3	5.4.3.8.4
5.4.4.1.1	5.4.4.1.2	5.4.4.1.3	5.4.4.1.4	5.4.4.2.1	5.4.4.2.2	5.4.4.2.3	5.4.4.2.4
5.4.4.3.1	5.4.4.3.2	5.4.4.3.3	5.4.4.3.4	S.4.4.4.7	5.4.4.4.2	5.4.4.4.3	5.4.4.4.4
5.4.4.5.1	5.4.4.5.2	5.4.4.5.3	5.4.4.5.4	5.4.4.6.1	5.4.4.6.2	5.4.4.6.3	5.4.4.6.4
5.4.4.7.1	5.4.4.7.2	5.4.4.7.3	5.4.4.7.4	S.4.4.8.1	5.4.4.8.2	5.4.4.8.3	5.4.4.8.4
5.5.1.1.1	5.5.1.1.2	5.5.1.1.3	5.5.1.1.4	5.5.1.2.1	5.5.1.2.2	5.5.1.2.3	5.5.1.2.4

218

Tabulka 1 - pokračovanie

5.5.1.3.1	5.5.1.3.2	5.5.1.3.3	5.5.1.3.4	5.5.1.4.1	5.5.1.4.2	5.5.1.4.3	5.5.1.4.4
5.5.1.5.1	5.5.1.5.2	5.5.1.5.3	5.5.1.5.4	5.5.1.6.1	5.5.1.6.2	5.5.1.6.3	5.5.1.6.4
5.5.1.7.1	5.5.1.7.2	5.5.1.7.3	5.5.1.7.4	5.5.1.8.1	5.5.1.8.2	5.5.1.8.3	5.5.1.8.4
5.5.2.1.1	5.5.2.1.2	5.5.2.1.3	5.5.2.1.4	5.5.2.2.1	5.5.2.2.2	5.5.2.2.3	5.5.2.2.4
5.5.2.3.1	5.5.2.3.2	5.5.2.3.3	5.5.2.3.4	5.5.2.4.1	5.5.2.4.2	5.5.2.4.3	5.5.2.4.4
5.5.2.5.1	5.5.2.5.2	5.5.2.5.3	5.5.2.5.4	5.5.2.6.1	5.5.2.6.2	5.5.2.6.3	5.5.2.6.4
5.5.2.7.1	5.5.2.7.2	5.5.2.7.3	5.5.2.7.4	5.5.2.8.1	5.5.2.8.2	5.5.2.8.3	5.5.2.8.4
5.5.3.1.1	5.5.3.1.2	5.5.3.1.3	5.5.3.1.4	5.5.3.2.1	5.5.3.2.2	5.5.3.2.3	5.5.3.2.4
5.5.3.3.1	5.5.3.3.2	5.5.3.3.3	5.5.3.3.4	5.5.3.4.1	5.5.3.4.2	5.5.3.4.3	5.5.3.4.4
5.5.3.5.1	5.5.3.5.2	5.5.3.5.3	5.5.3.5.4	5.5.3.6.1	5.5.3.6.2	5.5.3.6.3	5.5.3.6.4
5.5.3.7.1	5.5.3.7.2	5.5.3.7.3	5.5.3.7.4	5.5.3.8.1	5.5.3.8.2	5.5.3.8.3	5.5.3.8.4
5.5.4.1.1	5.5.4.1.2	5.5.4.1.3	5.5.4.1.4	5.5.4.2.1	5.5.4.2.2	5.5.4.2.3	5.5.4.2.4
5.5.4.3.1	5.5.4.3.2	5.5.4.3.3	5.5.4.3.4	5.5.4.4.1	5.5.4.4.2	5.5.4.4.3	5.5.4.4.4
5.5.4.5.1	5.5.4.5.2	5.5.4.5.3	5.5.4.5.4	5.5.4.6.1	5.5.4.6.2	5.5.4.6.3	5.5.4.6.4
5.5.4.7.1	5.5.4.7.2	5.5.4.7.3	5.5.4.7.4	5.5.4.8.1	5.5.4.8.2	5.5.4.8.3	5.5.4.8.4
5.6.1.1.1	5.6.1.1.2	5.6.1.1.3	5.6.1.1.4	5.6.1.2.1	5.6.1.2.2	5.6.1.2.3	5.6.1.2.4
5.6.1.3.1	5.6.1.3.2	5.6.1.3.3	5.6.1.3.4	5.6.1.4.1	5.6.1.4.2	5.6.1.4.3	5.6.1.4.4
5.6.1.5.1	5.6.1.5.2	5.6.1.5.3	5.6.1.5.4	5.6.1.6.1	5.6.1.6.2	5.6.1.6.3	5.6.1.6.4
5.6.1.7.1	5.6.1.7.2	5.6.1.7.3	5.6.1.7.4	5.6.1.8.1	5.6.1.8.2	5.6.1.8.3	5.6.1.8.4
5.6.2.1.1.	5.6.2.1.2	5.6.2.1.3	5.6.2.1.4	5.6.2.2.1	5 6 ~>	5.6.2.2.3	5.6.3.2.4
5.6.2.3.1	5.6.2.3.2	5.6.2.3.3	5.6.2.3.4	5.6.2.4.1	5.6.2.4.2	5.6.2.4.3	5.6.2.4.4
5.6.2.5.1	5.6.2.5.2	5.6.2.5.3	5.6.2.5.4	5.6.2.6.1	5.6.2.6.2	5.6.2.6.3	5.6.2.6.4
5.6.2.7.1	5.6.2.7.2	5.6.2.7.3	5.6.2.7.4	5.6.2.8.1	5.6.2.8.2	5.6.2.8.3	5.6.2.8.4
5.6.3.1.1	5.6.3.1.2	5.6.3.1.3	5.6.3.1.4	5.6.3.2.1	5.6.3.2.2	5.6.3.2.3	5.6.3.2.4
5.6.33.1	5.6.3.3.2	5.6.3.3.3	5.6.3.3.4	5.6.3.4.1	5.6.3.4.2	5.6.3.4.3	5.63.4.4
5.6.3.5.1	5.6.3.5.2	5.6.3.5.3	5.6.3.5.4	5.6.3.6.1	5.6.3.6.2	5.6.3.6.3	5.6.3.6.4
5.6.3.7.1	5.6.3.7.2	5.6.3.7.3	5.6.3.7.4	5.6.3.8.1	5.6.3.8.2	5.6.3.8.3	5.6.3.8.4
5.6.4.1.1	5.6.4.1.2	5.6.4.1.3	5.6.4.1.4	5.6.4.2.1	5.6.4.2.2	5.6.4.2.3	5.6.4.2.4
5.6.4.3.1	5.6.4.3.2	5.6.4.3.3	5.6.4.3.4	5.6.4.4.1	5.6.4.4.2	5.6.4.4.3	5.6.4.4.4
5.6.4.5.1	5.6.4.5.2	5.6.4.5.3	5.6.4.5.4	5.6.4.6.1	5.6.4.6.2	5.6.4.6.3	5.6.4.6.4
5.6.4.7.1	5.6.4.7.2	5.6.4.7.3	5.6.4.7.4	5.6.4.8.1	5.6.4.8.2	5.6.4.8.3	5.6.4.8.4
5.7.1.1.1	5.7.1.1.2	5.7.1.1.3	5.7.1.1.4	5.7.1.2.1	5.7.1.2.2	5.7.1.2.3	5.7.1.2.4

219

Tabuľka 1 - pokračovanie

5.7.1.3.1	5.7.1.3.2	5.7.1.3.3	5.7.1.3.4	5.7.1.4.1	5.7.1.4.2	S.7.1.4.3	5.7.1.4.4
5.7.I.5.1	5.7.1.5.2	5.7.1.5.3	5.7.1.5.4	5.7.7.6.1	5.7.1.6.2	5.7.1.6.3	5.7.1.6.4
5.7.1.7.1	5.7.1.7.2	5.7.1.7.3	5.7.1.7.4	5.7.1.8.1	5.7.1.8.2	5.7.1.8.3	5.7.1.8.4
5.7.2.1.1	5.7.2.1.2	5.7.2.1.3	5.7.2.1.4	5.7.2.2.1	5.7.2.2.2	5.7.2.2.3	5.7.2Λ4
5.7.2.3.1	5.7.2.3.2	5.7.2.3.3	5.7.2.3.4	5.7.2.4.1	5.7.2.4.2	5.7.2.4.3	5.7.2.4.4
5.7.2.5.1	5.7.2.5.2	5.7.2.5.3	5.7.2.5.4	5.7.2.6.1	5.7.2.6.2	5.7.2.6.3	5.7.2.6.4
5.7.2.7.1	5.7.2.7.2	5.7.2.7.3	5.7.2.7.4	5.7.2.8.1	5.7.2.8.2	5.7.2.8.3	5.7.2.8.4
5.7.3.1.1	5.7.3.1.2	5.7.3.1.3	5.7.3.1.4	5.7.3.2.1	5.7.3.2.2	5.7.3.2.3	5.7.3.2.4
5.7.3.3.1	5.7.3.3.2	5.7.3.3.3	5.7.3.3.4	5.7.3.4.1	5.7.3.4.2	5 7.3.4.3	5.7.3.4.4
5.7.3.5.1	5.7.3.5.2	5.7.3.5.3	5.7.3.5.4	5.7.3.6.1	5.7.3.6.2	5.7.3.6.3	5.7.3.6.4
5.7.3.7.1	5.7.3.7.2	5.7.3.7.3	5.7.3.7.4	5.7.3.8.1	5.7.3.8.2	5.7.3.8.3	5.7.3.8.4
5.7.4.1.1	5.7.4.1.2	5.7.4.1.3	5.7.4.1.4	5.7.4.2.1	5 7.4.2.2	5.7.4.2.3	5.7.4.2.4
5.7.4.3.1	5.7.4.3.2	5.7.4.3.3	5.7.4.3.4	5.7.4.4.1	5.7.4.4.2	5.7.4.4.3	5.7.4.4.4
5.7.4.5.7	5.7.4.5.2	5.7.4.5.3	5.7.4.5.4	5.7.4.6.1	5.7.4.6.2	5.7.4.6.3	5.7.4.6.4
5.7.4.7.1	5.7.4.7.2	5.7.4.7.3	5.7.4.7.4	5.7.4.8.1	5.7.4.8.2	5.7.4.8.3	5.7.4.8.4
5.8.1.1.1	5.8.1.1.2	5.8.1.1.3	5.8.1.1.4	5.8.1.2.1	5.8.1.2.2	5.8.1.2.3	5.8.1.2.4
5.8.1.3.1	5.8.1.3.2	5.8.1.3.3	5.8.1.3.4	5.8.1.4.1	5.8.1.4.2	5.8.1.4.3	5.8.1.4.4
5.8.1.5.1	5.8.1.5.2	5.8.1.5.3	5.8.1.5.4	5.8.1.6.1	5.8.1.6.2	5.8.1.6.3	5.8.1.6.4
5.8.1.7.1	5.8.1.7.2	5.8.1.7.3	5.8.1.7.4	5.8.1.8.1	5.8.1.8.2	5.8.1.8.3	5.8.1.8.4
5.8.2.1.1	5.8.2.1.2	5.8.2.1.3	5.8.2.1.4	5.8.2.2.1	5.8.2.2.2	5.8.2.2.3	5.8.2.2.4
5.8.2.3.1	5.8.2.3.2	5.8.2.3.3	5.8.2.3.4	5.8.2.4.1	5.8.2.4.2	5.8.2.4.3	5.8.2.4.4
5.8.2.5.1	5.8.2.5.2	5.8.2.5.3	5.8.2.5.4	5.82.6.1	5.8.2.6.2	5.8.2.6.3	5.8.2.6.4
5.8.2.7.1	5.8.2.7.2	5.8.2.7.3	5.8.2.7.4	5.8.2.8.I	5.8.2.8.2	5.8.2.8.3	5.8.2.8.4
5.8.3.1.1	5.8.3.1.2	5.8.3.1.3	5.8.3.1.4	5.8.32.1	5.8.3.2.2	5.8.32.3	5.8.3.2.4
5.8.3.3.1	5.8.3.3.2	5.8.3.3.3	5.8.3.3.4	5.8.3.4.1	5.8.3.4.2	5.8.3.4.3	5.8.3.4.4
5.8.3.5.1	5.8.3.5.2	5.8.3.5.3	5.8.3.5.4	5.8.3.6.1	5.8.3.6.2	5.8.3.6.3	5.8.3.6.4
5.8.3.7.1	5.8.3.7.2	5.8.3.7.3	5.8.3.7.4	5.8.3.8.1	5.8.3.8.2	S.B.3.8.3	5.8.3.8.4
5.8.4.1.1	5.8.4.I.2	5.8.4.1.3	5.8.4.1.4	5.8.4.2.1	5.8.4.2.2	5.8.4.2.3	5.8.4.2.4
5.8.4.3.1	5.8.4.3.2	5.8.4.3.3	5.8.4.3.4	5.8.4.4.1	5.8.4.4.2	5.8.4.4.3	5.8.4.4.4
5.8.4.5.1	5.8.4.5.2	5.8.4.5.3	5.8.4.5.4	5.8.4.6.1	5.8.4.6.2	5.8.4.6.3	5.8.4.6.4
5.8.4.7.1	5.8.4.7.2	5.8.4.7.3	5.8.4.7.4	5.8.4.8.1	5.8.4.8.2	5.8.4.8.3	5.8.4.8.4
6.1.1.1.1	6.1.1.1.2	6.1.1.1.3	6.1.1.1.4	6.1.1.2.1	6.1.1.2.2	6.1.1.2.3	6.1.1.2.4

220

Tabuľka 1 - pokračovanie

6.1.1.3.1	6.1.1.3.2	6.1.1.3.3	6.1.1.3.4	6.1.1.4.1	6.1.1.4.2	6.1.1.4.3	6.1.1.4.4
6.1.1.5.1	6.1.1.5.2	6.1.1.5.3	6.1.7.5.4	6.7.1.6.1	6.1.7.6.2	6.1.1.6.3	6.1.1.6.4
6.1.1.7.1	6.1.1.7.2	6.1.1.7.3	6.1.1.7.4	6.1.1.8.1	6.1.1.8.2	6.1.1.8.3	6.1.1.8.4
6.1.2.1.1	6.1.2.1.2	6.1.2.1.3	6.1.2.1.4	6.1.2.2.1	6.1.2.2.2	6.1.2.2.3	6.1.2.2.4
6.1.2.3.1	6.1.2.3.2	6.1.2.3.3	6.1.2.3.4	6.1.2.4.1	6.1.2.4.2	6.1.2.4.3	6.1.2.4.4
6.1.2.5.1	6.1.2.5.2	6.1.2.5.3	6.1.2.5.4	6.1.2.6.1	6.1.2.6.2	6.1.2.6.3	6.1.2.6.4
6.1.2.7.1	6.1.2.7.2	6.1.2.7.3	6.1.2.7.4	6.1.2.8.1	6.1.2.8.2	6.1.2.8.3	6.1.2.8.4
6.1.3.1.1	6.1.3.1.2	6.1.3.1.3	6.1.3.1.4	6.1.3.2.1	6.1.3.2.2	6.1.3.2:3	6.1.3.2.4
6.1.3.3.1	6.1.3.3.2	6.1.3.3.3	6.1.3.3.4	6.1.3.4.1	6.1.3.4.2	6.1.3.4.3	6.1.3.4.4
6.1.3.5.1	6.1.3.5.2	6.1.3.5.3	6.1.3.5.4	6.1.3.6.1	6.1.3.6.2	6.1.3.6.3	6.1.3.6.4
6.1.3.7.1	6.1.3.7.2	6.1.3.7.3	6.1.3.7.4	6.1.3.8.1	6.1.3.8.2	6.1.3.8.3	6.1.3.8.4
6.1.4.1.1	6.1.4.1.2	6.1.4.1.3	6.1.4.1.4	6.1.4.2.1	6.1.4.2.2	6.1 4.2.3	6.1.4.2.4
6.1.4.3.1	6.1.4.3.2	6.1.4.33	6.1.4.3.4	6.1.4.4.1	6.1.4.4.2	6.1.4.4.3	6.1.4.4.4
6.1.4.5.7	6.1.4.5.2	6.1.4.5.3	6.1.4.5.4	6.1.4.6.1	6.1.4.6.2	6.1 4.6.3	6.1.4.6.4
6.1.4.7.1	6.1.4.7.2	6.1.4.7.3	6.1.4.7.4	6.1.4.8.1	6.1.4.8.2	6.1.4.8.3	6.1.4.8.4
6.2.1.1.I	6.2.1.1.2	6.2.1.1.3	6.2.1.1.4	6.2.1.2.1	6.2.1.2.2	6.2.1.2.3	6.2.1.2.4
6.2.1.3.1	6.2.1.3.2	6.2.1.3.3	6.2.1.3.4	6.2.1.4.1	6.2.1.4.2	6.2.1.4.3	6.2.1.4.4
6.2.1.5.1	6.2.1.5.2	6.2.1.5.3	6.2.1.5.4	6.2.1.6.1	6.2.1.6.2	6.2.1.6.3	6.2.1.6.4
6.2.1.7.1	6.2.1.7.2	6.2.1.7.3	6.2.1.7.4	6.2.1.8.1	6.2.1.8.2	6.2.1.8.3	6.2.1.8.4
6.2.2.1.1	6.2.2.1.2	6.2.2.1.3	6.2.2.1.4	6.2.2.2.1	6.2.2.2.2	6.2.2.2.3	6.2.2.2.4
6.2.2.3.1	6.2.2.3.2	6.3.2.3.3	6.2.2.3.4	6.2.2.4.1	6.2.2.4.2	6.2.2.4.3	6.2.2.4.4
6.2.2.5.1	6.2.2.5.2	6.2.2.5.3	6.2.2.5.4	6.2.2.6.1	6.2.2.6.2	6.2.3.6.3	6.2.2.6.4
6.2.2.7.I	6.2.2.7.2	6.2.2.7.3	6.2.2.7.4	6.2.2.8.1	6.2.2.8,2	62.2.8.3	6.2.2.8.4
6.2.3.1.1	6.2.3.1.2	6.2.3.1.3	6.2.3.1.4	6.2.3.2.1	6.2.3.2.2	6.2.3.2.3	6.2.3.2.4
6.2.3.3.1	6.2.3.3.2	6.2.3.3.3	6.2.3.3.4	6.2.3.4.1	6.2.3.4.2	6.2.3.4.3	6.2.3.4.4
6.2.3.5.1	6.2.3.5.2	6.2.3.5.3	6.2.3.5.4	6.2.3.6.1	6.2.3.6.2	6.2.3.6.3	6.2.3.6.4
6.2.3.7.1	6.2.3.7.2	6.2.3.7.3	6.2.3.7.4	6.2.3.8.1	6.2.3.8.2	62.3.8.3	6.2.3.8.4
6.2.4.1.1	6.2.4.1.2	6.2.4.1.3	6.2.4.1.4	6.2.42.1	6.2.4.2.2	6.2.4.2.3	6.2.4.2.4
6.2.4.3.1	6.2.4.3.2	6.2.4.3.3	6.2.4.3.4	6.2.44.1	6.2.4.4.2	6.2.4.4.3	6.2.4.4.4
6.2.4.5.1	6.2.4.5.2	6.2.4.5.3	6.2.4.5.4	6.2 4.6.1	6.2.4.6.2	6.2.4.6.3	6.2.4.6.4
6.2 4.7.1	6.2.4.7.2	6.2.4.7.3	6.2.4.7.4	6.2.4.8.1	6.2.4.8.2	6.2.4.83	6.2.4.8.4
6.3.1.1.1	6.3.1.1.2	6.3.1.1.3	6.3.1.1.4	6.3.1.2.1	6.3.1.2.2	6.3.1.2.3	6.3.1.2.4

221

Tabuľka 1 - pokračovanie

6.3.1.3.1	6.3.1.3.2	6.3.1.3.3	6.3.1.3.4	6.3.1.4.1	6.3.1.4.2	6.3.1.4.3	6.3.1.4.4
6.3.1.5.1	6.3.1.5.2	6.3.1.5.3	6.3.1.5.4	6.3.1.6.1	6.3.1.6.2	6.3.1.6.3	6.3.1.6.4
6.3.1.7.1	6.3.1.7.2	6.3.1.7.3	6.3.1.7.4	6.3.1.8.1	6.3.1.8.2	6.3.1.8.3	6.3.1.8.4
6.3.2.1.1	6.3.2.1.2	6.3.2.1.3	6.3.2.1.4	6.3.2.2.1	6.3.2.2.2	6.3.2.2.3	6.3.2.1.4
6.3.2.3.1	6.3.2.3.2	6.3.2.3.3	6.3.2.3.4	6.3.2.4.1	6.3.2.4.2	6.3.2.4.3	6.3.2.4.4
6.3.2.5.1	6.3.2.5.2	6.3.2.5.3	6.3.2.5.4	6.3.2.6.1	6.3.2.6.2	6.3.26.3	6.3 2.6.4
6.3 2.7.1	6.3.2.7.2	6.3.2.7.3	6.3.2.7.4	6.3.2.8.1	6.3.2.8.2	6.3.2.8.3	6.3.2.8.4
6.3.3.1.1	6.3.3.1.2	6.3.3.1.3	6.3.3.1.4	6.3.3.2.1	6.3.3.2.2	6.3.3.2.3	6.3.3.2.4
6.3.3.3.1	6.3.3.3.2	6.3.3.3.3	6.3.3.3.4	6.3.3.4.1	6.3.3.4.2	6.3.3.4.3	6.3.3.4.4
6.3.3.5.1	6.3.3.5.2	6.3.3.5.3	6.3.3.5.4	6.3.3.6.1	6.3.3.6.2	6.3.3.6.3	6.3.3.6.4
6.3.3.2.1	6.3.3.7.2	6.3.3.7.3	6.3.3.7.4	6.3.3.8.1	6.3.3.8.2	6.3.3.8.3	6.3.3.8.4
6.3.4.1.1	6.3.4.1.2	6.3.4.1.3	6.3.4.1.4	6.3.4.2.1	6.3.4.2.2	6.3.4.2.3	6.3.4 2.4
6.3.4.3.1	6.3.4.3.2	6.3.4.3.3	6.3.4.3.4	6.3.4.4.1	6.3.4.4.2	6.3.4.4.3	6.3.4.4.4
6.3 4.5.1	6.3.4.5.2	6.3.4.5.3	6.3.4.5.4	6.3.4.6.1	6.3.4.6.2	6.3.4.6.3	6.3.4.6.4
6.3.4.7.1	6,3.4.7.2	6.3.4.7.3	6.3.4.7.4	6.3.4.8.1	6.3.4.8.2	6.3.4.8.3	6.3.4.8.4
6.4.1.1.1	6.4.1.1.2	6.4.1.1.3	6.4.1.1.4	6.4.1.2.1	6.4.1.2.3	6.4.1.2.3	6.4.1.2.4
6.4.1.3.1	6.4.1.3.2	6.4.1.3.3	6.4.1.3.4	6.4.1.4,l	6.4.1.4.2	6.4.1.4.3	6.4.1.4.4
6.4.1.5.1	6.4.1.5.2	6.4.1.5.3	6.4.1.5.4	6.4.1.6.1	6.4.1.6.2	6.4.1.6.3	6.4.1.6.4
6.4.1.7.1	6.4.1.7.2	6.4.1.7.3	6.4.1.7.4	6.4.1.8.1	6.4.1.8.2	6.4.1.8 3	6.4.1.8.4
6.4.2.1.1	6.4.2.1.2	6.4.2.1.3	6.4.2.1.4	6(4.2.2.1	6.4.2.2.2	6.4.2.2.3	6.4.2.2.4
6.4.2.3.1	6.4.2.3.2	6.4.2.3.3	6.4.2.3.4	6.4.2.4.1	6.4.2.4.2	6.4.2.4.3	6.4.2.4.4
6.4.3.5.1	6.4.2.5 2	6.4.2.5.3	6.4.2.5.4	6.4.2.6.1	6.42.6.2	6.4.2.6.3	6.4.2.6.4
6.4.2.7.1	6.4.2.7.2	6.4.2.7.3	6.4.2.7.4	6.4.2.8.1	6.4.2.8.2	6.4.2.8.3	6.4.2.8.4
6.43.1.1	6.4.3.1.2	6.4.3.1.3	6.4.3.1.4	6.4.3.2.1	6.4.3.2.2	6.4.3.2.3	6.4.3.2.4
6.4.3.3.1	6.4.3.3.2	6.4.3.3.3	6.4.3.3.4	6.4.3.4.1	6.4.3.4.2	6.4.3.4.3	6.4.3.4.4
6.4.3.5.1	6.4.3.5.2	6.4.3.5.3	6.4.3.5.4	6.4.3.6.1	6.4.3.6.2	6.4.3.6.3	6.4.3.6.4
6.4.3.7.1	6.4.3.7.2	6.4.3.7.3	6.4.3.7.4	6.4.3.8.1	6.4.3.8.2	6.4.3.8.3	6.4.3.8.4
6.4.4.1.1	6.4.4.1.2	6.4.4.1.3	6.4.4.1.4	6.4.4.2.1	6.4.4.2.2	6.4.4.2.3	G.4.4.2.4
6.4.4.3.1	6.4.4.3.2	6.4.4.3.3	6.4.4.3.4	6.4.4.4.1	6.4.4.4.2	6.4.4.4.3	6.4.4.4.4
6.4.4.5.1	6.4.4.5.2	6.4.4.5.3	6.4.4.5.4	6.4.4.6.1	6.4.4.6.2	6.4.4.6.3	6.4.4.6.4
6.4.4.7.1	6.4.4.7.2	6.4.4.7.3	6.4.4.7.4	6.4.4.8.1	6.4.4.8.2	6.4.4.8.3	6.4.4.8.4
6.5.1.1.1	6.5.1.1.2	6.5.1.1.3	6.5.1.1.4	6.5.1.2.1	6.5.1.2.2	6.5.1.2.3	6.5.1 2.4

222

Tabuľka 1 - pokračovanie

6.5.1.3.1	6.5.1.3.2	6.5.1.3.3	6.5.1.3.4	6.5.1.4.1	6.5.1.4.2	6.5.1.4.3	6.5.1.4.4
6.5.1.5.1	6.5.1.5.2	6.5.1.5.3	6.5.1.5.4	6.5.1.6.1	6.5.1.6.2	6.5.1.6.3	6.5.1.6.4
6.5.1.7.1	6.5.1.7.2	6.5.1.7.3	6.5.1.7.4	6.5.1.8.1	6.5.1.8.2	6.5.1.8.3	6.5.1.8.4
6.5.2.1.1	6.5.2.1.2	6.5.2.1.3	6.5.2.1.4	6.5.2.2.1	6.5.2.2.2	6.5.2.2.3	6.5.2.2.4
6.5.2.3.1	6.5.2.3.2	6.5.2.3.3	6.5.2.3.4	6.5.2.4.1	6.5.2.4.2	6.5.2.4.3	6.5.2.4.4
6.5.2.5.1	6.5.2.5.2	6.5.2.5.3	6.5.2.5.4	6.5.2.6.1	6.5.2.6.2	6.5.2.6.3	6.5.2.6.4
6.5.2.7.1	6.5.2.7.2	6.5.2.7.3	6.5.2.7.4	6.5.2.8.1	6.5.2.8.2	6.5.2.8.3	6.5.2.8.4
6.5.3.1.1	6.53.1.2	6.5.3.1.3	6.5.3.1.4	6.5.3.2.1	6.5.3.2.2	6.5.3.2.3	6.5.3.2.4
6.5.3.3.1	6.5.3.3.2	6.5.3.3.3	6.5.3.3.4	6.53.4.1	6.53.4.2	6.5.3.4.3	6.5.3.4.4
6.5.3.5.1	6.5.3.5.2	6.5.3.5.3	6.5.3.5.4	6.5.3.6.1	6.5.3.6.2	6.5.3.6.3	6.5.3.6.4
6.5.3.7.1	6.5.3.7.2	6.5.3.7.3	6.5.3.7.4	6.5.3.8.1	6.53.8.2	6.5.3.8.3	6.5.3.8.4
6.5.4.1.1	6.5.4.1.2	6.5.4.1.3	6.5.4.1.4	6.5.4.2.1	6.5.4.2.2	6.5.4.2.3	6.5.4.2.4
6.5.4.3.1	6.5.4.3.2	6.5.4.3.3	6.5.4.3.4	6.5.4.4.1	6.5.4.4.2	6.5.4.4.3	6.5.4.4.4
6.S.4.S.1	6.S.4.S.2	6.5.4.5.3	6.5.4.5.4	6.5.4.6.1	6.5.4.6.2	6.5.4.6.3	6.5.4.6.4
6.5.4.7.1	6.5.4.7.2	6.5.4.7.3	6.5.4.7.4	6.5.4.8.1	6.5.4.8.2	6.5.4.8.3	6.5.4.8.4
6.6.1.1.1	6.6.1.1.2	6.6.1.1.3	6.6.1.1.4	6.6.1.2.1	6.6.1.2.2	6.6.1.2.3	6.6.1.2.4
6.6.1.3.1	6.6.1.3.2	6.6.1.3.3	6.6.1.3.4	6.6.1.4.1	6.6.1.4.2	6.6.1.4.3	6.6.1.4.4
6.6.1.S.l	6.6.1.5.2	6.6.1.5.3	6.6.1.5.4	6.6.1.6.1	6.6.1.6.2	6.6.7.6.3	6.6.1.6.4
6.6.1.7.1	6.6.1.7.2	6.6.1.7.3	6.6.1.7.4	6.6.1.8.1	6.6.1.8.2	6.6.1.8.3	6.6.1.8.4
6.6.2.1.1	6.6.2.1.2	6.6.2.1.3	6.6.2.1.4	6.62.2.1	6.6.2.2.2	6.6.2.2.3	6.6.2.2.4
6.6.2.3.1	6.6.2.3.2	6.6.2.3.3	6.6.23.4	6.6.24.1	6.6.2.4.2	6.6.2.4.3	6.6.2.4.4
6.6.2.5.1	6.6.2.5.2	6.6.2.5.3	6.6.2.5.4	6.6.2.6.1	6.6.2.6.2	6.6.2.6.3	6.6.2.6.4
6.6.2.7.1	6.6.2.7.2	6.6.2.7.3	6.6.2.7.4	6.6.2.8.1	6.6.2.8.2	6.6.2.8.3	6.6.2.8.4
6.6.3.1.1	6.6.3.1.2	6.6.3.1.3	6.6.3.1.4	6.6.3.2.1	6.6.3.2.2	6.6.3.2.3	6.6.3.2.4
6.6.3.3.1	6.6.3.3.2	6.6.3.3.3	6.63.3.4	6.6.3.4.1	6.6.3.4.2	6.6.3.4.3	6.63.4.4
6.6.3.5.1	6.6.3.5.2	6.6.3.5.3	6.63.5.4	6.63.6.1	6.63.6.2	6.6.3.6.3	6.6.3.6.4
6.6.3.7.I	6.6.3.7.2	6.6.3.73	6.63.7.4	6.6.3.8.1	6.63.8.2	6.6.3.8.3	6.63.8.4
6.6.4.1.1	6.6.4.1.2	6.6.4.1.3	6.6.4.1.4	6.6.4.2.1	6.6.4.2.2	6.6.4.2.3	6.6.4.2.4
6.6.4.3.1	6.6.4.32	6.6.4.3.3	6.6.4.3.4	6.6.4.4.1	6.6.4.4.2	6.6.4.4.3	6.6.4.4.4
6.6.4.5.1	6.6.4.5.1	6.6.4.5.3	6.6.4.5.4	6.6.4.6.1	6.6.4.6.2	6.6.4.6.3	6.6.4.6.4
6.6.4.7.1	6.6.4.7.2	6.6.4.7.3	6.6.4.7.4	6.6.4.8.1	6.6.4.8.2	6.6.4.8.3	6.6.4.8.4

223

Tabuľka 1 - pokračovanie

6.7.1.1.1	6.7.1.1.2	6.7.1.1.3	6.7.1.1.4	6.7.I.2.1	6.7.1.2.2	6.7.1.2.3	6.7.1.2.4
6.7.1.3.1	6.7.1.3.2	6.7.1.3.3	6.7.1.3.4	6.7.1.4.1	6.7.1.4.2	6.7.1.4.3	6.7.1.4.4
6.7.1.5.1	6.7.1.5.2	6.7.1.5.3	6.7.1.5.4	6.7.1.6.1	6.7.1.6.2	6.7.1.6.3	6.7.).6.4
6.7.1.7.1	6.7.1.7.2	6.7.1.7.3	6.7.1.7.4	6.7.1.8.1	6.7.1.8.2	6.7.1.8.3	6.7.1.8.4
6.7.2.1.1	6.7.2.1.2	6.7.2.1.3	6.7.2.1.4	6.7.2.2.1	6.7.2.2.2	6.7.2.2.3	6.7.2.2.4
6.7.2.3.1	6.7.2.3.2	6.7.2.3.3	6.7.2.3.4	6.7.2.4.1	6.7.2.4.2	6.7.2.4.3	6.7.2.4.4
6.7.2.5.1	6.7.2.5.2	6.7.2.5.3	6.7.2.5.4	6.7.2.6.1	6.7.2.6.2	6.7.2.6.3	6.7.2.6.4
6.7.2.7.1	6.7.2.7.2	6.7.2.7.3	6.7.2.7.4	6.7.2.8.1	6.7.2.8.2	6.7.2.8.3	6.7.2.8.4
6.7.3.1.1	6.7.3.1.2	6.7.3.1.3	6.7.3.1.4	6.7.3.2.1	6.7.3.2.2	6.7.3.2.3	6.7.3.2.4
6.7.3.3.1	6.7.3.3.2	6.7.3.3.3	6.7.3.3.4	6.7.3.4.1	6.7.3.4.2	6.7.3.4.3	6.7.3.4.4
6.7.3.5.1	6.7.3.5.2	6.7.3.5.3	6.7.3.5.4	6.7.3.6.1	6.7.3.6.2	6.7.3.6.3	6.7.3.6.4
6.7.3.7.1	6.7.3.7.2	6.7.3.7.3	6.7.3.7.4	6.7.3.8.1	6.7.3.8.2	6.7.3.8.3	6.7.3.8.4
6.7.4.1.1	6.7.4.1.2	6,7.4.1.3	6.7.4.1.4	6.7.4.2.1	6.7.4.2.2	6.7.4.2.3	6.7.4.2.4
6.7.4.3.1	6.7.4.3.2	6.7.4.3.3	6.7.4.3.4	6.7.4.4.1	6.7.4.4.2	6.7.4 4.3	6.7.4.4.4
6.7.4.5.1	6.7.4.5.2	6.7.4.5.3	6.7.4.5.4	6.7.4.6.1	6.7.4.6.2	6.7.4.6.3	6.7.4.6.4
6.7.4.7.1	6.7.4.7.2	6.7.4.7.3	6.7.4.7.4	6.7.4.8.1	6.7.4.8.2	6.7.4.8.3	6.7.4.8.4
6.8.1.1.1	6.8.1.1.2	6.8.1.1.3	6.8.1.1.4	6.8.1.3.1	6.8.1.2.2	6.8.1.2.3	6.8.1.2.4
6.8.1.3.1	6.8.1.3.2	6.8.1.3.3	6.8.1.3.4	6.8.1.4.1	6.8.1.4.2	6.8.1.4.3	6.8.1.4.4
6.8.1.5.1	6.8.1.5.2	6.8.1.5.3	6.8.1.5.4	6.8.1.6.1	6.8.1.6.2	6.8.1.6.3	6.8.1.6.4
6.8.1.7.1	6.8.1.9.2	6.8.1.7.3	6.8.1.7.4	6.8.1.8.1	6.8.1.8.2	6.8.1.8.3	6.8.1.8.4
6.8.2.1.1	6.8.2.1.2	6.8.2.1.3	6.8.2.1.4	6.8.2.2.1	6.8.2.2.2	6.8.2.2.3	6.8.2.2.4
6.8.2.3.1	6.8.2.3.2	6.8.2.3.3	6.8.2.3.4	6.8.2.4.1	6.8.2.4.2	6.8.2.4.3	6.8.2.4.4
6.8.2.5.1	6.8.2.5.2	6.8.2.5.3	6.8.2.5.4	6.8.2.6.1	6.8.2.6.2	6.8.26.3	6.8.2.6.4
6.8.2.7.1	6.8.2.7.2	6.8.2.7.3	6.8.2.7.4	6.8.2.8.1	6.8.2.8.2	6.B.2.8.3	6.8.2.8.4
6.8.3.1.1	6.8.3.1.2	6.8.3.1.3	6.8.3.1.4	6.8-3.2.1	6.8.3.2.2	6.8.3.2.3	6.8.3.2.4
6.8.3.3.1	6.8.3.3.2	6.8.3.3.3	6.8.3.3.4	6.8.3.4.1	6.8.3.4.2	6.8.3.4.3	6.8.3.4.4
6.8.3.5.1	6.8.3.5.2	6.8.3.5.3	6.8.3.5.4	6.8.3.6.1	68.3.6.2	6.8.3.6.3	6.8.3.6.4
6.8.3.7.1	6.8.3.7.2	6.8.3.7.3	6.8.3.7.4	6.8.3.8.1	6.8.3.8.2	6.8.3.8.3	6.8.3.8.4
6.8.4.1.1	6.8.4.1.2	6.8.4.1.3	6.8.4.1.4	6.8.4.2.1	6.8.4.2.2	6.8.4.2.3	6.8.4.2.4
6.8.4.3.1	6.8.4.3.2	6.8.4.3.3	6.8.4.3.4	6.8.4.4.1	6.8.4.4.2	6.8.4.4.3	6.8.4.4.4
6.8 4.5.1	6.8.4.5.2	6.8.4.5.3	6.8.4.5.4	6.8.4.6.1	6.8.4.6.2	6.8.4.6.3	6.8.4.6.4
6.8.47.1	6.8.4.7.2	6.8.4.7.3	6.8.4.7.4	6.8.4.8.1	6.8.4.8.2	6.8.4.8.3	6.8.4.8.4

224

Tabuľka 1 - pokračovanie

7.1.1.1.1	7.1.1.1 2	7.1.1.1.3	7.1.1.1.4	7.1.1.2.1	7.1.1.2.2	7.1.1.2.3	7.1.1.2.4
7.1.1.3.1	7.1.1.3.2	7.1.1.3.3	7.1.1.3.4	7.7.1.4.1	7.1.1.4.2	7.1.1.4.3	7.1.1.4.4
7.1.1.5.1	7.1.1.5.2	7.1.1.5.3	7.1.1.5.4	7.1.1.6.1	7.1.1.6.2	7.1.1.6.3	7.1.1.6.4
7.1.1.7.1	7.1.1.7.2	7.1.1.7.3	7.1.1.7.4	7.1.1.8.7	7.1.1.8.2	7.1.1.8.3	7.7.1.8.4
7.1.2.1.1	7.1.2.1.2	7.1.2.1.3	7.1.2.1.4	7.1.2.2.1	7.1.2.2.2	7.1.2.2.3	7.1.2.2.4
7.1.2.3.1	7.1.2.3.2	7.1.2.3.3	7.1.2.3.4	7.1.2.4.1	7.1.2.4.2	7.1.2.4.3	7.1.2.4.4
7.1.2.5.1	7.1.2.5.2	7.1.2.5.3	7.1.2.5.4	7.1.2.6.1	7.1.2.6.2	7.1.2.6.3	7.1.2.6.4
7.1.2.7.1	7.1.2.7.2	7.1.2.7.3	7.1.2.7.4	7.1.2.8.1	7.1.2.8.2	7.1.2.8.3	7.1.2.8.4
7.1.3.1.1	7.1.3.1.2	7.1.3.1.3	7.1.3.1.4	7.1.3.2.1	7.1.3.2.2	7.1.3.2.3	7.1.3.2.4
7.1.3.3.1	7.1.3.3 Z	7.1.3.3.3	7.1.3.3.4	7.1.3.4.1	7.1.3.4.2	7.1.34.3	7.1.3.4.4
7.1.3.5.1	7.1.3.5.2	7.1.3.5.3	7.1.3.5.4	7.1.3.6.1	7.1.3.6.2	7.1.3.6.3	7.1.3.6.4
7.1.3.7.1	7.1.3.7.2	7.1.3.7.3	7.1.3.7.4	7.1.3.8.1	7.1.3.8.2	7.1.3.8.3	7.1.3.8.4
7.1.4.1.1	7.1.4.1.2	7.1.4.1.3	7.1.4.1.4	7.1.4.2.1	7.1.4.2.2	7.1.4.2.3	7.1.4.2.4
7.1.4.3.1	7.1.4.3.2	7.1.4.3.3	7.1.4.3.4	7.1.4.4.1	7.1.4.4.2	7.1.4.4.3	7.1.4.4.4
7.1.4.5.1	7.1.4.5.2	7.1.4.5.3	7.1.4.5.4	7.1.4.6.1	7.1.4.6.2	7.1.4.6.3	7.1.4.6.4
7.1.4.7.1	7.1.4.7.2	7.1.4.7.3	7.1.4.7.4	7.1.4.8.1	7.1.4.8.2	7.1.4.8.3	7.7.4.8.4
7.2.1.1.1	7.2.1.1.2	7.2.1.1.3	7.2.1.1.4	7.2.1.2.1	7.2.1.2.2	7.2.1.2.3	7.1.1.2.4
7.2.1.3.1	7.2.1.3.2	7.2.1.3.3	7.2.1.3.4	7.2.1.4.1	7.2.1.4.2	7.3.1.4.3	7.2.1.4.4
7.2.1.5.1	7.2.1.5.2	7.2.1.5.3	7.2.1.5.4	7.2.1.6.1	7.2.1.6.2	7.2.1.6.3	7.2.1.6.4
7.2.1.7.1	7.2.1.7.2	7.2.1.7.3	7.2.1.7.4	7.2.1.8.1	7.2.1.8.2	7.2.1.8.3	7.2.1.8.4
7.2.2.1.1	7.2.2.1.2	7.2.2.1.3	7.2.2.1.4	7.2.2.2.1	7.2.2.2.2	7.2.2.2.3	7.2.2.2.4
7.2.2.3.1	7.2.2.3.2	7.2.2.3.3	7.2.2.3.4	7.2.2.4.1	7.2.2.4.2	7.2.2.4.3	7.2.2.4.4
7.2.2.5.1	7.2.2.5.2	7.2.2.5.3	7.2.2.5.4	7.2.2.6.1	7.2.2.6.2	7.2.2.6.3	7.2.2.6.4
7.2.2.7.1	7.2.2.7.2	7.2.3.7.3	7.2.2.7.4	7.2.2.8.1	7.2.2.8.2	7.2.2.8.3	7.2.2.8.4
7.2.3.1.1	7.2.3.1.2	7.2.3.1.3	7.2.3.1.4	7.2.3.2.1	7.2.3.2.2	7.2.3.2.3	7.2.3.2.4
7.2.3.3.1	7.2.3.3.2	7.2.3.3.3	7.2.3.3.4	7.2.3.4.1	7.2.3.4.2	7.2.3.4.3	7.2.3.4.4
7.2.3.5.1	7.2.3.5.2	7.2.3.5.3	7.2.3.5.4	7.2.3.6.1	7.2.3.6.2	7.2.3.6.3	7.2.3.6.4
7.2.3.7.1	7.2.3.7.2	7.2.3.7.3	7.2.3.7.4	7.2.3.8.1	7.2.3.8.2	7.2.3.8.3	7.2.3.8.4
7.2.4.1.1	7.2.4.1.2	7.2.4.1.3	7.2.4.1.4	7.2.4.2.1	7.2.4.2.2	7.2.4.2.3	7.2.4.2.4
7.2.4.3.1	7.2.4.3.2	7.2.4.3.3	7.2.4.3.4	7.2.4.4.1	7.2.4.4.2	7.2.4.4.3	7.2.4.4.4
7.2.4.5.1	7.2.4.5.2	7.2.4.5.3	7.2.4.5.4	7.2.4.6.1	7.2.4.6.2	7.2.4.6.3	7.2.4.6.4
7.2.4.7.1	7.2.4.7.2	7.2.4.7.3	7.2.4.7.4	7.2.4.8.1	7.2.4.8.2	7.2.4.8.3	7.2.4.8.4

225

Tabuľka 1 - pokračovanie

7,3.1.1.1	7.3.1	1.1.2	7.3.1.1.3	7.3.1	1.1.4	7.3.1.2.1	7.3.1.2.2	7.3.1.2.3	7.3.1.2.4
7.3.1.3.1	7.3.1.3.2	7.3.1.3.3	7.3.1.3.4	7.3.1.4.1	7.3.1.4.2	7.3.1.4.3	7.3.1.4.4
7.3.1.5.1	7.3.1.5.2	7.3.1.5.3	7.3.1.5.4	7.3.1.6.1	7.3.1.6.2	7.3.7.6.3	7.3.1.6.4
7.3.1.7.1	7.3.1	1.7.2	7.3.1.7.3	7.3.1	1.7.4	7.3.1.8.1	7.3.1.8.2	7.3.1.8.3	7.3.1.8.4
7.3.2.1.1	7.3.2.1.2	7.3.2.1.3	7.3.2.1.4	7.3.2.2.1	7.3.2.2.2	7.3.2.2.3	7.3.2.2.4
7.3.2.3.1	7.3.2.3.2	7.3.2.3.3	7.3.2.3.4	7.3.2.4.1	7.3.2.4.2	7.3.2.4.3	7.3.2.4.4
7.3.2.5.1	7.3.2.5.2	7.3.2.5.3	7.3.2.i.4	7.3.2.6.1	7.3.2.6.2	7.3.2.6.3	7.3.2.6.4
7.3.2.7.1	7.3.2.7.2	7.3.2.7.3	7.3.2.7.4	7.3.2.8.1	7.3.2.8.2	7.3.2.8.3	7.3.2.8.4
7.3.3.1.1	7.3.3.1.2	7.3.3.1.3	7.3.3.1.4	7.3.3.2.1	7.3.3.2.2	7.3.3.2.3	7.3.3.2.4
7.3.3.3.1	7.3.3.3.2	7.3.3.3.3	7.3.3.3.4	7.3.3.4.1	7.3.3.4.2	7.3.3.4.3	7.3.3.4.4
7.3.3.5.1	7.3.3.5.2	7.3.3.5.3	7.3.3.5.4	7.3.3.6.1	7.3.3.6.2	7.3.3.6.3	7.3.3.6.4
7.3.3.7.1	7.3.3.7.2	7.3.3.7.3	7.3.3.7.4	7.3.3.8.1	7.3.3.8.2	7.3.3.8.3	7.3.3.8.4
7.3.4.1.1	7.3.4.1.2	7.3.4.1.3	7.3.4.1.4	7.3.4.2.1	7.3.4.2.2	7.3.4.2.3	7.3.4.2.4
7.3.4.3.1	7.3.4.3.2	7.3.4.3.3	7.3.4.3.4	7.3.4.4.1	7.3.4.4.2	7.3.4.4.3	7.3.4.4.4
7.3.4.5.1	7.3.4.5.2	7.3.4.5.3	7.3.4.5.4	7.3.4.6.1	7.3.4.6.2	7.3.4.6.3	7.3.4.6.4
7.3.4.7.1	7.3.4.7.2	7.3.4.7.3	7.3.4.7.4	7.3.4.8.1	7.3.4.8.2	7.3.4.8.3	7.3.4.8.4
7.4.1.1.1	7.4.1.1.2	7.4.1.1.3	7.4.1	1.1.4	7.4.1.2.1	7.4.1.2.2	7.4.1.2.3	7.4.1.2.4
7.4.1.3.1	7.4.1.3.2	7.4.1.3.3	7.4.1.3.4	7.4.1.4.1	7.4.1.4.2	7.4.1.4.3	7.4.1.4.4
7.4.1.5.1	7.4.1.5.2	7.4.1.5.3	7.4.1.5.4	7.4.1.6.1	7.4.1.6.2	7.4.1.6.3	7.4.1.6.4
7.4.7.7.1	7.4.1.7.2	7.4.1.7.3	7.4.1.7.4	7.4.1.8.1	7.4.1.8.2	7.4.1.8.3	7.4.1.8.4
7.4.2.1.1	7.4.2.1.2	7.4.2.1.3	7.4.2.1.4	7.4.2.2.1	7.4.2.2.2	7.4.2.2.3	7.4.2.2.4
7.4.2.3.1	7.4.2.3.2	7.4.2.3.3	7.4.2.3.4	7.4.2.4.1	7.4.2.4.2	7.4.2.4.3	7.4.2.4.4
7.4.2.5.1	7.4.2.5.2	7.4.2.5.3	7.4.2.5.4	7.4.2.6.1	7.4.2.6.2	7.4.2.6.3	7.4.2.6.4
7.4.2.7.1	7.4.2.7.2	7.4.2.7.3	7.4.2.7.4	7.4.2.8.1	7.4.2.8.2	7.4.2.8.3	7.4.2.8.4
7.4.3.1.1	7.4.3.1.2	7.4.3.1.3	7.4.3.1.4	7.4.3.2.1	7.4.3.2.2	7.4.3.2.3	7.4.3.2.4
7.4.3.3.1	7.4.3.3.2	7.4.3.3.3	7.4.3.3.4	7.4.3.4.1	7.4.3.4.2	7.4.3.4.3	7.4.3.4.4
7.4.3.5.1	7.4.3.5.2	7.4.3.5.3	7.4.3.5.4	7.4.3.6.1	7.4.3.6.2	7.4.3.6.3	7.4.3.6.4
7.4.3.7.1	7.4.3.7.2	7.4.3.7.3	7.4.3.7.4	7.4.3.8.1	7.4.3.8.2	7.4.3.8.3	7.4.3.8.4
7.4.4.1.1	7.4.4.1.2	7.4.4.7.3	7.4.4.1.4	7.4.4.2.1	7.4.4.2.2	7.4.4.2.3	7.4.4.2.4
7.4.4.3.1	7.4.4.3.2	7.4.4.3.3	7.4.4.3.4	7.4.4.4.7	7.4.4.4.2	7.4.4.4.3	7.4.4.4.4
7.4.4.5.1	7.4.4.5.2	7.4.4.5.3	7.4.4.5.4	7.4.4.6.1	7.4.4.6.2	7.4.4.6.3	7.4.4.6.4
7.4.4.7.1	7.4.4.7.2	7.4.4.7.3	7.4.4.7.4	7.4.4.8.7	7.4.4.8.2	7.4.4.8.3	7.4.4.8.4

226

Tabuľka 1 - pokračovanie

7.5.7.1.1	7.5.1.1.2	7.5.1.1.3	7.5.1.1.4	7.5.7.2.1	7.5.1.2.2	7.5.1.2.3	7.5.1.2.4
7.5.1.3.1	7.5.1.3.2	7.5.1.3.3	7.5.1.3.4	7.5.1.4.1	7.5.1.4.2	7.5.1.4.3	7.5.1.4.4
7.5.1.5.1	7.5.1.5.2	7.5.1.5.3	7.5.1.5.4	7.5.1.6.1	7.5.1.6.2	7.5.1.6.3	7.5.1.6.4
7.5.1.7.1	7.5.1.7.2	7.5.1.7.3	7.5.1.7.4	7.5.1.8.1	7.5.1.8.2	7.5.1.8.3	7.5.1.8.4
7.5.2.1.1	7.5.2.1:2	7.5.2.1.3	7.5.2.1.4	7.5.2.2.1	7.5.2.2.2	7.5.2.2.3	7.5.2.2.4
7.5.2.3.1	7.5.2.3.2	7.5.2.3.3	7.5.2.3.4	7.5.2.4.1	7.5.2.4.2	7.5.2.4.3	7.5.2.4.4
7.5.2.5.1	7.5.2.5.2	7.5.2.5.3	7.5.2.5.4	7.5.2.6.1	7.5.2.6.2	7.5.2.6.3	7.5.2.6.4
7.5.2.7.1	7.5.2.7.2	7.5.2.7.3	7.5.2.7.4	7.5.2.8.1	7.5.2.8.2	7.5.2.8.3	7.5.2.8.4
7.5.3.1.1	7.5.3.1.2	7.5.3.1.3	7.5.3.1.4	7.5.3.2.1	7.5.3.2.2	7.5.3.2.3	7.5.3.2.4
7.5.3.3.1	7.5.3.3.2	7.5.3.3.3	7.5.3.3.4	7.5.3.4.1	7.5.3.4.2	7.5.3.4.3	7.5.3.4.4
7.5.3.5.1	7.5.3.5.2	7.5.3.5.3	7.5.3.5.4	7.5.3.6.1	7.5.3.6.2	7.5.3.6.3	7.5.3.6.4
7.5.3.7.1	7.5.3.7.2	7.5.3.7.3	7.5.3.7.4	7.5.3.8.1	7.5.3.8.2	7.5.3.8.3	7.5.3.8.4
7.5.4.1.1	7.5.4.1.2	7.5.4.1.3	7.5.4.1.4	7.5.4.2.1	7.5.4.2.2	7.5.4.2.3	7.5.4.2.4
7.5.4.3.1	7.5.4.3.2	7.5.4.3.3	7.5.4.3.4	7.5.4.4.1	7.5.4.4.2	7.5.4.4.3	7.5.4.4.4
7.5.4.5.1	7.5.4.5.2	7.5.4.5.3	7.5.4.5.4	7.5.4.6.1	7.5.4.6.2	7.5.4.6.3	7.5.4.6.4
7.5.4.7.1	7.5.4.7.2	7.5.4.7.3	7.5.4.7.4	7.5.4.8.1	7.5.4.8.2	7.5.4.8.3	7.5.4.8.4
7.6.1.7.1	7.6.1.1.2	7.6.1.1.3	7.6.1.1.4	7.6.1.2.1	7.6.1.2.2	7.6.1.2.3	7.6.1.2.4
7.6.1.3.1	7.6.1.3.2	7.6.1.3.3	7.6.1.3.4	7.6.1.4.1	7.6.1.4.2	7.6.1.4.3	7.6.1.4.4
7.6.1.5.1	7.6.1.5.2	7.6.1.5.3	7.6.1.5.4	7.6.1.6.1	7.6.1.6.2	7.6.1.6.3	7.6.1.6.4
7.6.1.7.1	7.6.1.7.2	7.6.1.7.3	7.6.1.7.4	7.6.1.8.1	7.6.1.8.2	7.6.1.5.3	7.6.1.8.4
7.6.2.1.1	7.6.2.1.2	7.6.2.1.3	7.6.2.1.4	7.6.2.2.1	7.6.2.2.2	7.6.2.2.3	7.6.2.2.4
7.6.2.3.1	7.6.2.3.2	7.6.2.3.3	7.6.2.3.4	7.6.2.4.1	7.6.2.4.2	7.6.2.4.3	7.6.2.4.4
7.6.2.5.1	7.6.2.5.2	7.6.2.5.3	7.6.2.5.4	7.6.2.6.1	7.6.2.6.2	7.6.2.6.3	7.6.2.6.4
7.6.2.7.1	7.6.2.7.2	7.6.2.7.3	7.6.2.7.4	7.6.2.8.1	7.6.2.8.2	7.6.2.8.3	7.6.2.8.4
7.6.3.7.1	7.6.3.1.2	7.6.3.1.3	7.6.3.1.4	7.6.3.2.1	7.6.3.2.2	7.6.3.2.3	7.6.3.2.4
7.6.3.3.1	7.6.3.3.2	7.6.3.3.3	7.6.3.3.4	7.6.3.4.1	7.6.3.4.2	7.6.3.4.3	7.6.3.4.4
7.6.3.5.1	7.6.3.5.2	7.6.3.5.3	7.6.3.5.4	7.6.3.6.1	7.6.3.6.2	7.6.3.6.3	7.6.3.6.4
7.6.3.7.1	7.6.3.7.2	7.6.3.7.3	7.6.3.7.4	7.6.3.8.1	7.6.3.8.2	7.6.3.8.3	7.6.3.8.4
7.6.4.1.1	7.6.4.1.2	7.6.4.1.3	7.6.4.1.4	7.6.4.2.1	7.6.4.2.2	7.6.4.2.3	7.6.4.2.4
7.6.4.3.1	7.6.4.3.2	7.6.4.3.3	7.6,4.3.4	7.6.4.4.1	7.6.4.4.2	7.6.4.4.3	7.6.4.4.4
7.6.4.5.7	7.6.4.5.2	7.6.4.5.3	7.6.4.5.4	7.6.4.6.1	7.6.4.6.2	7.6.4.6.3	76.4.6.4
7.6.4.7.1	7.6.4.7.2	7.6.4.7.3	7.6.4.7.4	7.6.4.8.1	7.6.4.8.2	7.6.4.8.3	7.6.4.8.4

227

Tabuľka 1 - pokračovanie

7.7.1.1.1	7.7.1.1.2	7.7.1.1.3	7.7.1.1.4	7.7.1.2.1	7.7.1.2.2	7.7.1.2.3	7.7.1.2.4
7.7.1.3.1	7.7.1.3.2	7.7.1.3.3	7.7.1.3.4	7.7.1.4.1	7.7.1.4.2	7.7.1.4.3	7.7.1.4.4
7.7.1.5.1	7.7.1.5.2	7.7.1.5.3	7.7.1.5.4	7.7.1.6.1	7.7.16.2	7.7.1.63	7.7.1.6.4
7.7.1.7.1	7.7.1.7.2	7.7.1.7.3	7.7.1.7.4	7.7.1.8.1	7.7.1.8.2	7.7.1.8.3	7.7.1.8.4
7.7.2.1.1	7.7.2.1.2	7.7.2.1.3	7.7.2.1.4	7,7.2.2.1	7.7.2.2.2	7.7.2.2.3	7.7.2.2.4
7.7.2.3.1	7.7.2.3.2	7.7.2.3.3	7.7.2.3.4	7.7.2.4.1	7.7.2.4.2	7.7.2.4.3	7.7.2.4.4
7.7.2.5.1	7.7.2.5.2	7.7.2.5.3	7.7.2.5.4	7.7.2.6.1	7.7.2.6.2	7.7.2.6.3	7.7.2.6.4
7.7.2.7.1	7.7.2.7.2	7.7.2.7.3	7.7.2.7.4	7.7.2.8.1	7.7.2.8.2	7.7.2.8.3	7.7.2.5.4
7.7.3.1.1	7.7.3.1.2	7.7.3.1.3	7.7.3.1.4	7.7.3.2.1	7.7.3.2.2	7.7.3.2.3	7.7.3.2.4
7.7.3.3.1	7,7.3.3.2	7.7.3.3.3	7.7.3.3.4	7.7.3.4.1	7.7.3.4.2	7.7.3.4.3	7.7.3.4.4
7.7.3.5.1	7.7.3.5.2	7.7.3.5.3	7.7.3.5.4	7.7.3.6.1	7.7.3.6.2	7.7.3.6.3	7.7.3.6.4
7.7.3.7.1	7.7.3.7.2	7.7.3.7.3	7.7.3.7.4	7.7.3.8.1	7.7.3.8.2	7.7.3.8.3	7.7.3.8.4
7.7.4.1.1	7.7 4.1.2	7.7:4.1.3	7.7.4.1.4	7.7.4.2.1	7.7.4.2.2	7.7.4.2.3	7.7.4.2.4
7.7.4.3.7	7.7.4.3.2	7.7.4.3.3	7.7.4.3.4	7.7.4.4.1	7.7.4.4.2	7.7.4.4.3	7.7.4.4.4
7.7.4.5.1	7.7.4.5.2	7.7.4.5.3	7.7.4.5.4	7.7.4.6.1	7.7.4.6,2	7.7.4.6.3	7.7.4.6.4
7.7.4.7.1	7.7.4.7.2	7.7.4.7.3	7.7.4.7.4	7.7.4.8.1	7.7.4.8.2	7.7.4.8.3	7.7.4.8.4
7.8.1.1.1	7.8.1.1.2	7.8.1.1.3	7.8.1.1.4	7.8.1.2.I	7.8.1.2.2	7.8.1.2.3	7.8.1.2.4
7.8.1.3.1	7.8.1.3.2	7.8.1.3.3	7.8.1.3.4	7.8.1.4.1	7.8.1.4.2	7.8.1.4.3	7.8.1.4.4
7.8.3.5.1	7.8.1.5.2	7.8.1.5.3	7.8.1.5.4	7.8.1.6.1	7.8.1.6.2	7.8.1.6.3	7.8.1.6.4
7.8.1.7.1	7.8.1.7.2	7.8.1.7.3	7.8.1.7.4	7.8.1.8.1	7.8.1.8.2	7.8.1,8.3	7.8.1.8.4
7.8.2.1.1	7.8.2.1.2	7.8.2.1.3	7.8.2.1.4	7.8.2.2.1	7.8.2.2.2	7.8.2.2.3	7.8.2.2.4
7.8.2.3.1	7.8.2.3.2	7.8.2.3.3	7.8.2.3.4	7.8.2.4.1	7.8.2.4.2	7.8.2.4.3	7.8.2.4.4
7.8.2.5.1	7.8.2.5.2	7.8.2.5.3	7.8.2.5.4	7.8.2.6.1	7.8.2.6.2	7.8.2.6.3	7.8.2.6.4
7.8.2.7.1	7.8.2.7.2	7.8.2.7.3	7.8.2.7.4	7.8.2.8.1	7.82.8.2	7.8.2.8.3	7.8.2.8.4
7.8.3.1.1	7.8.3.1.2	7.8.3.1.3	7.8.3.1.4	7.8.3.2.1	7.8.3.2.2	7.8.3.2.3	7.8.3.2.4
7.8.3.3.1	7.8.3.3.2	7.8.3.3.3	7.8.3.3 4	7.8.3.4.1	7.8.3.4.2	7.8.3.4.3	7.8.3.4.4
7.8.3.5.1	7.8.3.5.2	7.8.3.5.3	7.8.3.5.4	7.8.3.6.1	7.8.3.6.2	7.8.3.6.3	7.8.3.6.4
7.8.3.7.1	7.8.3.7.2	7.8.3.7.3	7.8.3.7.4	7.8.3.5.1	7.8.3.8.2	7.8.3.8.3	7.8.3.S 4
7.8.4.1.1	7.8.4.1.2	7.8.4.1.3	7.8.4.1.4	7.8.4.2.1	7.8.4.2.2	7.8.4.2.3	7.8.4.2.4
7.8 4.3.1	7.8.4.3.2	7.8.4.3.3	7.8.4.3.4	7.8.4.4.1	7.8.4.4.2	7.8.4.4.3	7.8.4.4.4
7.5.4.5.1	7.8.4.5.2	7.8.4.5.3	7.8.4.5.4	7.8.4.6.I	7.8.4.6.2	7.8.4.6.3	7.8.4.6 4
7.8.4.7.1	7.8.4.7.2	7.8.4.7.3	7.8.4.7.4	7.8.4.8.1	7.8.4.8.2	7.8.4.8.3	7.8.4.S.4

228

Tabuľka 1 - pokračovanie

8.1.1.1.1	8.1.1.1.2	8.1.1.1.3	8.1.i.1.4	8.1.1.2.1	8.1.1.2.2	8.1.1.2.3	8.1.1.2.4
8.1.1.3.1	8.1.1.3.2	8.1.1.3.3	8.1.1.3.4	8.1.1.4.1	8.1.1.4.2	8.1.1.4.3	8.1.1.4.4
8.1.1.5.1	8.1.1.5.2	8.1.7.5.3	8.1.1.5.4	8.1.1.6.1	8.1.1.6.2	8.1.1.6.3	8.1.1.6.4
8.1.1.7.1	8.1.1.7.2	8.1.1.7.3	8.1.1.7.4	8.1.1.8.1	8.1.1.8.2	8.1.1.8.3	8.1.1.8.4
8.1.2.1.1	8.1.2.1.2	8.1.2.1.3	8.1.2.1.4	8.1.2.2.1	8.1.2.2.2	8.1.2.2.3	8.1.2.2.4
8.1.2.3.1	8.1.2.3.2	8.1.2.3.3	8.1.2.3.4	8.1.2.4.1	8.1.2.4.2	8.1.2.4.3	8.1.2.4.4
8.1.2.5.1	8.1.2.5.2	8.1.2.5.3	8.1.2.5.4	8.1.2.6.I	8.1.2.6.2	8.1.2.6.3	8.1.2.6.4
8.1.2.7.1	8.1.2.7.2	8.1.2.7.3	8.1.2.7.4	8.1.2.8.1	8.1.2.8.2	8.1.2.8.3	8.1.2.8.4
8.1.3.1.1	8.1.3.1.2	8.1.3.1.3	8.1.3.1.4	8.1.3.2.1	8.1.3.2.2	8.1.3.2.3	8.1.3.2.4
8.1.3.3.1	8.1.3.3.2	8.1.3.3.3	8.1.3.3.4	8.1.3.4.1	8.1.3.4.2	8.1.3.4.3	8.1.3.4.4
8.1.3.5.1	8.1.3.5.2	8.1.3.5.3	8.1.3.5.4	8.1.3.6.1	8.1.3.6.2	8.1.3.6.3	8.1.3.6.4
8.1.3.7.1	8.1.3.7.2	8.1.3.7.3	8.1.3.7.4	8.1.3.8.1	8.1.3.8.2	8.1.3.8.3	8.1.3.8.4
8.1.4.1.1	8.1.4.1.2	8.1.4.1.3	8.1.4.1.4	8.1.4.2.1	8.1.4.2.2	8.1.4.2.3	8.1.4.2.4
8.1.4.3.1	5.1.4.3.2	8.1.4.3.3	8.1.4.3.4	8.1.4.4.1	8.1.4.4.2	8.1.4.4.3	8.1.4.4.4
8.1.4.5.1	8.1.4.5.2	8.1.4.5.3	8.1.4.5.4	8.1.4.6.1	8.1.4.6.2	8.1.4.6.3	8.1.4.6.4
8.1.4.7.1	8.1.4.7.2	8.1.4.7.3	8.1.4.7.4	8.1.4.8.1	8.1.4.8.2	8.1.4.8.3	8.1.4.8.4
8.2.1.1.1	8.2.1.1.2	8.2.1.1.3	8.2.1.1.4	8.2.1.2.1	8.2.1.2.2	8.2.1.2.3	8.2.1.2.4
8.2.1.3.1	8.2.1.3.2	8.2.1.3.3	8.2.1.3.4	8.2.1.4.1	8.2.1.4.2	8.2.1.4.3	8.2.1.4.4
8.2.1.5.1	8.2.1.5.2	8.2.1.5.3	8.2.1.5.4	8.2.1.6.1	8.2.1.6.2	8.2.1.6.3	8.2.1.6.4
8.2.1.7.1	8.2.1.7.2	8.2.1.7.3	8.2.1.7.4	8.2.1.8.1	8.2.1.B.2	8.2.1.8.3	8.2.1.8.4
8.2.2.1.1	8.2.2.1.2	8.2.2.1.3	8.2.2.1.4	8.2.2.2.1	8.2.2.2.2	8.2.2.2.3	8.2.2.2.4
8.2.2.3.1	8.2.2.3.2	8.2.2.3.3	8.2.2.3.4	8.2.2.4.1	8.2.1.4.2	8.2.2.4.3	8.2.2.4.4
8.2.2.5.1	8.2.2.5.2	8.2.2.5.3	8.2.2.5.4	8.2.2.6.1	8.2.2.6.2	8.2.2.6.3	8.2.2.6.4
8.2.2.7.1	8.2.2.7.2	8.2.2.7.3	8.2.2.7.4	82.2.8.1	8.2.2.8.2	8.2.2.8.3	8.2.2.8.4
8.2.3.1.1	8.2.3.1.2	8.2.3.1.3	8.2.3.1.4	8.2.3.2.1	8.2.3.2.2	8.2.3.2.3	8.2.3.2.4
8.2.3.3.1	8.2.3.3.2	8.2.3.3.3	8.2.3.3.4	8.2.3.4.1	8.2.3.4.2	8.2.3.4.3	8.2.3.4.4
8.2.3.5.1	8.2.3.5.2	8.2.3.5.3	8.2.3.5.4	8.2.3.6.1	8.2.3.6.2	8.2.3.6.3	8.2.3.6.4
8.2.3.7.1	8.2.3.7.2	8.2.3.7.3	8.2.3.7.4	8.2.3.8.1	8.2.3.8.2	8.2.3.8.3	8.2.3.8.4
8.2.4.1.1	8.2.4.1.2	8.2.4.1.3	8.2.4.1.4	8.2.4.2.1	8.2.4.2.2	8.2.4.2.3	8.2.4.2.4
8.2.4.3.1	8.2.4.3.2	8.2.4.3.3	8.2.4.3.4	8.2.4.4.1	8.2.4.4.2	8.2.4.4.3	8.2.4.4.4
8.2.4.5.1	8.2.4.5.2	8.2.4.5.3	8.2.4.5.4	8.2.4.6. i	8.2.4.6.2	8.2.4.6.3	8.2.4.6.4
8.2.4.7.1	8.2.4.7.2	8.2.4.7.3	8.2.4.7.4	8.2.4.8.1	8.2.4.8.2	8.2.4.8.3	8.2.4.8.4

229

Tabuľka 1 - pokračovanie

8.3.1.1.1	8.3.1.1.2	8.3.1.1.3	8.3.1.1.4	8.3.1.2.1	8.3.1.2.2	8.3.1.2.3	8.3.1.2.4
8.3.1.3.1	8.3.1.3.2	8.3.1.3.3	8.3.1.3.4	8.3.1.4.1	8.3.1.4.2	8.3.1.4.3	8.3.1.4.4
8.3.1.5.1	8.3.1.5.2	8.3.1.5.3	8.3.1.5.4	8.3.1.6.1	8.3.1.6.2	8.3.1.6,3	8.3.1.6.4
8.3.1.7.1	8.3.1.7.2	8.3.1.7.3	8.3.1.7.4	8.3.1.8.1	8.3.1.8.2	8.3.1.8.3	8.3.1.8.4
8.3.2.1.1	8.3.2.1.2	8.3.2.1.3	8.3.2.1.4	8.3.2.2.1	8.3.2.2.2	8.3.2.2.3	8.3.2.2.4
8.3.2.3.1	8.3.2.3.2	8.3.2.3.3	8.3.2.3.4	8.3.2.4.1	8.3.2.4.2	8.3.2.4.3	8.3.2.4.4
8.3.2.5.1	8.3.2.5.2	8.3.2.5.3	8.3.2.5.4	8.3.2.6.1	8.3.2.b.2	8.3.2.6.3	8.3.1.6.4
8.3.2.7.1	8.3.2.7.2	8.3.2.7.3	8.3.2.7.4	8.3.2.8.1	8.3.2.8.2	8.3.2.8.3	8.3.2.8.4
8.3.3.1.1	8.3.3.1.2	8.3.3.1.3	8.3.3.1.4	8.3.3.2.1	8.3.3.2.2	8.3.3.2.3	8.3.3.2.4
8.3.3.3.1	8.3.3.3.2	8.3.3.3.3	8.3.3.3.4	8.3.3.4.1	8.3.3.4.2	8.3.3.4.3	8.3.3.4.4
8.3.3.5.1	8.3.3.5.2	8.3.3.5.3	8.3.3.5.4	8.3.3.6.1	8.3.3.6.2	8.3.3.6.3	8.3.3.6.4
8.3.3.7.1	8.3.3.7.2	8.3.3.7.3	8.3.3.7.4	8.3.3.8.1	8.3.3.8.2	8.3.3.8.3	8.3.3.8.4
8.3.4.1.1	8.3.4.1.2	8.3.4.1.3	8.3.4.1.4	8.3.4.2.1	8.3.4.2.2	8.3.4.2.3	8.3.4.2.4
8.3.4.3.1	8.3.4.3.2	8.3.4.3.3	8.3.4.3.4	8.3.4.4.1	8.3.4.4.2	8.3.4.4.3	8.3.4.4.4
8.3.4.5.1	8.3.4.5.2	8.3.4.5.3	8.3.4.5.4	8.3.4.6.1	8.3.4.6.2	8.3.4.6.3	8.3.4.6.4
8.3.4.7.1	8.3.4.7,2	8.3.4.7.3	8.3.4.7.4	8.3.4.8.1	8.3.4.8.2	8.3.4.83	8.3.4.8.4
8.4.1.1.1	8.4.1.1.2	8.4.1.1.3	8.4.1.1.4	8.4.1.2.1	8.4.1.2.2	8.4.1.2.3	8.4.1.2.4
8.4.1.3.1	8.4.1.3.2	8.4.1.3.3	8.4.1.3.4	8.4.1.4.1	8.4.1.4.2	8.4.1.4.3	8.4.1.4.4
8.4.1.5.1	8.4.1.5.2	8.4.1.5.3	8.4.1.5.4	8.4.1.61	8.4.1.6.2	8.4.1.6.3	8.4.1.6.4
8.4.1.7.1	8.4.1.7.2	8.4.1.7.3	8.4.1.7.4	8.4.1.8.1	8.4.1.8.2	8.4.1.8.3	8.4.1.8.4
8.4.2.1.1	8.4.2.1.2	8.4.2.1.3	8.4.2.1.4	8.4.2.2.1	8.4.2.2.2	8.4.2.2.3	8.4.2.2.4
8.4.2.3.1	8.4.2.3.2	8.4.2.3.3	8.4.2.3.4	8.4.2.4.1	8.4.2.4.2	8.4.2.4.3	8.4.2.4.4
8.4.2.5.1	8.4.2.5.2	8.4.2.5.3	8.4.2.5.4	8.4.2.6.1	8.4.2.6.2	8.4.2.6.3	8.4.2.6.4
8.4.2.7.1	8.4.2.7.2	8.4.2.7.3	8.4.2.7.4	8.4.2.8.1	8.4.2.8.2	8.4.2.8.3	8.4.2.8.4
8.4.3.1.1	8.4.3.1.2	8.4.3.1.3	8.4.3.1.4	8.4.3.2.1	8.4.3.2.2	8.4.3.2.3	8.4.3.2.4
8.4.3.3.1	8.4.3.3.2	8.4.3.3.3	8.4.3.3.4	8.4.3.4.1	8.4.3.4.2	8.4.3.4.3	8.4.3.4.4
8.4.3.5.1	8.4.3.5.2	8.4.3.5.3	8.4.3.5.4	8.4.3.6.1	8.4.3.6.2	8.4.3.6.3	8.4.3.6.4
8.4.3.7.1	8.4.3.7.2	8.4.3.7.3	8.4.3.7.4	8.4.3.8.1	8.4.3.8.2	8.4.3.8.3	8.4.3.8.4
8.4.4.1.1	8.4.4.1.2	8.4.4.1.3	8.4.4.1.4	8.4.4.2.1	8.4.4.2.2	8.4.4.2.3	8.4.4.2.4
8.4.4.3.1	8.4.4.3.2	8.4.4.3.3	8.4.4.3.4	8.4.4.4.1	8.4.4.4.2	8.4.4.4.3	84.4.4.4
8.4.4.5.1	8.4.4.5.2	8.4.4.5.3	8.4.4.5.4	8.4.4.6.1	8.4.4.6.2	8.4.4.6.3	8.44.6.4
8.4.4.7.1	8.4.4.7.2	8.4.4.7.3	8.4.4.7.4	8.4.4.8.1	8.4.4.8.2	8.4.4.8.3	8.4.4.8.4

230

Tabuľka 1 - pokračovanie

8.5.1.1.1	8.5.1.1.2	8.5.1.1.3	8.5.1.1.4	8.5.1.2.1	8.5.1.2.2	8.5.7.2.3	8.5.1.2.4
8.5.1.3.1	8.5.1.3.2	8.5.1.3.3	8.5.1.3.4	8.5.1.4.1	8.5.1.4.2	S.5.1.4.3	8.5.1.4.4
8.5.1.5.1	8.5.1.5.2	8.5.1.5.3	8.5.1.5.4	8.5.1.6.1	8.5.1.6.2	8.5.1.6.3	8.5.1.6.4
8.5.1.7.1	8.5.1.7.2	8.5.1.7.3	8.5.1.7.4	8.5.1.8.1	8.5.1.8.2	8.5.1.8.3	8.5.1.8.4
8.5.2.1.1	8.5.2.1.2	8.5.2.1.3	8.5.2.1.4	8.5.2.2.1	5.5.2.2.2	8.5.2.2.3	8.5.2.2.4
8.5.2.3.1	8.5.2.3.2	8.5.2.3.3	8.5.2.3.4	8.5.2.4.1	8.5.2.4.2	8.5.2.4.3	8.5.2.4.4
8.5.2.5.1	8.5.2.5.2	8.5.2.5.3	8.5.2.5.4	8.5.2.6.1	8.5.2.6.2	8.5.36.3	8.5.2.6.4
8.5.2.7.1	8.5.2.7.2	8.5.1.7.3	8.5.2.7.4	8.5.2.8.1	8.5.2.8.2	8.5.2.8.3	8.5.2.8.4
8.5.3.1.1	8.5.3.1.2	8.5.3.1.3	8.5.3.1.4	8.5.3.2.1	8.5.3.2.2	8.5.3.2.3	8.5.3.2.4
8.5.3.3.1	8.5.3.3.2	8.5.3.3.3	8.5.3.3.4	8.5.3.4.1	8.5.3.4.2	8.5.3.4.3	8.5.3.4.4
8.5.3.5.1	8.5.3.5.2	8.5.3.5.3	8.5.3.5.4	8.5.3.6.1	8.5.3.6.2	8.5.3.6.3	8.5.3.6.4
8.5.3.7.1	8.5.3.7.2	8.5.3.7.3	8.5.3.7.4	8.5.3.8.1	8.5.3.8.2	8.5.3.83	8.5.3.8.4
8.5.4.1.1	8.5.4.1.2	8.5.4.1.3	8.5.4.1.4	8.5.4.2.1	8.5.4.2.2	8.5.4.2.3	8.5.4.2.4
8.5.4.3.1	8.5.4.3.2	8.5.4.3.3	8.5.4.3.4	8.5.4.4.1	8.5.4.4.2	8.5.4.4.3	8.5.4.4.4
8.5.4.5.1	8.5.4.5.2	8.5.4.5.3	8.5.4.5.4	8.5.4.6.1	8.5.4.6.2	8.5.4.6.3	8.5.4.6.4
8.5.4.7.1	8.5.4.7.2	8.5.4.7.3	8.5.4.7.4	8.5.4.8.1	8.5.4.8.2	8.5.4.8.3	8.5.4.8.4
8.6.1.1.1	8.6.1.1.2	86.1.1.3	8.6.1.1.4	8.6.1.2.1	8.6.1.2.2	8.6.1.2.3	8.6.1.2.4
8.6.1.3.1	8.6.1.3.2	8.6.1.3.3	8.6.1.3.4	8.6.1.4.1	8.6.1.4.2	8.6.1.4.3	8.6.1.4.4
8.6.1.5.1	8.6.1.5.2	8.6.1.5.3	8.6.1.5.4	8.6.1.6.1	8.6.1.6.2	8.6.1.6.3	8.6.1.6.4
8.6.1.7.1	8.6.1.7.2	8.6.1.7.3	8.6.1.7.4	8.6.1.8.1	8.6.7.8.2	8.6.1.8.3	8.6.1.8.4
8.6.2.1.1	8.6.2.1.2	8.6.2.1.3	8.6.2.1.4	8.6.2.2.1	8.6.2.2.2	8.6.2.2.3	8.6.2.2.4
8.6.2.3.1	8.6.2.3.2	8.6.2.3.3	8.6.2.3.4	8.6.2.4.1	8.6.2.4.2	8.6.2.4.3	8.6.2.4.4
8.6.2.5.1	8.6.2.5.2	8.6.2.5.3	8.6 2.5.4	8.6.2.6.1	8.6.2.6.2	8.6.2.6.3	8.6.2.6.4
8.6.2.7.1	8.6.2.7.2	8.6.2.7.3	8.6.2.7.4	8.6.2.8.1	8.6.2.8.2	8.6.2.8.3	8.6.2.8.4
8.6.3.1.1	8.6.3.1.2	8.6.3.1.3	8.6.3.1.4	8.6.3.2.1	8.6.3.2.2	8.6.3.2.3	8.6.3.2.4
8.6.3.3.1	8.6.3.3.2	8.6.3.3.3	8.6.3.3.4	8.6.3.4.1	8.6.3.4.2	8.6.3.4.3	8.6.3.4.4
8.6.3.5.1	8.6.3.5.2	8.6.3.5.3	8.6.3.5.4	8.6.3.6.1	8.6.3.6.2	8.6.3.6.3	8.6.3.6.4
8.6.3.7.1	8.6.3.7.2	8.6.3.7.3	8.6.3.7.4	8.6.3.8.1	8.6.3.8.2	8.6.3.8.3	8.6.3.8.4
8.6.4.1.1	8.6.4.1.2	8.6.4.1.3	8.6.4.1.4	8.6.4.2.1	8.6.4.2.2	8.6.4.2.3	8.6.4.2.4
8.6.4.3.1	8.6.4.3.2	8.6.4.3.3	8.6.4.3.4	8.6.4.4.1	8.6.4.4.2	8.6.4.4.3	8.6.4.4.4
8.6.4.5.1	8.6.4.5.2	8.6.4.5.3	8.6.4.5.4	8.64.6.1	8.6.4.6.2	86.4.6.3	8.6.4.6.4
8.6.4.7.1	8.6.4.7.2	8.6.4.7.3	8.6.4.7.4	8.6.4.8.1	8.6.4.8.2	8.6.4.8.3	8.6.4.8.4

231

Príklady zlúčenín všeobecného vzorca VII zahŕňajú, ale nie sú tým obmedzené, farmaceutický prijateľné soli a proliečivá zlúčenín uvedených v nasledujúcich Tabuľkách viia a viib:

Tabuľka viia


Tabuľka viia
Zlú- čeni- na	X⁴	G⁵	G⁶	G⁷	J³	J⁴	J⁵	J⁶	J⁷	1 nájdené	HPLC Rt
13.01	L1	C	c	c	H	NO,	H	no₂	H	313	5.30'
13.02	L1	C	c	c	NH,	NO;	H	NO,	H	328	5 . 58'
13.03	L1	c	c	c	MeO	H	H	CI	H	287	5.71'
13.04	L1	c	c	c	CI	H	H	CI	H	291/293	6.27'
13.05	L1	c	c	c	SO,NHMe	H	H	cf₃	H	384	5.82'
13.06	L1	c	c	c	SO₂NHMe	H	H	CI	H	350	5.43'
13.07	L1	c	c	c	SO₂NHMe	H	H	H	H	316	5.25’
13.08	L1	c	c	c	SO₂NH(n-Pr)	H	H	H	H	37:	6.12'
13.09	L1	c	c	c	OH	H	H	H	H	239	3.97'
13.10	L1	c	c	c	H	Me	H	Me	H	251	6 .10'
13.11	L1	c	c	c	H	Br	H	H	H	301/303	5.90'
13.12	L1	c	c	c	H	H	NH,	H	H	238	4 . 64'
13.13	L1	c	c	c	MeO	H	CI	MeO	H	317	6.00'
13.14	L1	c	c	c	C(O)NHCH_ľ- -(4-ClPh)	H	H	H	H	3 9 C	6.12'
13.15	L1	c	c	c	C(0)NHCH,- -CH,(4-ClPh)	H	H	H	H	404	6.42'
13.16	L1	c	c	c	SO_;NHBn	H	H	H	H	392	6.17'
13.17	L1	c	c	c	SO,NH,	H	H	H	H	302	4.44'
13.18	L1	c	c	c	Me	Me	Me	M e	Me	293	5.08'
13.19	L1	c	c	c	CO_:Et	CO?E t	H	H	H	367	6.00'
13.20	L1	c	c	c	H	Me	NHAc	H	H	294	4 . 12'
13.21	L1	c	c	c	Ci	H	CI	H	Me	305/307	6.66'
13.22	L1	c	c	c	CO,Me	H	OH	H	H	297	4 .71'
13.23	L1	c	c	c	C(O)NH,	H	Me	H	H	280	6 . 89'
13.24	L1	c	c	c	CO₂Et	H	OH	H	H	311	5 . 56'
13.25	L1	c	c	c	H.	H	NO,	H	H	268	4 .81'

232


Tabuľka viia
Zlúčenina	X⁴	G⁵	G⁶	G⁷	J³	J⁴	J⁵	J⁶	J⁷	M- í nájdené	HPLC Rt
13.26	L1	C	c	C	C(O)NH(2,4- -di fluór-Ph)	H	H	H	H	378	5, 56'
13.27	L1	C	c	c	H	C1	H	C1	H	291/293	6.43'
13.28	L1	c	c	c	H	OH	H	H	H	239	4.41'
13.29	L1	c	c	c	H	co₂h	H	3r	H	345/347	5.37'
13.30	L1	c	c	c	MeO	MeO	H	CHO	H	31'	5.12'
13.31	L1	c	c	c	no₂	H	H	H	H	268	4 .78'
13.32	L1	c	c	c	Ph	H	H	H	H	299	6.75'
13.33	L1	c	c	c	CO,Et	H	H	H	H	295	5.32'
13.34	L1	c	c	c	H	H	Br	H	H	301/303	6.01'
13.35	L1	c	c	c	H	C(O)Et	H	H	H	2 “ 9	4.54'
13.36	L1	c	c	c	MeO	H	H	CN	H	č. · c	5.18'
13.37	L1	c	c	c	Et	H	H	H	H	2 5 2	5.13'
13.38	L1	c	c	c	no₂	H	H	H	Me	232	5.76'
13.39	L1	c	c	c	H	H	NHÄC	H	H	28C	3.94'
13.40	L1	c	c	c	Me	Me	Me	Me	H	279	7.07'
13.41	L1	c	c	c	H	Ph	H	H	H	299	7.02'
13.42	L1	c	c	c	SO₂NH₂	H	H	C1	H	336	5.37'
13.43	L1	c	c	c	H	H	NHC(O)- -CH₂-pyrolidin-1 -yl	H	H	349	5.06'
13 .44	L1	c	c	c	H	Me	Me	H	H	2 o _	5.10'
13.45	L1	c	c	c	NO?	H	NO;	H	H	313	5.59'
13.46	L1	c	c	c	H	ch₂nh₂	H	H	H	252	2 . 35'
13.47	L1	c	c	c	H	F	NH;	H	H	25c	5.08'
13.48	L1	c	c	c	H	ch₂oh	H	H	H	253	4 . 52'
13.49	L1	c	r	c	Br	H	H	H	H	301/303	5.72'
13.50	L1	c	c	c	CH₂CH₂OH	H	H	H	H	2 5	5.51'
13.51	L1	c	c	c	H	H	C(0)NH,	H	H	2 66	3. 61'
13.52	L1	c	c	c	H	H	CN	H	H	248	3.64'
13.53	L1	c	c	c	H	CN	H	H	H	248	3.98'
13.54	L1	c	c	c	CN	H	H	H	H	248	4 . 96'

233


Tabuľka viia
Zlúčenina	X⁴	G⁵	G⁶	G⁷	J³	J⁴	J⁵	J⁶	J⁷	M-l nájdené	HPLC Rt
13.55	L1	C	C	c	H	NO,	NH,	H	H	283	5.01'
13.56	L1	C	C	c	i-Pr	H	H	H	H	265	6.8 6'
13.57	L1	N	c	c	Cl	null	NH,	H	H	273	3.98'
13.59	L1	C	c	c	nh.	H	H	Cl	H	272	5.44'
13.60	L1	C	c	c	H	Cl	H	F	H	275	5.08'
13.61	L1	C	c	c	MeO	H	H	CN	H	278	5.44'
13.62	L1	C	c	c	Me	H	H	no₂	H	282	5.88'
13.63	L1	C	c	c	H	no₂	H	F	H	286	4 . 68'
13.64	L1	C	c	c	NH,	H	H	C0,Me	H	296	5.18'
13.65	L1	C	c	c	MeO	H	H	NO;	H	298	5.52'
13.66	L1	c	c	c	Cl	H	H	CF,	H	325	5.42'
13.67	L1	c	c	c	cf₃	H	H	cf₃	H	359	5.78'
14.01	L1	c	c	c	H	H	F	H	H	241	5.09’
14.02	L1	c	c	c	Cl	H	Cl	n	H	291/293	5.48'
14.03	L1	c	c	c	H	NH,	H	CO_:Me	H	2.96	3.51'
15.01	L1	c	c	c	H	nh₂	Br	H	H	316/313	4 . 72'

Tabuľka viib


Tabuľka viib
Zlúčenina	X⁴	G²	G³	G⁴	J³	J⁴	J⁵	J⁵	M-l nájdené	HPLC Rt
13.58	L1	C	S	C	H	null	H	CH_;.	2 4 3	5 . 38

Sekretagogá inzulínu

V jednom aspekte je opísané výhodné použitie aspoň jedného FBPázového inhibítora a aspoň jedného sekretagogá inzulínu. Sekretagogá sú cielené k jednému z troch najväčších defektov spájaných s diabetes, konkrétne dysfunkciu pankreatických β buniek. Činidlá na sekréciu inzulínu sú zlúčeniny, ktoré stimulujú

234 uvoľňovanie inzulínu z pankreatických β buniek a tým zvyšujú glykemickú kontrolu ako je vidieť na zvýšenej glukózovej tolerancii a/alebo znížení koncentrácie krvnej glukózy a/alebo redukcii hemoglobínového Ale štádia. Tieto akcie môžu zahŕňať upravenie celotelovej glukózovej zásoby, zníženie produkcie glukózy v pečeni, zvýšenie inzulínom sprostredkovanej glykogenézy, zníženie lipolýzy a/alebo ďalšie prejavy zvýšenej sekrécie inzulínu. V niektorých prípadoch činidlá na uvoľňovanie inzulínu podľa tohto vynálezu môžu tiež znižovať cirkulujúce triglyceridy a/alebo voľné mastné kyseliny, môžu zvyšovať koncentráciu HDL cholesterolu, môžu znižovať celkovú koncentráciu cholesterolu, môžu znižovať koncentráciu kľudového inzulínu a koncentrácie inzulínových C-peptidov, môžu znižovať chuť do jedla a/alebo môžu oddiaľovať vyprázdňovanie tráviaceho traktu.

Príklady činidiel na sekréciu inzulínu sú také zlúčeniny, ktoré sa viažu na ATP-závislé draslíkové kanály v pankreatických β bunkách, čím spôsobujú uzatvorenie kanálov a sekréciu inzulínu'. Tieto zlúčeniny zahŕňajú napr. sulfonylmočoviny a nonsulfonylmočoviny.

Sulfonylmočoviny

Sulfonylmočoviny sú široko používané v klinickej praxi od šesťdesiatich rokov. Aj keď sulfonylmočoviny reprezentujú väčšinu terapie NIDDM pacientov, ich celkový úspech limitujú štyri faktory.

Po prvé, veľká časť populácie, ktorá má diabetes, neodpovedá adekvátne na sulfonylmočovinovú terapiu (to znamená terapia vedie k primárnemu zlyhaniu u 20 až 25% pacientov) alebo pacienti liečení sulfonylmočovinovou terapiou sa stávajú rezistentní proti terapeutickému pôsobeniu (to znamená že terapia vedie k sekundárnemu zlyhaniu u asi 5 až 10% pacientov každý rok). Rozumie sa, že sekundárne zlyhanie vedie k prestimulovaniu pankreasu sulfonylmočovinou, čo vedie k toxickému pôsobeniu vysokých kon

235 centrácií krvnej glukózy a vysokých koncentrácií lipidov na β bunky.

Po druhé, sulfonylmočovinová terapia je spojená so zvýšeným rizikom závažných hypoglykemických epizód. Závažné hypogylkemické epizódy sú dobre známe tým, že predstavujú závažné riziko pre j ednotlivca.

Po tretie, chronická hyperinzulinémia je spájaná so zvýšeným kardiovaskulárnym ochorením. Avšak, toto spájanie ešte nemusí byť preukázané.

Po štvrté, sulfonylmočoviny sú spájané s nárastom hmotnosti. Nárast hmotnosti je nežiaduci v tom, že môže viesť k zhoršeniu preriferálnej inzulínovej senzitivity a tým k urýchleniu postupu ochorenia.

Mechanizmus pôsobenia sulfonylmočovín zahŕňa viazanie na špecifickú doménu adenozíntrifosfát (ATP)-závislých draslikových kanálov β buniek, tzv. receptor sulfonylmočovin alebo SÚRI. Týmto viazaním inhibujú sulfonylmočoviny tok draslikových iónov.

Po druhé, kľúčová doména draslikových kanálov, kódovaná oddelenou proteínovou podjednotkou v jednotke tvoriacej iónový pór, Kirú.X. Pozri napr. Groop LC Diabetes Čare 6: 737—754 (1992); Luna B. a kol., Diabetes 26: 895-915 (1999); Babe.nk AP., Aguilar-Bryan L., Bryan J Annu. Rev. Physiol 60: 667-87 (1998); and Aguilar-Bryan L. a kol·., Science 268: 423-6 (1995).

Viazanie SÚRI vedie k depolarizácii bunkovej membrány a k prenikaniu vápenatých iónov do bunky. Vápnik tvorí komplex s calmodulínom, ktorý potom má snahu pôsobiť ako druhý mesenger, ktorý stimuluje exocytózu inzulín obsahujúcich granúl, čc nakoniec vedie k uvoľňovaniu inzulínu do obehu. Dva z kľúčových metabolických efektov inzulínu sú zvýšenie glukózovej zásoby v tkanivách ako sú svaly a potlačenie výroby glukózy v pečeni, celkový výsledok čoho je zlepšenie glykemickej kontroly.

236

Príklady sulfonylmočovín zahŕňajú zlúčeniny ako sú glyburid, glimeperid a glipizid. Sulfonylmočoviny sú dobre známe a sú opísané napr. v U.S. Patentoch 2 968 158, 3 097 242, 3 454 635, 3 501 495, 3 654 357, 3 668 215, 3 669 966 a 3 708 486.

Obzvlášť výhodné sulfonylmočoviny sú zlúčeniny všeobecného vzorca XV:

O

II

SO₂NHCNH--B (XV)

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, alkyl, alkanoyl, aryl, aralkyl, heteroaryl a cykloalkyl a B je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl, cykloalkyl a heterocyklický alkyl.

Obzvlášť výhodné sú nasledujúce sulfonylmočoviny: glyburid', glisoxepid, acetohexamid, chlórpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliklazid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

Non-sulfonylmočoviny

Non-sulfonylmočoviny s krátkym pôsobením, nateglir.id a repaglinid z benzoovej a fenylpropiónovej série, stimulujú uvoľňovanie inzulínu z pankreasu podobným mechanizmom ako je to u sulfonylmočovín. Panten li . a kol.,

Biochem. Pharmacol. 38: 1217-1229 kol., J.

Med. Chem. 41: 5219-5246 (1998);

Priscilla A. a kol

Diabetes benie repaglinidu je ale sprostredované väzbou na väzbové miesto sulfonylmočovinového receptora, ktoré je iné ako

Fuhlendorff J. a kol., Diabetes pre glyburid.

Ďalšia trieda non-sulfonylmočovín, ktoré sprostredkovávaj ú uvoľňovanie inzulínu prostredníctvom uzatvorenia draselných imidazolíny (napr. midaglizol, BTS-67582, isaglidol, kanálov sú deriglidol,

237 idazoxan, efaroxan a fluparoxan). Rustenbeck I. a kol., Ann. NY Acad. Sci. 881: 229-240 (1999); Mourtada M. a kol., Br. J. Phartiiacol. 127: 1279-1287 (1999); Le Brigand L. a kol., Br. J. Pharmacol 128: 1021-1026 (1999). Tieto zlúčeniny sú známe tým, že sa viažu na skupinu tvoriacu pór v kanáloch (Kirô.x), skôr ako na väzbové miesto sulfonylmočoviny (SÚRI).

Príklady non-sulfonylmočovin zahŕňajú zlúčeniny ako sú deriváty benzoovej kyseliny (mitiglinid a repaglinid), deriváty fenylpropiónovej kyseliny (napr. nateglinid) a imidazolinové deriváty (napr. BTS-67582 (Knoll Pharmaceuticals, Co.), midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan a fluparoxan). Mnohé z týchto non-sulfonylmočovín sú opísané v nasledujúcich patentoch a publikáciách: WO 91/03247, WO 93/0337, WO 96/34870, WO 97/31019, WO 98/27078, WO 98/56378, WO 98/07681, WO 00/71117, WO 01126639, U.S. 5 631 224 a U.S. 5 741 926. Obzvlášť výhodné non-sulfonylmočoviny zahŕňajú mitiglinid, BTS-67582, repaglinid a nateglinid.

Agonisty GLP-1 receptora

Ďalšia trieda sekretagov je reprezentovaná agonistami GLP-1 receptora, ktoré zahŕňajú GLP-1 a GLP-1 fragmenty, vrátane ich analógov a funkčných derivátov, rovnako ako peptidomimetiká. Tieto zlúčeniny pôsobia tým, že sa viažu na GLP-1 receptor v pankreatických β bunkách a tým zvyšujú glukózou stimulované uvoľňovanie inzulínu prostredníctvom cAMP-závislého mechanizmu. Táto trieda činidiel na sekréciu inzulínu je opísaná napr. v U.S. Patentoch 5 118 666, 5 120 712, 5 545 618, 5 512 549, 5 574 008, 5 614 492, 5 631 224, 5 705 483, 5 766 620, 5 908 830, 5 958 909, 5 977 071, 5 981 488 a PCT prihláške č. WO 87/06941 a WO 99/25728. Príklady týchto typov sekretagov zahŕňajú NN-2211 (Scios Inc./Novo Nordisk A/S), exendin a exedinové agonisty.

DPP-IV inhibitory

238

Treťou triedou sekretagov inzulínu sú také, ktoré predlžujú polčas GLP-1. Tieto lieky zahŕňajú inhibitory dipeptidylpeptidáz (DPP)-IV (napr. NVP-DPP728, P32/98 (Probiodrug) a valín pyrolidid), čo bráni DPP-IV sprostredkovanej deaktivácii GLP-1 a následne, predlžuje jeho biologické pôsobenie. Tieto zlúčeniny sú opísané napr. v nasledujúcich patentoch a publikáciách: Germán Patent Publication č. DE 2 9909208, DE 2 9909210 a DE 2 990921 1, U.S. Patent Nos. 6 011 155, 6 107 317, 6 110 949 a 6 124 305 a PCT prihláškach č. WO 97/40832, WO 98/19998, WO 99/61431, WO 99/67279 a WO 00/34241.

Ďalšie sekretagogá inzulínu zahŕňajú agonisty receptora glukagónu podobnému peptidu (GLP-1), j eho fragmenty a analógy a funkčné deriváty GLP-1 a jeho fragmentov.

GLP-1 je inkretin, ktorý je generovaný posttranslačným štiepením proglukagónu v L-bunkách nižšieho gastrointestinálneho traktu ako odozva na jedlo. Primárne miesto pôsobenia spojené s týmito činidlami na sekréciu inzulínu sú pankreatické β bunky, potom ako sa naviažu na GLP-1 receptor, čo zvyšuje glukózou stimulované uvoľňovanie inzulínu prostredníctvom cAMP-sprostredkovaného mechanizmu. Nauck M.A. a kol., Diabetes Čare 21: 1925-31 (1998). Trvanie pôsobenia GLP-1 je krátke, vzhľadom na jeho rýchly metabolizmus s DPP-IV.

Sú opísané analógy GLP-1, ktoré zvyšujú rezistenciu k metabolizmu a tým zvyšujú polčas in vivo. Pozri napr. Sturis J. a kol., Diabetes 40 (suppl. 1) 943-P (2000). Sú tiež známe analógy GLP-1, zvyšujúce viažucu afinitu pre GLP-1 receptor. Pozri napr. Xiao Q. a kol., Diabetes 46 (Suppl. 1) 941-P (2000). Príklady GLP-1 agonistov zahŕňajú NN-2211 (Ocios Inc./Novo Nordisk A/S) a exendin.

Tretia trieda sekretagov inzulínu zahŕňa také zlúčeniny, ktoré zvyšujú farmakodynamiku polčasu GLP-1. Preukázalo sa, že inhibitory DPP-IV (napr. NVP-DPP728) zvyšujú hladiny GLP-1 v plazme a tým predlžujú stimulačný efekt na sekréciu inzulínu.

239

Pozri napr. Holst JJ, Deacon CF Diabetes 47: 1663-70 (1998) a Hughes T.E. a kol·., Biochemistry 38: 11597-603 (1999).

Príklady výhodných DPP-IV inhibitorov zahŕňajú valín pyrolidid, NVP-DPP728 a P32/98 (Probiodrug).

Výhodné sekretagogá inzulínu sú zlúčeniny uvedené v nasledujúcich publikáciách a patentoch:

1. Sulfonylmočoviny:

U.S. Patent č. 2 968 158, 3 097 242, 3 454 635, 3 501 495,

654 357, 3 668 215, 3 669 966 a 3 708 486.

2. Non-sulfonylmočoviny:

U.S. Patent Nos. 5 631 224 a 5 741 926; PCT Publication č. WO 91/03247, WO 93/00337, WO 96/34870, WO 97/31019, WO 98/07681, WO 98/27078, WO 98156378, WO 00171117 a WO 01/26639.

3. Agonisty GLP-1 receptora:

U.S. Patent č. 5 118 666, 5 120 712, 5 512 549, 5 545 618,

574 008, 5 614 492, 5 631 224, 5 705 483, 5 766 620,

908 830, 5 958 909, 5 977 071 a 5 981 488 a PCT prihláška č.

WO 87/06941 a WO 99/25728.

4. DPP-IV Inhibítory:

Germán	Patent	Publication	č.	DE 2	9909208,	DE	2 9909210
a DE 2	9909211;	U.S. Patent č.	6 011 155,	6 107 317,	6	110 949 a
6 124	305, a	PCT Publication	Nos.	. WO	97/40832,	WO	98/19998,

WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279 a WO 00/34241.

Zatiaľ čo tieto publikácie opisujú veľké množstve činidiel na sekréciu inzulínu, tento vynález nie je týmto obmedzovaný a môže sa používať ľubovoľné sekretagogum inzulínu.

Sekretagogá inzulínu použité v tomto vynáleze typicky vykazujú aktivitu pri stanoveniach, o ktorých je známe, že sú užitočné na charakterizovanie zlúčenín, ktoré fungujú ako sekretagogá inzulínu. Stanovenia zahŕňajú (avšak bez obmedzenia) také,

240 ktoré sú napr. na identifikáciu nasledujúcich aktivít: (a) uvoľňovanie inzulínu z pankreatických ostrovčekov β bunkových línií (Príklad H), (b) sekréciu inzulínu u krýs (Príklad L), (c) znižovanie koncentrácie glukózy u krýs, ktorým sa nepodáva potrava (Príklad I), (d) intravenóznu alebo orálnu toleranciu na glukózu u krýs, ktorým sa nepodáva potrava (Príklady J a K) , (e) inhibíciu ATP-závislých draslíkových kanálov u pankreatických β buniek (Príklad M), (f) väzba k sulfonylmočovinovým receptorom (Príklad N), (g) väzba ku GLP-1 receptoru a (h) inhibíciu

DPP-IV (Príklad Q). Ďalšie stanovenia zahŕňajú také, ktoré sú opísané v Bergsten P. a kol., J. Biol. Chem. 269: 1041-45 (1994); Frodin M. a kol., J. Biol. Chem. 270: 7882-89 (1995);

Dickinsori K. a kol., Eur. J. Pharmacol. 339: 69-76 (1997);

Ladriere L. a kol., Eur. 3. Pharmacol. 335: 227-234 (1997);

Edwards G., Weston A.H., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 33:

597-637 (1993); Aguilar-Bryan L. a kol., Science 268: 423-6 (1995); Thorens B. a kol., Diabetes 42: 1678-82 (1993); Deacon

C.F., Hughes T.E., Holst J.J. Diabetes 47: 764-9 (1998).

Obzvlášť výhodné sekretagogá inzulínu sú glyburid, glipizid a glimepirid, mitiglinid, BTS-67582, repaglinid a nateglinid.

Ako sa očakáva z ich mechanizmu pôsobenia, sekretagogá inzulínu sú primárne účinné v skorých štádiách NIDDM, v priebehu ktorých je chránená celá alebo čiastočná schopnosť sekrécie inzulínu v pankrease. Účinnosť sulfonylmočovín je napr. významne znížená v pokročilých štádiách NIDDM, čo je spojené s vážne poškodenou funkciou β buniek, a tým aj vymiznutia sekrécie inzulínu. Groop LC Diabetes Čare 15: 737-54 (1992). Závislosť týchto liekov na fungovaní β buniek sa odráža v ich percentuálnom primárnom a sekundárnom zlyhaní (asi 20 až 25% a asi 5 až 10% za rok). Gerich JE N. Engl. J. Med. 321: 1231-45 (1989).

Liečenie pomocou sekretagov inzulínu všeobecne zlyháva pri obnovení euglykémie alebo normalizácii koncentrácie hemoglobínu Ale (HbAlc) u pacientov. Napríklad sa ukázalo, že druhá gene

241 ráčia sulfonylmočovín znižuje hodnoty hemoglobínu Ale v priemere o 0,8 až 1,7% až na nižšie hodnoty krvnej glukózy 50-70 mg/dl. Pozri napr. Dills DT a kol., Horm. Metab. Res. 28: 426-9 (1996); Mooradian AD a kol., Diabetes Čare 19: 883-4 (1996); Simonson DC a kol., Diabetes Čare 20: 597-606 (1997). U pokročilých NIDDM pacientov je priemerné zníženie väčšie ako 140 mg/dl a vo viac ako 3% je typicky potreba obnoviť tieto parametre na normálnu úroveň.

Na rozdiel od sekretagov inzulínu, FBPázové inhibítory sú účinné ako v skorých tak aj v pokročilých štádiách diabetes. U živočíšnych štúdii FBPázové inhibítory významne znižujú koncentráciu krvnej glukózy u hyperinzulinemických db/db myší (model skorého diabetes (Príklad V), rovnako ako u modelov pokročilého diabetu: inzulinopenických streptozocín-indukovaných diabetických myší). Tento model sa tiež extenzívne používal ako model pre diabetes typu I, naznačujúci potenciálnu užitočnosť FBPázových receptorov v tomto prípade. U ZDF krýs sú FBPázové inhibítory účinné ako u skorého štádia diabetes (staré 8-9 týždňov, Príklad W) rovnako ako u pokročilých štádií diabetes (staré 16 týždňov).

Na základe farmakologického profilu činidiel na sekréciu inzulínu a FBPázových inhibitorov opísaných skôr, je terapia používajúca sekkretagogá inzulínu kombinovaná s FBPázovými inhibítormi účinná pre široké spektrum pacientov. U skorých štádií diabetes sú účinné ako FBPázové inhibítory tak aj činidlá na sekréciu inzulínu. Bez ohladu na dobre charakterizované pôsobenie inzulínu na hepatický glukózový výkon, kombinované liečenie sekretagogami inzulínu a FBPázovými inhibítormi, nielen že zabezpečuje zlepšenú glykemickú diabetu (Príklad X), ale tiež zlyhania pozorované u monoterapie kontrolu v skorých štádiách znižuje výskyt sekundárneho pomocou činidiel na sekréciu inzulínu (Príklad Y). U pokročilého diabetu majú sekretagogá inzulínu vysoké percento primárneho zlyhania a sú len čiastočne účinné, zatiaľ čo FBPázové inhibítory si zachovávajú veľkú

242 účinnosť. Výhoda kombinácie u pokročilého diabetu je vo významnom znížení počtu nezodpovedajúcej terapie a v celkovom zvýšení stupňa glykemickej kontroly. Zatial čo počiatočná odozva kombinovanej terapie u pokročilého diabetu môže byť z väčšej časti vďaka liečeniu pomocou FBPázových inhibitorov, zníženie krvnej glukózy upravuje pankreatickú funkciu a dovoľuje činidlám na sekréciu inzulínu stať sa v priebehu času účinnejšími a teda v dlhodobej perspektíve zabezpečiť zlepšenú odozvu na činidlá na sekréciu inzulínu a zlepšenú glykemickú kontrolu.

Ďalšie významné zlepšenie kombinovaného liečenia pomocou činidiel na sekréciu inzulínu a FBPázových inhibitorov spočíva v nečakane výhodnom pôsobení na metabolizmus cukrov a/alebo lipidov a/alebo proteínov.

Ďalšie zlepšenie kombinovaného liečenia pomocou sekretagov inzulínu a FBPázových inhibitorov spočíva v zmiernení vedľajších účinkov spojených s terapiou pomocou sekretagov inzulínu a naopak. Kľúčovým dôsledkom terapie so sekretagogami inzulínu je hyperinzulinémia, ktorá vedie k nežiaducim vedľajším účinkom ako je zvyšovanie telesnej hmotnosti, zhoršovanie inzulínovej rezistencie a predisponovanie pacientov proti hypoglykemickým príhodám. Hyperinzulinémia môže byť tiež spojená so zvýšeným rizikom makrovaskulárnych ochorení. Sekretagogá inzulínu môžu tiež prestimulovávať pankreas a následne vyvolávať degradáciu β buniek a tým aj sekundárne zlyhanie. Podobne, FBPázové inhibitory môžu mať u človeka nežiaduce vedľajšie účinky. FBPázové inhibítory môžu napr. spôsobovať prechodné zvýšenie koncentrácie krvného laktátu. Ako je opísané v Príklade X, kombinované liečenie pomocou FBPázového inhibítora a sekretagoga inzulínu (glyburid) vedie k nečakanému zoslabeniu zvýšenej krvnej koncentrácie laktátu spôsobeného pri monoterapii FBPázovým inhibítorom.

Inzulín/inzulínové analógy

243

V ďalšom aspekte tohto vynálezu je výhodné použitie FBPázového inhibitora a inzulínu alebo inzulínového analógu. Inzulín je polypeptidový hormón (molekulárna hmotnosť asi 6000), ktorý je uvoľňovaný do obehu z pankreatických β buniek ako odozva na kľúčové metabolické palivá ako sú aminokyseliny, trojuhlíkaté cukry ako je glyceraldehyd a najzávažnejšie na glukózu. Kľúčovou fyziologickou úlohou inzulínu je regulácia glukózovej homeostázy. Akonáhle je vylúčený, inzulín sa viaže k špecifickým receptorom prítomným v bunkových povrchoch a pomocou zložitej signálovej kaskády reguluje veľa procesov, vrátane spotreby glukózy v tkanivách ako sú svaly a tuk, a inhibíciu produkcie glukózy v pečeni (hepatická glukózová produkcia alebo HGO). Myslí sa, že inzulín inhibuje primárne HGO tým, že znižuje prietok reakčnou cestou de novo glukózovej produkcie alebo glukoneoaenézy. Jeho pôsobenie na glukoneogenézu je sprostredkované pomocou mnohonásobného mechanizmu: (a) zníženie zásob kľúčových prekurzorov ako je glycerín, laktát a aminokyseliny, (b) zvýšenie koncentrácie fruktóza-2,6-bisfosfátu v pečeni, inhibitora fruktóza-1,6-bisfosfatázy a (c) zníženie expresie 3 kľúčových glukoneogenických enzýmov, fosfoenolpyruvátkarboxykinázy, fruktóza-1,6-bisfosfatázy a glukóza-6-fosfatázy. Diabetes Mellitus, eds. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky GM, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia (1996).

Inzulín je typicky základom na terapiu IDDM. Okrem toho, inzulín je pravdepodobne jedno z najlepších liečení pre NIDDM. Jeho použitie sa vyhodnotilo v mnohých dôležitých klinických testoch uskutočňovaných metódou náhodného výberu. Napríklad sa preukázalo, že liečenie inzulínom je účinná monoterapia v skorých štádiách diabetes (UKPDS test) rovnako ako v pokročilých štádiách diabetes (VACSDM test). UK Prospective Diabetes Study group, Diabetes 44: 1249 (1995); Colwell JA, Ann. Intern. Med. 124: 131 (1996). U UKPDS testu sa zistilo, že skorá intervencia s inzulínom sa spojila so znížením mikrovaskulárnych komplikácií a silným trendom k znižovaniu makrovaskulárnych komplikácií.

244

Pravidelná alebo intenzívna inzulínová terapia nebola však schopná zachovať glykemickú kontrolu v priebehu šiestich rokov štúdia, vzhľadom na progresívne zvyšovanie inzulínovej rezistencie. U VACSDM testu, pri ktorom boli zahrnutí pacienti, u ktorých zlyhala terapia pomocou sulfonylmočoviny, tretina pacientov nedosiahla glykemickú kontrolu a všeobecne, u zvyšku sa vyžadovali masívne a násobné dávky inzulínu na kontrolu krvnej glukózy. Liečenie inzulínom spôsobuje značné zvýšenie telesnej hmotnosti, čo je spojené so zvýšením inzulínovej rezistencie, hypertenzie a dyslipidémie, čo sú všetko rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení.

Inzulín sa tradične vyrába purifikáciou hovädzích a prasačích pankreasov. Pokroky v rekombinantnej technológii nedávno umožnili produkciu ľudského inzulínu in vitro. V Spojených štátoch je v súčasnosti bežnou praxou, predpisovať rekcmcinantný ľudský inzulín všetkým pacientom, ktorí začínajú s inzulínovou terapiou. Predpisuje sa široké spektrum purifikovaného inzulínu a inzulínových analógov. Sú dostupné formulácie, s rýchlym, strednodobým alebo dlhodobým účinkom, rovnako ako mnoho zmesí uvedených formulácií. Inzulínové preparáty užitočné podľa tohto vynálezu zahŕňajú: Humulin N, Humulin N NPH, Humulin N NPH Pen, Novolin N Human Insulin Vial, Novolin N PenFill Caruridges, Novolin N Prefilled Syringe Disposable Insulin Delivery Systém, Humulin R Regular, Humulin R, Humulin R Regular Caruridge, Novolin R Human Insulin Vial, Novolin R PenFill Carcridges, Novolin R Prefilled Syringe Disposable Insulin Delivery Systém, Velosulin BR Human Insulin Vials, NovoPen, Humulin 50/50, Humulin 70/30, Humulin 70/30 Cartridge, Humulin 70/30 Pen, Novolin 70130 Human Insulin Vials, S Novolin 70/30 Penfill Cartridges, Novolin 70/30 Prefilled Disposable Insulin Delivery Systém, Humulin L, Humulin U, Novolin L human Insulin Vials, Iletin II, NPH (Pork), Purified Pork NPH Isophani Insulin, Iletin II Regular (Pork), Purified Pork Regular Insulin, Iletin TI, Lente (Pork), Purified Pork Lente Insulin. Ďalšie inzulíny

245 užitočné podľa tohto vynálezu sú opísané v US 5 149 716, WO 92/00321 a WO 99/65941. Vynález nie je obmedzený na tieto konkrétne formulácie, ale sa môže použiť ľubovoľný inzulín alebo inzulínový analóg podávaný injekciami, inhaláciou, transdermálne, orálne, implantovanou pumpou alebo ľubovoľným iným spôsobom. Inzulínové analógy užitočné podľa tohto vynálezu zahŕňajú (ale vynález nie je obmedzený) nasledujúce: inzulín lispro, inzulín aspart, inzulín glargine. Niektoré z novších analógov/formulácií zahŕňajú inhalované inzulíny (napr. AERx, Spiros, Aerodose) a orálne inzulíny (napr. Oralin, Macrulin, M2). Tieto analógy sú opísané v nasledujúcich publikáciách/patentoch: Heller SR, Amiel SA, Mansell P Diabetes Čare 22: 1607-1611 (1999); Raskin P, Guthrie RA, Leiter L, Riis A, Jovanovic L Diabetes Čare 23: 583-588 (2000); Heinemann L, Linkeschova R, Rave K a kol.,

Diabetes Čare 23: 644-649 (2000); EP-00622376; US 5 681 811 a US 5 438 040.

Výhodné inzulíny sa viažu k rozpustnému receptoru rekombinantného inzulínu s disociačnou konštantou v rozsahu 0,3 nM a 300 nM v stanovení opísanom v Kristensen C, Wiberg FC, Schaffer L, Andersen AS, J. Biol. Chem. 273: 1778-1786 (1998).

Výhodnejšie sú disociačné konštanty v rozsahu 0,3 nM a 30 nM.

FBPázové inhibitory podľa tohto vynálezu sú tiež užitočné u pacientov, u ktorých sa implantovali umelé pankreasy (to znamená pankreatické, napr. rekombinantné ľudské pankreatické β bunky alebo iné bunky schopné produkovať inzulín ako odozvu na zvýšené koncentrácie glukózy). Metódy používané na identifikáciu inzulínu a inzulínových analógov s inzulínu podobnou aktivitou sú dobre známe odborníkom a zahŕňajú napríklad viazanie k inzulínovému receptoru, aktiváciu tyrozin kinázy inzulínového receptora, fosforyláciu substrátu inzulínového receptora a interakciu týchto substrátov s downstream signálovými molekulami.

Bez ohľadu na známe inhibičné pôsobenie inzulínu na glukoneogenézu, spojenie FBPázového inhibítora a inzulínu alebo inzu

246 línového analóga, prekvapujúco vedie k významne vyššej glykemickej kontrole, ako pri podávaní len jedného samotného z uvedených činidiel. Demonštruje sa to na kľúčovom modeli obéznych NIDDM pacientoch, db/db myši rovnako ako na modeli štíhlych NIDDM pacientoch, Goto-Kakizaki krýs (Príklady Z, AA, BB a CC) . Okrem toho, glykemická kontrola sa dosiahla kombináciou liekov s použitím znížených dávok inzulínu. Tento vynález teda umožňuje bezpečnejšiu a účinnejšiu liečbu diabetu.

Ďalšia výhoda kombinovanej terapie spočíva v tom, že FBPázové inhibítory môžu zmenšovať vedľajšie účinky spojené s terapiou inzulínom alebo inzulínovými analógmi a obrátene. Kľúčovým dôsledkom inzulínovej terapie a terapie s inzulínovými analógmi je hyperinzulinémia, čo vedie k nežiaducim vedľajším účinkom, ako je zvyšovanie telesnej hmotnosti. Je známe, že zvyšovanie telesnej hmotnosti zhoršuje inzulínovú rezistenciu, čo vedie k zhoršeniu hyperinzulinémie a k vzniku hypertenzie a dyslipidémie. Hyperlipidémia môže byť tiež spojená so zvýšeným rizikom makrovaskulárneho ochorenia. Ako je ilustrované v príkladoch AA a BB, kombinovaná terapia významne znižuje zvyšovanie telesnej hmotnosti pozorovanej u inzulínovej monoterapie. V príkladoch AA a BB je tiež ilustrovaný prekvapujúci fakt, že spoločné podávanie FBPázových inhibítorov dovoľuje významné zníženie inzulínových dávok, zatiaľ čo je udržaná rovnaká glykemická kontrola ako pri inzulínovej monoterapii. Tento efekt šetrenia inzulínu pravdepodobne znižuje riziká skôr uvedených vedľajších efektov spájaných s inzulínovou terapiou.

Ďalšie významné zlepšenie kombinovanej terapie FBPázových inhibítorov a inzulínu je nečakaný výhodný efekt na metabolizmus cukrov a/alebo lipidov a/alebo proteínov.

Biguanidíny

Biguanidínv sú série zlúčenín, ktoré zahŕňajú metformin, fenformin a buformin. Tieto zlúčeniny majú všeobecný vzorec:

247 (F^R²) NC (NH) NHC (NH) NH2. Kde R¹ a R² zahŕňajú vodík, alkyl, aryl, aralkyl alebo podobne, vrátane soli a štandardných foriem proliečiva. Metformin sa na US trhu používa na liečenie NIDDM od roku 1995. Mechanizmus pôsobenia tejto triedy zlúčenín je nejasný, ale sa myslí, že hlavný mód ich pôsobenia je inhibícia produkcie glukózy v pečeni. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR a kol., N. Engl. J. Med. 338: 867-872 (1998). Všetky zlúčeniny triedy biguanidinov, ktoré majú túto jednoducho preukázateľnú aktivitu, sú použiteľné podľa tohto vynálezu. Výhodné biguanidy inhibujú glukoneogenézu z laktátu v potkaních hepatocytoch v prítomnosti inzulínu s hodnotami IC50 10 nM až 100 μΜ v stanovení opísanom vo Wollen N, Bailey CJ, Biochem. Pharmacol. 37: 4353-4358 (1998). Výhodnejšie sú také, ktoré majú IC₅₀ v rozsahu 1 μΜ a 30 μΜ. Výhodné biguanidy tiež pôsobia proti glukagónom stimulovanej produkcii glukózy z laktátu u potkaních hepatocytov. Yu B, Pugazhenthi S, Khandlewal RL, Biochem. Pharmacol. 48: 949-9S4 (1994). Výhodné zlúčeniny majú IC₅₀ od 0,1 do 5000 μΜNaj výhodne j šie sú zlúčeniny, ktoré majú IC₅₀ od 0,1 do 500 μΜ.

V ďalšom aspekte je výhodné použitie FBPázových inhibítorov a biguanidu. Metformin je biguanid, ktorý sa používa na liečenie NIDDM od roku 1957. Verilo sa veľa rokov, že efekt znižovania glukózy u metforminu vzniká ako výsledok zlepšenej periferálnej senzitivity proti inzulínu a znižovanie postpranciálnej absorpcie cukrov. Teraz sa vie, že metformin primárne funguje znižovaním endogénnej glukózovej produkcie. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR a kol., N. Engl. T. Med. 335: 867-872 (1998). Je tu množstvo svedectiev, že pôsobenie metforminu na endogénnu glukózovú produkciu je výsledkom inhibicie hepatickej glukogenézy. Štúdie na izolovaných infúzovaných pečeniach a zvieracích hepatocytoch ukázali, že metformin prostredníctvom mechanizmu, ktorý je synergický s inzulínom, znižuje glukoneogenézu z radu substrátov zahŕňajúcich laktát, pyruvát, alanín, glutamin a glycerín. Wiernsperger NF a Bailey CJ Dru s S8 (suppl. 1): 31-39 (1999). Súčasné štúdie diabetes typu 2 tiež naznačili, že

248 metformin inhibuje endogénnu produkciu glukózy prostredníctvom znižovania glukoneogenézy. Hundal RS, Krassak M, Laurent D a kol. Diabetes 49 (suppl. 1) 154 OR (2000). Mechanizmus, akým sa uplatňuje tento inhibičný účinok je zatiaľ nejasný a postulovalo sa, že zahŕňa znižovanie hepatickej spotreby glukoneogénnych prekurzorov a/alebo stimuláciu pyruvát kinázy a tým pôsobenie proti reakčnej ceste glykolýzy.

Metformin je jednou z terapií zahrnutých v U. K. Prospective Diabetes štúdie (UKPDS), ktorá študovala, či intenzívna glykemická kontrola diabetických pacientov typu 2, znižuje výskyt klinických komplikácii. Výsledky tohto veľkého trojcentrického výskumu sa publikovali v roku 1998 a ukázali, že zatiaľ čo metformin na začiatku zabezpečuje adekvátnu glykemickú kontrolu, dochádzalo k postupnej strate účinnosti v priebehu šesťročného priebehu štúdií; len 41% pacientov sa adekvátne kontrolovalo na konci štúdie. Výsledky liečenia s intenzívnym inzulínom a sulfonylmočovinovou terapiou boli podobne znepokojujúce. Tento výskum podčiarkol potrebu nových antidiabetických liečení. U.K. Prospective Diabetes Study Group Diabetes 44: 1249-1258 (1995).

Metformin (hydrochloridová soľ) sa v súčasnosti predpisuje v Spojených štátoch v orálnej tabletovej forme (Glucophag, Bristol-Myers Squibb). Metformin je výhodný biguanid. Ďalšie biguanidy užitočné podľa tohto vynálezu zahŕňajú fenformin a buformin. Ďalšie prípravky metforminu užitočné podľa tohto vynálezu zahŕňajú, ale nie sú obmedzené, prostriedky opísané v nasledujúcich ďalej uvedených patentoch/prihláškach:

U.S. Patent č. 3 174 901 opisuje fosfátové, sulfátové, hydrobromidové, salicylátové, maleárové, benzoátové, sukcinátové, etánsulfonátové, fumarátové a glykolátové soli metforminu;

U.S. Patent č. 4 835 184 opisuje soľ p-chlórfenoxyoctovej kyseliny a metforminu;

U.S. Patent č. 6 031 004 opisuje fumarátovú soľ merforminu;

U.S. Patent č. 4 028 402 opisuje soľ dichlóroctovej kyseliny a metforminu;

249

Francúzsky Patent č. 2320735 a 2037002 opisuje pamoátovú sol metforminu;

Francúzsky Patent č. 2264539 a japonský Patent č. 66008075 opisujú orotátovú sol metforminu;

Francúzsky Patent č. 2275199 opisuje (4-chlórfenoxy)izobutyrátovú sol metforminu;

U.S. Patent č. 4 080 472 opisuje clofibrátovú sol metforminu;

U.S. Patent č. 3 957 853 opisuje acetylsalicylátovú sol metforminu;

Francúzsky Patent č. 2220256 opisuje teofylin-7-acetátovú sol metforminu;

Nemecký Patent č. 2357864 a 1967138 opisujú soľ nikotínovej kyseliny a metforminu;

U.S. Patent č. 3 903 141 opisuje adamantoátovú sol metforminu;

Japonský Patent č. 69008566 opisuje soľ zinok-chlorofylínu s metforminom;

Japonský Patent č. 64008237 opisuje soľ hydroxykyseľín s metforminom, vrátane solí hydroxy alifatických dikarboxylových kyselín ako sú mezovinná kyselina, vínna kyselina, mezoxalová kyselina a oxidované maleáty;

Japonský Patent č. 63014942 opisuje sol tannovej kyseliny a metforminu;

Japonský Patent č. 87005905 a 61022071 opisujú soľ 3-metylpyrazol-5-karboxylovej kyseliny (alebo iných 5-členných heterocyklických karboxylových kyselín) a metforminu;

Rumunský Patent č. 82052 opisuje soli sulfamido aryloxyalkyl karboxylových kyselín a metforminu;

Sovietský Patent č. 992512 opisuje sol trimetoxybenzoovej kyseliny a metforminu;

WO 99/29314A1, WO 99/47128A1, WO 98/10786A2, EP-00976395,

WO 99/55320, WO 96/08243.

Aj keď sa verí, že metformin sa používa na znižovanie glukózy u pacientov, ktorí majú diabetes typu 2, prostredníctvom inhibície glukoneogenézy, kombinované liečenie FBPázovým inhi

250 bitorom a metforminom vedie prekvapujúco k významne vyššej glykemickej kontrole ako je tomu pri podávaní samotných jednotlivých činidiel (Príklad DD).

Ďalšia dôležitá výhoda kombinovaného liečenia pomocou FBPázového inhibítora a metforminu spočíva v nečakane výhodnom pôsobení na metabolizmus cukrov a/alebo lipidov a/alebo proteínu .

Ďalšia výhoda kombinovanej terapie je v tom, že FBPázové inhibítory môžu zmenšovať vedľajšie účinky spojené s metforminovou terapiou a obrátene. Jedna z hlavných metabolických komplikácií, ku ktorej môže dôjsť v priebehu liečenia s metforminom, je laktická acidóza. Výskyt tohto vedľajšieho účinku je asi 0,03 prípadu na 1000 pacientov ročne. Zistilo sa, že štruktúrne blízky biguanid, fenformin, je spojený so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych komplikácií u dobre uverejnených prípadov (UGDP štúdia). FBPázové inhibítory môžu mať u ľudí tiež nežiaduce vedľajšie účinky.

Inhibítory a-glukozidáz

V ďalšom aspekte je opísané výhodné použitie FBPázových inhibítorov a α-glukozidázových inhibítorov. α-Glukozidázy sú rodinou enzýmov, zodpovednou za trávenie cukrov v gastrointestinálnom trakte. Elbein AD FASEB J. 5: 3055 (1991). Je dobre preukázané, že inhibícia α-glukozidáz znižuje veľké nápory post-prandiálnych glukózových charakteristík u NIDDM a tým zlepšujú glukózovú toleranciu. Reaven GM, Lardinois CK, Greenf eld MS a kol. Diabetes Čare 13: 32-36 (1990). Za normálnych okolností sa zložité cukry trávia v proximálnom tenkom čreve a málo zložité cukry dôjdu až do distálneho čreva. Liečenie pomocou α-glykozidázových inhibítorov zabraňuje tráveniu zložitých cukrov v proximálnom čreve a tým odďaľuje absorpciu cukrov až do času, kedy sú zložité cukry natrávené glukozidázami v distálnom čreve (ileum). Tento odklad trávenia cukrov vedie k otupeniu

251 postprandiálnych píkov krvnej glukózy a inzulínu po jedle a k vyhladeniu denných glukózových a inzulínových profilov.

Hillebrand I, Boehme K,

Frank G. a kol.

Res. Exp. Med. 175: 81

Najrozvinutejší z α-glukozidázových inhibítorov je akarbóza (Beyer), pseudotetrasacharid mikrobiálneho pôvodu, ktorý sa potvrdil po celom svete na klinické použitie. Najvýhodnejšie α-glukozidázové inhibitory zahŕňajú: miglitol, voglibos, emiglitat, MDL-25,637, camiglibos a MDL-73,945.

Výhodné α-glukozidázové inhibitory inhibujú sacharózu a maltózu s IC₅₀ 1 nM až 10 μΜ (Príklad P). Výhodnejšie sú látky, ktoré majú IC₅₀ v rozsahu 1 nM a 1 μΜ.

Ďalšie výhodné α-glukozidázové inhibitory používané v tomto vynáleze sú opísané v nasledujúcich patentoch:

WO	98/57635,	WO	99/29327,	WO	98/09981,	WO	97/09040, '
EP	0713873 A2,	EP-	•00056194,	DE-	02758025,	EP-	•410953-A,
EP-	-427694-A,	EP-	406211-A,	EP-	409812-A,	US	5 017 563,
US	5 025 098,	WO	U2/03978,	US	4 013 510,	US	5 028 614,
US	5 097 023,	US	5 157 116,	US	5 504 078,	US	5 840 705,
US	5 844 102,	JP	08040998A2,	JP	08289783A2,	J P	09048735A2,
JP	11236337A2,	JP	11286449A2,	JP	11029472A2,	JP	10045588A2,
JP	09104624A2.
	Zatiaľ čo	tieto	patenty opi	sujú	i veľké množst'	/o a	-glukozidá-

zových inhibítorov, tento vynález nie je nimi obmedzovaný a môže použiť ľubovoľný ct-glukozidázový inhibítor. Spôsoby používané na identifikáciu a charakterizáciu α-glukozidázových inhibítorov sú dobre známe a sú široko opísané.

Kombinované liečenie FBPázovým inhibítorom a ct-glukozidázovým inhibitorom vedie prekvapujúco k významne zvýšenej postprandiálnej glykemickej kontrole v porovnaní s podávaním samotného činidla u štíhleho modelu NIDDM, Goto-Kakizaki potkany (Príklad

252

ΕΕ) . Výsledky naznačujú, že absorpcia cukrov z čriev a glukoneogenéza sú obidve kľúčovými prispievateľmi ku koncentráciám krvnej glukózy v postprandiálnom stave.

Ďalšia výhoda kombinovanej terapie je v neočakávane výhodnom pôsobení na metabolizmus cukrov, lipidov a proteinov.

Ďalšia výhoda kombinovanej terapie je v tom, že FBPázové inhibitory môžu znižovať vedľajšie účinky spojené s ct-glukozidázovým liečením a naopak. Je známe, že α-glukozidázové inhibítory majú vedľajšie gastrointestinálne účinky u človeka a že spôsobujú zvýšenie transaminácie v sére. Podobne, FBPázové inhibítory môžu mať u ľudí vedľajšie účinky.

Inhibítory produkcie glukózy v pečeni

V ďalšom aspekte jevýhodné použitie FBPázového inhibítora a inhibítora produkcie glukózy v pečeni (napr. inhibítor glykogénfosforylázy, inhibítor glukóza-6-fosfatázy, antagonisty glukagónu, agonisty amylinu alebo inhibítory oxidácie mastných kyselín). Produkcia glukózy v pečeni prebieha dvoma reakčnými schémami: glukoneogenéza (de novo syntéza glukózy) a glykogenolýza (štiepenie glykogénových zásob). Aj keď nadprodukcia glukózy prostredníctvom glykoneogenézy je primárnou príčinou hyperglykémie spojenej s NIDDM, glykogenolýza je napriek tomu kľúčovou zložkou HGO a teda dôležitým cieľom liečenia hyperglykémie. Krok určujúci rýchlosť pri odbúravaní glykogénu je katalyzovaný glykogén α-fosforylázou, dobre preštudovaným enzýmom, ktorý je regulovaný pomocou mnohonásobných kovalentných, substrátových a alostérických efektorov. Newgard CB, Hwang PK, Fletzerick RJ, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 24: 6999 (1989). Glykogénf osforyláza katalyzuje štiepenie glykogénu na glukóza-1-fosfát. Požadované sú dva ďalšie enzymatické kroky na uvoľnenie glukózy do obehu: glukóza-6-fosfát izomeráza a glukóza-6-fosfatáza.

Opísané sú dva typy glykogén-fosforylázových inhibitorov:

253 glukózové analógy, ktoré sa viažu blízko aktívneho miesta enzýmu a kofeín a ďalšie heteroaromatické analógy, ktoré sa viažu na regulačné miesto, I-miesto. Opísalo sa, že indol-2-karboxamidy fungujú ako inhibítory glykogénfosforylázy v ľudskej pečeni a znižujú krvnú glukózu po orálnom podaní diabetickým ob/ob myšiam. Hoover DJ, Leflcowitz-Snow S, Burgess-Henry JL a kol., J. Med. Chem. 41: 2934-2938 (1998). Piperidínové a pyrolidínové inhibítory sú tiež opísané, že znižujú ako základnú tak aj glukagónom indukovanú produkciu glukózy v potkaních hepatocytoch (WO 97/09040) .

Výhodné inhibítory glykogén fosforyláz majú hodnoty 1C50 od 1 nM do 10 μΜ u stanovení ľudskej rekombinantnej glykogén fosforylázy (Príklad Q) . Výhodnejšie sú zlúčeniny, ktoré majú IC50 v rozsahu 1 nM a 1 μΜ.

Výhodné inhibítory glykogén fosforylázy použité v tomto vynáleze zahŕňajú CP-91149, CP-316819 a CP-368296. Tieco a ďalšie inhibítory sú opísané v nasledujúcich publikáciách a patentoch:

Hoover DJ, Lefkowitz-Snow S, Burgess-Henry JL a kol., J. Med.

Chem. 41: 2934-2938 (1998);

Martin JL,	Veluraja K,	Ross	K a kol.,	Biochemistry	30
10101-10116	(1991);
Watson KA,	Mitchell EP,	Johnson	LN a kol.,	Biochemistr	y 33
5745-5758 (1994);
Bichard CJF,	Mitchell EP,	Wormald	MR a kol.,	Tetrahedror.	Lett

36: 2145-2148 (1995);

Krulle TM,	Watson KA, Gregorious M a	kol., Tetrahedron Lert	36
8291-8294	(1995	) ;
Kasvrnsky	PJ,	Madsen NB, Sygusch	J, J. Biol. Chem.	253
3343-3351	(1978	) ;
Ercan-Fang	N	a Nuttall FQ, J. Pharmacol. Exp. Ther	280
1312-1318	(1997	) ;
Kasvins ky	PJ,	Fletterick RJ, Madsen	NB, Can. J. Biochem.	59

254

387-395 (1981);

Waagpetersen HS, Westergaard N, Schousboe A, Neurochem. Int. 36:

435-440 (2000);

Oikonomakos	NG,	Tsitsanou	KE, Zographos SE a kol.,	Proteín Sci.
8 :	1930-1945	(1999);
WO	95/24391,	WO	97/09040,	WO 98/50359,	WO 96/03984,	WO	96/03985,
WO	98/40353,	WO	97/09040,	WO 96/39384,	WO 96/39385,	WO	98/50359,
US	5 998 463	, US-05998463,	EP 00978279,	EP 00832066,EP	00832065,
EP	01088824,	EP	00978279.

Zatial čo tieto dokumenty opisujú množstvo inhibitorov glykogén-fosforylázy, tento vynález týmto nie je obmedzený a môže sa použiť ľubovoľný inhibítor glykogén-fosforylázy. Metódy používané na identifikáciu a charakterizáciu glykogén-fosforylázových inhibitorov sú dobre známe a sú široko opísané.

Aj keď inhibítory glykogén-fosforyláz uplatňujú ich efekt na zníženie glukózy prostredníctvom inhibície výroby glukózy v pečeni, kombinované liečenie FBPázovými inhibítormi a inhibítorom glykogén-fosforylázy prekvapujúco vedie k významne zvýšenej glykemickej kontrole ako pri podávaní jednotlivých samotných činidiel (Príklad FF).

Ďalšia dôležitá výhoda kombinovaného liečenia FBPázovými inhibítormi a inhibítormi glykogén-fosforylázy je neočakávane výhodné pôsobenie na metabolizmus cukrov a/alebo lipidov a/alebo proteínov.

Ďalšia výhoda kombinovaného liečenia FBPázovými inhibítormi a inhibítormi glykogén-fosforylázy je v tom, že FBPázové inhibítory môžu znižovať vedľajšie účinky spojené s terapiou pomocou glykogén-fosforylázy a naopak.

Glukóza-6-fosfatáza katalyzuje defosforyláciu glukóza-6-fosfátu na glukózu. Pretože glukóza-6-fosfát je bežný výsledný produkt ako pečeňovej glukoneogenézy tak aj glykogenolýzy, inhibícia tohto enzýmu priamo znižuje produkciu glukózy v pečeni. Glu255 kóza-6-fosfatáza je spájaná s multienzýmovým komplexom v endoplazmatickom retikule. Enzýmový komplex sa skladá zo špecifických translokáz v membráne endoplazmatického retikula, fosfatázy umiestnenej na luminálnej strane membrány a fosfát translokázy. Burchell A a Waddell ID, Biochim. Biophys. Acta 1092: 129-137 (1990) . Aktivita tohto multienzýmového komplexu je zvýšená za podmienok pozorovania, čo u zvierat vedie k zvýšenej krvnej glukóze (napr. streptozocinové liečenie). Okrem toho sa preukázalo pomocou klinických štúdii, že zvýšená produkcia glukózy pozorovaná u NIDDM je spojená so zvýšenou aktivitou glukóza-6-fosfatázy. Clore JN, Stillman J, Sugerman H, Diabetes 49(6): 969-74 (2000) .

Výhodné inhibítory glukóza-6-fosfatázy použité podľa tejto metódy zahŕňajú zlúčeniny, ktoré inhibujú defosforyláciu glukóza-6-fosfátu prostredníctvom interakcií s glukóza-6-fosfatázou samotnou alebo inými základnými komponentami glukóza-6-fosfatázového multienzymatického komplexu (to znamená translokáza alebo fosfatáza). Metódy používané na identifikáciu a charakterizáciu glukóza-6-fosfatázových inhibitorov sú dobre známe a sú široko opísané. Opísalo sa, že chlorogénová a benzcová kyselina od firmy Hoecht, inhibujú glukóza-6-fosfatázu, Novo Disk opísal aktívne tetrahydrotienylpyridínové deriváty a Pfizer opísal selektívne deriváty chlorogénovej kyseliny. Príklady týchto zlúčenín zahŕňajú S-0034 a S-4048. Reprezentatívne glukóza-6-fosfonátové inhibítory sú opísané v nasledujúcich publikáciách a patentoch:

Arion WJ, Canfield WK, Ramoc FC a kol., Árch. Biochem. Biophys.

15: 279-285	(1998);
Heriing AW,	Burger HJ, Schwab D	a kol.,	Am. J.	Physicl·. 274:
G1087-1093	(1998) ;
Parker JC,	Van Volkenburg MA,	Levy CB	a kol.,	Diabetes 47:
1630-1636 (	1998);
EP 93114260	.0, EP 93114261.6,	US 5	567 725,	EP 816329,

EP 0682024A1, WO 98/40385.

256

Zatiaľ čo tieto dokumenty opisujú množstvo inhibítorov glukóza-6-fosfatázy, tento vynález tým nie je nijako obmedzený a môže sa využiť ľubovoľný inhibítor glukóza-6-fosfatázy.

Aj keď inhibitory glukóza-6-fosfatázy uplatňujú svoj vplyv na znižovanie glukózy tým, že inhibujú produkciu glukózy v pečeni, kombinované liečenie pomocou FBPázových inhibítorov a inhibitorov glukóza-6-fosfatáz vedie k prekvapujúco významne zvýšenej glykemickej kontrole v porovnaní s podávaním samotných činidiel (Príklad YGG).

Ďalšia významná výhoda kombinovaného liečenia pomocou FBPázových inhibítorov a inhibítorov glukóza-6-fosfatáz spočíva v prekvapujúco výhodnom pôsobení na metabolizmus cukrov a/alebo lipidov a/alebo proteínov.

Ďalšia výhoda kombinovanej terapie je to, že FBPázové inhibítory môžu znižovať vedľajšie účinky spojené s terapiou pomocou inhibítorov glukóza-6-fosfatázy a naopak.

Glukagón je polypeptidový hormón, produkovaný prostredníctvom post-translačnej úpravy pro-glukagónu v α-bunkách pankreasu. Primárna fyziologická úloha glukagónu, v súlade s inzulínom, je zabezpečovať akútne a dlhodobé udržiavanie koncentrácie glukózy v krvi. Nízke koncentrácie glukózy v krvi spúšťajú sekréciu glukagónu, ktorý potom stimuluje výrobu glukózy v pečeni tým, že zvyšuje ako rýchlosť glykogenolýzy tak aj glukoneogenézy. Tieto účinky sú sprostredkovávané viazaním glukagónu k špecifickému receptoru, ktorý je pozitívne spojený s adenyl-cyklázou prostredníctvom Gs proteínu. Sú silné dôkazy, ktoré naznačujú že prebytočné koncentrácie glukagónu prispievajú k hyperglykemickej charakteristike NIDDM ako u stavov s podávaním tak aj bez podávania potravy. Demonšrrovalo sa tiež, že odstránenie cirkulujúceho glukagónu selektívnymi protilátkami vedie k úprave glykémie. Tieto pozorovania predstavujú silný základ na použitie antagonistov glukagónu pri liečení NIDDM. Scheen AJ,

257

Drugs 54: 355-368 (1997); Brand CL, Jorgensen PN, Knigge

U a kol., Am. J. Physiol. 269: E469-477 (1995). Johnson DG,

Goebel CU, Hrubý VJ a kol., Physiol. 269: E469-477 (1995). Johnson DG, Goebel CU, Hrubý VJ a kol., Science 215: 1115-11-16 (1982). Barón AD, Schaeffer L, Shragg P, Kolterman OG, Diabetes 36: 274-283 (1987).

Okrem protilátok glukagónového receptora existujú dve triedy antagonistov: od peptidov odvodené antagonisty a nepeptidové zlúčeniny. Príklady antagonistov odvodených od peptidov sú opísané v nasledujúcich U.S. Patentoch č.: 4 879 273, 5 143 902, 5 480 867, 5 665 705, 5 408 037 a 5 510 459. Príklady nepeptidových antagonistov sú opísané napr. v nasledujúcich publikáciách a patentoch:

Collins JL, Dambek PJ, Goldstein SW, Faraci WS, Bioorg. Med. Chem. Lett 2: 915-918 (1992) ;

Guillon J, Dallemagne P, Pfeiffer B a kol., Eur. J. Med. Chem. 33: 293-308 (1998);

De Laszlo SE, Hacker C, Li B a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 641-646 (1999);

Cook JH, Doherty EM, Ladouceur G a kol·., ACS National Meeting. Boston, MA, USA, Poster č. MEDI 285 (August 1998);

WO 97/16442, WO 97/35598, WO 98/04528, WO 98/21957, WO 98/22108, WO 98/22109, WO 98/24780, WO 99101423, U.S. 5 508 304 a U.S. 5 677 334.

Zatiaľ čo v týchto patentoch je opísané veľké množstvo glukagónových antagonistov, tento vynález tým nie je nijako obmedzený a môže použiť ľubovoľné glukagónové antagonisty. Príklady známych glukagónových antagonistov zahŕňa ALT-3000 (Alteon, Inc.), BAY-27-9955 (Bayer, AG) , CP-99711, Skyrin a NNC-92-1687. Metódy používané na identifikáciu a charakterizáciu glukagónových antagonistov sú tiež dobre známe (napr. Príklad S) a sú široko opísané.

Glukagónové antagonisty inhibujú viazanie glukagónu k oblič258 kovým bunkám mláďat škrečkov transfekovaných s ľudským glukagónovým receptorom (Príklad S) . Výhodné antagonisty majú IC₅₀v rozsahu 0,1 nM a 100 μΜ. Výhodnejšie sú zlúčeniny, ktoré majú inhibičné viazanie IC50 v rozsahu 0,1 nM a 1 μΜ.

Aj keď glukagónové antagonisty fungujú primárne tým, že inhibujú produkciu glukózy v pečeni, kombinačné liečenie pomocou FBPázových inhibítorov a glukagónových antagonistov vedie k významne vyššej glykemickej kontrole ako pri podávaní samotných činidiel .

Ďalšia dôležitá výhoda kombinovaného liečenia pomocou FBPázového inhibítora a antagonistu glukagónu spočíva v neočakávane výhodnom pôsobení na metabolizmus cukrov a/alebo lipidov a/alebo proteínov.

Ďalšia výhoda kombinovaného liečenia spočíva v tom, že FBPázové inhibitory môžu znižovať vedľajšie účinky spojené s liečením glukagónovými antagonistami a naopak.

Ako je opísané skôr, glukagón je významný regulátor produkcie glukózy v pečeni. Bazálne koncentrácie glukagónu sú vyššie u typu NIDDM ako u kontrolných subjektov, bez ohľadu na konkurenčnú bazálnu hyperglykémiu a hyperinzulinémiu, dva faktory, ktoré sú známe tým, že potláčajú sekréciu glukagónu. Reaven GM, Chen YD, Golay A, Swislocki AL, Jaspan JB, J Clin Endocrinol Metab 64: 106-110 (1987). Priamy vzťah medzi koncentráciou glukagónu v plazme a koncentráciou glukózy v krvi sa našiel u NIDDM pacientov. Okrem toho sa ukázalo, že glukagón môže zodpovedať za udržiavanie až 60% zvýšenia produkcie glukózy v pečeni, ktoré je evidentné u NIDDM pacientov. Barón AD, Schaeffer L, Shragg P, Kolterman OG, Diabetes 36: 274-283 (1987). Sekrécia glukagónu z pankreatických a buniek sa inhibuje inzulínom z β buniek.

Amylín, agonisty amylínu

Amylín je peptidový hormón zahŕňajúci 37 aminokyselín, ktorý

259 je vyrábaný a vylučovaný spolu s inzulínom pankreatickými β bunkami ako odozva na nutričné stimuly. Pôsobenie amylinu zahŕňa obmedzovanie príjmu potravy, kontrolu gastrickej motility a potlačenie postprandiálnej glukagónovej sekrécie, čo môže znižovať produkciu glukózy v pečeni. Predpokladá sa, že sekrécia amylinu je odložená a zmiernená v neskoršom štádiu NIDDM. Použitie agonistov amylinu, vrátane amylinu samotného, na liečenie diabetes, je opísané v U.S. Patente č. 5 175 145. Ukázalo sa, že pramlintid, syntetický analóg ľudského amylinu, zlepšuje metabolickú kontrolu u pacientov s NIDDM, ktorí užívajú inzulín. RG Thompson, L Pearson, SL Schoenfeld, OG Kolterman, Diabetes Čare 21: 987-993 (1998). Významné zníženie u dvoch sérových indikátorov glykemickej kontroly, fruktozamínu a hemoglobínu Ale, sa pozorovalo v multístredovom klinickom výskume. Spôsoby identifikácie a charakterizácie amylínových antagonistov sú dobre známe a sú opísané napr. vo WO 92/11863 a US Patent č. 5 264 372.

Amylínové agonisty inhibujú viazanie amylinu označeného 125'1 k membránovému prípravku izolovanému z nucleus accumbens cblasti bazálneho predného mozgu potkana (Príklad T) . Výhodné aconisty majú hodnoty Kí' v rozsahu 0,001 nM a 1 μΜ. Výhodnejšie zlúčeniny inhibujú viazanie s konštantami Ki' v rozsahu 0,001 nM a 10 nM. Alternatívne stanovenie, v ktorom amylínové agonisty vykazujú aktivitu, zahŕňajú stanovenie na plochom lýtkovom svale petkana, opísanom v Leighton B a Cooper GJS, Náture 335: 632-635 (1988). V tomto stanovení je meraná stimulácia syntézy glvkogénu inzulínom za absencie a v prítomnosti amylinu alebo amylinového agonistu. Výhodné agonisty majú hodnoty EC50 od 0,1 nM dc 1 μΜ. Najvýhodnejšie agonisty amylinu majú hodnoty EC = ;· v rozsahu 0,1 nM do 100 nM.

Amylín je partnerský hormón k inzulínu „kovylučovaný ako odozva na nutričné stimuly. Demonštrovalo sa, že amylín je účinný inhibítor sekrécie glukagónu. Gedulin BR, Rink TJ, Young AA, Metabolism 46: 67-70 (1997). Očakáva sa, že amylín a amylínové

260 agonisty znižujú produkciu glukózy v pečeni a tak sa môžu použiť pri liečení hyperglykémie, ktorá je charakteristická pre diabetes. Pomocou klinického vyhodnotenia sa ukázalo, že pramlintid, amylínový agonista, zlepšuje glykemickú kontrolu u NIDDM pacientov. RG Thompson, L Pearson, SL Schoenfeld, OG Kolterman, Diabetes Čare 21: 30 987-993 (1998). Farmaceutické formulácie amylínových peptidových agonistov, obsahujúcich pramlintid, sú nárokované vo WO 99/34822. Tento vynález nie je obmedzený na pramlintid, ale sa môžu použiť ľubovoľné amylínové agonisty.

Aj keď sa verí, že amylínové agonisty inhibujú produkciu glukózy, kombinované liečenie FBPázovým inhibítorom a amylínovým agonistom prekvapujúco vedie k významne vyššej glykemickej kontrole v porovnaní s podávaním samotných činidiel (Príklad HH).

Ďalšia významná výhoda kombinovaného liečenia FBPázovým inhibítorom a amylínovým agonistom spočíva v neočakávane výhodnom pôsobení na metabolizmus cukrov a/alebo lipidov a/alebo proteínov.

Ďalšia výhoda kombinovanej terapie spočíva v tom, že FBPázové inhibítory môžu znižovať vedľajšie účinky spojené s terapiou amylínovým agonistom a naopak.

Inhibítory oxidácie mastných kyselín

Za normálnych podmienok poskytuje zníženie koncentrácie voľných mastných kyselín (FFA) po jedle signál pečeni, aby znížila produkciu glukózy v pečeni. U pacientov s NIDDM sú koncentrácie FFA zvýšené a je známe, že ich oxidácia vedie k preregulovaniu glukoneogenézy a následne k zvýšenej produkcii glukózy v pečeni. Reberin K, Steil GM, Getcy L, Bergman RN, Diabetes 44: 1038-1045 (1995); Foley JE, Diabetes Čare 15: 773-784 (1992). Jeden z prístupov k zníženiu koncentrácií glukózy v krvi u NIDDM pacientov je znižovanie nadmernej oxidácie mastných kyselín, čo je enzymatický proces, ktorým sa mastné kyseliny metabolizujú v mitochondriálnej matrici, pričom vzniká redukčný ekvivalent a ace

261 tylCoA. Krok určujúci rýchlosť pri oxidácii mastných kyselín s dlhým reťazcom je transport FFA do mitochondrii prostredníctvom carnitin-palmitoyltransferázy I (CPT I). Ukázalo sa, že inhibícia CPT I znižuje produkciu glukózy v pečeni a koncentráciu glukózy v krvi u NIDDM pacientov. Ratheiser K, Schneeweiss B, Waldhaus IW a kol., Metabolism 40: 1185-90 (1991).

Inhibítory CPT I užitočné podlá tohto vynálezu zahŕňajú 2-tetradecylglycidovú kyselinu (metylpalmoxirát) , etomoxir, clomoxir, ST1326 a SDZ-CPI-975. Tieto a ďalšie inhibítory sú opísané v nasledujúcich:

Tutwiler GF, Kirsch T, Bridi G, Washington F, Diabetes 27: 856 (1978) ,

Tutwiler GF, Dellevigne P J. Biol. Chem. 254: 2935 (1979), Koundakjian PP, Tumbull DM, Bone AJ Biochem Pharmacol 33: 465 (1984) ,

Deems RO, Anderson RC, Foley JE, Am. J. Physiol. 274 : R524-528 (1998).

Tento vynález nie je obmedzovaný na CPT I inhibítory opísané skôr, ale sa môžu použiť ľubovoľné zlúčeniny, ktoré inhibujú oxidáciu mastných kyselín. Metódy používané na identifikáciu a charakterizáciu inhibítorov oxidácie mastných kyselín sú dobre známe a sú široko opísané.

Výhodné inhibítory oxidácie mastných kyselín majú hodnoty IC50 od 10 nM do 300 μΜ pri stanovení oxidácie palmitátu u potkaních hepatocytov (Príklad U). Výhodnejšie inhibítory majú hodnoty IC₅₀ v rozsahu 10 nM a 30 μΜ.

Aj keď inhibítory oxidácie mastných kyselín sú známe rým, že inhibujú produkciu glukózy v pečeni, kombinované liečenie FBPázovým inhibítorom a inhibitorom oxidácie mastných kyselín prekvapujúco vedie k významne vyššej glykemickej kontrole ako pri podávaní látok samotných (Príklad JJ).

Ďalšia dôležitá výhoda je to, že kombinované liečenie

262

FBPázovým inhibítorom a inhibítorom oxidácie mastných kyselín má prekvapujúco výhodné účinky na metabolizmus cukrov a/alebo lipidov a/alebo proteínov.

Ďalšou výhodou kombinovanej terapie je to, že FBPázové inhibítory môžu znižovať vedľajšie účinky spojené s terapiou inhibítormi mastných kyselín a naopak. Je známe, že inhibítory oxidácie mastných kyselín sú napr. spojené so srdcovou hypertrofiou. Bressler R, Gay R, Copeland G a kol., Life Sci 44: 1897-1906 (1989) .

FBPázové inhibítory znižujú koncentráciu glukózy v krvi ako v stave bez prijímania potravy (Príklady E-G) tak aj v stave voľného prijímania potravy (Príklad W) au postprandiálnych stavov (Príklad X). To zabezpečuje široké možnosti cerapie v kombinácii so sekretagogami inzulínu, inzulínom, biguanidmi, inhibítormi α-glukozidáz, antagonistami glukagónu, agonistami amylínu alebo inhibítormi oxidácie mastných kyselín. Kombinácia sa môže podávať napr. pri jedle a zabezpečuje zvýšenú glykemickú kontrolu v porovnaní so samotným činidlom. Ďalšou možnosťou dávkovacieho režimu môže byť podávanie sekretagogu inzulínu, inzulínu, biguanidu, glykogén fosforylázového inhibitora, inhibitora glukóza-6-fosfatázy, glukagónového antagonistu, amylinového agonistu alebo inhibitora oxidácie mastných kyselín v priebehu dňa a podávanie FBPázového inhibitora separátne v priebehu noci. Je možné množstvo ďalších dávkovacích režimov.

Zatiaľ čo kombinácie FBPázových inhibítorov so sekretagogami inzulínu, inzulínom, biauanicmi, inhibítormi α-glukozidáz, glykogén fosforylázového inhibitora, inhibitora glukóza-6-fosfatázy, ancagonistami glukagónu, agonistami amylínu alebo inhibítormi oxidácie mastných kyselín je primárne predpokladaná na liečenie NIDDM a spojených renálnych, neuronálnych, retinálnych, mikro- a makrovaskulárnych a metabolických komplikácií, liečenie ďalších ochorení, ktoré majú odozvu na zvýšenú glykemickú kontrolu a/alebo zvýšenú inzulínovú senzitivitu, sú tiež možné.

263

Pacienti s porušenou glukózovou toleranciou (IGT) sú minimálne hyperglykemickí za normálnych podmienok, ale môžu sa stať hyperglykemickými po požití veľkej dávky glukózy. IGT je prediktor budúcej diabetes a pacienti s týmito predispozíciami sa v týchto rokoch stali cieľom pokusov o prevenciu diabetes. Kombinované liečenie týchto pacientov, obzvlášť v priebehu jedla, obnovuje normálnu glukózovú odozvu a redukuje riziko rozvoja diabetu. Ďalšia rozdielna skupina subjektov s vyšším rizikom rozvoja NIDDM sú ženy, trpiace polycystickým syndrómom vaječníkov (POCS). Kombinované liečenie je pre týchto pacientov výhodné, tiež preto, že títo pacienti sú typicky inzulín rezistentní a môžu trpieť IGT. Kombinované liečenie je tiež užitočné pri liečení renálnej dysfunkcie a hypertenzie, obzvlášť pri obezite, u inzulín rezistentných pacientov s IGT. Ďalšie aplikácie kombinovaného liečenia zahŕňajú tehotenský diabetes, slabo kontrolovaný IDDM, obezitu a dyslipidémiu.

Formulácie

V súlade s týmto vynálezom sú opísané nové antidiabetické kombinácie, zahŕňajúce FBPázové inhibítory v kombinácii s ďalším činidlom, ktoré sa môžu podávať orálne alebo injekciou.

FBPázové inhibítory podľa tohto vynálezu sa môžu použiť v hmotnostných pomeroch k sulfonylmočovinovým alebo non-sulfonylmočovinovým sekretagogám inzulínu v rozsahu od asi 1000:1 do asi 50:1, výhodne od asi 250:1 do 75:1.

FBPázové inhibítory podľa tohto vynálezu samôžu použiť v hmotnostných pomeroch k metforminu v rozsahu od asi 10:1 do 0,1:1, výhodne od 3:1 do asi 0,1:1.

FBPázové inhibítory podľa tohto vynálezu sa môžu použiť v hmotnostných pomeroch k inhibítoru α-glukozidázy v rozsahu od asi 300:1 do asi 2:1, výhodne od asi 200:1 do asi 25:1.

FBPázové inhibítory podľa tohto vynálezu sa môžu použiť

264 v hmotnostných pomeroch k inhibítoru glykogénfos forylázy v rozsahu od asi 100:1 do asi 0,01:1, výhodne od 10:1 do 0,1:1.

FBPázové inhibítory podlá tohto vynálezu sa môžu použiť v hmotnostných pomeroch k inhibítoru glukóza-6-fosfatázy v rozsahu od 1000:1 do asi 0,01:1, výhodne od 100:1 do 0,1:1.

FBPázové inhibítory podľa tohto vynálezu sa môžu použiť v hmotnostných pomeroch k antagonistovi glukagónu v rozsahu od asi 1000:1 do asi 0,01:1, výhodne od 100:1 do 0,1:1.

FBPázové inhibítory podľa tohto vynálezu sa môžu použiť v hmotnostných pomeroch k amylín agonistovi v rozsahu od 1000:1 do asi 0,01:1, výhodne od 100:1 do 0,1:1.

FBPázové inhibítory podľa tohto vynálezu sa môžu použiť v hmotnostných pomeroch k inhibítoru oxidácie mastných kyselín v rozsahu od 1000:1 do asi 0,1:1, výhodne od 100:1 do 0,1:1.

Okrem toho, sa v súlade s týmto vynálezom poskytuje spôsob liečenia diabetes a príbuzných ochorení, kde sa terapeuticky účinné množstvo FBPázového inhibítora, prípadne v kombinácii s ďalším antidiabetickým činidlom, podáva pacientovi ktorý potrebuje takéto liečenie.

Kde sú prítomné, môžu sa vo formuláciách použiť sulfonylmočoviny ako je glyburid, glimeprid, glipyrid, glipizid, chlórpropamid a glicazid a inhibítory α-glukozidázy alebo miglitol a biguanidy ako je metformin, v množstvách a dávkovaniach podľa cpisu v lekárskej refenčnej príručke.

Kde sú prítomné, GLP-1 alebo GLP-1 analógy sa môžu podávať v orálnych bukálnych formuláciách, nazálnym podávaním alebo parenterálne podľa opisu v US 5 346 701, US 5 614 492 a US 5 631 224.

Kde je prítomný, inzulín sa môže použiť vo formuláciách, množstvách a dávkovaniach podľa indikácie v lekárskej referen

265 čnej príručke.

Kde sú prítomné, inhibítory glykogén fosforylázy, inhibítory glukóza-6-fosfatázy, antagonisty glukagónu, agonisty amylínu alebo inhibítory oxidácie mastných kyselín, sú podávané v denných dávkach od 0,5 mg do 2500 mg, výhodne od 10 do 100 mg. Inhibítory sa môžu podávať v denných dávkach alebo v zodpovedajúcich podieloch dennej dávky (napr. dvakrát alebo trikrát denne) .

FBPázové inhibítory podlá tohto vynálezu samotné alebo v kombinácii s ďalším antidiabetickým činidlom sa môžu zabudovať do konvenčných systematických dávkových foriem, ako sú tablety, kapsuly, elixír alebo injikovatelné formulácie. Skôr uvedené dávkové formy budú tiež zahŕňať nevyhnutné fyziologicky prijateľné nosné materiály, excipient, lubrikant, pufre, antibakteriálne činidlo, objemové činidlo (ako je manitol) , antioxidanty (kyselina askorbová alebo bisulfit sodný) a pod.. Výhodné sú orálne dávkové formy, aj keď rovnako uspokojivé sú tiež parenterálne formy.

Podávané dávky sa musia starostlivo adjustovať v závislosti od veku, hmotnosti a kondície pacienta, rovnako ako od spôsobu podávania, dávkovej formy a režime podávania a požadovanom výsledku. Všeobecne, dávková forma FBPázového inhibítora sa môže podávať v denných dávkach 5 až 2500 mg. Výhodne sú použité dávkové formy od 100 mg do 1000 mg. FBPázové inhibítory sa môžu podávať v dennej dávke alebo v zodpovedajúcich častiach dennej dávky (napr. dvakrát alebo trikrát). Podávanie FBPázového inhibítora môže prebiehať v priebehu času podávania ďalšieho antidiabetického činidla alebo blízko tohto času alebo v rozdielnom čase.

Kombinácia FBPázového inhibítora podľa tohto vynálezu a ďalšieho antidiabetického činidla sa môže formulovať oddelene alebo kde je to možné, v jedinom prípravku využívajúcom konvenčné formulačné postupy.

266

Rôzne prípravky podľa tohto vynálezu môžu prípadne obsahovať jedno alebo viac plnív alebo excipientov v množstvách v rozsahu od asi 0 do 90% hmotnostných a výhodne od 1 do asi 80% hmotnostných ako je laktóza, cukor, obilný škrob, modifikovaný obilný škrob, manitol, sorbitol, anorganické soli ako napríklad uhličitan vápenatý a/alebo deriváty celulózy ako je drevená celulóza a mikrokryštalická celulóza.

Jedno alebo viac spojív môže byť prítomných okrem alebo namiesto plniva v množstvách pohybujúcich sa od 0 do asi 35% a výhodne v množstvách od

0,5 do asi

30% hmotnostných kompozície.

Príklady takýchto spojív, vhodných na použitie podľa tohto vynálezu, zahŕňajú polyvinylpyrolidón (molekulárna hmotnosť pohybujúca sa od asi

5000 do asi 80000 a výhodne asi

40000), laktózu, škroby ako napríklad obilný škrob, modifikovaný obilný škrob, cukry, gumovú akáciu a podobne, rovnako ako voskové spojivá v jemne rozomletej forme (menšie ako sú karnauba vosk, parafín, spermacet, ako 500 mikrónov) polyetylény alebo mikrokryštalický vosk.

Keď má byť kompozícia vo forme tabliet, bude zahŕňať j edno alebo viac dezintegračných činidiel v sa od asi 0,5 do 10% a výhodne od asi 2 do množstve pohybujúcom

8% hmotnostných kompozície ako je natriumkroskarmelóza, povidon, krospovidon, natrium škrobový glykolát, obilný rovnako ako jeden alebo mikrokryštalická celulóza, viac lubrikantov v množstvách v rozsahu škrob alebo výhodne od 0,5 do asi 2% hmotnostných prípravku, ako sú stearát horečnatý, kyselina stearová, kyselina palmitová, stearát vápenatý, mastenec, karnauba vosk a podobne. Môžu sa prípadne zahrnúť ďalšie konvenčné ingrediencie ako sú konzervačné činidlá, stabilizátory, antiadherenty alebo silikónové činidlá na úpravu toku alebo mastencové múčky, ako sú Syloid brand oxid kremičitý, rovnako ako FD&C farby.

Tablety podlá tohto vynálezu môžu tiež zahŕňať poťahovaciu vrstvu, obsahujúcu od 0 do 15% hmotnostných tabletovej kompozí

267 cie. Poťahová vrstva, ktorá je použitá na tabletové jadro, môže obsahovať jedno alebo viac činidiel na tvorbu filmu, ako sú hydrofilné polyméry ako hydroxypropylmetyl celulóza a hydrofóbne polyméry ako sú etylcelulóza, acetát celulózy, kopolyméry polyvinylalkoholu a maleínanhydridu, β-pinénové polyméry, glycerínové estery drevených živíc a podobne, a jeden alebo viac plastifikátorov, ako je trietylcitrát, dietylftalát, polypropylénglykol, glycerín, butylftalát, ricínový olej a podobne. Ako jadro tablety tak aj poťahová vrstva môžu obsahovať hliníkové laky kvôli farbe.

Filmotvorná látka sa aplikuje zo systému rozpúšťadiel obsahujúcich jedno alebo viac rozpúšťadiel vrátane vody, alkoholov ako je metylalkohol, etylalkohol alebo izopropylalkohol, ketónov ako je acetón alebo etylmetylketón, chlórované uhľovodíky ako je metylénchlorid, dichlóretán a 1,1,1-trichlóretán.

Tam kde sa používa farba, bude farba aplikovaná spolu s fílmotvomou látkou, plastifikátorom a rozpusteným prípravkom.

Výhodné zloženie tabletových kompozícií podľa tohto vynálezu bude zahŕňať od 90 do asi 97,5% hmotnostných FBPázového inhibítora, od 2 do asi 8% hmotnostných povidonu a od 0,5 do asi 2% hmotnostných stearátu horečnatého.

Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť nasledovne. Zmes liečiva a podielu (menej ako 50%; plniva, ak je prítomné (ako napríklad laktózy), s alebo bez farbiva, sa zmieša dokopy a pretlačí sa cez sito #12 až #40. Potom sa pridá plnivo (ak je prítomné) ako napríklad mikrokryštalická celulóza, dezintegračné činidlo (ako je povidon) a všetko sa zmieša. Potom sa za miešania pridá lubrikant (ako napríklad stearát horečnatý) až do získania homogénnej zmesi. Vzniknutá zmes sa môže potom lisovať do tabliet až s 2 g veľkosťou. Ak je to potrebné, tablety podľa tohto vynálezu sa môžu formulovať technikou vlhkej granulácie podľa opisu v U.S. Patent č. 5 030 447, ktorý

268 je tu zahrnutý ako referencia.

Príklady syntetických schém

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa pripravujú podľa literárnych postupov s použitím modifikácií a vylepšení, ktoré sú zrejmé odborníkom v odbore. Všeobecne sa tieto zlúčeniny syntetizujú metódami opísanými v Srivastava, J. Med. Chem. (1976) . Ďalšie postupy sú opísané vo Wood a koľ., J. Med. Chem. 28: 1198-1203 (1985); Sagi a kol., J: Med. Chem. 35: 4549-4556 (1992); Paul, Jr. J. Med. Chem. 28: 1704-1716 (1985); Cohen a koľ., J. Am. Chem. Soc. 95: 4619-4624 (1973).

Zlúčeniny všeobecného vzorca II-IV sa pripravujú podľa postupov publikovaných v PCT č. WO 98/39344, WO 98/39343 a WO 98/39342.

Sekcia 1

Syntéza zlúčenín vzorca 1

Syntéza zlúčenín podľa tohto vynálezu typicky zahŕňa niekoľko alebo všetky z nasledujúcich krokov: (1) príprava fosfonátového proliečiva, (2) deprotekcia fosfonátového esteru, (3) modifikácia heterocyklu, (4) kapling heterocyklu s fosfonátovou zložkou, (5) výstavba heterocyklu, (6) uzatvorenie kruhu, pričom vzniká heterocyklus s fosfonátovou skupinou a (7) príprava užitočných intermediátov. Tieto kroky sú znázornené v nasledujúcej schéme pre zlúčeninu všeobecného vzorca 2, kde R⁵ je päťčlenný heteroaromatický kruh. Zlúčeniny všeobecného vzorca 2, kde R⁵ je šesťčlenný heteroaromatický kruh alebo iný heteroaromatický kruh sa pripravujú podobným spôsobom.

269

Vzorec V alebo

Vzorec V-A

s Íl

R⁵—X—P—OH I

OH

		J (3)
1 J¹ A\ / // * L	0 II M-P-OR' OR’	^A\ n ⁽⁴⁾ ° ---- iCJl—x-P-OR' ^B f OR'
B²		B²
6	5	4
t (5)	f P)	f (6)

O 0 íl ¹¹ ^x-P—OR' I OR' (la) Príprava fosfonátového proliečivá

Proliečivá sa môžu zavádzať v rôznych stupňoch syntézy. Najčastejšie sas tieto proliečivá pripravovujú z fosfónových kyselín všeobecného vzorca 2, a to kvôli ich stabilite. Výhodne sa môžu tieto proliečivá zavádzať v skoršom stupni, za predpokladu, že môžu prekonať reakčné podmienky nasledujúcich krokov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 2 sa môžu alkylovať s elektrofilmi (ako sú alkyhalogenidy, alkylsulfonáty a pod.) za podmienok nukleofilnej substitučnej reakcie, pričom vznikajú fosfonátové estery. Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R* je acyloxyalkylová skupina, sa môžu syntetizovať prostredníctvom priamej alkylácie zlúčenín všeobecného vzorca 2 s príslušnými

270 acyloxyalkylhalidmi (napr. Cl, Br, I; Elhaddadi, a kol.

Phosphorus Sulfur, 1990, 54(1-4): 143; Hoffmann, Synthesis,

1988, 62) v prítomnosti zásady (napr. N, N'-dicyklohexyl-4-morfolínkarboxamidin, Hunigs base, etc.) vo vhodných rozpúšťadlách ako je 1,1-dimetylformamid (DMF) (Starrett, a kol., J. Med. Chem., 1994, 1857). Karboxylátová zložka týchto acyloxyalkylhalidov zahŕňa (ale nie je tým obmedzovaná) acetát, propionát, izobutyrát, pivalát, benzoát a ďalšie karboxyláty. Keď je to potrebné, sú možné ďalšie modifikácie po vytvorení týchto acyloxyalkylfosfátových esterov ako je redukcia nitroskupiny. Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde A je skupina NO₂, sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde A je skupina NH₂-, za vhodných redukčných podmienok (Dickson, a kol., J.

Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer, a kol., Tetrahedron Lett.,

1989, 30: 7141; Srivastva, a kol., Bioorg. Chem., 1984, 12:

118) . Tieto metódy môžu byť rozšírené na syntézy ďalších typov proliečiv, ako sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde R¹ je fta lidyl a 2-oxo-4,5-didehydro-l,3-dioxolánmetylová alebo 2-oxotet rahydrofuran-5-ylová skupina (Biller a kol., US 5 157 027; Serafinowska a kol., J.

Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett a kol.,

1857; Martin a kol., J. Plzarm. Sci.

J. Med. Chem. 1994, 37:

1987,	76:	180;	Alexander a kol.
1994,	59:	1853;	EPO 0632048A1).
taly	sa	môžu	tiež použiť na
(Alexander	, P·,	a kol., Collect.

1853)

Collect. Czech. Chem. Commun, N,N-Dimetylformamid dialkylacealkylácie fosfónových kyselín Czech. Chem. Commun., 1994, 59,

Alternatívne, tieto fosfonátové proliečivá môžu byť tiež syntetizované reakciami zodpovedajúcich dichlórfosfonátov s alkoholom (Alexander a kol·., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853). Napríklad, reakcia dichlórfosfonátu so substituovanými fenolmi a aralkylalkoholmi v prítomnosti zásady (napr. pyridín, trietylamín a pod.) poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde R¹ je arylová skupina (Khamnei a kol., J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinowska a kol·., J. Med. Chem., 1995,

271

38: 1372; De Lombaert a kol., J. Med. Chem., 1994, 37: 498) alebo arylalkylová skupina (Mitchell a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38: 2345). Proliečivá obsahujúce disulfid (Puech a kol., Antivira. 1 Res., 1993, 22: 155) môžu byť tiež pripravené z dichlórfosfonátu a 2-hydroxyetyldisulfidu s použitím štandardných podmienok.

Tieto reaktívne dichlórfosfonáty sa môžu generovať zo zodpovedajúcich fosfónových kyselín s chloračným činidlom (napr. tionylchloridom: Starrett a kol., J. Med. Chem., 1994, 1857, oxalylchloridom: Stowell a kol., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261 a fosforpentachloridom: Quast a kol·., Synthesis, 1974, 490). Alternatívne, dichlórfosfonát sa môže generovať zo zodpovedajúcich disulfosfonátových esterov (Bhongle a kol., Synth. Commun., 1987, 17: 1071) alebo dialkyl fosfonátových esterov (Still a kol., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130: 485).

Okrem toho, tieto produkty sa môžu pripraviť s použitím Mitsunobu reakcií (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52: 6331) a ďalšími kaplovacími reakciami (napr. s použitím karbodiimidov: Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; Casara a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi a kol·., Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189 a benzotriazolyloxytris(dimetylamino)-fosfóniových solí: Campagne a kol., Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743). Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹ je cyklický karbonát, laktón alebo ftalidylová skupina, môže byť tiež syntetizovaná prostredníctvom priamej alkylačnej reakcie voľnej fosfónovej kyseliny so zodpovedajúcimi halidmi v prítomnosti vhodnej zásady (napr. NaH alebo diizopropyletylaminu, Biller a kol., US 5 157 027 ; Serafinowska a kol·., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett a kol., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin a kol., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1).

272

R¹ môže byť tiež zavedený v skoršom štádiu syntézy, za predpokladu, že je kompatibilný s následnými reakčnými krokmi. Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je arylová skupina, môžu byť pripravené metaláciou 2-furanylového heterocyklu (napr. s použitím LDA) nasledovanej zachytením aniónu s diarylchlórfosfátom.

Je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca V môžu byť zmiešané fosfonátové estery (napr. fenyl a benzylestery alebo fenyl a acyloxyestery) vrátane chemicky kombinovaných zmiešaných esterov ako sú fenyl a benzylkombinované proliečivá opísané v Meier, a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99.

(lb) Príprava bisamidátfosfonátu

Všeobecná syntéza bisfosforoamidátových proliečiv:

Všeobecne, bisfosforoamidáty všeobecného vzorca I, kde obidve -NR¹⁵R¹⁶ a -N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³) n-C (0)-R¹⁴ sú z rovnakých aminokyselinových zvyškov, môžu sa pripraviť z aktivovaných fosfonátov, napr. dichlórfosfonátu, kondenzáciou s esterom aminokyseliny ako napr. glycín etylester s alebo bez zásady napr. N-metylimidazol. Reaktívne dichloridáty sa môžu pripraviť podlá skôr uvedeného opisu vo všeobecnej sekcii o proliečivách.

Alternatívne, tieto bisfosforoamidáty sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcich fosfónových kyselín s estermi aminokyselín, ako napr. glycín etylesterom v prítomnosti PPh₃ a 2,2'-dipyridyldisulfidu v pyridíne podľa opisu vo WO 95/07920 alebo Mukaiyama T. a kol., I. Arn. Chem. Soc., 1972, 94, 8528.

Syntéza zmiešaných bisfosforoamidátov všeobecného vzorca IA, kde -NR¹⁵R¹⁶ a -N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³) n-C (O)-R¹⁴ sú rôzne estery aminokyselín alebo kombinácia esteru aminokyseliny a substituovaného amínu, sa môžu pripraviť priamym prevedením prostredníctvom dichloridátu podľa skôr uvedeného a následnou separáciou požadovaného opisu (postupné prídavky) produktu stĺpcovou chromá273 tografiou alebo HPLC. Alternatívne, sa tieto zmiešané bisfosforoamidáty môžu pripraviť vychádzajúc z príslušného fosfonátového monoesteru ako je fenylester alebo benzylester, pričom vzniká zmiešaný fosfonoesteramid cez štádium chloridátu, nasledovanom hydrolýzou esteru za podmienok, keď amínová väzba je stabilná. Vzniknutý monoamid sa môže previesť na zmiešaný bisamid kondenzáciou s druhým aminokyselinovým esterom alebo substituovaným aminom podlá skôr uvedeného opisu cez štádium chloridátu. Syntéza týchto monoesterov môže byť uskutočnená s použitím zverejneného postupu (EP 481 214).

Substituované cyklické propylfosfonátové estery môžu byť syntetizované reakciami zodpovedajúcich dichlórfosfonátov so substituovaným 1,3-propándiolom. Niektoré zo spôsobov užitočných na prípravu substituovaného 1,3-propándiolu sú opísané ďalej.

Syntéza 1,3-propándiolu

Môžu sa použiť rôzne syntetické metódy na prípravu viacerých typov 1,3-propándiolov: (i) 1-substituované, (ii) 2-substituované, (iii) 1,2- alebo 1,3-anulované 1, 3-propándioly. Substituenty na proliečivej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I (to znamená substituenty na 1,3-propándiolovej skupine) môžu byť zavedené alebo modifikované buď v priebehu syntézy týchto diolov alebo po kondenzácii týchto diolov na zlúčeniny všeobecného vzorca 2.

(i) 1-Substituované 1,3-propándioly

1,3-Propándioly užitočné pri syntéze zlúčenín podlá tohto vynálezu sa môžu pripraviť s použitím rôznych syntetických postupov. Adícia arylového Grignardovho činidla na 1-hydroxypropan-3-ál poskytne 1-arylsubstituované 1,3-propándioly (reakčná cesta a) . Táto metóda je vhodná na konverziu rôznych arylhalogenidov na 1-arylsubstituované 1,3-propándioly (Coppi a kol., J. Org. Chem., 1988, 53, 911). Konverzia arylhalogenidov na

274

1-substituované 1,3-propándioly sa môže dosiahnuť s použitím Hečkovej reakcie (napr. kondenzáciou s 1,3-diox-4-énu) nasledovanej redukciou a následnou hydrolytickou reakciou (Sakamoto a kol., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). Rôzne aromatické aldehydy môžu byť tiež prevedené na 1-substituované 1, 3-propándioly s použitím adičnej reakcie alkenylových Grignardových činidiel nasledovanej hydroboračnou reakciou (reakčná cesta b) . Adícia metalovaného terc-butylacetátu na aromatické aldehydy nasledovaná redukciou esteru (reakčná cesta e) je tiež užitočná pri syntéze 1,3-propándiolov (Turner., J. Org. Chem. 1990, 55 4744). V ďalšej metóde sa uskutočňuje epoxidácia cinamylalkoholov s použitím známych metód (napr. Sharplessova epoxidácia a ďalšie asymetrické epoxidačné reakcie) nasledovaná redukčnou reakciou (napr. s použitím Red-Al), pričom vznikajú rôzne

1,3-propándioly (reakčná cesta c). Alternatívne, enantiometrieky čisté 1,3-propándioly môžu byť získané s použitím redukčných reakcií chirálnych boránov hydroxyetylaryl ketónových derivátov (Ramachandran a kol·., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761). Propan-3-oly s 1-heteroarylovým substituentom (napr. pyridyl, chinolinyl alebo izochinolinyl) môžu byť oxygenované, pričom vznikajú 1-substituované 1,3-propándioly s použitím reakcie, pričom vzniká N-oxid, nasledovanej prešmykom v acetanhydride (reakčná cesta d) (Yamamoto a kol., Tetrahedron, 1981, 37, 1871).

275

(ii) 2-substituované 1,3-propándioly

Rôzne 2-substituované 1,3-propándioíy, zlúčenín všeobecného vzorca I, sa môžu užitočné na pripraviť z syntézu

2-(hydroxymetyl)-1,3-propándiolov s použitím známych postupov

Comprehensive Organic Transformations, VCH,

New York,

Napríklad, redukcia trialkyloxykarbonylmetánu za známych podmie(reakčná nok poskytne triol prostredníctvom kompletnej cesta a) alebo bis(hydroxymetyl)octovú kyselinu prostredníctvom redukcie selektívnej hydrolýzy jednej z esterových skupín, nasledovanej redukciou zostávajúcich dvoch tiež známe tým, že poskytujú trioly prostredníctvom redukčnej eliminácie (reakčná cesta b) (Latour a kol., Synthesis, 1987, 8,

742). Okrem toho, 2-(hydroxymetyl)-1,3-propándiol sa môže previesť na monoacylovaný derivát (napr. acetyl, metoxykarbonyl) s použitím acylchloridu alebo alkylchlórformiátu (napr. acetylchlorid alebo metylchlórformiát)(reakčná cesta d) s použitím známych postupov (Greene a kol., Protective Grooups In Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990) . Môžu sa použiť aj ďalšie

276 manipulácie s funkčnými skupinami s cieľom pripraviť 1,3-propándioly, ako napr. oxidácia jednej hydroxymetylovej skupiny v 2-(hydroxymetyl)-1,3-propándiole na aldehyd, nasledovaná adičnou reakciou s Grignardovým činidlom (reakčná cesta c) . Aldehydy sa môžu previesť na alkylaminy prostredníctvom redukčnej aminačnej reakcie (reakčná cesta e).

(iii) Anulované 1,3-propándioly

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde V a Z alebo V a W sú spojené štyrmi uhlíkovými atómami, pričom vzniká kruh, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich 1,3-cyklohexándiolov. Napríklad, cis, cis-1, 3,5-cyklohexántriol môže byť modifikovaný podľa opisu pre 2-substituované 1,3-propándioly. Je zrejmé, že tieto modifikácie môžu byť uskutočnené buď predtým alebo po vzniku cyklického fosfonátového 1,3-propándiolového esteru. Rôzne 1,3-cvklohexándioly môžu byť tiež pripravené s použitím (napr. s použitím pyrónu ako diénu: Posner a kol., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295). 1,3-Cyklohexándiolové deriváty sa tiež pripravujú pros

277 tredníctvom ďalších cykloadičných metodík. Napríklad, cykloadícia nitriloxidu na olefin nasledovaná konverziou vzniknutého cykloaduktu na 2-ketoetanolový derivát, ktorý sa môže previesť na 1,3-cyklohexándiolový derivát s použitím známej chémie (Curran a kol., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). Alternatívne, prekurzory pre 1,3-cyklohexándioly sa môžu pripraviť z chinínovej kyseliny (Rao a kol., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547) .

2) Deprotekcia fosfonátových esterov

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je vodík, sa môžu pripraviť z fosfonátových esterov s použitím známych podmienok na štiepenie fosfátových a fosfonátových esterov. Všeobecne sa používajú silylhalidy s cielom štiepiť rôzne fosfonátové estery, pričom sa používajú jemné podmienky hydrolýzy vzniknutých silylfosfonátových esterov, pričom vznikajú požadované fosfónové kyseliny. Ak sa to požaduje, na syntézu zlúčenín nestálych v kyslom prostredí sa môžu použiť „zachytávače kyselín (napr.

I, 1,1,3,3,3-hexametyldisilazán, 2,6-lutidin a pod.). Tieto silylhalidy zahŕňajú chlórtrimetylsilán (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975) a brómtrimetylsilán (McKenna a kol., Tetrahedron Lett., 1977, 155) a jódtrimetylsilán (Blackburn a kol.,

J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870). Alternatívne, fosfonátové estery sa môžu štiepiť v silno kyslých podmienkach (napr. HBr alebo HC1, Moffatt a kol., U.S. Patent 3 524 846, 1970). Tieto estery sa tiež môžu štiepiť cez štádium dichlórfosfonátov, pripravených reakciou esterov s halogenačnými činidlami (napr. fosforpentachlorid, tionylchlorid, BBr₃: Pelchowicz a kol., J. Chem. Soc., 1961, 238) nasledované vodnou hydrolýzou, pričom vznikajú fosfónové kyseliny. Aryl a benzylfcsfonátové estery sa môžu štiepiť za podmienok hydrogenolýzy (Lejczak a kol., Synthesis, 1982, 412; Elliott a kol., J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley a kol·., Náture, 1953, 171: 76) alebo za podmienok redukcie kovmi (Shafer a kol., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99:

278

5118). Použili sa tiež elektrochemické (Shono a kol·., J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) a pyrolýzne podmienky (Gupta a kol., Synth. Commun., 1980, 10: 299) na štiepenie rôznych fosfonátových esterov.

(3) Modifikácia existujúceho heterocyklu

Syntéza heterocyklov obsiahnutých v zlúčeninách podľa tohto vynálezu sa veľmi intenzívne študovala ako je opísané vo viacerých súhrnných článkoch (pozri Sekcia 4). Aj keď je výhodné, aby požadovaný heterocyklus bol prítomný pred syntézou zlúčeniny všeobecného vzorca 4, v niektorých prípadoch nie sú požadované substituenty kompatibilné s nasledujúcimi reakciami a sú teda požadované modifikácie existujúceho heterocyklu neskôr v syntetickej schéme s použitím známych chemických postupov, Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon Press, New York, 1991). Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A á A alebo B je halogén alebo kyanoskupina, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcej aminoskupiny konverziou na diazóniovú soľ a reakciou s rôznymi meďnými sólami (napr. Cul, CuBr, CuCl, CuCN). Halogény sa môžu tiež zaviesť priamou halogenáciou rôznych heterocyklov. Napríklad, 5-nesubstituované 2-aminotiazoly môžu byť prevedené na 2-amíno-2-halogéntiazoly s použitím rôznych činidiel (napr. NIS, NBS, NCS) . Heteroarylhalidy sú tiež užitočné intermediáty a tiež sú ľahko prevádzané na ďalšie substituenty (ako napr. A, A, B, B, C, D, D'', E a E) kaplovacími reakciami sprostredkovanými komplexami prechodových kovov ako je napríklad Suzukiho, Hečkova alebo Stilleho reakcia (Farina a kol., Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419); Heck Palladiurn Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je karbamoylová skupina sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich alkylkarboxylátových esterov aminolýzou s rôznymi amínmi a konvenčné

279 modifikácie funkčných skupín alkylkarboxylátových esterov sú užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A je skupina -CH₂OH alebo skupina -CH₂-halogén. Substitučná reakcia halogénheterocyklov (napr. 2-brómtiazolu, 5-brómtiazolu) s rôznymi nukleofilmi (napr. HSMe, HOMe a pod.) reprezentuje ďalšie metódy zavádzania substituentov ako sú A, A”, B a B. Napríklad, substitúcia 2-chlórtiazolu s metántiolom poskytne zodpovedajúci 2-metyltiotiazol.

Je zrejmé, že keď je potrebná alkylácia dusíkového atómu v heterocykle (napr. imidazoly, 1,2,4-triazoly a 1,2,3,4-tetrazoly), táto môže byť jednoducho uskutočnená s použitim štandardných alkylačných reakcií (s alkylhalogenidom, aralkylhalogenidom, alkylsulfonátom alebo aralkylsulfonátom) alebo pomocou Mitsunobuho reakcie (s alkoholom).

(4) Kapling heterocyklu s fosfonátovým komponentom

Ak sa požaduje, zlúčeniny opísané v tomto vynáleze sa môžu pripraviť výhodným spôsobom prostredníctvom syntetickej cesty zahŕňajúcej kapling heterocyklu s fosfonátovým diesterom.

Kaplovacie reakcie katalyzované komplexami prechodových kovov, ako je Stilleho alebo Suzukiho reakcia, sú obzvlášť vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I. Kaplovacia reakcia medzi heteroarylhalogenidom alebo triflátom (napr. 2-brómpyridín) a M-PO₃R', kde M je 2-(5-tributylstanyl) f uranyl alebo 2-(5-boronyl)furanylová skupina za podmienok katalýzy paládiom (Farina a kol., Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419) poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde X je furán-2,5-diylová skupina. Je zrejmé, že druh kaplovacieho partnerstva pre tieto reakcie je možné tiež obrátiť (napr. kapling trialkylstanyl alebo boronyl heterocyklov s halogén-X-P(O)(O-alkyl)₂). Ďalšie kaplovacie reakcie medzi organostanánmi a alkenylhalidmi alebo alkenyltriflátmi sú tiež opísané

280 a môžu sa použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je alkenylovú skupina. Hečkova reakcia sa môže použiť na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca V, kde X je alkinylová skupina (Heck Palladiunz Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). Tieto reakcie sú obzvlášť vhodné na syntézu rôznych heteroaromatických zlúčenín ako R⁵ pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, vzhľadom na to, že sú dostupné viaceré halogenované heterocykly a tieto reakcie sú obzvlášť vhodné na paralelnú syntézu (napr. kombinatoriálna syntéza na tuhej fáze (Bunin, B. A., The Combinatorial Index; Academic press: San Diego, 1998) alebo v roztoku (Flynn D.L. a kol., Curr. Op. Drug. Disc. Dev., 1998, 1, 1367)) kvôli generovaniu veľkých kombinatoriálnych knižníc. Napríklad, etyl-5-jód-2-furanylfosfonát môže byť kaplovaný na Wangovej živici za vhodných reakčných podmienok. Živica s naviazaným činidlom, 5-jód-2-[5-etyl-O-Wangova živica)fosfono]furán, môže byť potom podrobená prechodnými kovmi katalyzovanej Suzukiho alebo Stilleho reakcii (pozri opis skôr) s organoboránmi a organocíničitými činidlami paralelným spôsobom, pričom vzniká knižnica zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde X je furán-2,5-diyl.

Substitučné reakcie sú vhodné pre kapling heterocyklu s fosfonát diesterovou zložkou. Napríklad, kyanurylchlorid môže byť substituovaný s dialkylmerkaptoalkylfosfonátrii alebo dialkyiaminoalkylfosfonátmi, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca 2, kde R³ je 1,3,5-triazín, X je alkyltio alebo alkylaminoskupina. Alkylačné reakcie sú tiež užitočné na kaplovanie heterocyklu s fosfonát diesterovou zložkou. Napríklad, heteroaromatický tiol (napr. 1,3,4-tiadiazol-2-tiol) môže byť alkylovaný s dialkylmetylfosfonátovým derivátom (napr. ICH₂P(O) (OEt)₂, TsOCH₂P(O)(OEt)₂, TfOCH?P (O) (OEt) ₂) , pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je alkyltj.oskupina. V ďalšom aspekte, alkylačná reakcia heteroaromatickej karboxylovej kyseliny (napr. tiazol-4-karboxylová kyselina) s dialkylmetylfosfonátovým derivátom (napr. ICH₂P(O)(OEt)₂, TsOCH₂P(O)(OEt)2, TfOCH₂P(O)(OEt)₂), pričom vzni

281 kajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je alkoxykarbonylová skupina, zatiaľ čo alkylačná reakcia heteroaromatických tiokarboxylových kyselín (napr. tiazol-4-tiokarboxylová kyselina) s dialkylmetylfosfonátovými derivátmi (napr. ICH₂P(0)(OEt)₂, TsOCH₂P(0) (OEt)₂, TfOCH₂P(0) (OEt)₂) , vedie k vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je alkyltiokarbonylová skupina. Substitúcia halogénheterocyklov (napr. 4-haloalkyltiazol) s nukleofilmi obsahujúcimi fosfonátovú skupinu (dietylhydroxymetylfcsfonát) sú užitočné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je alkyloxyalkyl alebo alkyltioalkylová skupina. Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je skupina -ΟΗ₂ΟΟΗ₂~ sa môžu pripraviťz 2-chlórmetylpyridínu alebo 4-chlórmetyltiazolu s použitím dialkylhydroxymetylfosfonátov a vhodnej zásady (napr. hydrid sodný). Je možné obrátiť povahu nukleofilov a elektrofilov u substitučných reakcií, to znamená haloalkyl- a/alebo sulfonylalkylfosfonátové estery môžu byť substituované s heterocyklami obsahujúcimi nukleofil (napr. 2-hydroxyalkylpyridin, 2-merkaptoalkylpyridín alebo 4-hydroxyalkyloxazol).

Reakcie známe pre konštrukciu amidickej väzby (napr. acylhalogenidová metóda, metóda zmesových anhydridov, karbcdiimidová metóda) sa môžu tiež použiť na kaplovanie heteroaromatickej karboxylovej kyseliny s fosfonátdiesterovou zložkou vedúcou k vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 4, kde X je a1ky1aminokarbony1 alebo alkoxykarbonylová skupina. Napríklad, kondenzácia tiazol-7-karboxylovej kyseliny s dialkylaminoalkylfosfonárcm alebo dialkylhydroxyalkylfosfonátom poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca 4, kde R⁵ je tiazol a X je alkylaminokarbonylcvá alebo alkoxykarbonylová skupina. Alternatívne, povaha kaplovacieho partnerstva môže byť obrátená, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca 4, kde X je alkylkarbonylamino skupina. Napríklad, 2-aminotiazoly môžu byť kondenzované s (RO) ₂?(0)-alkyl-CO₂H (napr. dietylfosfonooctová kyselina) poskytne za týchto podmienok zlúčeniny všeobecného vzorca 4, kde R⁵ je tiazol a X je alkylkarbonylamino skupina. Tieto reakcie sú tiež užitočné na

282 paralelnú syntézu knižníc zlúčenín prostredníctvom kombinatoriálnej chémie na tuhom nosiči alebo v roztoku. Napríklad, HOCH₂P(O)(OEt)(O-živica), NH₂CH₂P(0)(OEt)(O-živica) a HOOCCH₂P(O)-(OEt)(O-živica) (pripravené s použitím známych metód) môžu byť kondenzované s rôznymi heterocyklami s použitím skôr uvedených reakcií, pričom vzniká knižnica zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde X je skupina -C(O)OCH₂- alebo skupina -C(O)NHCH₂- alebo NHC(0)CH₂-.

Prešmyky sa môžu tiež použiť na prípravu zlúčenín podlá tohto vynálezu. Napríklad Curtiov prešmyk tiazol-4-karboxylovej kyseliny v prítomnosti dialkylhydroxyalkylfosfonátu alebo dialkylaminoalkylfosfonátu vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca 4, kde X je alkylaminokarbonylamino skupina alebo alkoxykarbonylamino skupina. Tieto reakcie sa môžu tiež použiť na kombinatoriálnu syntézu rôznych knižníc zlúčenín všeobecného vzorca 3. Napríklad Curtiov prešmyk medzi heterocyklickou karboxylovou kyselinou a HOCH₂P(0)(OEt)(O-živica) alebo NH₂CH₂P(0)(OEt)(O-živica) môže viesť ku knižniciam zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je skupina -NHC(O)OCH₂- alebo skupina -NHC(0)NHCH₂-.

U zlúčenín všeobecného vzorca V, kde X je alkylová skupina, môžu byť fosfonátové skupiny zavedené s použitím iných bežných metód vzniku fosfonátovej skupiny ako je napr. Michaelis-Arbuzova reakcia (Bhattac'narya a kol., Chem. Rev., 1981, 81: 415), Michaelis-Beckerova reakcia (Blackburn a kol., J. Organomet. Chem., 1988, 348: 55) a adičné reakcie fosforu na elektrofily (ako sú aldehydy, ketóny, acylhalidy, iminy a iné karbonylové deriváty).

Fosfonátový komponent môže byť tiež zavedený cez reakciu litiácie. Napríklad, litiácia 2-etinylpyridínu s použitím vhodnej zásady nasledovaná zachytením takto generovaného aniónu s dialkylchlórfosfonátom vedie k vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R⁵ je pyridylová skupina a X je 1-(2-fosfono)etinylová skupina.

283 (5) Konštrukcia heterocyklu

Aj keď už existujúce heterocykly sú vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca V, ak je to potrebné, môžu sa heterocykly tiež konštruovať, pričom vznikajú zlúčeniny podlá tohto vynálezu a v niektorých prípadoch môžu byť tieto metódy výhodné na prípravu určitých zlúčenín. Konštrukcie heterocyklov sú dobre opísané v literatúre s použitím množstva reakčných podmienok (Joule a kol., Heterocyclic Chemistry; Chapman halí, London, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels Alder Methodology In Organic Synthesis; Academic press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Wiley, New York, 1984; Katritzsky a kol., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon press,

Oxford; Newkome a kol., Contemporary

Heterocyclic Chemistry:

Syntheses, Reaction and Applications;

Wiley, New

York, 1982;

Syntheses of Heterocyclic Compounds;

Consultants

Bureau, New

York). Niektoré z týchto metód, ktoré sú vhodné na prípravu zlúčenín podlá tohto vynálezu, sú uvedené v príkladoch v nasle- (i) Konštrukcia tiazolového kruhového systému

Tiazoly vhodné podlá tohto vynálezu sa môžu ľahko pripraviť s použitím mnohých dobre opísaných reakcií vedúcich k vytvoreniu cyklu (Metzger, Thiazole and its derivatives, part I and part 2; Wiley & Sons, New York, 1979). Cyklizačné reakcie tioamidov (napr. tioacetamid, ticmočovina) a ct-halogénkarbonylové zlúčeniny (ako sú a-halogénketóny, α-halogénaldehydy) sú obzvlášť vhodné na konštrukciu tiazolového kruhového systému. Napríklad, cyklizačné reakcie medzi tiomočovinou a 5-dietylfosfono-2-[(-2-bróm-1-oxo)alkyl]furánmi sú užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R⁵ je tiazol, A je .aminoskupina a X je furán-2,5-diylová skupina, cyklizačné reakcie medzi tiomočovinou a brómpyruvát alkylesterom, pričom vzniká 2-amino-4-alkoxykarbonyltiazol, ktorý je vhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R⁵ je tiazol a X je alkylaminokarbonyl, alkoxy

284 karbonyl a alkylaminokarbonylamino alebo alkoxykarbonylamino skupina. Tioamidy sa môžu pripraviť s použitím reakcií opísaných v literatúre (Trost, Comprehensive organic synthesis, vol. 6; Pergamon press, New York 1991, strana 419-434) a a-halokarbonylové zlúčeniny sú ľahko pripravitelné pomocou konvenčných reakcií (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989). Napríklad, amidy sa môžu previesť na tioamidy s použitím Lawessonovho činidla alebo P₂S₅, ketóny sa môžu halogenovať s použitím rôznych halogenačných činidiel (napr. NBS, CuBr₂) .

(ii) Konštrukcia oxazolového kruhového systému

Oxazoly užitočné podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť s použitím rôznych metód opísaných v literatúre (Turchi, Oxazales; Wiley & Sons, New York, 1986). Reakcie medzi izokyanidmi (napr. tosylmetylizokyanidy) a karbonylovými zlúčeninami (napr. aldehydy a acylhalogenidy) sa môžu použiť pre konštrukciu oxazolového kruhového systému (van Leusen a kol., Tetrahedron Lett., 1972, 2369). Alternatívne, cyklizačné reakcie amidov (napr. močovina, karboxamidy) a α-halogénkarbonylových zlúčenín sa bežne používajú pre konštrukciu oxazolového kruhového systému. Napríklad, reakcie močoviny a 5-dietylfosfono-2-[2-bróm-l-oxo) alkyl] furánov sú vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R⁵ je oxazol, A je aminoskupina a X je furán-2,5-diylová skupina. Reakcie medzi amínmi a imidátmi sú tiež užitočné pre konštrukciu oxazolového kruhového systému (Meyers a kol·., J. Org. Chem., 1986, 51 (26), 5111) .

(iii) Konštrukcia pyridínového kruhového systému

Pyridíny užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca

I sa môžu pripraviť s použitím známych syntetických postupov (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; Ir.terscience Publishers, New York, 1960-1984). 1,5-Dikarbonylové zlúčeniny alebo ich ekvivalenty sa môžu nechať reagovať s amoniakom alebo zlúče285 ninami, ktoré generujú amoniak, pričom vznikajú 1,4-dihydropyri nenasýtené 1,5-dikarbonylové zlúčeniny alebo (napr. pyryliové soli) na reakciu s amoniakom, díny, ktoré sú ľahko dehydrogenované na pyridiny. Keď sa použijú ich ekvivalenty môžu byť pyridiny generované priamo. 1,5-Dikarbonylové zlúčeniny lenty sa môžu pripraviť s použitím konvenčnej 1,5-diketóny sú dosiahnuteľné mnohými cestami alebo ich ekvivachémie. Napríklad, ako je Michaelova adicia enolátu na enón (alebo prekurzora

Mannichovej zásady

Am. Chem. Soc., 1952, 74, cyklopenténových prekurzorov alebo reakciou silylenoléterov s

3-metoxyalylových alkoholov (Duhamel a kol.,

Tetrahedron, 1986,

42, 4777) . Keď jeden z karbonylových uhlíkov je v oxidačnom stave kyseliny, potom tento typ reakcie produkuje 2-pyridóny, ktoré sa môžu ľahko previesť na

2-halopyridíny (Isler a kol.,

Helv.

Chim.

Acta, 1955,

38,

1033) alebo 2-aminopyridiny (Vorbruggen a kol., Chem. Ber., 1984, 117, 1523). Alternatívne, pyridín sa môže pripraviť z aldehydu, 1, 3-dikarbonylovej zlúčeniny a amoniaku a kol.,

Angew.

pomocou klasickej Hantschovej syntézy (Bossart

1981, 20, 762). Reakcie

Chem. Int. Ed. Engl. ,

1,3-dikarbonylových zlúčenín (alebo ich ekvivalentov) s

3-aminoenónmi alebo 3-aminonitrilmi sa tiež použili na prípravu pyridínov (ako napríklad Guareschiho syntéza, Mariella, Org.

Synth., Coli. Vol. IV, 1963, 210). 1, 3-dikarbonylové zlúčeniny sa môžu pripraviť oxidačnými reakciami zodpovedajúcich

1,3-diolov alebo aIdolových reakčných produktov (Mukaiyama, Org.

Reactions,

Cykloadičné reakcie sa tiež použili na syntézu cykloadičné reakcie medzi cxazolmi alkénmi (Naito a kol., Chem. Pharm. Bull.,

Diels-Alderove reakcie medzi 1,2,4-triazínmi a enaminmi (Boger kol., J. Org. Chem., 1981, 46, 2179).

(iv) Konštrukcia pyrimidinového kruhového systému

Pyrimidínové kruhové systémy na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca V-2 sú ľahko dostupné (Brown, The pyrimidines, Wiley, New

286

York, 1994). Jedna metóda pre pyrimidínovú syntézu zahŕňa kondenzáciu 1,3-dikarbonylového komponenta (alebo jeho ekvivalentu) s N-C-N fragmentom. Výber N-C-N komponenta - močoviny (Sherman a kol., Org. Synth., Coll. Vol. 11; 1963, 247), amidin (Kenner a kol., J. Chem. Soc., 1943, 125) alebo guanidin (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth., Coll. Vol. IV; 1963, 245) - riadi substitúciu na C-2 pyrimidinových produktoch. Táto metóda je obzvlášť účinná na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca V-2 s rôznymi skupinami A. V ďalšej metóde môžu byť pyrimidíny pripravené pomocou cykloadičnej reakcie ako sú aza-Diels-Alderove reakcie medzi 1,3,5-triazin a enamín alebo ynamín) (Boger a kol., J. Org. Chem., 1992, 57, 4331 a referencie tu uvedené).

(v) Konštrukcia imidazolového kruhového systému

Imidazoly užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca V-l sú lahko pripravované pomocou množstva rôznych syntetických metodológii. Rôzne cyklizačné reakcie sú všeobecne používané na syntézu imidazolov, ako napríklad reakcia amidov a a-halogénketónov (Mallick a kol., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106 (23), 7252) alebo α-hydroxyketónov (Shi a kol., Synthetic Somm., 1993, 23 (18), 2623), reakcia medzi močovinou a α-halogénketónmi a reakcia medzi aldehydmi a 1,2-dikarbonylovými zlúčeninami v prítomnosti amínov.

(vi) Konštrukcia izoxazolového kruhového systému

Izoxazoly užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca V-l sú lahko syntetizované s použitím rôznych metodológii (ako napríklad cykloadičné reakcie medzi nitriloxidmi a alkínmi alebo aktívnymi metylénovými zlúčeninami, oximácie 1,3-dikarbonylových zlúčenín alebo a, β-acetylenických karbonylových zlúčenín alebo a, β-dihalogenkarbonylových zlúčenín a pod.), sa môžu použiť na syntézu izoxazolového kruhového systému (Grunanger a kol.,

287

Izoxazoles; Wiley & Sons, New York, 1991) . Napríklad, reakcie medzi alinmi a 5-dietylfosfono-2-chlóroximidofuránom v prítomnosti zásady (napr. trietylamín, Hunigova zásada, pyridin) sú užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R⁵ je oxazol a X je furán-2,5-diylová skupina.

(vii) Konštrukcia pyrazolového kruhového systému

Pyrazoly užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca V-l sa ľahko pripravujú s použitím mnohých rôznych metód (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967) ako sú reakcie medzi hydrazínmi a 1,3-dikarbonylovými zlúčeninami alebo 1,3-dikarbonylovými ekvivalentami (napr. jedna z karbonylových skupín je maskovaná ako enamín alebo ketál alebo acetál) a adíciou hydrazínov na akrylonitrily nasledovanou cyklizačnými reakciami (Dorn a kol·., Org. Synth., 1973, Coli. Vol. 1; 39). Reakcie

2-(2-alkyl-3-N,N-dimetylamino)akryloyl-5-dietylfosfonofuránov s hydrazínmi sú užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R⁵ je pyrazol, X je furán-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina.

(vii) Konštrukcia 1,2,4-triazolového kruhového systému

1,2,4-triazoly užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca V-l sú ľahko dostupné pomocou rôznych metodík (Mor.tgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 30, 1981). Napríklad, reakcie medzi hydrazidmi a imidátmi alebo tioimidátmi (Sui a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi a kol., J. Med. Chem., 1995, 38(2), 2196), reakcie medzi 1,3,5-triazínom a hydrazínmi (Grundmann a kol., J. Org. Chem., 1956, 21, 1037) a reakcie medzi aminoguanidínom a karboxylovými estermi (Ried a kol., Chem. Ber., 1968, 101, 2117) sa používajú na syntézu 1,2,4-triazolov.

(6) Uzatvorenie kruhu pri konštrukcii heterocyklu s fosfonátom

288

Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 sa môžu tiež pripraviť s použitím reakcií na uzatvorenie kruhu s cieľom konštrukcie heterocyklického prekurzora, ktorý obsahuje fosfonátovú zložku. Napríklad, cyklizačné reakcie medzi tiomočovinou a 5-dietylfosfono-2-[2-bróm-l-oxo)alkyl]furánmi sú užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R⁵ je tiazol, A je aminoskupina a X je furán-2,5-diylová skupina. Oxazoly podľa tohto vynálezu sa môžu tiež pripraviť s použitím cyklizačných reakcii. V tomto prípade, reakcie močoviny a 5-dietylfosfono-2-[2-bróm-l-oxo)alkyl] furánov sú užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R⁵ je oxazol, A je aminoskupina a X je furán-2,5-diylová skupina. Reakcie medzi 5-dietylfosfono-3-furánaldehydom, alkylamínom, 1,2-diketónom a acetátom amónnym sú užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R⁵ je imidazol a X je furán-2,5-diylová skupina. Tieto typy cyklizačných reakcií môžu byť tiež užitočné na syntézu pyridínov alebo pyrimidínov užitočných podlá tohto vynálezu. Napríklad, reakcia 5-dietylfosfono-2-[3-dimetylamino-2-alkyl·)akryloyl]furánov a kyanoacetamidu v prítomnosti zásady poskytne 5-alkyl-3-kyano-6-[2-(5-diezylfosfono)furanyl]-2-pyridóny (Jain a kol., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). Následné konverzie týchto 2-pyridónov na zodpovedajúce 2-halogenpyridíny (pozri referencie citované v sekcii 3 na modifikácie heterocyklov) povedú k zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R⁵ je pyridin, A je halogén, X je furán-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina. Reakcia 5-dietylfosfono-2-[3-dimetylamino-2-alkyl)akryloyl]furánov a amidov v prítomnosti zásady poskytne 5-alkyl-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidíny, ktoré povedú k zlúčeninám všeobecného vzorca 2, kde R³ je pyrimidin, X je furán-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina.

(7) Príprava rôznych prekurzorov užitočných pri cyklizačných reakciách

Intermediáty požadované na syntézu zlúčenín podľa tohto vynálezu sú všeobecne pripravované s použitím buď už existujúcich

289 metód opísaných v literatúre alebo modifikáciami existujúcich metód. Syntéza niektorých intermediátov užitočných pri syntéze zlúčenín podlá tohto vynálezu je tu opísaná.

Rôzne arylfosfonátové dialkylestery sú obzvlášť užitočné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I. Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde X je furán-2,5-diylová skupina, sa môžu pripraviť z rôznych furanylových prekurzorov. Je zrejmé, že syntéza ďalších prekurzorov sa môže uskutočňovať s použitím všetkých alebo len niektorých reakčných krokov a niektoré modifikácie týchto reakcií sa môžu požadovať pre rôzne prekurzory. 5-Dialkylfosfοηο-2-furánkarbonylové zlúčeniny (napr. 5-dietylfosfono-2-furaldehyd, 5-dietylfosfono-2-acetylfurán) budú velmi vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je furán-2,5-diylová skupina. Tieto intermediáty sa pripravujú z furánu alebo furánových derivátov s použitím konvenčnej chémie ako sú litiačné reakcie, protekcie karbonylovej skupiny a deprotekcie karbonylovej skupiny. Napríklad, litiácia furánu s použitím známej metódy (Gschwend Org. React. 1979, 26: 1) nasledovaná adíciou fosforylačného činidla (napr. CIPO3R2) poskytne 2-dialkylfosfonofurány (napr. 2-dietylfosfonofurán) . Táto metóda môže byť tiež aplikovaná na 2-substituované furány (napr. 2-furoová kyselina), pričom vzniká 5-dialkylfosfono-2-substituovaný furán (napr. 5-dietylfosfono-2-furoová kyselina). Je zrejmé, že sa môžu pripraviť tiež ďalšie arylfosfonátové estery s použitím tohto postupu alebo modifikáciou tohto prístupu. Alternatívne, sa môžu použiť na prípravu arylfosfonátov tiež ďalšie metódy, napr. reakcie arylhalogenidov a criflátov katalyzované komplexami prechodových kovov (Balthazar a kol. J. Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis a kol., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831; Lu a kol., Synthesis, 1987, 726). Arylfosfonátové estery sa môžu tiež pripraviť z arylfosfátov za podmienok anionického prešmyku (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Casteel a kol., Synthesis, 1991, 691). N-alkoxyarylové soli s derivátmi dialkylfosfonátov s alkalickými kovmi poskytujú

290 ďalšiu všeobecnú metódu syntézy heteroaryl-2-fosfcnátových esterov (Redmore J. Org. Chem., 1970, 35: 4114) .

Druhý litiačný krok sa môže použiť na zavedenie druhej skupiny do arylfosfonátového dialkylesteru ako je aldehydová skupina, trialkylstanylová skupina alebo halogénskupina, aj keď sa môžu použiť aj iné známe metódy na generovanie týchto funkčných skupín (napr. aldehydov) (napr. Vismeier-Hackova reakcia alebo Reimer-Teimanova reakcia na syntézu aldehydov). V druhom litiačnom kroku sa lítiovaný aromatický kruh nechá reagovať buď priamo s činidlom kvôli generovaniu požadovanej funkčnej skupiny (napr. pre aldehyd s použitím DMF, HCO2R a pod.) alebo s činidlom, ktoré vedie k skupine, ktorá sa následne prevedie na požadovanú funkčnú skupinu s použitím známej chémie (napr. alkoholy, estery, nitrily, alkény sa môžu previesť na aldehydy). Napríklad, litiácie 2-dialkylfosfonofuránu (napr. 2-dietylfosfonofurán) za normálnych podmienok (napr. LDA v THF) nasledované zachytením takto generovaného aniónu elektrofilom (napr. tributylcín chlorid alebo jód), pričom vzniká 5-funkcionalizovaný 2-dialkylfosfonofurán (napr. 5-tributylstanyl-2-dietylfosfonofurán alebo 5-jód-2-dietylfosfonofurán). Je tiež zrejmé, že poradie týchto reakcií sa môže zameniť, to znamená najskôr môže byť zavedená aldehydická skupina a potom sa uskutoční fosforylačná reakcia. Poradie reakcií bude závisieť od reakčných podmienok a od prítomnosti ochranných skupín. Je zrejmé, že pred fosforyláciou môže byť výhocné chrániť niektoré z funkčných skupín s použitím mnohých dobre známych reakcií (napr. protekcia aldehydov vo forme acetálov, aminálov, protekcia ketónov vo forme ketálov). Chránené funkčné skupiny sa odmaskujú po uskutočnenej fosforylácii (Protective grcups in Organic Synthesis, Greene, T.W., 1991, Wiley, New York). Napríklad, chránenie 2-furanaldehydu ako 1,3-propándiolacetálu nasledované lítiačným krokom (s použitím napr. LDA) a zachytením aniónu s dialkylfosfátom (napr. diétylchlórfosfát) a následnou deprotekciou acetálovej skupiny za normálnych deprotekčných podmienok poskytuje

291

5-dialkylfosfono-2-furaldehyd (napr. 5-dietylfosfono-2-furaldehyd). Ďalším príkladom je príprava 5-keto-2-dialkylfosfonofuránov, ktorá zahŕňa nasledujúce kroky: acyláciu furánu za podmienok Friedel-Craftsovej reakcie, pričom vzniká 2-ketofurán, následné chránenie ketónu vo forme acetálu (napr. 1,3-propándiolový cyklický ketál) nasledované lítiačným krokom podľa skôr uvedeného opisu poskytne 5-dialkylfosfono-2-furánketón, ktorý je chránený vo forme cyklického ketálu s 1,3-propándiolom a finálna deprotekcia ketálu za napr. kyslých podmienok poskytne 2-keto-5-dialkylfosfonofurány (napr. 2-acetyl-5-dietylfosfonofurán) . Alternatívne, 2-ketofurány sa môžu syntetizovať reakciami katalyzovanými paládiom medzi 2-trialkylstanylfuránmi (napr. 2-tributylstanylfurán) a acylchloridom (napr. acetylchloridom, izobutyrylchloridom). Je výhodné mať fosfonátovú skupinu prítomnú v 2-trialkylstanylfuránoch (napr. 2-tributylstanyl-5-dietylfosfonofurán). 2-Keto-5-dialkylfosfonofurány môžu byť tiež pripravené z 5-dialkyľfosfono-2-furoovej kyseliny (napr. 5-dietylfosfono-2-furoová kyselina) prevedením kyseliny na zodpovedajúce acylchloridy a následnou adíciou Grignardovho činidla.

Niektoré zo skôr uvedených intermediátov sa môžu tiež použiť na syntézu ďalších užitočných intermediátov. Napríklad, 2-keto-5-dialkylfosfonofurán môže byť ďalej prevedený na 1,3-dikarbonylový derivát, ktorý je užitočný na prípravu pyrazoiov, pyridínov alebo pyrimidinov. Reakcia 2-keto-5-dialkylfosfonofuránu (napr. 2-acetyl-5-dietylfosfonofurán) s dialkylformamid diaikylacetálom (napr. dimetylformamid dimetylacetál) poskytne

1,3-dikarbonylový ekvivalent ako je 2-( 3-dialkylamino-2-alkyLakryloyl)-5-dialkylfosfonofurán (napr. 2 -(3-dimetylaminoakryloyl)-5-dietylfosfonofurán).

Je zrejmé, že skôr opísané spôsoby syntézy furánových derivátov môžu byť aplikované priamo alebo s niektorými modifikáciami na syntézu rôznych ďalších užitočných intermediátov ako sú arylfosfonátové estery (napr. tienylfosfonátové estery, fenylfosfonátové estery alebo pyridylfosfonátové estery).

292

Je možné, aby sa skôr opísané syntetické spôsoby aplikovali ako na paralelnú syntézu buď v pevnej fáze alebo v roztoku kvôli rýchlemu zisteniu SAR (vzťah medzi štruktúrou a aktivitou) FBPázových inhibítorov zahrnutých v tomto vynáleze, za predpokladu, že skôr uvedené metódy sú takej reakcie schopné.

Sekcia 2

Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca X

Syntéza zlúčenín zahrnutých v tomto vynáleze typicky zahŕňa niektoré alebo všetky z nasledujúcich krokov: (1) príprava fosfonátových proliečiv, (2) deprotekcia fosfonátového esteru, (3) konštrukcia heterocyklu, (4) zavedenie fosfonátovej zložky, (5) syntéza anilinového derivátu. Krok (1) a krok (2) sú diskutované v sekcii 1 a diskusia krokov (3), (4) a (5) je uvedená ďalej. Tieto metódy sú všeobecne aplikovateľné na zlúčeniny všeobecného vzorca X.

293 (3) Konštrukcia heterocyklu (i) Benzotiazolový kruhový systém

Zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde G = S, to znamená benzotiazoly, sa môžu pripraviť s použitím rôznych metód opísaných v literatúre. Dve z týchto metód sú uvedené ako príklady v nasledujúcej diskusii. Jedna metóda je modifikácia komerčne dostupných benzotiazolových derivátov, pričom vzniká zodpovedajúca funkcionalita na benzotiazolovom kruhu. Ďalšou metódou je anulácia rôznych anilínov (napr. zlúčenín všeobecného vzorca 4), pričom vzniká tiazolová časť benzotiazolového kruhu. Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde G=S, A=NH₂, 1/, E², J²=H, X²=CH₂O a R'=Et, sa môžu pripraviť z komerčne dostupných 4-metoxy-2-aminotiazolov cez dvojkrokovú sekvenciu: konverziou 4-metoxy-2-aminobenzotiazolu na 4-hydroxy-2-aminobenzotiazol s činidlami ako sú BBr₃ (Node M. a kol., J. Org. Chem., 45, 2243-2246, 1980) alebo A1C1₃ v prítomnosti tiolov (napr. EtSH) (McOmie J.F.W. a kol., Org. Synth. Collect. vol. V, 412, 1973) nasledovanou alkyláciou fenolovej skupiny s dietylfos fonometyl trifluórmetylsulfonátu (Phillion D.P. a kol., Tetrahedron Lett., 27, 1477-1484, 1986) v prítomnosti vhodnej zásady (napr. NaH) v polárnych aprotických rozpúšťadlách (napr. DMF) poskytuje požadovanú zlúčeninu.

Niekoľko metód môže byť použitých na prevedenie rôznych anilínov na benzotiazoly (Sprague J.M.; Land A.H., Heterocycle, Compd. 5, 506-13, 1957). Napríklad 2-aminobenzotiazoly (všeobecný vzorec 3, kde A = NH₂) sa môžu pripraviť anuláciou zlúčenín všeobecného vzorca 4, kde W⁴ = H, s použitím rôznych bežných metód. Jedna metóda zahŕňa reakciu vhodných substituovaných anilínov so zmesou KSCN a CuSCh v metanole, pričom vzniká substituovaný 2-aminobenzotiazol (Ismail I.A.; Sharp D.E.; Chedekel M.R., J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980). Alternatívne, 2-aminobenzotiazol sa môže tiež pripraviť reakciou s Br₂ v prítomnosti

294

KSCN v octovej kyseline (Pätil D.G.; Chedekel M.R.; J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). Táto reakcia môže byť tiež uskutočnená v dvoj krokovej sekvencii. Napríklad, reakcia substituovaných fenyltiomočovín s Br₂ v chloroforme, poskytne substituované 2-aminobenzotiazoly (Pätil D.G.; Chedekel M.R.; J. Org. Chem., 49, 997-1000, 1984). 2-Aminobenzotiazoly môžu byť tiež pripravené kondenzáciou orto jódanilínov s tiomočovinou v prítomnosti Ni katalyzátora (NiCl₂ (PPh₃) ₂) (Takagi K., Chem. Lett., 265-266, 1986).

Benzotiazoly môžu podliehať elektrofilnej aromatickej substitúcii, pričom vznikajú 6-substituované benzotiazoly (Sprague, J.M.; Land A.H.; Heterocycle. Compd. 5, 606-13 (1957). Napríklad bromácia všeobecného vzorca 3, kde G = S, A = NH₂, L², Eⁱ, J² = vodík, X² = CH₂O a R' - Et, s brómom v polárnych rozpúšťadlách ako kyselina octová, poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca 3, kde E²= Br.

Okrem toho, zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde A je halogén, vodík, alkoxy, alkyltio alebo alkyl, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcej aminozlúčeniny (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991).

(ii) Benzoxazoly

Zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde G = O, to znamená benzoxazoly, sa môžu pripraviť anuláciou orto aminofenolov s vhodným činidlom (napr. kyanogenhalid (A = NH₂, Alt K. O. a kol., J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975) alebo kyseliny octovej (A=CH₃; Saa J.M.; J. Org. Chem. 57, 589-594, 1992) alebo trialkyl ortoformiátu (A=H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990).

(4) Zavedenie fosfonátovej zložky

Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 (kde X² = CH₂O a R' = alkyl)

295 sa môžu pripraviť rôznymi cestami (napr. s použitím alkylácie a nukleofilnej substitúcie). Typicky sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca 5, kde M' = OH nechať reagovať s vhodnou zásadou (napr. NaH) v polárnom aprotickom rozpúšťadle (napr. DMF, DMSO) a vzniknutý fenoxidový anión sa môže alkylovať s vhodným elektrofilom, výhodne s prítomnou fosfonátovou zložkou (napr. dietyl jódmetylfosfonát, dietyl trifluórmetylsulfonometyl fosfonát, dietyl p-metyltoluénsulfonometylfosfonát) . Metódy alkylácie môžu byť tiež aplikované na prekurzorové zlúčeniny, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca 5, kde je prítomná fenolová skupina a tá môže byť alkylovaná s fosfonát obsahujúcim komponentom. Alternatívne, zlúčeniny všeobecného vzorca 4 môžu byť tiež vyrobené pomocou nukleofilnej substitúcie prekurzorových zlúčenín všeobecného vzorca 5 (kde je prítomná halogénová skupina, výhodne fluór alebo chlór, v orto polohe proti nitroskupine. Napríklad, zlúčenina všeobecného vzorca 4 (kde X² = CH₂O a R' = Et) môže byť pripravená z 2-chlór-l-nitrobenzénového derivátu reak^ciou s NaOCH₂P(0)(OEt)₂ v DMF. Podobne sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca 4, kde X² = -alkyl-S- alebo -alkyl-N-.

(5) Syntéza anilínových derivátov

Sú opísané viaceré metódy syntézy anilínových derivátov, pričom tieto metódy môžu byť aplikované na syntézu užitočných intermediátov, ktoré môžu viesť k zlúčeninám všeobecného vzorca X. Napríklad, môžu byť zavedené rôzne alkenylové alebo arylové skupiny na benzénový kruh pomocou reakcií katalyzovaných prechodovými kovmi (Kasibhatla S.R., a kol., WO 98/39343 a referencie tu uvedené), anilíny sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich nitroderivátov pomocou redukčných reakcií (napr. hvdrogenačnou reakciou v prítomnosti 10% Pd/C alebo redukčnou reakciou s použitím SnCl₂ v HC1 (Pätil D.G.; Chedekel M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984).

Sekcia 3

296

Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca VII

Syntéza zlúčenín zahrnutých v tomto vynáleze typicky zahŕňa niektoré alebo všetky z nasledujúcich všeobecných krokov reprezentovaných ďalej uvedenou schémou: (a) kapling fosfonátového fragmentu (la alebo lb) s arylovým alebo heteroarylovým kruhovým fragmentom (2a alebo 2b) , (b) podlá potreby, (c) deprotekcia čom vzniká fosfónová kyselina proliečiva.

modifikácia kaplovanej molekuly fosfonátového diesteru (3), pri- (4) a (d) príprava fosfonátového

(c)

O

HO---P---X⁴—R⁵⁵ (^d)

I --------------

1 ----------------	r’y—P—x⁴—
	OH		l
	4		YR¹
	J³	J³	vn
r^í5 =	₆,C-Gt._s a: J^{6 J}	¹ e '\|6

(a) Kapling fosfonátového fragmentu (1) s arylovou skupinou (2)

Ak je to vhodné, zlúčeniny zahrnuté v tomto vynáleze sa výhodne pripravujú pomocou konvergentných syntetických postupov zahŕňajúcich kapling fosfonátového komponenta s aryl alebo hete

297 roarylovým kruhovým fragmentom.

Reakcie katalyzované pomocou prechodových kovov ako je Stilleho reakcia alebo Suzukiho reakcia sú obzvlášť vhodné na syntézy zlúčenín všeobecného vzorca VII (Farina a kol., Organic Reactions, vol 50, Wiley, New York, 1997, Suzuki v Metal Catalysed Cross-Coupling Reactions, Wiley VCH, 1998, str. 49-97). Kaplovacia reakcia medzi zlúčeninou I (kde B je výhodne Bu₃Sn) a zlúčeninou 2 (kde A je napr. jód, bróm alebo trifluórmerylsulfonát) za katalýzy paládiom, poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde X⁴ je napr. 2,5-furanyl. Rovnaký typ kaplovacej reakcie medzi zlúčeninou 1 (kde B je výhodne jód) a zlúčeninou 2 (kde A = B (OH) 2 alebo Bu₃Sn) môže byť tiež využitý na syntézu zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde X⁴ je napr. 2,5-furanyl.

Reaktanty 2, ktoré sú substituované arylové alebo heteroarylové zlúčeniny, sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu ľahko pripraviť pomocou známych metód. Kaplovacie činidlá 1 sú pripravované s použitím dobre známej chémie. Napríklad, keď X⁴ je

2,5-furanyl, kaplovacie činidlo 1 sa pripravuje vychádzajúc z furánu s použitím organolítnej techniky. Litiácia furánu s použitím známych metód (napr. n-BuLi/TMEDA, Gschwend Org. React. 1979, 26, 1) , nasledovaná adíciou fosforylačného činidla (napr. C1PO₃R₂) poskytne 2-dialkylfosfonofurány (napr. 2-dietylfosfonofurán). Syntéza 2,5-disubstituovaných furánových stavebných kameňov môže byť uskutočnená litiáciou 2-dialkylfosfonofuránu (napr. 2-dietylfosfonofuránu) s vhodnou zásadou (napr. LDA) nasledovanou zachytením vzniknutého aniónu s elektrofilom (napr. tributylcinchloridom, triizopropylborátom alebo jódom), pričom vzniká 5-funkcionalizovaný 2-dialkylfosfonofurán (napr. 5-tributylstanyl-2-dietylfosfonofurán, 2-dietylfosfoncŕurán-5-borónová kyselina alebo 5-jód-2-dietylfosfonofurán).

Je zrejmé, že skôr opísané metódy syntézy furánových derivátov môžu byť priamo alebo s modifikáciami aplikované na syntézy rôznych ďalších užitočných intermediátov ako sú arvlfosfonátové

298 estery (napr. tienylfosfonátové estery, fenylfosfonátové estery alebo pyridylfosfonátové estery).

Reakcie známe pre tvorbu amidickej väzby sa môžu použiť na kondenzáciu fosfonátových diesterových stavebných blokov 1 s arylovým alebo heteroarylovým kruhovým intermediátom 2, čo vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca VII, kde X⁴ je alkylaminokarbonyl alebo alkylkarbonylamino skupina. Napríklad, kapling arylkarboxylovej kyseliny prednostne s dietylaminometylfosfonátom môže viesť k zlúčenine všeobecného vzorca VII, kde kruhový fragment zahrnutý z intermediátu 2 je aryl a X⁴ fragment je skupina -CH2NHC(O)-. Podobne, substitúcia dietylalkylaminoalkylfosfonátov v tejto metóde môže viesť k vzniku zlúčeniny, kde fragment X⁴ reprezentuje skupinu -R'C (R) NRC (0) - . Alternatívne, napríklad kapling arylamínu výhodne s dietylfosfonooctovou kyselinou môže poskytovať zlúčeninu všeobecného vzorca VII, kde kruhový fragment zavedený z intermediátu 2 je aryl a X⁴ fragment je skupina -CH2C(O)NH-. Zlúčeniny s X⁴ fragmentom -R'C(R)N(R)C(0)- sa môžu pripraviť rozšírením tejto metódy.

Metódy známe pre vznik esterovej väzby sa môžu použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde X⁴ je alkylkarboxyskupina alebo alkoxykarbonylová skupina (napr. -CH2C(O)O- alebo -CH2OC(O)-). Napríklad, keď fragment zlúčeniny 2 je hydrcxysubstituovaný aryl (napr. fenolový derivát), môže byť acylovaný s dietylfosfonoacetyl chloridom v prítomnosti stéricky objemných aminov ako je trietylamin, pričom vznikajú zlúčeniny, kde X⁴ je skupina -CH2C(O)O-. Okrem toho, arylacylhalogenidy (napr. arylacylchloridy) môžu byť kaplované s dialkyl(hydroxy)fosfonátmi (napr. dietyl(hydroxy)metylfosfonát) , pričom vznikajú zlúčeniny, kde X⁴ je -alkoxykarbonyl- (napr. -CH₂OC(O)-).

Reakcie známe pre vznik éterovej väzby sa môžu použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde X⁴ je alkylén-Oalebo alkylén-O-alkylénová skupina. Napríklad, sodná sol fenolu môže byť alkylovaná s dietyl(jódmetyl)fosfonátom alebo výhodne

299 dietylfosfonometyl triflátom, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde X⁴ je skupina -aikylén-O. Podobne, alkylácia sodnej soli arylmetylalkoholu s dietyl(jódmetyl)fosfonátom alebo výhodne dietylfosfonometyi triflátom môže viesť k vzniku zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde X⁴ je -alkylén-O-alkylén-. Alternatívne, reakcia dietyl· hydroxymetylfosfonátu s hydridom sodným a reakcia takto generovanej sodnej soli s halogénalkylarylovou zlúčeninou môže viesť k zlúčeninám všeobecného vzorca VII, kde X⁴je -alkylén-O-alkylén-.

Pre zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde X⁴ je alkylová skupina, fosfonátová skupina môže byť zavedená s použitím bežných metód pre vznik fosfonátov ako je napr. Michaelis-Arbuzova reakcia (Bhattacharya a kol., Chem. Rev., 981, 81: 415), Michaelis-Beckerova reakcia (Blackburn a kol., J. Organomet. Chem., 1988, 348: 55) a adičných reakcií fosforu na elektrofily (ako sú aldehydy, ketóny, acylhalogenidy, iminy a ďalšie karbonylové deriváty) .

Keď je to potrebné a niekedy výhodné, zlúčeniny všeobecného vzorca 3 môžu byť tiež pripravené z arylových zlúčenín 2b prostredníctvom zavedenia fosfonátovej skupiny ako je dialkylfosfono skupina (napr. dietylfosfono skupina). Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde X⁴ je 1,2-etinyl, sa môžu pripraviť litiáciou terminálneho arylalkínu nasledovanou reakciou aniónu s fosforylačným činidlom (napr. CIPO3R2), pričom vzniká arvlalkinylfosfonát. Požadované arylalkíny sa použitím konvenčných chemických postupov.

ľahko pripravujú s

Napríklad, arylalkíny (napr. jodidy, bromidy) alebo triflátov s trimetylsilylacetylénom s použitím Sonogashiraho reakcie (Sonogashira in Comprehensive

Organic

Synthesis,

Pergamon Press: New York, 1991, vol. 3, str.

521-549) nasledovanej deprotekciou trimetylsilylovej skupiny, vznikajú terminálne arylalkíny.

pričom (b) Modifikácia kaplovaných molekúl

300

Kaplovaná molekula 3 môže byť modifikovaná mnohými spôsobmi. Arylhalogenidy (J³-J⁷ každý pripadne Br, I alebo O-triflát) sú užitočné intermediáty a sú často lahko prevádzané na ďalšie substituenty ako sú aryly, olefíny, alkyly, alkinyly, arylaminy a aryloxy skupiny pomocou kaplovacich reakcií katalyzovaných pomocou prechodových kovov (Farina a kol., Organic Reacticns, vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki v Metal Catalyzed Cross Coupling Reactions; Wiley VCH, 1998, str. 49-97; Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985; Sonogashira v Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: New York, 1991, vol. 3, str. 521-549, Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4369-4378; Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3224-3225; Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805) .

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde J³-J⁷ je každý pripadne karboxamido skupina, môžu byť vyrobené zo zodpovedajúcich alkyl karboxylátových esterov pomocou aminolýzy s použitím rôznych amínov alebo reakciou karboxylových kyselín s amínmi za štandardných podmienok pre tvorbu amidickej väzby (napr. DIC/HOBt sprostredkovaného vzniku amidickej väzby).

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde J³-J⁷ je každý prípadne karboxylátový ester, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín pomocou štandardných esterifikačných reakcií (napr. DIEA/DMF/alkyljodid alebo EDCI, DMAP a alkohol) alebo zo zodpovedajúcich arylhalogenidov/triflátov pomocou karbcnylačných reakcii katalyzovaných prechodovými kovmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde J³-J⁷ je každý pripadne alkylaminoalkyl alebo arylaminoalkylová skupina, sa môžu pripraviťzo zodpovedajúcich aldehydov štandardnými postupmi redukčnej aminácie (napr. aryl alebo alkylamín, TMCF, AcOH, DMSO, NaBH₄) .

(c) Deprotekcia fosfonátových a fosforamidátových esterov

301

Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 sa môžu pripraviťz fosfonátových esterov s použitím známych podmienok na štiepenie fosfonátových esterov ako je diskutované v Sekcii 1.

(d) Príprava fosfonátových a fosforamidátových proliečiv

Substitúcia proliečivá môže byť zavedená v rôznych štádiách syntézy. Najčastejšie sa proliečivo pripravuje z fosfónovej kyseliny všeobecného vzorca 4, vzhľadom k nestabilite niektorých proliečiv. Výhodne sa proliečivá zavádzajú v skorších štádiách, za predpokladu, že môžu pretrvať reakčné podmienky nasledujúcich krokov.

Bis-fosforamidáty, zlúčeniny všeobecného vzorca Vil, kde Y' sú dusík a R' sú identické skupiny odvodené od aminokyselín, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca 4 kaplingom vhodne aktivovaného fosfonátu (napr. dichlórfosfonátu) s esterom aminokyseliny (napr. etylester alanínu) s alebo bez prítomnosti zásady (napr. N-metylimidazol, 4-N,N-dimetylaminopyridín) . Alternatívne, bis-fosforamidáty sa môžu pripraviť prostredníctvom reakcií medzi zlúčeninami všeobecného vzorca 4 s aminokyselinovými estermi (napr. glycín etylester) v prítomnosti trifenylfosfínu a 2,2'-dipyridyldisulfidu v pyridíne podlá opisu vo WO/07920 alebo Mukaiyama T. a kol., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 8528.

Zmiešané bis-fosforamidáty, zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde obidve Y' sú dusík a R¹ sú rôzne skupiny s jednou R¹ odvodenou od aminokyseliny a druhou R¹ odvodenou buď od aminokyselín alebo od iných skupín (napr. alkyl, aryl, arylalkylamíny), sa môžu pripraviť spôsobmi opísanými skôr, ale s postupným priposkytne nim rôznych amínov (napr. etylester glycínu a etylester alanínu) na aktivované fosfonáty (napr. dichlórfosfonát). Je zrejmé, že zmiešané bis-fosforamidáty môžu byť oddelené od ďalších produktov (napr. zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde obidve Y' sú dusík a R¹ sú identické skupiny) s použitím vhodných

302 čistiacich techník ako je stĺpcová chromatografia, MPLC alebo kryštalizačné metódy. Alternatívne, zmiešané bis-fosforamidáty sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom: kapling príslušného fosfonátového monoesteru (fenylestery alebo benzylestery) s amínom (napr. alanín etylester alebo morfolín) pomocou skôr opísanej chloridátovej metódy, nasledovanej odstránením fosfonátového esterú (napr. fenylesteru alebo benzylesteru) za podmienok, pri ktorých je fosforamidátová väzba stabilná (napr. vhodné hydrogenačné podmienky) a vzniknutý monofosforamidát môže byť kaplovaný s druhým amínom (napr. glycín etylesterom), pričom vzniká zmiešaný bisfosforamidát skôr opísanou chloridátovou metódou. Monoestery fosfónových kyselín sa môžu pripraviť s použitím konvenčných metód (napr. hydrolýza fosfonátových diesterov alebo procedúrou opísanou v EP 481 214) .

Monofosforamidát monoestery, zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde jedna Y je O a druhá Y je N, sa môžu pripraviť s použitím sekvenčných adičných metód opísaných skôr. Napríklad, dichloridát generovaný zo zlúčenín všeobecného vzorca 4 môže reagovať s 0,7 až 1 ekvivalentom alkoholu (napr. fenol, benzylalkohol, 2,2,2-trifluórmetanol) výhodne v prítomnosti vhodnej zásady (napr. Hunigova zásada, trietylamín). Po ukončení skôr uvedenej reakcie sa k reakcii pridajú 2 až 10 ekvivalentov amínu (napr. alanín etylester), pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde jeden Y je O a druhý Y je N. Alternacívne, selektívna hydrolýza (napr. s použitím hydroxidu litneho) fosfonátového diesteru (napr. difenylfosfonát) môže viesť k fosfonátmonoesteru (napr. fosfonátmonofenylester) a fosfonát mcr.oester môže byť kondenzovaný s amínom (napr. alanínetylester) pomocou skôr opísanej chloridátovej metódy na prípravu zmiešaných bis-fosforamidátov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 môžu byť alkylované s elektrofilmi (ako sú alkylhalidy, alkylsulfonáty a pod.) za podmienok nukleofilnej substitučnej reakcie, pričom vznikajú fosfonátové estery. Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde R¹

303 sú cykloalkylové skupiny, môžu byť syntetizované priamou alkyláciou zlúčenín všeobecného vzorca 4 s vhodným acyloxyhalogenidom (napr. Cl, Br, I, Elhaddadi a kol., Phosphorus Sulfur, 1990, 54 (1-4), 143, Hoffmann, Synthesis, 1998, 62) v prítomnosti vhodnej zásady (napr. N, N'-dicyklohexyl-4-morfolinkarboxamidín, Hunigova zásada) (Starrett a kol·., J. Med. Chem., 1994 , 1857). Karboxylátová zložka týchto acyloxyalkylhalogenidov môže byť, ale výber nie je obmedzený na, acetát, propionát, 2-metylpropionát, pivalát, benzoát a ďalšie karboxyláty. Ak je to potrebné, sú možné ďalšie modifikácie po vzniku acyloxyalkylfosfonátových esterov ako je redukcia nitroskupiny. Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca 5, kde J³ až J⁷ sú každý prípadne nitroskupina, môžu byť prevedené na zlúčeniny všeobecného vzorca 5, kde J³ až J⁷ sú každý prípadne aminoskupina, a to za podmienok vhodnej redukčnej reakcie (Dickson a kol., J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer a kol·., Tetrahedron Lett., 1989, 30: 7141; Srivastva a kol., Bioorg. Chem., 1984, 12: 118). Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde R¹ je cyklický karbonát, laktón alebo ftalidylová skupina, môžu byť syntetizované priamou alkyláciou zlúčenín všeobecného vzorca 4 s príslušnými elektrofilmi (napr. halogenidy) v prítomnosti vhodnej zásady (napr. NaH alebo diízopropyletylamín, Biller a kol., US 5 157 027; Serafinowska a kol., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett a kol·., J. Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin a kol., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180 ; Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1) . Ďalšie metódy môžu byť tiež použité na alkyláciu zlúčenín všeobecného vzorca 4 (napr. s použitím N, N-dimezylformamid dialkylacetálov ako alkylačných činidiel: (Alexander P. a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59, 1853).

Alternatívne, tieto fosfonátové proliečivá môžu byť syntetizované pomocou reakcii zodpovedajúcich dichlorofosfonátcv s alkoholom (Alexander P., a kol., Collect. Czech. Chem. Ccmmun., 1994, 59, 1853). Napríklad, reakcia dichlórfosfonátu so substituovanými fenolmi, arylalkylalkoholmi v prítomnosti vhodnej zá

304 sady (napr. pyridin, trietylamín a pod.) poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde R¹ je arylová skupina (Khamnei a kol. J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinowska a kol., J. Med. Chem., 1995, 38: 1372; De Lombaert a kol., J. Med. Chem., 1994 , 37: 498) alebo arylalkylová skupina (Mitchell a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38: 2345) a Y je kyslík. Proliečivá obsahujúce disulfidy (Puech a kol., Antiviral Res., 1993, 22: 155) môžu byť tiež pripravené z dichlórfosfonátu a 2-hydroxyetyldisulfidu za štandardných podmienok. Ak je to možné, tieto metódy môžu byť rozšírené na syntézy ďalších typov proliečiv, ako napríklad zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde R¹ je 3-ftalidyl, 2-oxo-4,5-didehydro-l,3-dioxolánmetyl alebo 2-oxotetrahydrofurán-5-ylová skupina.

Dichlórfosfonát alebo monochlórfosfonátové deriváty zlúčenín všeobecného vzorca 4 môžu byť generované zo zodpovedajúcich fosfónových kyselín s použitím chloračných činidiel (napr. tionylchlorid: Starrett a kol·., J. Med. Chem., 1994, 1857, oxalvlchlorid: Stowell a kol., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261 a fosforpentachlorid: Quast a kol., Synthesis, 1974, 490). Alternatívne, dichlórfosfonát môže byť tiež generovaný zo zodpovedajúceho disilylfosfonátového esteru (Bhongle a kol., Synth. Commun., 1987, 17: 1071) alebo dialkylfosfonátových esterov (Still a kol·., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois a kol., Bull. Soc. Chim. Fr. , 1993, 130: 485) .

Okrem toho, tam kde je to možné môžu sa proliečivá pripraviť s použitím Mitsunobu reakcie (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem. 1992, 52: 6331) a ďalších kaplovacích reakcií (napr. s použitím karbodiimidov: Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; Casara a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi a kol., Tezrahedron Lett., 1988, 29: 1189 a benzotriazolyloxytris(dimetylamino)fosfóniovej soli: Campagne a kol., Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743). V niektorých prípadoch R¹ môže byť zavedený výhodne v skorých štádiách syntézy, za predpokladu, že je kompatibilný

305 s následnými reakčnými krokmi. Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde R¹ je arylová skupina, sa môžu pripraviť metalačnou reakciou 2-furanylsubstituovaného heterocyklu (napr. s použitím LDA) nasledovanou zachytením aniónu s diarylchlórfosíátom.

Je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca VII môžu byť zmiešané fosfonátové estery (napr. fenyl a benzylestery, alebo fenyl a acyloxyestery) vrátane chemicky kombinovaných esterov ako sú fenyl a benzyl kombinované proliečivá opísané v Meier a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99.

Substituované cyklické propylfosfonátové alebo fosforamidátové estery môžu byť syntetizované reakciou zodpovedajúcich dichlórfosfonátov so substituovaným 1,3-propándiolom, 1,3-hydroxypropylaminom alebo 1,3-propándiamínom. Niektoré metódy užitočné na prípravu substituovaných napr. 1,3-propándiolov sú opísané ďalej.

Syntéza 1,3-propándiolu, 1,3-hydroxypropylamínu a 1,3-propándiaminu

Rôzne syntetické metódy môžu byť použité na prípravu viacerých typov 1,3-propándiolov: (i) 1-substituované, (ii) 2-substituovaná, (iii) 1,2- alebo 1,3-anulované 1,3-propándioly, (iv)

1,3-hydroxypropylamín a 1,3-propándiamín. Všeobecný prístup na prípravu týchto zlúčenín je diskutovaný skôr.

Syntéza chirálnych substituovaných 1,3-hydroxyamínov a 1,3-diamínov

Enantiomérne čisté 3-aryl-3-hydroxypropán-l-amíny sa syntetizujú CBS enantioselektivne katalyzovanou reakciou 3-chlórpropiofenónu nasledovanou nahradením halogén skupiny, pričom vzniká požadovaný sekundárny alebo primárny amín (Corey a kol., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207). Chirálny 3-aryl-3-aminopropan-lolový typ proliečivej skupiny môže byť získaný 1,3-dipolárnou adíciou chirálne čistého olefínu a substituovaného nitrónu aryl

306 aldehydu, nasledovanou redukciou vzniknutého izoxazolidínu (Koizumi a kol., J. Org. Chem., 1982, 47, 4005). Chirálna indukcia pri 1,3-dipolárnych adíciách, pričom vznikajú substituované izoxazilidíny sa tiež dosahuje pomocou chirálnych fosfínových komplexov paládia, vzniknutých pri enantioselektívnom vzniku δ-aminoalkoholu (Horí a kol., J. Org. Chem., 1999, 64, 5017). Alternatívne, opticky čisté 1-arylsubstituované aminoalkoholy sa získavajú selektívnym otvorením kruhu zodpovedajúceho chirálneho epoxyalkoholu s požadovaným amínom (Canas a kol., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6931).

Je známych niekoľko metód na diastereoselektívnu syntézu

1,3-disubstituovaných aminoalkoholov. Napríklad, reakcia (E)-N-cinamyltrichlóracetamidu s kyselinou chlórnou vedie k trans-dihydrooxazínu, ktorý sa ľahko hydrolyzuje na erytro-p-chlór-a-hydroxy-ó-fenylpropánamín s vysokou diastereoselektivitou (Conunercon a kol., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3871). Diastereose?· lektívny vznik 1,3-aminoalkoholov sa tiež dosahuje reduktívnou amináciou opticky čistých 3-hydroxyketónov (Haddad a kol·., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5981). V alternatívnom prístupe, 3-aminoketóny sú transformované na 1,3-disubstituované aminoalkoholy s vysokou stereoselektivitou selektívnou hydridovou redukciou (Barluenga a kol., J. Org. Chem., 1992, 57, 1219).

Všetky skôr uvedené metódy môžu byť tiež aplikované na prípravu zodpovedajúcich V-Z, V-W alebo V2-Z2 anulovaných chirálnych aminoalkoholov. Okrem toho, tieto opticky čisté aminoalkoholy sú tiež zdrojom na získanie opticky čistých diamínov postupmi opísaných skôr.

Sekcia 4

Mechanizmus štiepenia proliečivá u cyklických 1,3-propanylesterov

Cyklické 1,3-propanylesterové proliečivá sa rýchlo štiepia v prítomnosti pečeňových mikrozómov u potkanov a u ľudí, čerstvo

307 izolovanými potkaními hepatocytmi a inhibitormi cytochrómu P450. Predpokladá sa, že izoenzýmový cytochróm CYP3A4 je zodpovedný za oxidáciu založenú na ketokonozolovej inhibícii vzniku liečiva. Zdá sa, že inhibítory rodiny 1 a/alebo rodiny 2 cytochrómu P450, inhibujú štiepenie proliečiva. Okrem toho, aj keď sa zdá, že tieto proliečivé častice sú štiepené pomocou CYP3A4, ďalšie proliečivá v tejto triede môžu byť substrátmi pre iné P45C.

Aj keď cyklické 1,3-propanylestery podľa tohto vynálezu nie sú obmedzené skôr opísanými mechanizmami, všeobecne každý ester obsahuje skupinu alebo atóm náchylné k mikrozomálnej oxidácii (napr. alkohol, benzylový metinový protón), ktorý naopak generuje intermediáty, ktoré sa štiepia na materskú zlúčeninu vo vodnom roztoku pomocou β-eliminácie fosfonátovej alebo fosfcramidátovej dikyseliny.

Trieda 1 proliečiv ľahko podlieha P450 oxidácii, pretože majú Z' = hydroxyl alebo hydroxylový ekvivalent s vedľajším (geminálnym) kyslým protónom. D' je vodík kvôli záverečnej redukcii, pričom vzniká fenol.

Trieda 2 má všeobecne V vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, 1-alkenyl a 1-alkinyl. Táto trieda proliečiv ľahko podlieha P450 oxidácii na benzylovom protóne (protón na uhlíku, ku ktorému je

308 pripojený V) . Alylový protón v prípade 1-alkenylu a 1-alkinylu sa chová podobne. Musí tu byť vodík geminálny k V, aby mohol prebehnúť tento oxidačný mechanizmus. Pretože Z, W a W' nie sú oxidačné miesta v tejto triede proliečiv, je možné široké spektrum substitúcie. V jednom aspekte Z môže byť elektróndonorná skupina, ktorá môže znižovať mutagenicitu alebo toxicitu arylvinyiketónu, ktorý je vedľajším produktom oxidácie tejto triedy proliečiv. V tomto aspekte teda Z je -OR², -SR² alebo -NR² ₂.

V tejto triede proliečiv V a W môžu byť cis jeden k druhému alebo navzájom trans.

Mechanizmus triedy 2 všeobecne opisuje oxidačný mechanizmus pre cyklické 1,3-propanylové estery, pričom V a Z sú spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, pričom uvedená cyklická skupina je kondenzovaná k arylovej skupine v polohe β a γ k Y pripojenému k V.

Trieda 3 zahŕňa zlúčeniny, kde Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (O) R³, skupinu -CHR²CC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR’OCO₂R³, skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (CľľCR²) OH a skupinu -CH₂NHaryl.

Trieda 3 proliečiv ľahko podlieha P450 oxidácii, prezože Z obsahuje hydroxyl alebo hydroxylový ekvivalent (napr. skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²N3) s vedľajším (geminálnym) kyslým protónom. Z² skupiny môžu ľahko podliehať P450 oxidácii pretože majú benzylový metínový protón alebo ekvivalent (napr. skupinu -CH2NHaryl, skupinu -CH (CH=CR²2) OH) . Keď Z² je -SR², predpokladá sa, že je oxidovaný na sulfoxid alebo sulfón, ktorý bude zosilňovať β-eliminačný krok. Keď Z² je -CH2NHaryl, potom uhlík vedľa dusíka sa oxiduje, pričom vzniká hemiaminal, ktorý hydrolyzuje na aldehyd (—C(O)H) ako je ukázané skôr pre triedu 3. Pretože V²,

309

W² a W nie sú oxidačným miestom v tejto triede zlúčenín, je možné široké spektrum substituentov V², W² a W.

Mechanizmus triedy 3 uvedený skôr všeobecne opisuje oxidačný mechanizmus pre cyklické 1,3-propanylové estery, kde V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5-7 atómov, pripadne obsahujúcich 1 heteroatóm, substituovaný s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxy skupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou na uhlík, ktorý je tri atómy od Y skupiny pripojenej k fosforu. Táto trieda proliečiv podlieha P450 oxidácii a oxiduje sa mechanizmom analogickým k skôr opísanej triede 3. Je možné široké spektrum skupín W a W'.

Mechanizmus štiepenia by mohol prebiehať nasledujúcimi mechanizmami. Ďalšie dôkazy pre tieto mechanizmy sú naznačované vedľajšími produktami štiepenia. Proliečivá triedy 1, kde Y je O- generujú fenol, zatiaľ čo proliečivá typu 2, kde Y je -0-, generujú fenylvinylketón.

Cyklické fosforamidáty, kde Y je skôr dusík ako kyslík, môžu slúžiť ako proliečivá, pretože intermediátne fosforamidáty môžu podobným mechanizmom generovať prechodne fosfonáty alebo fosforamidáty. Fosforamidát (-P (0) (NH₂) 0-) je potom prevedený na fosfonát (-PO₃ ²-) .

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ak nie je uvedené inak, všetky chemické činidlá o ktorých sa hovorí v tomto texte, vrátane príkladov uskutočnenia, sú všeobecne dostupné od firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI.

Sekcia 1

Príklad 1

310

Príprava 5-dietylfosfono-2-furaldehydu (1)

Krok A. Roztok 2-furaldehyddietylacetálu (1 mmol) v THF (tetrahydrofurán) sa nechal reagovať s BuLi (1 mmol) pri teplote -78°C. Po 1 hodine sa pridal dietylchlórfosfát (1,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala 40 minút. Extrakcia a odparenie poskytlo hnedý olej.

Krok B. Vzniknutý hnedý olej sa nechal reagovať s 80% kyselinou octovou pri 90°C počas 4 hodín. Extrakcia a chromatografia poskytla zlúčeninu 1 vo forme číreho žltého oleja. Alternatívne môže byť tento aldehyd pripravený z furánu podlá ďalej uvedeného opisu.

Krok C. Roztok furánu (1 mmol) v dietyléteri sa nechal reagovať s TMEDA (N, N, N', N'-tetrametyléndiamín) (1 mmol) a BuLi (2 mmol) pri teplote -78°C počas 0,5 hodiny. Potom sa do reakčnej zmesi pridal dietylchlórfosfát (1,2 mmol) a zmes sa miešala ďalšiu hodinu. Extrakcia a destilácia poskytla dietyl-2-furánfosfcnát vo forme číreho oleja.

Krok D: Roztok dietyl-2-furánfosfonátu (1 mmol) v THF sa nechal reagovať s LDA (1,12 mmol, lítium N,N-diizopropylamid) pri -78°C počas 20 minút. Potom sa do reakčnej zmesi pridal metylchlórformiát (1,5 mmol) a zmes sa miešala ďalšiu 1 hodinu. Extrakcia a chromatografia poskytla zlúčeninu 1 vo forme číreho žltého oleja. Výhodne tento aldehyd môže byť pripravený z 2-furaldehydu podľa skôr uvedeného opisu.

Krok E: Roztok 2-furaldehydu (1 mmol) a N,N'-dimetyletyléndiamínu (1 mmol) v toluéne sa zahrieval co varu, zatiaľ čo vznikajúca voda sa odstraňovala azeotropickým nadstavcom. Pc 12 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a zvyšok sa destiloval, pričom vznikol furán-2-(N, N'-dimetylimidazolidín) vo forme číreho bezfarebného oleja. Teplota varu 59-61°C (3 mm Hg).

Krok F. Roztok furán-2-(N, N'-dimetylimidazolidínu) ( 1 mmol) a TMEDA (1 mmol) v THF sa nechal reagovať s nBuLi (1,3 mmol) pri teplote -40 až -48°C. Reakcia sa miešala pri 0°C počas 1,5 hodí

311 ny a potom sa ochladila na -55°C a potom sa nechala reagovať s dietylchlórfosfátom (1,1 mmol) v THF. Po miešaní pri teplote 25°C počas 12 hodín sa reakčná zmes odparila a podrobila extrakcii, pričom vznikol 5-dietylfosfonofurán-2-(N, N'-dimetylimidazolidín) vo forme hnedého oleja.

Krok G. Roztok 5-dietylfosfonofurán-2-(N, N'-dimetylimidazolidinu) (1 mmol) vo vode sa nechal reagovať s koncentrovanou kyselinou sírovou až do pH = 1. Extrakcia a chromatografia poskytla zlúčeninu 1 vo forme číreho žltého oleja.

Príklad 2

Príprava 5-dietylfosfono-2-[(1-oxo)alkyl]furánov a 6-dietyl-fosfono-2-[(1-oxo)alkyl]pyridínov]

Krok A. Roztok furánu (1,3 mmol) v toluéne sa nechal reagovať so 4-metylpentánovou kyselinou (1 mmol), trifluóracetanhydridom (1,2 mmol) a éterátom fluoridu boritého (0,1 mmol) pri 56°C počas 3,5 hodiny. Ochladená reakčná zmes sa rozložila s vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1,9 mmol), sfiltrovala cez vrstvu celitu. Extrakcia, odparenie a destilácia poskytla 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furán vo forme hnedého oleja (teplota varu 65-77 °C, 0, 1 mm Hg) .

Krok B. Roztok 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu (1 mmol) v benzéne sa nechal reagovať s etylénglykolom (2,1 mmol) a p-toluénsulfónovou kyselinou (0,05 mmol) za refluxu počas 60 hocin, pričom voda sa odstraňovala pomocou azeotropického nadstavca. Potom sa pridal trietylortoformiát (0,6 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrievala do refluxu ďalšiu hodinu. Extrakcia a odparenie poskytlo 2-(2-furanyl)-2-[(3-metyl)butyl]-1,3-dioxolán vo forme oranžovej kvapaliny.

Krok C. Roztok 2-(2-furanyl)-2-[(3-metyl)butyl]-1,3-dioxolánu (1 mmol) v THF sa nechal reagovať s TMEDA (1 mmol) a nBuLi (1,1 mmol) pri -45°C a vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote -5 až 0°C. Vzniknutá reakčná zmes sa ochladila na -45°C a kanulovala sa do roztoku dietylchlórfosfátu v THF pri teplote

312

-45°C. Reakčná zmes sa postupne zahriala na laboratórnu teplotu v priebehu 1,25 hodiny. Extrakcia a odparenie poskytlo 2-(2-(5-dieylfosfono)furanyl]-2-[(3-metyl)butyl]-1,3-dioxolán vo forme tmavého oleja.

Krok D. Roztok 2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-2-[(3-metyl)butyl ]-1,3-dioxolánu (1 mmol) v metanole sa nechal reagovať s IN chlorovodíkovou kyselinou (0,2 mmol) počas 18 hodín pri teplote 60°C. Extrakcia a destilácia poskytla 5-dietylfosfono-2-((4-metyl-l-oxo) pentyl] furán (2.1) vo forme svetlo oranžového oleja (teplota varu 152 - 156°C, 0,1 mm Hg).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili s použitím podobného postupu:

(2.2) 5-dietylfosfono-2-acetylfurán: teplota varu 125 - 136°C, 0,1 mm Hg, (2.3) 5-dietylfosfono-2-[(1-oxo)butyl]furán: teplota varu 130 145°C, 0,08 mm Hg.

Alternatívne môžu byť tieto zlúčeniny pripravené s použitím nasledujúcich postupov:

Krok E. Roztok 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu (1 mmol), pripravený v kroku A) v benzéne sa nechal reagovať s N, N-dimetylhydrazínom (2,1 mmol) a trifluóroctovou kyselinou (0,05 mmol) za refluxu počas 6 hodín. Extrakcia a odparenie poskytlo 2-((4-metyl-l-oxo) pentyl]furán N, N-dimetylhydrazón vo forme hnedej kvapaliny .

Krok F. 2-[(4-Metyl-l-oxo)pentyl]furán N, N-dimetylhydrazón sa podrobil postupu z kroku C, pričom vznikol 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]-5-dietylfosfonofurán N, N-dimetylhydrazón vo forme hnedej kvapaliny a nechal sa reagovať s chloridom meďnatým (1,1 ekvivalent) v zmesi etanol-voda pri 25°C počas 6 hodín. Exzrakcia a destilácia poskytla zlúčeninu 2.1 vo forme svetlo oranžového oleja.

Niektoré z 5-dietylfosfono-2-[(1-oxo)alkyl]furánov sú pri

313 pravované s použitím nasledujúcich postupov:

Krok G. Roztok zlúčeniny 1 (1 mmol) a 1,3-propánditiolu (1,1 mmol) v chloroforme sa nechal reagovať s bórtrifluoridéterátom (0,1 mmol) pri teplote 25°C počas 24 hodín. Odparenie a chromatografia poskytlo 2-(2-(5-dietylfosfono)furanyl)-1,3-ditián vo forme svetlo žltého oleja.

Roztok 2-(2-(5-dietylfosfono)furanyl)-1,3-ditianu (1 mmol) v THF sa ochladil na -78°C a nechal sa reagovať s nBuLi (1,2 mmol). Po 1 hodine pri teplote -78°C sa zmes nechala reagovať s cyklopropánmetylbromidom a reakčná zmes sa miešala pri teplote -78°C ďalšiu hodinu. Extrakcia a chromatografia poskytla 2-(2-(5-dietylfosfono)furanyl)-2-cyklopropánmetyl-l,3-ditian vo forme oleja.

Roztok 2-(2-(5-dietylfosfono)furanyl)-2-cyklopropánmetyl-1,3-ditianu (1 mmol) v acetonitrile - voda sa nechal reagovať s [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénom (2 mmol) pri teplote 25°C počas 24 hodín. Extrakcia a chromatografia poskytla 5-dietylfos fono-2-(2-cyklopropylacetyl)furán vo forme svetlo oranžového oleja.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili s použitím podobného postupu:

(2.4) 5-Dietylfosfono-2-(2-etoxykarbonylacetyl)furán, (2.5) 5-Dietylfosfono-2-(2-metyltioacetyl)furán, (2.6) 6-Dietylfosfono-2-acetylpyridín.

Príklad 3

Príprava 4-(2 - (5-fos fono)furanyl)tiazolov, 4-[2-(6-fosfcno)pyridyl]tiazolov a 4 - [ 2-(5-fosfono)furanyl]selénazolov

Krok A. Roztok zlúčeniny 2.1 (1 mmol) v etanole sa nechal reagovať s bromidom meďnatým (2,2 mmol) za refluxu počas 3 hodín. Ochladená reakčná zmes sa sfiltrovala a filtrát sa odparil do

314 sucha. Vzniknutý tmavý olej sa čistil chromatografiou, pričom vznikol 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-4-metyl-l-oxo)pentyl]furán vo forme oranžového oleja.

Krok B. Roztok 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-4-metyl-l-oxo)pentyl] furánu (1 mmol) a tiomočoviny (2 mmol) v etanole sa zahrieval do refluxu počas 2 hodín. Ochladená reakčná zmes sa odparila do sucha a vzniknutá žltá pena sa suspendovala v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vode (pH = 8). Vzniknutá látka sa odobrala filtráciou, pričom vznikol 2-amino-5-izcbutyl-4-[2-(5-dietylfos fono)furanyl]tiazol.

Krok C. Roztok 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl] tiazolu (1 mmol) v metylénchloride sa nechal reagovať s brómtrimetylsilánom (10 mmol) pri teplote 25°C počas 8 hodín. Reakčná zmes sa odparila do sucha a zvyšok sa suspendoval vo vode. Vzniknutá tuhá látka sa sfiltrovala, pričom vznikol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (3.1) vo forme belavej tuhej látky. Teplota topenia > 250°C. Anál, vypočítané pre CnH₁₅N₂O₄PS + 1,25 HBr: C: 32,75; H: 4,06; N: 6,94, Nájdené: C: 32,39; H: 4,33; N: 7,18.

Podľa skôr opísaného postupu alebo s použitím malých modifikácií skôr opísaného postupu sa s použitím konvenčnej chémie pripravili nasledujúce zlúčeniny:

(3.2) 2-Metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C^H^NO^PS + HBr + 0,1 CH₂C1₂: C: 37,20; H: 4,44; N: 3,58. Nájdené: C: 37,24; H: 4,56; N: 3,30.

(3.3) 4-[2-(5-Fosfono)furanyl]tiazol, Anál. vypočítané pre C₇H₆NO₄PS + 0,65 HBr, C: 29,63; H: 2,36; N: 4,94. Nájdené: C: 29,92; H: 2,66; N: 4,57.

(3.4) 2-Metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol·, teplota topenia 235-236°C, Anál, vypočítané pre C₈H₈NChPS + 0,25 H₂0: C: 38 , 48 ; H: 3,43; N: 5,61. Nájdené: C: 38,68; H: 3,33; N: 5,36.

(3.5) 2-Fenyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C₁₇H₁₈N0₄PS + HBr: C: 45,96; H: 4,31; N: 3,15. Nájdené: C: 45,56; H: 4,26; N: 2,76.

315 (3.6) 2-Izopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, teplota topenia 194-197°C, Anál, vypočítané pre CioHi₂N0₄PS : C: 43, 96; H: 4,43; N: 5,13. Nájdené: C: 43,70; H: 4,35; N: 4,75.

(3.7) 5-Izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, teplota topenia 164-166°C, Anál, vypočítané pre CJ.J.H14NO4PS: C: 45,99; H: 4,91; N: 4,88. Nájdené: C: 45,63; H: 5,01; N: 4,73.

(3.8) 2-Aminotiokarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, teplota topenia 189-191°C, Anál, vypočítané pre C8H7N2O4PS2: C: 33,10; H: 2,43; N: 9,65. Nájdené: C: 33,14; H: 2,50; N: 9,32.

(3.9) 2-(1-Piperidyl)-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazol, Anál, vypočítané pre Ci₆H₂3N₂0<iPS + 1,3 HBr: C: 40,41; H: 5,15; N: 5,89. Nájdené: C: 40,46; H: 5,36; N: 5,53.

(3.10) 2-(2-Tienyl)-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazol, Anál, vypočítané pre C15H16NO4PS2 + 0,75 H₂0: C: 47,05; H: 4,61; N: 3,66. Nájdené: C: 47,39; H: 4,36; N: 3,28.

(3.11) 2-(3-Pyridýl)-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazol, Anál, vypočítané pre CuH^^O^PS + 3,75 HBr: C: 28,78; H: 3,13; N: 4,20. Nájdené: C: 28,73; H: 2,73; N: 4,53.

(3.12) 2-Acetamido-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazol, teplota topenia: 179-181°C, Anál, vypočítané pre C13H17N2O5PS + 0,25 H₂0: C: 44,76; H: 5,06; N: 8,03. Nájdené: C: 44,73; H: 5,07; N: 7,89.

(3.13) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C7H7N2O4PS: C: 34,15; H: 2,87; N: 11,38. Nájdené: C: 33,88; H: 2,83; N: 11,17.

(3.14) 2-Metylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazol, teplota topenia: 202-205°C, Anál, vypočítané pre C12H17N2O4PS + 0,5 H₂0: C: 44,30; H: 5,58; N: 8,60. Nájdené: C: 44,67; H: 5,27; N: 8,43.

(3.15) 2-(N-amino-N-metyl)amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)-furanyl ] tiazol , teplota topenia: 179-181°C, Anál, vypočítané pre Ci₂Hi8N₃0₄PS + 1,25 HBr: C: 33,33; H: 4,49; N: 9,72. Nájdené: C: 33,46; H: 4,81; N: 9,72.

316 (3.16) 2-Amino-5-metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, teplota topenia: 200-220°C, Anál, vypočítané pre C8H9N2O4PS + 0,65 HBr: C: 30,72; H: 3,11; N: 8,96. Nájdené: C: 30,86; H: 3,33; N: 8,85.

(3.17) 2,5-Dimetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, teplota topenia: 195°C (rozklad), Anál, vypočítané pre C9H1ONO4PS + 0,7 HBr: C: 34,22; H: 3,41; N: 4,43. Nájdené: C: 34,06; H: 3,54; N: 4,12.

(3.18) 2-Aminotiokarbonyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)-furanyl]-tiazol, Anál, vypočítané pre C12H15N2O4PS2 + 0,1 HBr+ 0,3 EtOAc: C: 41,62; H: 4,63; N: 7,35. Nájdené: C: 41,72; H: 4,30; N: 7,17.

(3.19) 2-Etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono) furanyl]tiazol, teplota topenia: 163-165°C, Anál, vypočítané pre C₁₀H₁₀N06PS + 0,5 H₂0: C: 38,47; H: 3,55; N: 4,49. Nájdené: C: 38,35; H: 3,30; N: 4,42.

(3.20) 2-Amino-5-izopropyl-4-[2-(S-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C10H13N2O4PS + 1 HBr: C: 32,53; H: 3,82; N: 7,59. Nájdené: C: 32,90; H: 3,78; N: 7,65.

(3.21) 2-Amino-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, teplota topenia > 250°C, Anál, vypočítané pre C9H_uN₂0₄PS: C: 39,42; H: 4,04; N: 10,22. Nájdené: C: 39,02; H: 4,15; N: 9,92.

(3.22) 2-Kyanometyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, teplota topenia 204-206°C, Anál, vypočítané pre C9H7N2O4PS: C: 40,01; H: 2,61; N: 10,37. Nájdené: C: 39,69; H: 2,64; N: 10,03.

(3.23) 2-Aminotiokarbonylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfonc)-furanyl) tiazol, teplota topenia 177-182°C, Anál. vypočítané pre C12H16N3O4PS2 + 0,2 hexán + 0,3 HBr: C: 39,35; H: 4,78; N: 10,43. Nájdené: C: 39,61; H: 4,48; N: 10,24.

(3.24) 2-Amino-5-propyl-4-[2—(5-fosfono)furanyl]11a zol, teplota topenia 235-237°C, Anál, vypočítané pre CioHi3N₂O₄PS + 0,3 H?0: C: 40,90; H: 4,67; N: 9,54. Nájdené: C: 40,91; H: 4,44; N: 9,37.

(3.25) 2-Amino-5-etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazol, teplota topenia 248-250°C, Anál, vypočítané pre Ci₀Hi;N;0₆PS + 0,1 HBr: C: 36,81; H: 3,43; N: 8,58. Nájdené: C: 36,99; H: 3,35; N: 8,84.

(3.26) 2-Amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, teplota topenia 181-184°C, Anál, vypočítané pre C₈H₉N₂O₄PS2 + 0,4 H₂C: C: 32,08; H: 3,30; N: 9,35. Nájdené: C:32,09; H: 3,31; N: 9,15.

317 (3.27) 2-Amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C1OH11N2O4PS + 1 H₂0 + 0,75 HBr: C: 32,91; H: 3,80; N: 7,68. Nájdené: C: 33,10; H: 3,80; 20 N: 7,34.

(3.28) 2-Amino-5-metánsulfinyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazol, teplota topenia > 250°C, Anál. vypočítané pre C₈H9N₂0=PS₂ +

0,35 NaCl: C: 29,23; H: 2,76; N: 8,52. Nájdené: C: 29,37; H: 2,52; N: 8,44.

(3.29) 2-Amino-5-benzyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazol, Anál, vypočítané pre Ci₅Hi₃N₂0₆PS + 0,2 H₂0: C: 46,93; H: 3,52; N: 7,30. Nájdené: C: 46,64; H: 3,18; N: 7,20.

(3.30) 2-Amino-5-cyklobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C11H13N2O4PS + 0,15 HBr + 0,15 H₂0: C: 41,93; H: 4,30; N: 8,89. Nájdené: C: 42,18; H: 4,49; N: 8,53.

(3.31) 2-Amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol hyd- robromid, Anál. vypočítané pre CioHnN₂O4PSBr + 0,73 HBr +

0,15 MeOH + 0,5 H₂0: C: 33,95; H: 3,74; N: 7,80; S: 8,93; Br: 16,24. Nájdené: C: 33,72; H: 3,79; N: 7,65; S: 9,26; Br: 16,03.

(3.32) 2-Amino-5-[(N,N-dimetyl)aminometyl]-4-[2-(5-fosfono)-furanyl] tiazol dihydrobromid, Anál, vypočítané pre Ci₀Hi_SN₃C>4Br₂PS + 0,8 CH₂C1₂: C: 24,34 ; H: 3,33; N: 7,88. Nájdené: C: 24,23; H: 3,35; N: 7,64.

(3.33) 2-Amino-5-metoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazol, teplota topenia: 227°C (rozklad), Anál, vypočítané pre CqH₉N₂0₆PS + 0,1 H₂0 + 0,2 HBr: C: 33,55; H: 2,94; N: 8,69. Nájdené: C: 33,46; H: 3,02; N: 8,49.

(3.34) 2-Amino-5-etyltiokarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazol, teplota topenia: 245°C (rozklad), Anál, vypočítané pre C₁₀H_uN₂O₂PS₂ : C: 35,93; H: 3,32; N: 8,38. Nájdené: C: 35,98; 10 H: 3,13; N: 8,17.

(3.35) 2-Amino-5-propyloxykarbcnyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl·]-tiazol, teplota topenia: 245°C (rozklad), Anál. vypočítané pre CnHi₃N₂0₆PS : C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Nájdené: C: 39,77 ; H: 3,72; N: 8,19.

(3.36) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre Ci4Hi₃N₂0₄PS + H₂0: C: 47,46; H: 4,27; N: 7,91. Náj

318 dené: C: 47,24; H: 4,08; N: 7,85.

(3.37) 2-Amino-5-[(N,N-dietyl)aminometyl] - 4-[2-(5~fosfono)-furanyl] tiazol dihydrobromid, Anál, vypočítané pre C₁₂H₂oN30₄Br₂PS + 0,1 HBr + 1,4 MeOH : C: 29,47; H: 4,74; N: 7,69. Nájdené: C: 29,41; H: 4,60; N: 7,32.

(3.38) 2-Amino-5-[(N,N-dimetyl) karbamoyl] -4-[2-(5-fosfono)-furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pro C10H12N3O5PS + 1,3 HBr + 1,0 H₂O + 0,3 acetón: C: 28,59; H: 3,76; N: 9,18. Nájdené: C: 28,40; H: 3,88; N: 9,01.

(3.39) 2-Amino-5-karboxyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre CgfyN^ePS + 0,2 HBr + 0,1 H₂0 : C: 31,18; H: 2,42; N: 9,09. Nájdené: C: 31,11; H: 2,42; N: 8,83.

(3.40) 2-Amino-5-izopropyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)-furanyl]tiazol, teplota topenia: 240°C (rozklad), Anál, vypočítané pre CnH₁₃N₂0₆PS : C: 39, 76; H: 3,94; N: 8,43. Nájdené: C: 39, 42; H: 3,67; N: 8,09.

(3.41) 2-Metyl-5-etyl-4-[2-(5-fosfono) furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre CioHi₂O₄PNS + 0,75 HBr + 0,35 H₂0: C: 36,02; H: 4,13; N: 4,06. Nájdené: C: 36,34; H: 3,86; N: 3,69.

(3.42) 2-Metyl-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre ChH₁₂N0₄PS + 0,3 HBr + 0,5 CHCI3: C: 37,41; H: 3,49; N: 3,79. Nájdené: C: 37,61; H: 3,29; N: 3,41.

(3.43) 2-Metyl-5-etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazol, Anál, vypočítané pre CnH₁₂MO6PS : C: 41,64; H: 3,81; N: 4,40. Nájdené: C: 41,61; H: 3,78; N: 4,39.

(3.44) 2-[(N-acetyl)amino]-5-metoxymetyl-4-[2-(5-fosfono)-furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pro CnH₁₃N₂O₆PS + 0,15 HBr : C: 38,36; H: 3,85; N: 8,13. Nájdené: C: 38,74; H: 3,44; N: 8,13.

(3.45) 2-Amino-5-(4-morfolinyl)metyl-4-[2-(5-fosfono)-furanyl]tiazol dihydrobromid, Anál. vypočítané pre C^HigBrjNjOsPS + 0,25 HBr: C: 27,33; H: 3,49; N: 10 7,97. Nájdené: C: 27,55; H: 3,75; N: 7,62.

(3.46) 2-Amino-5-cyklopropylmetoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)-furanyl] tiazol, teplota topenia: 238°C (rozklad), Anál, vypočítané pre Ci₂H₁₃N₂06PS : C: 41,86; H: 3,81; N: 8,14. Nájdené: C: 41,69;

319

Η: 3,70; N: 8,01.

(3.47) 2-Amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol N,N-dicyklohexylamóniová sol, teplota topenia > 250°C, Anál, vypočítané pre C8H9N2O4PS2 + 1,15 C12H23N: C: 52,28; H: 7,13; N: 8,81. Nájdené: C: 52,12; H: 7,17; N: 8,81.

(3.48) 2-[(N-Dansyl)amino]-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)-furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C₂₃H26N₃O₆PS2 + 0,5 HBr: C: 47,96; H: 4,64; N: 7,29. Nájdené: C: 48,23; H: 4,67; N: 7,22.

(3.49) 2-Amino-5-(2,2,2-trifluóretyl)-4-[2-(5-fosfono)-furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C9H8N2FÚO4PS: C: 32,94, H: 2,46, N: 8,54. Nájdené: C: 32,57, H: 2,64, N: 8,14.

(3.50) 2-Metyl-5-metyltio-4-[2-(S-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C9H₁₀NO₄PS2 : C: 37,11; H: 3,46; N: 4,81. Nájdené: C: 36,72; H: 3,23; N: 4,60.

(3.51) 2-Amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol amóniová soľ, Anál, vypočítané pre CbH₁₂N₃O₄PS2 : C: 31,07; H: 3,91; N: 13,59. Nájdené: C: 31,28; H: 3,75; N: 13,60.

(3.52) 2-Kyano-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C10H9N2O4PS: C: 42,26; H: 3,19; N: 9,86. Nájdené: C: 41,96; H: 2,95; N: 9,76.

(3.53) 2-Amino-5-hydroxymetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazol, Anál, vypočítané pre C8H9N2O5PS: C: 34 , 79; H: 3,28; N: 10,14. Nájdené: C: 34,57; H: 3,00; N: 10,04.

(3.54) 2-Kyano-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C12H13N2O4SP + 0,09 HBr: C: 46,15; H: 4,20; N:

8,97. Nájdené: C: 44,81; H: 3,91; N: 8,51.

(3.55) 2-Amino-5-izopropyltio-4-[2-(5-fosfono) furanyl]tiazol hydrobromid, Anál, vypočítané pre Ci₀Hi₄BrN2O_í!PS2 C: 29, 94 ; H: 3,52; N: 6,98. Nájdené: C: 30,10; H: 3,20; N: 6,70.

(3.56) 2-Amino-5-fenyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre Ci₃HiiN₂O₄PS2: C: 44,07 ; H: 3,13; N: 7,91. Nájdené: C: 43,83; H: 3,07; N: 7,74.

(3.57) 2-Amino-5-terc-butyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre CiiH₁₅N2O₄PS₂ +0,6 CH2CI2: C: 36,16; H: 4,24; N: 7,27. Nájdené: C: 36,39; H: 3,86; N: 7,21.

320 (3.58) 2-Amino-5-propyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol hydrobromid, Anál, vypočítané pre C₁₀Hi₄BrN₂O4PS₂: C: 29, 94 ; H: 3,52; N:

6,98. Nájdené: C: 29,58; H: 3,50; N: 6,84.

(3.59) 2-Amino-5-etyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre CgH_nN₂O4PS₂ + 0,25 HBr: C: 33,11; H: 3,47; N: 8,58. Nájdené: C: 33,30; H: 3,42; N: 8,60.

(3.60) 2-[(N-terc-butyloxykarbonyl)amino]-5-metoxymetyl-4-[2—(5— -fosfono) furanyl ] tiazol, Anál, vypočítané pre ChH₁₉N?O-PS : C: 43,08; H: 4,91; N: 7,18. Nájdené: C: 42,69; H: 4,58; N: 7,39.

(3.61) 2-Hydroxyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C7H6NO5PS: C: 34,02; H: 2,45; N: 5,67. Nájdené: C: 33,69; H: 2,42; N: 5,39.

(3.62) 2-Hydroxyl-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C9H10NO5PS: C: 39,28; H: 3,66; N: 5,09. Nájdené: C: 39,04; H: 3,44; N: 4,93.

(3.63) 2-Hydroxyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre Ci₀H₁₂NO₅PS + 0,1 HBr: C: 40,39; H: 4,10; N: 4,71. Nájdené: C: 40,44; H: 4,11; N: 4,68.

(3.64) 2-Hydroxyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C11H14NO5PS: C: 43, 57; H: 4,65; N: 4,62. Nájdené: C: 43,45; H: 4,66; N: 4,46.

(3.65) 5-Etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre CioHioN0₅PS : C: 39,61; H: 3,32; N: 4,62. Nájdené: C: 39,60; H: 3,24; N: 4,47.

(3.66) 2-Amino-5-vinyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C₉H₉N₂O4PS + 0,28 HCI: C: 37,66; H: 3,26; N: 9,46. Nájdené: C: 37,96; H: 3,37; N: 9,10.

(3.67) 2-Amino-4-[2-(6-fosfono)pyridyl]tiazol hydrobromid, (3.68) 2-Metyltio-5-i zobuty1-4 -[2-(5-fosfono)furanylitiazol, Anál, vypočítané pre Ci₂H_i6NO4PS₂ : C: 4 3, 24 ; H: 4,84; N: 4,20. Nájdené: C: 43,55; H: 4,63; N: 4,46.

(3.69) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(3-fosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre CiiHi₅N₂O₄PS + 0,1 H₂O : C: 43,45; H: 5,04; N: 9,21. Nájdené: C: 43,68; H: 5,38; N: 8,98.

(3.70) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(S-fosfono)furanyl]selénazol,

321

Anál, vypočítané pre CnHisN^PSe + 0,14 HBr + 0,6 EtOAc : C: 38,93; H: 4,86; N: 6,78. Nájdené: C: 39,18; H: 4,53; N: 6,61.

(3.71) 2-Amino-5-metyltio-4-[2 —(5-fosfono)furány1]selénazol, Anál, vypočítané pre C₈HgN₂O4PSSe + 0,7 HBr + 0,2 EtOAc : C: 2S,S7; H: 2,75; N: 6,78. Nájdené: C: 25,46; H: 2,49; N: 6,74.

(3.72) 2-Amino-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]selénazol, Anál, vypočítané pre CgHiiN₂O₄PSe + HBr: C: 26, 89; H: 3,01; N: 6,97. Nájdené: C: 26,60; H: 3,16; N: 6,81.

Príklad 4

Príprava rôznych 2- a 5-substituovaných 4-[2-(5-fosfono)-furanyl] tiazolov

Krok A. Roztok 2-bróm-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)-furanyljtiazolu (1 mmol), pripraveného reakciou roztoku 2-amino-5-izobutyl-4- [2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu (pripraveného v kroku B v Príklade 3) (1 mmol) v acetonitrile s bromidom meďnatým (1,2 mmol) a izoamylnitritu (1,2 mmol) pri teplote 0°C počas 20 hodín, nasledovanou extrakciou a chromatografiou, pričom vzniká hnedá tuhá látka, v DME sa nechal reagovať s tributyl(vinyl)cínom (5 mmol) a paládium bis(trifenylfosfin)dichloridom (0,05 mmol) pri teplote 100°C pod dusíkovou atmosférou. Po 5 hodinách sa reakčná zmes odparila do sucha a zvyšok sa podrobil chromatografii, pričom vznikol 2-vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono) furanyl]tiazol ako žltá tuhá látka.

Krok B, 2-Vinyl-S-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyljtiazol sa podrobil kroku C z príkladu 3, pričom vznikol 2-vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (4.1) ako žltá tuhá látka. Anál, vypočítané pre Ci3H₁₆NO₄PS + 1 HBr + 0,1 H₂O: C: 39,43; H: 4,38; N: 3,54. Nájdené: C: 39,18; H: 4,38; N: 3,56.

Táto metóda sa tiež použila na prípravu rôznych 5-substituovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolov z ich zodpovedajúcich halogenidov.

Krok C. 2-Amino-5-bróm-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol sa

322 podrobil kroku A s použitím 2-tributylstanylfuránu ako kaplovacieho partnera, pričom vznikol 2-amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol.

Krok D. 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol sa podrobil kroku C z Príkladu 3, pričom vznikol 2-amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (4.2), teplota topenia 190-210°C, Anál, vypočítané pre CHH9N2O5PS + 0,25 HBr: C: 39,74; H: 2,80; N: 8,43. Nájdené: C: 39,83; H: 2,92; N: 8,46.

Nasledujúca zlúčenina sa pripravila podľa tohto postupu:

(4.3) 2-Amino-5-(2-tienyl)-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre CuHg^OqPS? + 0,3 EtOAc + 0,11 HBr: C: 40,77; H: 3,40; N: 7,79. Nájdené: C: 40,87; H: 3,04; N: 7,45.

Príklad 5

Príprava 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolov a 4-[2-(5-fosfono)furanyl] imidazolov

Krok A. Roztok 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu (1 mmol) v t-BuOH sa nechal reagovať s močovinou (10 mmol) za refluxu počas 72 hodín. Filtrácia, odparenie a chromatografia poskytli 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono) furanyl]oxazol a 2-hydroxy-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfos fono)furanyl]imidazol.

Krok B. 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]oxazol sa podrobil kroku C z Príkladu 3, pričom vznikol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol (5.1), teplota topenia 250°C (rozklad), Anál, vypočítané pre C11H15N2O5P: C: 46,16; H: 5,28 ; N: 9,79. Nájdené: C: 45,80; H: 5,15; N: 9,55.

Krok C. 2-.Hydroxy-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono) furanyl] imidazol sa podrobil kroku C z Príkladu 3, pričom vznikol 2-hydrcxv-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol (5.14), teplota topenia 205°C (rozklad), Anál, vypočítané pre CuHísNtOs?: C: 46,16; H: 5,28 ; N: 9,79. Nájdené: C: 45,80; H: 4,90 ; N: 9,73.

323

Alternatívne, 4-[2-(5-fosfono)furanyl·]oxazoly a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazoly môžu byť pripravené nasledovne:

Krok D. Roztok 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu (1 mmol) v kyseline octovej sa nechal reagovať s acetátom sodným (2 mmol) a acetátom amónnym (2 mmol) pri teplote 100°C počas 4 hodín. Odparenie a chromatografia poskytli 2-metyl-5-izobutyl-4- [2-(5-dietylfosfono)furanyl]oxazol, 2-metyl-4-izobutyl-5—[2—(5-dietylfosfono)furanyl]oxazol a 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol.

Krok E. 2-Metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono) furanyl]oxazol, 2-metyl-4-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]oxazol a 2-metyl-5-ίzobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol sa podrobili kroku C z príkladu 3, pričom vznikli nasledujúce zlúčeniny:

(5.18) 2-Metyl-4-izobutyl-5-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazcl hydrogenbromid, teplota topenia > 230°C ; Anál. vypočítané pre C₁₂H₁₇BrNO₅P + 0,4 H₂0: C: 38,60; H: 4,81; N: 3,75. Nájdené: C: 38,29; H: 4,61 ; N: 3,67.

(5.19) 2-Metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono) furanyl]oxazol nydrogenbromid, Anál, vypočítané pre C^H^BrNOsP: C: 39, 36; H: 4,68 ; N: 3,83. Nájdené: C: 39,33; H: 4,56; N: 3,85.

(5.21) 2-Metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazcl hydrogenbromid, Anál, vypočítané pre Ci₂H₁₈BrN₂O₄P + 0,2 NH;3r: C: 37,46 ; H: 4,93; N: 8,01. Nájdené: C: 37,12; H: 5,11; N: E,28.

Alternatívne, 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazoly mcžu byť pripravené nasledovne:

Krok F. Roztok 5-dietylfosfono-2-(brómacetyl)furán (1 mmol) v etanole sa nechal reagovať s trifluóracetamidinom (2 mmol) pri teplote 80°C počas 4 hodín. Odparenie a chromatografia poskytli 2-trifluórmetyl-4-[2-(5-dietylfosfono) furanyl]imidazol vc forme oleja.

Krok G. 2-Trifluórmetyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl1imidazol sa podrobil kroku C z Príkladu 3, pričom vznikol 2-trifluórmetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol (5.22), teplota copenia

324

188°C (rozklad); Anál, vypočítané pre CgHgFíN^P + 0,5 HBr: C:

29,79 ; H: 2,03; N: 8,68. Nájdené: C: 29,93; H: 2,27; N: 8,30.

Alternatívne, 4,5-dimetyl-l-izobutyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl] imidazol môže byť pripravený nasledovne:

Krok H. Roztok 5-dietylfosfοηο-2-furaldehydu (1 mmol), acetátu amónneho (1,4 mmol) a 3,4-butándiónu (3 mmol) a izobutylamínus (3 mmol) v ľadovej kyseline octovej sa zahrieval na 100°C počas 24 hodín. Odparenie a chromatografia poskytli 4,5-dimetyl-l-izobutyl-2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol vo forme žltej tuhej látky.

Krok I. 4,5-Dimetyl-l-izobutyl-2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol sa podrobil kroku C z Príkladu 3, pričom vznikol

4,5-dimetyl-l-izobutyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol (5.23); Anál, vypočítané pre C13H19N2O4P + 1,35 HBr: C: 38,32; H: 5,03; N: 6,87. Nájdené: C: 38,09; H: 5,04; N: 7,20.

Podľa skôr uvedených postupov alebo v niektorých prípadoch sa zavedením niektorých malých modifikácií pripravili nasledujúce zlúčeniny:

(5.2) 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol, teplota topenia 250°C (rozklad); Anál, vypočítané pre C10H13N2O5P: C: 44,13; H: 4,81 ; N: 10,29. Nájdené: C: 43,74; H: 4,69; N: 9,92.

(5.3) 2-Amino-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol, Anál, vypočítané pre C9HU.N2O5P t 0,4 H₂O: C: 40,73; H: 4,48 ; N: 10,56.

Nájdené: C: 40,85; H: 4,10 ; N: 10,21.

(5.4) 2-Amino-5-metyl-4-[2-(5-fcsfono)furanyl]oxazol, Anál, vypočítané pre CgHg^OcP + 0,1 H₂O: C: 39,07 ; H: 3,77 ; N: 11,39. Nájdené: C: 38,96; H: 3,59; N: 11,18.

(5.5) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol, Anál. vypočítané pre C₇H₇N₂O₅P + 0,6 H₂O: C: 34 , 90 ; H: 3,43 ; N: 11,63. Nájdené: C: 34,72; H: 3,08; N: 11,35.

(5.6) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol hydrogenbromid, Anál, vypočítané pre CnH₁₆N₂O5BrP + 0,4 H₂O: C: 35,29;

325

Η: 4,52 ; N: 7,48. Nájdené: C: 35,09; H: 4,21; N: 7,34.

Príklad 6

Príprava rôznych fosforamidov ako proliečiv

Krok A. Roztok 2-metyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl] tiazolu (1 mmol) v tionylchloride (5 ml) sa zahrieval do refluxu počas 4 hodín. Ochladená reakčná zmes sa odparila do sucha a vzniknutý žltý zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a nechal sa reagovať s roztokom zodpovedajúceho benzylalkoholu (4 mmol) a pyridínom (2,5 mmol) v metylénchloride. Zmes sa miešala pri teplote 25°C počas 24 hodín a reakčná zmes sa potom podrobila extrakcii a chromatografii, pričom vznikla výsledná zlúčenina.

Krok B. Roztok 2-metyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfono)-furanyl]tiazol dichloridátu (generovaného v Kroku A) (1 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa ochladil na teplotu 0°C a nechal reagovať s roztokom benzylalkoholu (0,9 mmol) v dichlórmetáne (0,5 ml) a pyridinu (0,3 ml). Vzniknutý roztok sa miešal pri teplote 0°C počas 1 hodiny a potom sa pridal roztok amoniaku (prebytok) v THF. Zmes sa miešala 16 hodín pri laboratórnej teplote, reakčná zmes sa odparila do sucha a zvyšok sa čistil chromatograficky, pričom vznikol 2-metyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfonomonoamido) furanyl]tiazol (6.1) vo forme tuhej žltej gumy a 2-metyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfordiamido)furanyl]tiazol (6.2) vo forme tuhej žltej gumy.

(6.1) 2-Metyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanyl] tiazol: MS m/e 299 (M-H).

(6.2) 2-Metyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosforodiamido)furanyl]tiazol: MS m/e 298 (M-H).

Alternatívne, iná metóda sa použila na prípravu iných fosforamidov ako je uvedené v príklade nasledujúceho postupu:

Krok C. Roztok 2-amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol dichloridátu (generovaného v Kroku A) (1 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa ochladil na teplotu 0°C a amoniak (prebytok) sa

326 nechal prebublávať cez reakčnú zmes počas 10 minút. Zmes sa miešala 16 hodín pri laboratórnej teplote, reakčná zmes sa odparila do sucha a zvyšok sa čistil pomocou chromatografie, pričom vznikol 2-amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosforodiamido)furanyl]tiazol (6.3) vo forme peny. Anál, vypočítané pre C8HhN₄O₂PS₂ + 1,5 HC1 + 0,2 EtOH: C: 28,48; H: 3,90; N: 15,82. Nájdené: C: 28,32; H: 3,76; N: 14,21.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa skôr uvedených postupov alebo v niektorých prípadoch so zavedením niektorých malých modifikácií:

(6.4) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfonomonoamido)furanyl]tiazol, teplota topenia 77-81°C, Anál, vypočítané pre C11H-.ÍN3O3PS + H₂O + 0,8 Et₂N: C: 47,41; H: 7,55; N: 13,30. Nájdené: C: 47,04; H: 7,55; N: 13,67.

(6.5) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosforodiamido)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C11H1.7N4O2PS + 0,5 H₂O + 0,75 HC1: C: 39,24’; H: 5,61; N: 16,64. Nájdené: C: 39,05; H: 5,43; N: 15,82.

(6.28) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2- [ 5 - (N, N'-diizobutyl)fosfcrodiamido]furanyl}tiazol, teplota topenia 182-183°C, Anál, vypočítané pre C_L9H33N₄O₂PS: C: 55,32; H: 8,06; N: 13,58. Nájdené: C: 54,93; H: 7,75; N: 13,20.

(6.29) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2 - [S- (N, Ν'-(1,3-bis(etoxykarbonyl)-1-propyl)fosforo)diamido]furanylJtiazol, Anál, vypočítané pre C₂₉H₄5N4O₁₀PS: C: 51,78: H: 6,74; N: 8,33. Nájdené: C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.

(6.30) 2-Amino-5-izobutyl-4-{ 2-[5-(N, Ν' - (1-benzyloxykarbonyl)-1-etyl)fosforodiamido]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C₃₂H37NqO₆PS : C: 59,60; H: 5,97; N: 8,97. Nájdené C: 59,27 ; H: 5,63; N: 8,74.

(6.31) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-bis(2-metoxykarbonyl-l-azirdinyl)fosforodiamido]furanyl)tiazol, Anál. vypočítané pre Ci₉H₂₅N₄O₆PS + 0,3 CH₂C1₂: C: 46, 93; H: 5,22; N: 11,34. Nájdené: C: 58,20; H: 5:26; N: 9,25.

327 (6.39) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(N, N'-2-(1-etoxykarbonyl)propyl)fosforodiamido]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C23H37N4O6PS + 0,6 EtOAc + 0,1 CH₂C1₂: C: 51,91; H: 7,18; N: 9,50. Nájdené: C: 51,78; H: 7,17; N: 9,26.

Monofenyl-monofos fónamidové deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť tiež pripravené podľa skôr uvedených postupov:

Krok D. Roztok 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-difenylfosfono)furanyljtiazol (1 mmol) v acetonitrile (9 ml) a vode (4 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom lítnym (IN, 1,5 mmol) za laboratórnej teploty počas 4 hodín. Reakčný roztok sa odparil do sucha a zvyšok sa rozpustil vo vode (10 ml), ochladil na teplotu 0°C a pH roztoku sa adjustovalo na hodnotu 4 prídavkom 6N HC1. Vzniknutá biela tuhá látka sa odobrala filtráciou, pričom vznikol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fenylfos fono)furanyl]tiazol.

Krok E. Suspenzia 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fenylfosfono)furanyl] tiazol (1 mmol) v tionylchloride (3 ml) sa zahrievala do refluxu 2 hodiny. Reakčný roztok sa odparil do sucha a zvyšok sa rozpustil v bezvodom dichlórmetáne (2 ml) a vzniknutý roztok sa pridal k roztoku L-alanín metylester hydrochloridu (1,2 mmol) v pyridíne (0,8 ml) a dichlórmetáne (3 ml) pri teplote 0°C. Vzniknutý reakčný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 14 hodín. Odparenie a chromatografia poskytli 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(0-fenyl-N-(1-metoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl)tiazol (6.6) vo forme oleja. Anál, vypočítané pre C₂iH₂6N₃O₅PS: C: 54 , 42 ; H: 5,65; N: 9,07. Nájdené: C: 54,40; H: 6,02; N: 8,87.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa skôr uvedených postupov:

(6.7) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenylfosfónamido)]-furanyl}- tiazol, teplota topenia 205°C (rozklad), Anál, vypočítané pre C₁₇H2oN₃0₃PS + 0,3 H₂O + 0,3 HC1: C: 51,86; H: 5,35; N: 10,67.

Nájdené: C: 51,58; H: 4,93; N: 11,08.

(6.8) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-etoxykarbonylmetyl)

328 fosfónamido]furanyl}tiazol, Anál, vypočítané pre C21H26N3O5PS: C: 54,42; H: 5,65; N: 9,07. Nájdené: C: 54,78; H: 5,83; N: 8,67.

(6.9) 2-amino-5-izobutyl~4-{2-[5-(O-fenyl-N-izobutyl)fosfónamido] furanyl }tiazol, teplota topenia: 151-152°C, Anál, vypočítané pre C21H28N3O3PS: C: 58,18; H: 6,51; N: 9,69. Nájdené: C: 58,12; H: 6,54; N: 9,59.

(6.18) 2-amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(O-fenyl-N-(1-(1-etoxykarbcnyl-2-fenyl)etyl)fosfónamido)]furanyl]tiazol, Anál. vypočítané pre C28H₃₂N 3O5 PS: C: 60,75; H: 5,83; N: 7,59. Nájdené: C: 60,35; H: 5,77; N: 7,37.

(6.19) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(1-(1-etoxykarbonyl-2-metyl)propyl)fosfónamido)]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C23H30N3O5PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55. Nájdené: C: 55,95; H: 5,80; N: 8,35.

(6.20) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(1-(1,3-bis(etoxykarbonyl) propyl) fosfónamido) ] furanyl) tiazol, Anál. vypočítané pre C26H34N3O7PS + 0,2 CH₂C1₂: C: 54,20; H: 5,97; N: 7,24. Nájdené C: 54,06; H: 5,68; N: 7,05.

(6.21) 2-amino-5-izobutyl-4-{ 2-[5-(0-(3-chlórfenyl)-N-(1- (1-metoxykarbonyl)etyl)propyl)fosfónamido)]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C21H25N3O5PSCI: C: 50,65; H: 5,06; N: 8,44. Nájdené: C: 50,56; H: 4,78; N: 8,56.

(6.22) 2-amino-5-izobutyl-4-{ 2-[5-(0-(4-chlórfenyl)-N-(1- (1-metoxykarbonyl}etyl)fosfónamido)]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C21H25N3O5PSCI + 1 HC1 + 0,2 H₂O: C: 46,88; H: 4,95; N: 7,81, Nájdené: C: 47,33; H: 4,71; N: 7,36.

(6.23) 2-amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(0-fenyl-N-(l-(l-bis(ecoxykarbonyl)metyl)fosfónamido)]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C24H30N3O7PS: C: 53,83; H: 5,65; N: 7,85. Nájdené: C: 53,54 H: 5,63; N: 7,77.

(6.24) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(1-morfolinyl) fosfónamido) ]furanyl}tiazol, Anál, vypočítané pre C21H26N3O4PS: C: 56,37; H: 5,86; N: 9,39. Nájdené: C: 56,36; H: 5,80; N: 9,20.

(6.25) 2-amino-5-izobutyl-4- (2-[5-(0-fenyl-N-(l-(l-benzyloxykarbonyl)etyl)fosfónamido)]furanyl)tiazol, Anál. vypočítané pre

329

C27H30N3O5PS: C: 60,10; H: 5,60; N: 7,79. Nájdené: C: 59, 80; H: 5,23; N: 7,53.

(6.32) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-benzyloxykarbonylmetyl)fosfónamido)]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C₂6H28N₃O₅PS: C: 59, 42; H: 5,37; N: 8,00. Nájdené: C: 59,60; H: 5,05; N: 7,91.

(6.36) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-(4-metoxyfenyl)-N-(1-(1-metoxykarbonyl)etyl)fosfónamido)]furanyl(tiazol, Anál. vypočítané pre C₂2H28N3O₆PS + 0,1 CHC1₃ + 0,1 MeCN: C: 52,56; H: 5,62; N: 8,52. Nájdené: C: 52,77; H: 5,23: N: 8,87.

(6.37) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-2-metoxykarbonyl)propyl)fosfónamido)]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C₂₂H28N₃O5PS + 0,6 H₂0: C: 54,11; H: 6,03; N: 8,60. Nájdené: C: 53,86; H: 5,97; N: 8,61.

(6.38) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(O-fenyl-N-(2-(1-etoxykarbonyl)propyl)fosfónamido)]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C₂₃H₃₀N₃O₅PS: C: 56,20; H: 6,15; N: 8,55. Nájdené: C: 55,90; H: 6,29; N: 8,46.

Reakcia dichlórfosfonátu s l-amino-3-propanolom v prítomnosti vhodnej zásady (napr. pyridin, trietylamín) môže byť tiež použitá na prípravu cyklických fosforamidátov ako proliečiv fosfonátov. Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili týmto spôsobom:

(6.10) 2-Metyl-5-izobutyl-4-{2 —[5—(1-fenyl-l, 3-propyl)fosfónamido] furanyl}tiazol minoritný izomér, Anál. vypočítané pre C₂₁H₂₅N₂O₃PS — 0,25 H₂O + 0,1 HC1: C: 59,40; H: 6,08; N: 6,60. Nájdené: C: 59,42; H: 5,72; N: 6,44.

(6.11) 2-Metyl-5-izobutyl-4-{2-[5-(1-fenyl-l, 3-propyl)fosfónamido ] furanyl} tiazol majoritný izomér, Anál. vypočítané pre C_2:H₂₅N₂O₃?S + 0,25 H₂O: C: 59,91; H: 6,11; N: 6,65. Nájdené: C: 60,17; H: 5,81; N: 6,52.

(6.12) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(1-fenyl-l, 3-propyl)fosfónamido] furanyl) tiazol majoritný izomér, Anál. vypočítané pre C₂₀H₂₄N₃O₃PS + 0,25 H₂O 0,1 CH₂C1₂: C: 55,27; H: 5,72; N: 9,57.

330

Nájdené: C: 55,03; H: 5,42; N: 9,37.

(6.13) 2-Amino-5-izobutyl-4-(2 - [5-(1-fenyl-1,3-propyl)fosfónamido]furanyl}tiazol minoritný izomér, Anál. vypočítané pre C20H24N3O3PS + 0,15 CH₂C1₂: C: 56,26; H: 5,69; N: 9,77. Nájdené: C: 56,36; H: 5,46; N: 9,59.

(6.14) 2-Amino-5-metyltio-4-{2-[5-(1-fény1-1,3-propyl)fosfónamido]furanyl}tiazol menej polárny izomér, Anál, vypočítané pre C₁₇H₁₈N3O3PS2 + 0,4 HC1: C: 48,38 ; H: 4,39; N: 9,96. Nájdené: C: 48,47; H: 4,21; N: 9,96.

(6.15) 2-Amino-5-metyltio-4-{2-[5-(1-fény1-1,3-propyl)fcsfónamido]furanyl)tiazol viac polárny izomér, Anál. vypočítané pre C17H18N3O3PS2: C: 50,11; H: 4,45; N: 10,31. Nájdené: C: 4 9, 84 ; H: 4,19; N: 10,13.

(6.16) 2-Amino-5-metyltio-4-{2-[5-(N-metyl-1-fenyl-1,3-propyl)f osfónamido] furanyl) tiazol, Anál, vypočítané pre CigH₂-.N-O₃PS₂ + 0,25 HC1: C: 50,21; H: 4,74; N: 9,76. Nájdené: C: 50,31; H: 4,46; N: 9,79.

(6.17) 2-Amino-5-metyltio-4-{2-[5-(1-fenyl-l,3-propyl)-N-acetylfosfónamido]furanyl}tiazol, Anál, vypočítané pre C22H2ÍN3O4PS + 1,25 H₂O: C: 54,82; H: 5,96; N: 8,72. Nájdené: C: 55,09; n: 5,99; N: 8,39.

(6.26) 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(l-oxo-l-fosfa-2-oxa-7-aza-3,4-benzocykloheptan-l-yl)]furanyl}tiazol, majoritný izomér, teplota topenia: 233-234°C, Anál, vypočítané pre C21H24N30O5PS + 0,2 CHC1₃: C: 52,46; H: 5,03; N: 8,66. Nájdené C: 52,08; H: 4,65; N: 8,58.

(6.27) 2-amino-5-izobutyl-4-{2 - [5-(1-oxo-l-fosfa-2-cxa-7-aza-3,4-benzocykloheptan-l-yl)]furanyl}tiazol, minoritný izomér, MS vypočítané pre C21H24N3O5PS + H: 462 , Nájdené 4 62.

(6.34) 2-amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(3-(3,5-dichlórfenyl)-1,3-propyl) fosfónamido] furanyl} tiazol, Anál. vypočítané pre C20H22N3O3PSCI2: C: 49, 39; H: 4,56; N: 8,64. Nájdené: C: 49,04 ; H: 4,51; N: 8,37.

(6.35) 2-amino-5-izobutyl-4 -{2 -[5-(4,5-benzo-l-oxo-l-fosfa-2-oxa-6-aza)cyklohexan-l-yl]furanyl}tiazol, Anál, vypočítané pre

331

C18H20N3O3PS + 0,7 H₂O: C: 53,78; Η: 5,37; N: 10,45. Nájdené C: 53,63; H: 5,13; N: 10,36.

Sekcia 2

Syntéza zlúčenín vzorca X

Príklad 7

Príprava 2-amino-4-fos fonometyloxy-6-brómbenzotiazolu

Krok A. Roztok A1C1₃ (5 mmol) v EtSH (10 ml) sa ochladil na teplotu 0°C a nechal sa reagovať s 2-amino-4-metoxybenzotíazolom (1 mmol). Zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote 0°C. Odparenie a extrakcia poskytli 2-amino-4-hydroxybenzotiazol ako bielu tuhú látku.

Krok B. Zmes 2-amino-4-hydroxybenzotiazolu (1 mmol) a NaH (1,3 mmol) v DMF (5 ml) sa 10 minút miešala pri teplote 0°C a potom sa nechala reagovať s dietylfosfonometyltrif1-órmetylsulfonátom (1,2 mmol). Zmes sa miešala 8 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa podrobila extrakcii a chromatografii, pričom vznikol 2-amino-4-dietylfosfonometyloxybenzotiazol vo forme oleja.

Krok C. Roztok 2-amino-4-(dietylfosfonometyloxy)benzotiazolu (1 mmol) v AcOH (6 ml) sa ochladil na teplotu 10°C a nechal sa reagovať s brómom (1,5 mmol) v AcOH (2 ml). Po 5 minútach sa reakčná zmes miešala ďalších 2,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Žltá zrazenina sa sfiltrovala a premyla s CH2CI2, pričom vznikol 2-amino-4-dietylfosfonometyloxy-6-brómbenzotiazol.

Krok D. Roztok 2-amino-4-dietylfosfonometyloxy-6-brómber.zotiazo lu (1 mmol) v dichlórmetáne (4 (10 mmol) pri teplote 0°C. Zmes tórnej teplote, odparila sa do (5 ml). Vzniknutá zrazenina sa ml) sa nechal reagovať s TMSBr sa miešala 8 hodín pri laborasucha a zvyšok sa dal do vody sfiltrovala a premyla s vodou, pričom vznikol 2-amino-4-fosfonometyloxy-6-brómbenzotiazcl (7.1) ako biela tuhá látka. Teplota topenia > 220°C (rozklad), Anál, vypočítané pre C₈H₈N₂O₄PSBr: C: 28,34; H: 2,38; N: 8,26. Nájdené:

332

C: 28,32; H: 2,24; N: 8,06.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili s použitím podobných postupov:

(7.2) 2-Amino-4-fosfonometyloxybenzotiazol, teplota copenia > 250°C, Anál, vypočítané pre CgHg^ChPS + 0,4 H₂O: C: 35, 93 ; H: 3,69; N: 10,48. Nájdené: C: 35,90; H: 3,37; N: 10,37.

Príklad 8

Príprava 2-amino-4-fosfonometyloxy-6-bróm-7-chlórbenzotiazolu

Krok A. Roztok 1-(2-metoxy-5-chlórfenyl) -2-tiomočoviny (mmol) v chlórforme (10 ml) sa ochladil na teplotu 10°C a nechal sa reagovať s brómom (2,2 mmol) v chlórforme (10 ml). Reakčná zmes sa 20 minút miešala pri teplote 10°C a potom 20 minút pri laboratórnej teplote. Vzniknutá suspenzia sa zahrievala do refluxu 30 minút. Zrazenina sa sfiltrovala (premyla s dichlórmecánom)., pričom vznikol 2-amino-4-metoxy-7-chlórbenzotiazol, ktorý sa podrobil krokom A, B, C a D z Príkladu 34, pričom vznikol 2-amino-4-fosfonometoxy-6-bróm-7-chlórbenzotiazol (8.1), teploca topenia > 220°C (rozklad): Anál, vypočítané pre CeH7N2O₄PSC13r: C: 25,72; H: 1,89; N: 7,50. Nájdené: C: 25,66; H: 1,67; N: 7,23.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom ako v skôr uvedených postupoch:

(8.2) 2-Amino-4-fosfonometoxy-6-bróm-7-metyl benzotiazol, teplota topenia > 220°C (rozklad). Anál, vypočítané pre CgH-.s-NrO^PSBr: C: 30,61; H: 2,85; N: 7,93. Nájdené: C: 30,25; H: 2,50; N: 7,77.

(8.3) 2-Amino-4-fosfonometoxy-7-metylbenzotiazol, teplcra topenia > 220°C (rozklad). Anál, vypočítané pre CgHnN^PS - 1,0 H₂O: C: 36,99; H: 4,48; N: 9,59. Nájdené: C: 36,73; H: 4,23; N: 9,38.

(8.4) 2-Amino-4-fosfonometoxy-7-chlórber.zotiazol, teplora topenia > 220°C (rozklad). Anál. vypočítané pre CgHg^CúPSCl ŕ 0,1 H₂O: C: 32,41; H: 2,79; N: 9,45. Nájdené: C: 32,21; H: 2,74;

333

N: 9,22.

Príklad 9

Príprava 2-amino-7-etyl-6-tiokyano-4-fosfonometoxy benzotiazol

Krok A. Roztok 2-dietylfosfonometyloxy-5-brómnitrobenzénu (1 mmol), pripravený v Príklade 7, krok B) v DMF (5 ml) sa nechal reagovať s tributyl(vinyl)cínom (1,2 mmol) a paládium bis(trifenylfosfin)dichloridom (0,1 mmol) a zmes sa potom zahrievala 6 hodín pri teplote 60°C pod dusíkovou atmosférou. Odparenie a chromatografia poskytli 2-dietylfosfonometyloxy-5-vinylnitrobenzén vo forme oleja.

Roztok SnCl₂ (4 mmol) v čerstvo pripravenom metanolickom HC1 (10 ml) sa pridal do chladného roztoku (0°C) 2-dietyifosfonometyloxy-5-vinylnitrobenzénu (1 mmol) v MeOH (5 ml). Zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Odparenie, extrakcia a chromatografia poskytli 2-dietylfosfonometyloxy-5-vinylanilín.

Roztok KSCN (16 mmol) a CuSO^ (7,7 mmol) v MeOH (10 ml) sa nechal reagovať s roztokom 2-dietylfosfonometyloxy-5-viny±anilinu (1 mmol) v MeOH) (5 ml) pri laboratórnej teplote. Zmes sa zahrievala do refluxu 2 hodiny. Filtrácia, extrakcia a chromatografia poskytla produkt, ktorý sa podrobil Kroku D z Príkladu 7, pričom vznikol 2-amino-7-etyl-6-tiokyano-4-fosfonometoxybenzotiazol (9.1). Teplota topenia > 167°C (rozklad), Anál, vypočítané pre CnH₁₂N₃O₄PS₂: C: 38,26; H: 3,50; N: 12,17. Nájdené: C: 37,87; H: 3,47; N: 11,93.

Príklad 10

Príprava rôznych proliečiv benzotiazolov

Krok A. Suspenzia 2-amino-4-fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu (1 mmol) v DMF (10 ml) sa nechala reagovať s DCC (3 mmol) nasledovanom 3-( 3,5-dichlór)fenyl-1,3-propándio

334 lom (1,1 mmol). Vzniknutá zmes sa miešala 8 hodín pri teplote 80°C. Odparenie a následná stĺpcovou chromatografiou poskytli 2-amino-4-{[3-(3,5-dichlórfenyl) propán-1, 3-diyl]fosfonometoxy} -5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol (10.1) ako tuhú látku. Teplota topenia > 230°C, Anál, vypočítané pre C2iH₂iN₂O;?SC12: C: 50,51; H: 4,24; N: 5,61. Nájdené: C: 50,83; H: 4,34; N: 5,25.

Krok B. Roztok 4-fosfonometoxy-5, 6, 7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol dichloridátu (generovaný v kroku A, Príkladu 6) (1 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa ochladil na 0°C a nechal sa reagovať s roztokom benzylalkoholu (0,9 mmol) v dichlórmetáne (0,5 ml) a pyridínom (0,3 ml). Vzniknutý reakčný roztok sa miešal 1 hodinu pri teplote 0°C a potom sa pridal roztok amoniaku (prebytok) v THF. Zmes sa miešala 16 hodín pri laboratórnej teplote, reakcia sa odparila do sucha a zvyšok sa čistil chromatografiou, pričom vznikol 4-fosfonomonoamidometoxy-5, 6,7, 8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol.

Alternatívne, rôzne metódy prípravy ďalších fosforamidov sú uvedené formou príkladov v nasledujúcich postupoch:

Krok C. Suspenzia 4-fosfonometoxy-5, 6, 7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol dichloridátu (generovaný v Kroku A, Príklad 6) (1 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa ochladila na 0°C a zmesou sa prebublával amoniak (prebytok) počas 10 minút. Zmes sa miešala 16 hodín pri laboratórnej teplote, zmes sa odparila do sucha a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou, pričom vznikol 4-(fosforodiamido)metoxy-5,6,7, 8-tetrahydronafto [ 1,2-d] tiazol.

Skôr uvedenými procedúrami môžu byť tiež pripravené m.onofenyl-monofosfónamidové deriváty zlúčenín všeobecného vzorca X:

Krok D. Roztok 4-difenylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu (1 mmol) v acetonitrile (9 ml) a vode (4 ml) sa nechal reagovať s hydroxidom lítnym (IN, 1,5 mmol) pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčný roztok sa odparil do sucha a zvyšok sa rozpustil vo vode (10 ml), ochladil na 0⁼C a pH

335 roztoku sa nastavilo na hodnotu 4 prídavkom 6N HC1. Vzniknutá biela tuhá látka sa sfiltrovala, pričom vznikol 4-fenylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol.

Krok E. Suspenzia 4-fenylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu (1 mmol) v tionylchloride (3 ml) sa zahrievala do refluxu počas 2 hodín. Reakčný roztok sa odparil do sucha a zvyšok sa rozpustil v bezvodom dichlórmetáne (2 ml) a vzniknutý roztok sa pridal do roztoku L-alanín etylester hydrochloridu (1,2 mmol) v pyridíne (0,8 ml) a dichlórmetáne (3 ml) pri teplote 0°C. Vzniknutý reakčný roztok sa miešal 14 hodín pri laboratórnej teplote. Odparenie a chromatografia poskytli 4-[O-fenyl-N-(1-etoxykarbonyl)etylfosfónamido]metoxy-5,6,7,8-tetrahydronaf to [ 1 , 2-d] tiazol .

Krok F. Roztok 4-fosfonometoxy-5,6,7, 8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu (1 mmol) v DMF sa nechal reagovať s N,N'-dicyklohexyl-4-morfolínkarboxamidínom (5 mmol) a etylpropyloxykarbonvloxymetyl jodidom (5 mmol), ktorý sa pripravil z chlórmetylchlórformiát.u podlá opísaného postupu (Nis’nimura a kol., J. Antibiotics, 1987, 40, 81) . Reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri teplote 25°C.

Odparenie a chromatografia poskytli 4-bis(etoxykarbonyloxymetyl)fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol.

4-(dipivaloyloxymetyl)fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol a 4-bis(izobutyryloxymetyl)fosfonometoxy-5,6,7,-

8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol sa tiež pripravili podobným spôsobom.

Príklad 11

Všeobecná metóda prípravy bis-fosforamidových proliečiv

Vznik dichloridátu

K suspenzii 1 mmol fosfónovej kyseliny v 5 ml dichlóretánu sa pridal 0,1 mmol pyridínu (alebo 0,1 mmol DMF) nasledovaný so 6 mmol tionylchloridu a zmes sa zahrievala do refluxu 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo a prebytok tionylchloridu sa odstránil za zníže

336 ného tlaku a zvyšok sa sušil, pričom vznikol dichloridát.

Kaplovacia reakcia:

Metóda A: Surový dichloridát sa rozpustil v 5 ml suchého dichlórmetánu a pridalo sa 8 mmol aminokyselinového esteru pri 0°C. Vzniknutá reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a zmes sa miešala 16 hodín. Reakčná zmes sa podrobila spracovaniu s vodou a chromatografii.

Metóda B: Surový dichloridát sa rozpustil v 5 ml suchého dichlórmetánu a pridala sa zmes 4 mmol aminokyselinového esteru a 4 mmol N-metylimidazolu pri 0°C. Vzniknutá reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a zmes sa miešala 16 hodín. Reakčná zmes sa podrobila spracovaniu s vodou a chromatografii.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili týmto spôsobom:

(11.1) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-N, N'-bis(dietylester-L-glutámovej kyseliny)fosfonoamido)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C₂ 9H4 ₅N <jO₁₀ PS: C: 51,78; H: 6,74; N: 8,33. Nájdené: C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15.

(11.2) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2 - (5-N, N'-bis(dibenzylester-L-alanínovej kyseliny)fosfonoamido)furanyl]tiazol, Anál, vypočítané pre C31H37N4O6PS: C: 59,60; H: 5,97; N: 8,97. Nájdené: C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.

(11.3) 2-Amrno-5-izobutyl-4 - (2-[S-(N,N'-bis(benzyloxykarbonylmetyl)fosfonodiamido]furanyl]tiazol, Anál. vypočítané pre Ci₉H₂₅N₄O₆PS + 0,3 CH₂C1₂: C: 46,93; H: 5,22; N: 11,34. Nájdené: C: 46,92; H: 5,00; N: 11,22.

(11.4) 2-Amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(N,N'-bis(benzyloxykarbonylmetyl)fosfonodiamido]furanyl)tiazol, Anál. vypočítané pre C₂₉H33N4O_sPS: C: 58,38 ; H: 5,57; N: 9,39. Nájdené: C: 53,20; H: 5,26; N: 9,25.

(11.5) 2-Amino-5-izobutyl-4-(2-[5- (N,N'-bis ( (R)-l-metoxykarbonyl) etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre

337

C₁₉H29N₄O₆PS + 0,6 CH₂C1₂: C: 44,97; H: 5,82; N: 10,70. Nájdené: C: 44,79; H: 5,46; N: 10,48.

(11.6) 2 -Amino-5-izobutyl-4- {2-[5-(N,N'-bis((S)-1-etoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl]tiazol, teplota topenia: 164-165°C: Anál, vypočítané pre C2iH₃₃N₄O₆PS + 0,61 CH₂C1₂: C: 46, 99; H: 6,24; N: 10,14. Nájdené: C: 47,35; H: 5,85; N: 9,85.

(11.7) 2-Amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(N, N'-bis((terc-butoxykarbonyl)metyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C₂₃H37N₄O₆PS + 0,15 CH₂C1₂: C: 51,36; H: 6,94; N: 10,35. Nájdené: C: 51,34; H: 6,96; N: 10,06.

(11.8) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(N, N'-bis(etoxykarbonyl)metyl)fosfónamido) ] furanyl) tiazol, Anál, vypočítané pre C19H29N4OSPS + 0,1 EtOAc + 0,47 CH₂C1₂: C: 45,79; H: 5,94; N: 10,75. Nájdené: C: 46,00; H: 5,96; N: 10,46.

(11.9) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(N, N'-bis(1-metyl-l-etoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl] tiazol, teplota topenia: 142-145°C; Anál, vypočítané pre C₂₃H₃7N4O₆PS: C: 52,26; H: 7,06; N: 10,60'. Nájdené: C: 52,21; 6,93; 10,62.

(11.10) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2 —[5 — (N, N'-bis(etoxykarbonylmetyl) -N, N'-dimetylfosfónamido)]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C₂iH₃₃N4O₆PS: C: 50,39; H: 6,65; N: 11,19. Nájdené: C: 50,57; H: 6,56; N: 11,06.

(11.11) 2-Amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(N, N'-bis((S)-1-benzyloxykarbonyl-2-metyl)propyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C₃₅H4₅N4O₆PS + 0,5 H₂0: C: 60,94 ; H: 6,72; N: 8,12. Nájdené: C: 61,01: H: 6,48; N: 7,82.

(11.12) 2-Amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(N,N'-bis((S)-1-metoxykarbonyl-3-metyl)butyl)fosfónamido]furanyljtiazol, Anál. vypočítané pre C25H41N4O6PS: C: 53,94 ; H: 7,42; N: 10,06. Nájdené: C: 54,12; H: 7,62; N: 9,82.

(11.13) 2-Amino-5-izobutyl-4 - (2-[5-(N,N'-bis((R)-1-etoxykarbonyl-2-(5-benzyl))etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C₃5H4₅N4O₆PS₃ + 0,4 toluén: C: 58,07; H: 6,21; N: 7,17. Nájdené: C: 57,87; H: 6,14; N: 6,81.

338 (11.14) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(N, Ν'-bis((S)-1-etoxykarbonyl-

-3-(5-metyl)(butyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, Anál.vypočítané pre C23H37N4O6PS3: C: 46,61; H: 6,92; N: 9,45. Nájdené: C: 46,26; H: 6,55; N: 9,06.

(11.15) 2-Amino-5-propyltio-4-{ 2-[5-(N,N'-(l-(S) etoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, Anál.vypočítané pre C₂₀H₃₁N4O_sPS₂: C: 46,32; H: 6,03; N: 10,80. Nájdené: C: 46,52; H: 6,18; H: 10,44.

(11.16) 2-Amino-5-izobutyl-4- { 2-[5-(N, N'-bis((S)-1-benzyloxykarbonyl-2-metyl)izobutyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C37H49N4O6PS: C: 62, 69; H: 6,97; H: 7,90. Nájdené: C: 62,85; h 7,06; 7,81.

(11.17) 2-Amino-5-izobutyl-4--2-[ 5- (N, N'-bis ((S)-1-etoxykaxbonyl-3-metyl)butyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, Anál, vypočítané pre C27H45N4O6PS: C: 55, 46; H: 7,76; N: 9,58. Nájdené: C: 55,35; H: 7,94; N: 9,41.

(11.18) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(N, N'-bis((S)-1-etoxykarbonyl-2-metyl)propyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C25H41N4O6PS: C: 53,94 ; H: 7,42; N: 10,06. Nájdené: C: 54,01; H: 7,58; N: 9,94.

(11.19) 2-Amino-5-izobutyl-4- (2- [5— (N, N'-bis((S) -1-etoxykarbonyl-2-fenyl)etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C₃3H4iN₄O₆PS + 0,15 CH₂C1₂: C: 59,83; H: 6,26; H: 8,42. Nájdené: C: 59,88; H: 6,28; H: 8,32.

(11.20) 2-Amino-5-propyl·tio-4-(2-[5-(N,N' - (1-metyl-l-etoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, teplota topenia: 110-115°C: Anál, vypočítané pre C₂₂H₃5N4O₆PS₂ + 0,4 HC1 + 0,5 Et₂O: C: 48,18; H: 6,81; N: 9,36. Nájdené: C: 48,38; H: 6,60; H: 8,98.

(11.21) 2-Amino-5-metylt io-4 -{2-[S-(N, N'-bis(1-metyl-l-etoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol, Anál. vypočítané pre C₂oH3iN₄05PS₂ + 0,5 H₂O: C: 45,53; H: 6,11; N: 10,62. Nájdené: C: 45,28; H: 5,85; N: 10,56.

Alternatívne, zlúčenina 11.6 sa pripravila s použitím modi339 fikovaného postupu. Suspenzia zlúčeniny 3.1 (1 mmol), oxalylchloridu (3,2 mmol) a DMF (1,1 mmol) v bezvodom toluéne sa zahrievala do refluxu počas 1 hodiny. Vzniknutý roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku na 80% pôvodného objemu, ochladil na 0°C a pridal sa trietylamin (3 mmol) a etylester L-alanínu (2,2 mmol). Zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote 0°C a potom 6 hodín pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa pridala kyselina octová (9,5 mmol) a etanol (21 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrievala do varu počas 16 hodín. Extrakcia a kryštalizácia poskytli zlúčeninu 11.6 ako belavú tuhú látku.

Príklad 12

Všeobecný postup prípravy zmiešaných bis-fosforamidátových proliečiv

K suspenzii surového dichloridátu (1 mmol, pripravený podlá opisu v Príklade 40) v 5 ml suchého dichlórmetánu sa pridal amín (1 mmol) nasledovaný 4-dimetylaminopyridínom (3 mmol) pri teplote 0°C. Vzniknutá zmes sa zahriala na laboratórnu teplctu a miešala sa 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladila na 0°C pred pridaním aminokyselinového esteru (2 mmol) a zmes sa nechala 16 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa podrobila spracovaniu s vodou a zmiešané bis-fosforamidátové proliečivo sa čistilo stĺpcovou chromatografiou.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom:

(12 . 1) 2-Amino-5-i zobut y 1-4 - (2 - [S- (N-morfolino-N'- (1-mety1-1-etoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl)tiazol, teplota topenia: 182-183°C: Anál, vypočítané pre C21H33N4O5PS: C: 52,05; H: 6,86; N: 11,56. Nájdené: C: 51,66; H:6,68; N: 11,31.

(12.2) 2-Amino-5-izobutyl-4-{ 2 - [ 5 - (N-pyrolidino-N' - (1-metyl-l-etoxykarbonyl)etyl)fosfónamido)furanyl}tiazol, teplota topenia: 189-190°C: Anál, vypočítané pre C21H33N4O4PS: C: 53,83; H: 7,10; N: 11,96. Nájdené: C: 54,15; H: 7,48; N: 12,04.

340

Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca VII

Príklad 13

Príprava 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-furánfosfónovej kyseliny (zlúčenina č. 13.01).

1) Roztok furánu (1 mmol) v 1 ml dietyléteru sa nechal reagovať s N, N, N', N'-tetrametyletyléndiaminom (TMEDA) (1 mmol) a nBuLi (1,1 mmol) pri teplote -78°C počas 0,5 hodiny. Vzniknutý roztok sa pridával pomocou kanylou do roztoku dietylchlórfosfátu (1,33 mmol) v 1 ml dietyléteru pri teplote -60°C a reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a pri tejto teplote sa miešala ďalších 16 hodín. Extrakcia a destilácia pri 75⁼C/0,2 mm Hg poskytla dietyl-2-furánfosfonát vo forme číreho oleja.

2) Roztok dietyl-2-furánfosfonátu (1 mmol) v 2 ml THF sa ochladil na teplotu -78°C a pridal sa roztok lítiumdiizopropylamidu (LDA) (1 mmol) v 5 ml THF pri -78°C v priebehu 20 minút. Vzniknutá zmes sa miešala pri -78°C počas 20 minút a pridal sa roztok tributylcínchloridu (1 mmol) v THF pri teplote -78°C v priebehu 20 minút. Zmes sa miešala pri -78°C 15 minúc a potom 1 hodinu pri teplote 25°C. Extrakcia a chromatografia poskytla dietyl 5-tributylstanyl-2-furánfosfonát ako bezfarebný olej .

3) Zmes dietyl 5-tnbutylstanyl-2-furánfosfonátu (1 mmol),

1-jód-2,4-dinitrobenzénu (1 mmol) a tetrakis-(trifenylfosfín)paládia(0) (0,05 mmol) v 6 ml dioxánu sa 16 hodín zahrievala na 80°C. Odparenie rozpúšťadla a chromatografia poskytli dietyl 5-(3,5-dinitrofenyl)-2-furánfosfonát vo forme tuhej peny.

4) Zmes dietyl 5-(3, 5-dinitrofenyl) -2-furánfosfonátu (1 mmol) a TMSBr (6 mmol) v 10 ml dichlórmetánu sa miešala 16 hodín pri laboratórnej teplote a odparila sa. Zvyšok sa rozpustil v zmesi 85/15 acetonitril/voda a rozpúšťadlo sa potom odparilo. Zvyšok sa suspendoval v dichlórmetáne a výsledná zlúčenina (č. 13.01) sa odobrala ako svetlo žltá tuhá látka: HPLC

341

R_c = 5,30 min., negatívny ión elektrospray MS M-l nájdené: 313.

Nasledujúce činidlá sa kaplovali s dietyl— 5-tributylstanyl-2-furánfosfonátom a previedli sa na zodpovedajúce zlúčeniny (čísla zlúčenín sú uvedené v zátvorke) s použitím kroku C a D podlá opisu v Príklade 13: 2-bróm-4,6-dinitroanilín (na zlúčeninu 13.02); chlór-2-jódanizol (na zlúčeninu 13.03); 2,5-dichlór-1-jódbenzén (na zlúčeninu 13.04); N¹-metyl-2-jód-4-(trifluórmetyl) benzén-1-sulfónamid (na zlúčeninu 13.05); N¹-metyl-4-chlór-2-jódbenzén-1-sulfónamid (na zlúčeninu 13.06); N¹-metyl-2-jódbenzén-l-sulfónamid (na zlúčeninu 13.07); N¹-propyl-4-chlór-2-jódbenzén-l-sulfónamid (na zlúčeninu 13.08); 2-jódfenol (na zlúčeninu 13.09); 5-jód-m-xylén (na zlúčeninu 13.10); l-bróm-3-jódbenzén (na zlúčeninu 13.11); 4-jódanilin (na zlúčeninu 13.12); 2,5-dimetoxy-4-jódchlórbenzén (na zlúčeninu 13.13); N¹-(4-chlórbenzyl)-2-jódbenzamid (na zlúčeninu 13.14); N¹-(4-chlórfenetyl)-2-jódbenzamid (na zlúčeninu 13.15); N¹-benzyl-2-jódbenzén-1-sulfónamid (na zlúčeninu 13.16); 2-jódbenzénsulfónamid (na zlúčeninu 13.17); l-jód-2,3,4,5,6-pentametylbenzén (na zlúčeninu 13.18); 3-jódftalová kyselina (jódetán a diizopropylamín zahrnuté v kroku C, na zlúčeninu 13.19); 4-jód-2-meúylacetanilid (na zlúčeninu 13.20); 3,5-dichlór-2-jódtoluén (na zlúčeninu 13.21); metyl 5-hydroxy-2-jódbenzoát (na zlúčeninu 13.22);

2- jód-5-metylbenzanilid (na zlúčeninu 13.23); 5-hydroxy-2-jódbenzoová kyselina (jódetán a diizopropylamín zahrnuté v kroku C, na zlúčeninu 13.24); 1-jód-4-nitrobenzén (na zlúčeninu 13.25); N¹-(2,4-difluórfenyl)-2-jódbenzamid (na zlúčeninu 13.26); 3,5-dichlór-1-jódbenzén (na zlúčeninu 13.27); 3-jódfenol (na zlúčeninu 13.28); 3-bróm-5-jódbenzoová kyselina (na zlúčeninu 13.29);

3- bróm-4,5-dimetoxybenzaldehyd (na zlúčeninu 13.30); l-jód-2-nitrobenzén (na zlúčeninu 13.31); 2-jódbifenyl (na zlúčeninu 13.32); 2-jódbenzoová kyselina (jódetán a diizopropylamín zahrnuté v kroku C, na zlúčeninu 13.33); 1-bróm-4-jódbenzén (na zlúčeninu 13.34); 3'-brómpropiofenón (na zlúčeninu 13.35); 3-bróm-4-metoxybenzonitril (na zlúčeninu 13.36); l-etyl-2-jódbenzén (na

342

2-bróm-3-nitrotoluén (na zlúčeninu 13.38);

zén (na zlúčeninu zlúčeninu 13.39); 2,3,4,5-tetrametyljódben13.40); 3-brómbifenyl (na zlúčeninu 13.41);

4-chlór-2-jódbenzénsulfónamid (na zlúčeninu nyl)-2-tetrahydro-lH-pyrol-l-ylacetamid (na zlúčeninu 13.43);

3, 4-dimetyljódbenzén (na zlúčeninu 13.44);

2,4-dinitrojódbenzén (na zlúčeninu 13.45); 3-jódbenzylamin (na zlúčeninu 13.46);

2-fluór-4-jódanilín (na zlúčeninu 13.47); 3-jódbenzylalkohol (na zlúčeninu 13.48);

2-bróm-l-jódbenzén (na

2-brómfenetylalkohol (na zlúčeninu 13.50);

4-jódbenzamid (na zlúčeninu 13.51);

4-brómbenzonitril zlúčeninu 13.52);

3-brómbenzonitril (na zlúčeninu 13.53) ; 2-brómbenzonitrí1 (na zlúčeninu 13.54);

4-bróm-2-nitroanilín

2-jódizopropylbenzén (na zlúčeninu 13.56); 6-amino-2-chlór-3-brómpyridín (odvodený z reakcie 6-amino-2-chlórbenzénu (1 mmol) s brómom (1 mmol) v kyseline octovej (4 ml) 2 hodiny pri laboratórnej teplote, nasledovanej odparením a chromatografiou, pričo.m vznikol 6-amino-2-chlór-3-brómpyridín) (na zlúčeninu

3-bróm-4-metyltiofén (na zlúčeninu 13.58); 2-bróm-4-chlóranilín (na zlúčeninu 13.59); l-bróm-3-chlór-5-fluóranilín (na zlúčeninu

13.60); 2-bróm-4-kyanoanizol (na zlúčeninu 13.61); 2-bróm-4-nitrotoluén (na zlúčeninu 13.62); 3-nitro-5-fluór-1-jódbenzén (na zlúčeninu 13.63); 2-jód-4-karbometoxyanilín (na zlúčeninu

13.64); 2-bróm-4-nitroanizol (na zlúčeninu 13.65);

2-chlór-l-jód-5-trifluórmetylbenzén (na zlúčeninu 13.66) a l-bróm-2,5-bis-(trifluórmetyl)benzén (na zlúčeninu 13.67).

Príklad 14

Príprava 5-(4-fluórfenyl)-2-furánfosfónovej kyseliny (zlúčenina č. 14.01)

1) Roztok dietyl 2-furánfosfonátu (pripravený podľa opisu v kroku A, Príkladu 13) (1 mmol) v 2 ml THF sa ochladil na -78°C a pridal sa roztok lítiumizopropylcyklohexylamidu (LÍCA) (1 mmol) v 2 ml THF pri -78°C v priebehu 20 minút. Vzniknutá

343 zmes sa miešala pri -78°C 20 minút a pridal sa roztok jódu (1 mmol) v 1 ml THF v priebehu 20 minút pri teplote -78°C. Zmes sa potom miešala 20 minút pri -78°C. Extrakcia a chromatografia poskytla dietyl 5-jód-2~furánfosfonát vo forme žltého oleja.

2) Zmes dietyl 5-jód-2-furánfosfonátu (1 mmol), 4-fluórfenylborónovej kyseliny (2 mmol), diizopropyletylamínus (4 mmol) a bis (acetonitril) dichlórpaládia (II) (0,05 mmol) v 6 ml DMF sa 16 hodín zahrievala na teplotu 75°C. Extrakcia a chromatografia poskytli dietyl 5-(4-fluórfenyl)-2-furánfosfonát vo forme oleja.

Použitie kroku D, príklad 13 na tento materiál poskytlo výslednú zlúčeninu (č. 14.01) vo forme bielej tuhej látky. HPLC R_t = 5,09 min., negatívny ión-elektrospray MS M-l nájdené: 241.

Zavedenie 2,4-dichlórfenylborónovej kyseliny do tejto metódy poskytlo zlúčeninu č. 14.02. Zavedenie 3-amino-5-karbometoxyfenylborónovej kyseliny do tejto metódy poskytlo zlúčeninu č. 14.03.

Príklad 15

Príprava 5-(4-Bróm-3-aminofenyl)-2-furánfosfónovej kyseliny (zlúčenina č. 15.01)

Reakcia hydrochloridu 3-aminofenylborónovej kyseliny s dietyl 5-jód-2-furánfosfonátom podľa opisu v kroku B z Príkladu 14 poskytla dietyl 5-(3-aminofenyl)-2-furánfosfonát ako olej.

Zmes dietyl 5-( 3-aminofenyl)-2-furánfosfonátu (1 mmcl), NBS (0,9 mmol) a AIBŇ (0,1 mmol) v 30 ml CCI4 sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Extrakcia a chromatografia poskytli dietyl 5-(4-bróm-3-aminofenyl)-2-furánfosfonát ako olej.

Použitie kroku D z príkladu 13 na tento materiál poskytlo výslednú zlúčeninu č. 15.01 vo forme bielej tuhej látky. HPLC R_c = 4,72 min., negatívny ión-elektrospray MS M-l/nájdené: 316/318.

344

Biologické príklady

Nasledujúce príklady sa môžu používať na identifikáciu zlúčenín, ktoré 1) inhibujú FBPázy a glukoneogenézu v bunkových a zvieracích modeloch diabetes, alebo 2) zvyšujú inzulínovú senzitivitu u bunkových alebo, zvieracích modelov diabetes alebo

3) vykazujú lepšiu farmakologickú aktivitu ako kombináciu FBPázových inhibitorov a činidiel na sekréciu inzulínu v porovnaní s jednotlivými samotnými činidlami.

Nasledujúce zlúčeniny A-K sú použité v niektorých biologic kých príkladoch, ktoré nasledujú:

O

Zlúčenina B

Zlúčenina D

Zlúčenina C

Zlúčenina E

Zlúčenina F

345

Zlúčenina I

Zlúčenina H

Zlúčenina J

Zlúčenina K

Zlúčenina F sa pripravila v Príklade 5.6, zlúčenina G sa pripravila v Príklade 3.26, zlúčenina H sa pripravila v Príklade 3.69, zlúčenina I sa pripravila v Príklade 3.58, zlúčenina J sa pripravila v Príklade 11.6 a zlúčenina K sa pripravila v Príklade 11.2.

Príklad A: Inhibícia FBPázy ľudskej pečene

Kmeň E. coli BL21 transformovaný plazmidom kódujúcim ľudskú pečeňovú FBPázu sa získal od Dr. M. R. El-Maghrabi zo Štátnej Univerzity New York v Stony Brook. hlFBPáza sa typicky purifikovala z 10 litrov kultúry E. coli podľa opisu M. Gidh-Jain a koľ., J. Biol. Chem. 269, 27732-27738 (1994). Enzymacická aktivita sa merala spektrofotometricky v reakciách, ktoré spájajú tvorbu produktu (fruktóza-6-fosfát) s redukciou dimetyltiazoldifenyltetrazólium bromidu (MTT) prostredníctvom NADP a fenazínme

346 tosulfátu (PMS), s použitím fosfoglukózovej izomerázy a glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy ako kaplovacích enzýmov. Reakčné zmesi (200 μΐ) sa pripravili v 96 jamkovej mikrotitračnéj doske a skladali sa z 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KC1, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl₂, 0,2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0,6 mM PMS, 1 jednotka/ml fosfoglukózovej izomerázy, 2 jednotky/ml glukóza-6-fosfát dehydrogenázy a 0,150 mM substrátu (fruktóza-1,6-bisfosfát) . Koncentrácie inhibítora sa menili v rozsahu od 0,01 μΜ do 10 μΜ. Reakcie sa naštartovali prídavkom 0,002 jednotky čistej hlEBPázy a monitorovali sa 7 minút pri vlnovej dĺžke 590 nm v prístroji Moiecular Devices Plate Reader (37°C).

Účinnosti vybraných zlúčenín proti FBPáze ľudskej pežene sú uvedené v ďalej uvedenej tabuľke:

Tabuľka 1

Zlúčenina	IC50/ μΜ
AM P	1,3
E	0,055
D	1,0
B	5,0
C	30
F	0, 12
G	0,015
H	0,025
I	0,018

Príklad B: Inhibícia FBPázy potkanej pečene a myšej pečene

E. coli kmeň BL21 transformovaný plazmidom kódujúcim potkaniu pečeňovú FBPázu sa získal od Dr. M. R. El-Macnrabi zo Štátnej Univerzity New York v Stony Brook a purifikoval sa podľa opisu (El-Maghrabi, M.R. a Pilkis S.J., (1991) Biochem. Siophys. Res. Commun. 176: 137-144). Myšia pečeňová FBPáza sa získala homogenizáciou čerstvo izolovaných myších pečeni v 10C mM Tris-HC1 pufri, pH 7,4, obsahujúcom 1 mM EGTA a 10% glycerín. Homo

347 genát sa vyčíril centrifugáciou a pripravila sa 45-75% frakcia síranu amónneho. Táto frakcia sa znova rozpustila v homogenizačnom pufri a odsolila na PD-10 gélovej filtračnej kolóne (Biorad) eluovanej rovnakým pufrom. Táto čiastočne purifikovaná frakcia sa použila na enzýmové testy. Ako potkania tak aj myšia pečeňová FBPáza sa stanovila podlá opisu pre FBPázu ľudskej pečene v Príklade A. Všeobecne, ako je reflektované vyššími IC₅₀ hodnotami, potkanie a myšie pečeňové enzýmy sú menej účinné pri inhibícii testovaných zlúčenín, ako enzým ľudskej pečene.

Nasledujúca tabuľka zobrazuje IC₅₀ hodnoty pre niekoľko zlúčenín pripravených v príkladoch:

Tabuľka 2

Zlúčenina AMP	IC₅₀ potkania pečeň (μΜ) 25	IC₅o myšia pečeň (μΜ) 15
B	140	33
D	1,25	55
C	> 100	> 100
E	0,4	1,1
F	2,0
G	0,25
H	0, 175
I	0,05

Príklad C: Inhibícia glukoneogenézy pomocou FBPázového inhibitora u potkaních hepatocytov

Hepatocyty sa pripravili z potkanov Sprague-Dawley (250-300 g), ktorým sa podávala potrava, podľa postupu opísaného v Berry a Friend (Berry M. N., Friend D. S., 1969, J. Celí. Biol. 43, 506-520) modifikované v Groen (Groen A.K., Sips H. J., Vervoorn R.C., Tager J.M., 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87-93). Hepatocyty (75 mg vlhkej hmotnosti/ml) sa inkubovali v 1 ml Krebsovho bikarbonátového pufra obsahujúceho 10 mM laktátu, 1 mM

348 pyruvátu, 1 mg/ml BSA a koncentrácie testovanej zlúčeniny od 0 do 500 μΜ. Inkubácia sa uskutočňovala v 95% atmosfére kyslíka a 5% oxidu uhličitého v uzatvorenej Falconovej skúmavke s objemom 50 ml ponorenej do rýchlo trepaného vodného kúpeľa (37°C). Po 1 hodine sa odobrala alikvotná časť (0,25 ml), preniesla sa do Eppendorfovej skúmavky a centrifugovala sa. 50 μΐ supernatantu sa potom stanovilo na obsah glukózy s použitím súpravy Sigma Glucose Oxidase podľa pokynov výrobcu.

Nasledujúca tabuľka zobrazuje hodnoty IC50 pre niekoľko zlúčenín pripravených v príkladoch:

Tabuľka 3

Zlúčenina IC_5O (_μΜ)

Zlúčenina	A	50
Zlúčenina	D	4,5
Zlúčenina	E	2,5
Zlúčenina	C	> 100
Zlúčenina	F	15
Zlúčenina	G	10
Zlúčenina	H	2,5
Zlúčenina	I	2,0
Zlúčenina	J	2,0
Zlúčenina	K	2, 1

FBPáza z potkanej pečene je menej senzitívna na AMP, ako FBPáza z ľudskej pečene. Hodnoty ΙΟ₅₀ sú vyššie ako u potkaních hepatocytov, ako by sa očakávalo u ľudských hepatocytov.

Je obzvlášť výhodné uskutočňovať screening zlúčenín všeobecného vzorca I na hepatocytoch ako je opísané v Príkladoch C a D, pretože tieto zlúčeniny sú fosforylované hepatocytmi a tým sa stávajú FBPázovými inhibitormi.

Príklad D: Inhibícia produkcie glukózy a zvýšenie koncentrácie fruktóza-1,6-bisfosfátu u potkaních hepatocytov ošetrených FBP

349 ázovými inhibítormi

Potkanie hepatocyty sa izolovali a inkubovali podlá opisu v Príklade C. Bunkové extrakty sa analyzovali na obsah glukózy podľa opisu v príklade C a tiež na obsah fruktóza-1, 6-bisfosfátu. Fruktóza-1, 6-bisfosfát sa stanovil spektrofotometricky, spojením jeho enzymatickej konverzie na glycerol-3-fosfát na oxidáciu NADH, čo sa monitoruje pri 340 nm. Reakčná zmes (1 ml) sa skladá z 200 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,3 mM NADH, 2 jedncziek/ml glycerol-3-fosfát-dehydrogenázy, 2 jednotiek/ml triosefosfátizomerázy a 50-100 μΐ bunkového extraktu. Po 30 minútovej preinkubácii pri 37°C sa pridala 1 jednotka/ml aldolázy a získala sa zmena absorbancie až do stabilnej hodnoty. 2 moly NADH sa oxidovali v tejto reakcii na mol fruktóza-1,6-bisfosfátu prítomného v bunkovom extrakte.

Zlúčenina A a zlúčenina E inhibuje produkciu glukózy spôsobom závislým od dávky s hodnotami IC₅₀ 50 a 2,5 μΜ. V súlade s inhibíciou FBPázy sa u oboch zlúčenín pozorovalo cd dávky závislé zvýšenie intracelulárneho fruktóza-1,6-bisfosfátu.

Príklad E: Analýza koncentrácie liekových metabolitov v pečeni a plazme, koncentrácia krvnej glukózy a hepatického fruktóza-1,6-bisfosfátu po podaní zlúčeniny A perorálne, potkanom s normálnou diétou

Zlúčenina A sa podávala orálne potkanom Sprague Dawley (250-300 g), ktorým sa voľne podávala potrava. Zlúčenina sa pripravila ako suspenzia v karboxymetylcelulóze a podávala sa v dávkach 250 mg/kg. Na určenie pečeňových metabolitov sa potkany sériovo usmrtili v priebehu 24 hodín po podaní liečiva. Pečeň sa rozdrobila, homogenizovala v kyseline chloristej, neutralizovala a potom analyzovala na zlúčeninu B aniónovo-výmennou HPLC.

Na určenie metabolitov v plazme sa potkany vybavili katétrom do krčnej tepny pred orálnym dávkovaním. Krvné vzorky sa odobra

350 li cez katéter v určitom časovom okamihu v priebehu 8 hodín po podaní liečiva. Z krvných vzoriek sa pripravila plazma pomocou centrifugácie a proteíny plazmy sa vyzrážali pridavkom metanolu na 60%. Metabolity zlúčeniny A sa kvantifikovali na HPLC s reverznou fázou u plazmových vzoriek zbavených proteínu. C18 kolóna (1,4 cm x 250) sa ekvilibrovala s 10 mM fosfátom sodným, pH 5,5 a eluovala sa s gradientom od tohto pufra k acetonitrilu. Detekcia sa uskutočňovala pri 254 nm.

Účinok zlúčeniny A na krvnú glukózu a koncentráciu fruktóza-1,6-bisfosfátu v pečeni sa stanovil u 18 hodín kŕmených potkanov Sprague-Dawley (250-300 g) . V určitý časový okamih po podaní liečiva sa potkany anestetikovali halotanom a uskutočnila sa biopsia pečene (aprox. 1 g), rovnako ako sa odobrala vzorka krvi (2 ml) z vena cava posterior. Na odobratie krvi sa použila striekačka a ihly vypláchnuté heparinom. Vzorka pečene sa ihneď homogenizovala v ľadom chladenej 10% kyseline chloristej (3 ml), centrifugovala a supernatant sa neutralizoval s 1/3 objemu 3 M KOH/3 M KH2CO3. Po následnej centrifugácii a filtrácii sa neutralizovaný extakt analyzoval na obsah fruktóza-1,6-bisfosfátu podľa opisu pre izolované hepatocyty v Príklade C. Krvná glukóza sa merala pomocou Hemocue analyzátora (Hemocue Inc., Mission Viejo, CA).

Analýza pečeňových metabolitov odhalila, že zlúčenina A sa efektívne previedla na zlúčeninu B s intrahepatickými koncentráciami zlúčeniny B dosahujúcimi 3 μιηοΐ/g tkaniva v priebehu 1 hodiny. Aj keď koncentrácie v čase pomaly klesajú, zlúčeninu B bolo možné merať až do konca, 24 hodín po podaní. V plazme sa detegoval 5-bróm-l-3D-ribofuranozylimidazolkarboxamid, ale nie zlúčenina A, čo naznačuje, že zlúčenina A sa rýchlo deacezvlovala vo všetkých troch polohách.

Jediná 250 mg/kg dávka zlúčeniny A významne znižuje koncentráciu glukózy v krvi počas asi 8 hodín, pričom v tomto čase sa koncentrácia u liečených zvierat pomaly vyrovnala s koncentrá

351 ciou u kontrolnej vzorky (podané len vehikulum). Podávanie liečiva viedlo k zvýšeniu koncentrácií fruktóza-1,6-bisfosfátu v pečeni. Časový priebeh zvýšenia tohto glukoneogénneho intermediátu dobre koreluje s časovým priebehom znižovania glukózy. Maximum zvýšenia sa pozorovalo blízko maxima zníženia glukózy a ako sa postupne krvná glukóza vracia k normálu, koncentrácia fruktóza-1, 6-bisfosfátu sa pomaly vracia k normálu. Tieto pozorovania sú konzistentné s inhibíciou glukoneogenézy zlúčeninou A na koncentráciu fruktóza-1,6-bisfosfatázy.

Príklad F: Analýza koncentrácií liečiva v pečeni a plazme po podaní zlúčenín D, E, F a G intraperitoneálne potkanom s normálnou diétou

Potkany Sprague-Dawley (250-300 g) sa nekŕmili 18 hodín a potom sa im intraperitoneálne dávkoval fyziologický roztok alebo FBPázový inhibítor. Jednu hodinu po injekcii sa potkany anestetikovali s halotanom a odobrali sa vzorky pečene a krvi a spracovali sa podlá opisu v Príklade E. Neutralizované pečeňové extrakty sa analyzovali na FBPázový inhibítor pomocou HPLC. Použila sa reverzná fáza YMC ODS AQ kolóna (250 x 4,6 cm) a eluovala sa s gradientom od 10 mM fosfátu sodného pH 5,5 do 75% acetonitrilu. Absorbancia sa monitorovala pri 310 nm. Glukóza sa merala u krvných vzoriek podlá opisu v Príklade C. Plazma sa pripravila centrifugáciou a extrahovala prídavkom metanolu na 60% (obj./obj.). Metanolický extrakt sa vyčíril centrifugáciou a filtráciou a potom sa analyzoval pomocou HPLC podľa skôr uvedeného opisu.

Výsledky pre vybrané zlúčeniny u vzoriek sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

352

Tabuľka 4

Zlúčenina	Zníženie glukózy, %	Koncentrácia v plazme (μΜ)	Koncentrácia v pečeni (nmol/g)
D	31	CO CO	27,2
E	44,4	79,2	38,4
F	51	18	35
G	73	56, 1

Príklad G: Určenie orálnej biodostupnosti zlúčenín G, H, I a J a aktivity orálneho zníženia glukózy zlúčenín G a J

Orálna biodostupnosť proliečiv a materských zlúčenín sa určila u potkanov pomocou močovej exkrečnej metódy. Prcliečivá sa rozpustili v 10% etanol/90% polyetylénglykol (Mh 400) a podali sa orálne v dávkach od 10 do 40 mg/kg ekvivalentov materskej zlúčeniny potkanom Sprague Dawley (220-240 g), ktorým sa 6 hodín nepodávala potrava. Materské zlúčeniny sa typicky rozpustili v deionizovanej vode, neutralizovali s hydroxidom sodným a potom podali orálne v dávkach 10-40 mg/kg alebo intravenózne asi 10 mg/kg.

Potkany sa následne umiestnili do metabolických klietok a ich moč sa zberal počas 24 hodín. Množstvo vylúčenej materskej zlúčeniny do moču sa určovalo pomocou HPLC analýzy cpísanej v Príklade F. Analýza sa uskutočňovala ako v Príklade F. V prípade proliečiv sa percentuálna orálna biodcstupnosť odhadla porovnaním množstva materskej zlúčeniny získanej z moču, generovanej z orálne podaných proliečiv, s množstvom zodpovedajúcej materskej zlúčeniny získaným po intravenóznom podaní. Pre materské zlúčeniny sa percentuálna orálna biodostupnosť odhadne porovnaním materskej zlúčeniny získanej z moču pri orálnom podaní so zlúčeninou získanou pri intravenóznom podaní.

Odhadnuté % orálnej biodostupnosti vybraných proliečiv a materských zlúčenín je uvedené v nasledujúcej tabuľke.

353

Tabuľka 5A

Zlúčenina	Orálna biodostupnosť, %
G	18
H	4
I	5
J	21

Orálna účinnosť zlúčeniny J sa stanovila u cez noc hladujúcich Sprague Dawley potkanov. Zlúčeniny G alebo J sa podávali orálne ako suspenzia v 0,1% karboxymetylcelulóze pri 0, 10 alebo 30 mg/kg. V čase 1,5 hodiny alebo 4 hodiny po podaní sa odobrali krvné vzorky z chvostovej tepny a analyzovali sa na krvnú glukózu pomocou automatického glukózového analyzátora (HemoCue, HemoCue ľne, Mission Viejo, CA) . Výsledky sú nasledujúce:

Tabuľka 5B

Dávka, mg/kg	Zníženie	glukózy, %
Zlúčenina G	(4 hod.)	Zlúčenina J (1,5 hod.)
0	0	0
10	48	66%
30	>70	85%

Príklad H: Uvoľňovanie inzulínu z pankreatických ostrovčekov (sekretagogá inzulínu)

Pankreatické ostrovčeky z normálnych alebo diabetických potkanov alebo normálnych alebo diabetických myší sa izelovali trávením kolagenázy. Ostrovčeky sa použili buď priamo alebo po príprave alebo sa kultivovali v modifikovanom RPMI 1640 médiu, obsahujúcom 5,5 mM glukózu a 10% teľacie sérum. Testované zlúčeniny sa pridali do bunkového média v koncentračnom rozsahu od 0 do 100 pmol. Sekrécia inzulínu sa merala u čerstvých jednotlivých ostrovčekov s použitím mikroperfúzneho systému [Bercscen P. a Hellman B., Diabetes 42: 670-674 (1993)] a u kultivovaných ostrovčekov podľa opisu vo Frodin a koľ., J. Biol. Chem. 270:

354

7882-7889 (1995). Inzulín sa určoval pomocou rádioimunostanovenia s použitím napr. Amerlex magnetickej separačnej procedúry (Amersham Life Science) s potkaním alebo myším inzulínom ako štandardom, podlá potreby. Výhodné sekretagogá inzulínu používané podlá tohto vynálezu zvyšujú sekréciu inzulínu v prítomnosti fyziologických koncentrácií glukózy aspoň o 20% a výhodne o viac ako 100% pri koncentráciách < 10 mikromol, výhodne < 1 mikromol.

Príklad I: Znižovanie glukózy u hladujúcich potkanov (sekretagogá inzulínu)

Dospelé potkany Sprague-Dawley alebo Wistar (200-220 g) sa kŕmili ad libitum štandardnou potravou pre potkany a chovali sa pri životnom cykle 12/12 hodín svetlo/tma (svetlá zapnuté o 7 ráno, vypnuté o 7 večer). Potrava sa odstránila 24 hodín pred začatím štúdie, ktorá sa všeobecne uskutočňovala so začiatkom o 8 hod. ráno. Zlúčeniny sa suspendovali v metylcelulóze alebo ďalšom vehikule a podali sa orálne žalúdočnou sondou. Krvné vzorky sa odobrali zo zvierat pri vedomí v čase podania drogy a potom v hodinových intervaloch rozrezaním chvostovej tepny. Krvná glukóza sa analyzovala s použitím štandardných manuálnych alebo automatických metód. Maximálne percentuálne zníženie krvnej glukózy sa pozorovalo v priebehu 4 hodín merania aktivity znižovania krvnej glukózy u testovaných zlúčenín. Hodnoty ĽD₅₀ sa spočítali pre aktívne zlúčeniny a definovali ako dávka, ktorá vyvoláva polovicu maximálneho efektu zlúčeniny. Štatistická významnosť sa určila s použitím Študentovho t-testu. Výhodné sekretagogá inzulínu používané v tomto vynáleze majú hodnoty ED₅₀ < 30 mg/kg (výhodne < 5 mg/kg) a znižujú krvnú glukózu viac ako o 10% pri ED₅₀ dávke.

Typické výsledky testov sú uvedené ďalej (Grell W. a kol., J. Med. Chem. 41: 5219-5246 (1998).

355

Tabuľka β

	Dávka	Zníženie glukózy, %	ED50, mg/kg
Glibenclamid	0,3	-25	0,255 (2 hod.)
Glimepirid	0,1	-18	0,182 (2 hod.)
Repaglinid	0,01	-21	0,01 (2 hod.)

Príklad J: Intravenózna glukózová tolerancia u hladujúcich potkanov (činidlá na sekréciu inzulínu)

Dospelé potkany Sprague-Dawley alebo Wistar (200-220 g) sa kŕmili ad libitum štandardnou potravou pre potkany a chovali sa pri životnom cykle 12/12 hodín svetlo/tma (svetlá zapnuté o 7 ráno, vypnuté o 7 večer). Potrava sa odstránila 24 hodín pred začatím štúdie, ktorá sa všeobecne uskutočňovala so začiatkom o 8 hodine ráno. Potkany sa anestetikovali s intraperitoneálne podaným pentobarbitalom (60 mg/kg) a anestézia sa udržiavala ďalšími dávkami (15 mg/kg) podlá potreby. Do pravej krčnej žily sa zaviedli kanyly na podávanie liečiv a do ľavej krčnice sa zaviedla kanyla na odoberanie krvných vzoriek. Potkany dostávali intravenózne pilulky glukózy (0,5 g/kg v 20% w/v roztoku) s alebo bez testovanej zlúčeniny (0-100 mg/kg). Krvné vzorky sa odobrali ihneď pred podaním glukózy/zlúčeniny a potom v čase 2, 5, 10, 20, 30, 40 a 60 minút po podaní. Krvná glukóza sa merala štandardnými manuálnymi alebo automatickými metódami. Výhodné činidlá na sekréciu inzulínu používané v tomto vynáleze znižujú AUC krvnej plazmy verzus čas o viac ako 5%.

Príklad K: Orálna glukózová tolerancia u tučných potkanov s diaoetes mellitus (inzulínové sekretagogá)

Tučné potkany s diabetes mellitus (Zucker diabetic fatty rats, ZDF) (9,5 týždňov staré) sa nechali hladovať 6 hodín pred začatím pokusu o 8 hodine ráno. Glukóza (1 g/kg) a testovaná zlúčenina (0,01-100 mg/kg) sa podali simultánne orálnou žalúdočnou sondou. Kontrolným zvieratám sa dávkovala len glukóza. Krvné vzorky sa získali narezaním krčnej žily a odobrali sa pred

356 podaním glukózy/testovanej látky a potom v hodinových intervaloch až do 6 hodiny. Krvná glukóza sa stanovila manuálnymi alebo automatickými stanoveniami. Plazma sa pripravila zo vzoriek a stanovila sa na inzulín. Inzulín sa stanovil pomocou rádioimunostanovenia s použitím napr. Amerlex magnetického separačného postupu (Amersham Life Science) s potkaním inzulínom ako štandardom. Aktívne zlúčeniny znižujú AUC glukózy verzus čas a prechodne zvyšujú koncentrácie inzulínu v plazme. Výhodné činidlá na sekréciu inzulínu používané v tomto vynáleze znižujú AUC glukózy verzus čas o > 5% (výhodne > 10%) a zvyšujú koncentrácie inzulínu o > 20% (výhodne o > 50%).

Príklad L: Sekrécia inzulínu u potkanov (činidlá na sekréciu inzulínu)

Dospelé potkany Sprague-Dawley alebo Wistar (200-220 g) sa kŕmili ad libitum štandardnou potravou pre potkany a chovali sa pri životnom cykle 12/12 hod. svetlo/tma (svetlá zapnuté o 7 ráno, vypnuté o 7 večer). Potrava sa odstránila 24 hodín pred začatím štúdie, ktorá sa všeobecne uskutočňovala so začiatkom o 8 hodine ráno. Potkany sa anestetikovali s intraperitoneálne podaným pentobarbitalom (60 mg/kg) a anestézia sa udržiavala ďalšími dávkami (15 mg/kg) podľa potreby. Do pravej krčnej žily sa zaviedli kanyly na podávanie drog a do ľavej krčnice sa zaviedla kanyla na odoberanie krvných vzoriek. Koncentrácia arteriálnej krvnej glukózy sa udržiavala na 6 mM pomocou intravenóznych infúzií 10% (w/v) roztoku glukózy s použitím striekačkovej pumpy. Liečivo (0-100 mH/kg) alebo vehikulum sa podávali intravenózne, akonáhle sa krvná glukóza stabilizovala a krvné vzorky sa odobrali v čase 2, 5, 10, 20, 30, 40 a 60 minút po podaní. Inzulín v plazme sa stanovil pomocou rádioimunostanovenia s použitím napr. Amerlex magnetickej separačnej techniky (Amersham Life Science) s potkaním inzulínom ako štandardom. Inzulínové odozvy sa spočítali ako plocha navýšenia nad bazálnu odozvu pre koncentráciu arteriálneho plazmového inzulínu v čase 0-10 (1.

357 fáza), 10-60 (2. fáza) a 0-60 (celkovo). Výhodné činidlá na sekréciu inzulínu podlá tohto vynálezu zvyšujú koncentráciu inzulínu v prvej alebo druhej fáze alebo celkovú koncentráciu inzulínu o viac ako 10%, výhodne viac ako 50%.

Príklad M: Inhibícia KATP kanálov u myších pankreatických β-bu niek (činidlá na sekréciu inzulínu)

Myšie β-bunky sa izolovali trávením kolagénu a kultivovaním v modifikovanom RPMI 1640 médiu obsahujúcom 5,5 mM glukózu a 10% fetálne teľacie sérum. Pripravili sa bunkové výrezy a uskutočnilo sa elektrofyziologické vyhodnotenie s použitím zariadenia na meranie mikroprietokov podlá opisu v [Schwanstecher a kol. Br. J. Pharmacol. 113: 903-911 (1999)]. Membránový potenciál sa nastavil na -50 mV a merali sa spätné prúdy tečúce cez KATP kanáliky. KATP kanálová aktivita sa normalizovala na aktivitu kanálu v priebehu kontrolnej periódy (prítomnosť ADP, absencia liečiva) pred a po aplikácii liečiva (0-100 μΜ) v každej štúdii. Výhodné činidlá na sekréciu inzulínu používané v tomto vynáleze inhibujú aktivitu kanálov s hodnotou IC50 menšou ako 10 μΜ, výhodne menšou ako 100 nM.

Príklad N: Viazanie sulfonylmočovinového receptora (činidlá na sekréciu inzulínu)

Sulfonylový receptor SÚRI sa klonoval a transfekoval do Cos-7 buniek podlá opisu [Aguilar-Bryan a kol., Science 268: 423-426 (1995)]. Membrána sa pripravila z buniek 60-72 hodín po transfekcii. Na meranie viazania na SÚRI sa resuspendované membrány inkubovali v prítomnosti fixnej koncentrácie [3H] glibenclamidu (alebo iného vhodného štandardu) a rôznych koncentrácií testovanej zlúčeniny. Nešpecifické viazanie je definované pomocou 100 nM neznačeného štandardu. Inkubácia sa uskutočňovala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a ukončila sa rýchlou filtráciou alikvotných podielov cez filtre Whatman GF/B. Filtre sa

358 premyli a obsah 3H sa určil pomocou kvapalného scintilačného odčítania. Viazanie na receptor je indikované znížením počtu, to znamená nahradením značeného štandardu. Výhodné činidlá na sekréciu inzulínu používané v tomto vynáleze majú hodnoty Kd (disociačná konštanta) menšie ako 10 μΜ, výhodne menšie ako 100 nM.

Príklad 0: Inhibícia dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV inhibítory)

Toto stanovenie sa uskutočnilo podľa opisu v Deacon CF, Hughes TE, Holst JJ Diabetes 47: 764-769 (1999) s použitím H-glycinprolin-7-amino-4-metylkumarínu ako syntetického substrátu a ľudskej plazmy ako zdroja enzýmu. Výhodné DPP-IV inhibítory budú inhibovať enzým s IC₅₀ nižšie ako 10 μΜ, výhodne nižšie ako 500 nM.

Príklad P: Stanovenie a-glukozidázy

Sacharóza a maltóza, pripravené zo sterov malých intestinálnych membrán dospelých potkanov Sprague Dawley, sa stanovili meraním produkcie glukózy zo sacharózy a maltózy. Samulitis BK, Goda T, Lee SM, Koldovsky O, Drugs Exp Clin Res 13: 517-524 (1987). Vyrobená glukóza sa kvantifikovala s použitím komerčného kitu na stanovenie (metóda glukózovej oxidázy, Sigma Chemical Co.). Výhodné inhibítory α-glukozidázy inhibujú enzýmovú aktivitu s IC₅₀ v rozsahu od 1 nM do 10 μΜ. Výhodnejšie sú IC₅o v rozsahu od 1 nM a 1 μΜ) .

Príklad Q: Stanovenie glykogén fosforylázy

Glykogén fosforyláza pripravená z ľudskej pečene sa stanovila v priebehu syntézy glykogénu pomocou uvoľňovania glukóza-1-fosfátu v pufrovanej reakčnej zmesi obsahujúcej 0,5 mM glukóza-l-fosfátu a 1 mg/ml glykogénu. Fosfát sa meral prídavkom kyseliny chlorovodíkovej obsahujúcej molybdát amónny a malachitovú zeleň. Absorbancia sa merala pri 620 nm. Testovaná zlúčenina sa pridala v DMSO. Martin WH, Hoover DJ, Armento SJ a kol.,

359

PNAS 95: 1776-1781 (1998). Výhodné inhibitory glykogén fosforylázy majú IC₅₀ v rozsahu od 1 nM do 10 μΜ. Výhodnejšie sú inhibítory, ktoré majú IC₅o v rozsahu od 1 nM do 1 μΜ.

Príklad R: Stanovenie inhibítorov glukóza-6-fosfatázy

Aktivita glukóza-6-fosfatázy sa merala monitorovaním uvoľňovania fosfátu z glukóza-6-fosfátu. Mikrozómy pripravené z hladujúcich potkanov sa inkubovali pri laboratórnej teplote v pufri obsahujúcom 1 mM glukóza-6-fosfátu. Uvoľnený fosfát sa meral prídavkom kyseliny chlorovodíkovej obsahujúcej molybdát amónny a malachitovú zeleň. Absorbancia sa merala pri 620 nm. Testované zlúčeniny sa pridali v DMSO pred prídavkom enzýmu. Parker JC, van Volkenburg A, Levy CB a kol., Diabetes 47: 1630-1636 (1998). Výhodné inhibitory glukóza-6-fosfatázy majú hodnoty IC50 v rozsahu od 0,1 nM do 10 μΜ. Výhodnejšie inhibitory majú IC₅₀v rozsahu 0,1 nM a 300 nM.

Príklad S: Stanovenie glukagónových antagonistov

Aktivita glukagónových antagonistov sa stanovila meraním nahrádzania jódovaného glukagónu z preparátov plazmatickej membrány obličkových buniek mláďat škrečka, exprimujúcich klonovaný ľudský receptor. Madsen P, Knudsen LB, Wiberg FC, Carr RD, J. Med. Chem. 41: 5150-5157 (1998). Stanovenie sa uskutočňovalo na filtračných mikrotitračných doskách. Testovaná zlúčenina pri rôznych koncentráciách a fixné množstvo glukagónového stopovacieho izotopu (tracer) a pufra sa pridali do každej jamky. Nešpecifické viazanie sa stanovilo v prítomnosti veľkého množstva neznačeného ligandu. Viazaný a neviazaný stopovací izotop (tracer) sa separovali vákuovou filtráciou. Dosky sa premyli a filtre sa analyzovali pomocou γ počítača. Hodnoty nešpecifického viazania sa odpočítali od získaných počtov. Na určenie väzbových konštánt sa vygenerovali Scatchardove saturačné krivky a analyzovali sa štandardnými metódami. Antagonizmus sa meral ako

360 schopnosť zlúčenín nahrádzať značený glukagónový stopovaci izotop z filtrov. Výhodné antagonisty majú hodnoty IC₅₀ v rozsahu 0,1 nM a 100 μΜ. Výhodnejšie zlúčeniny inhibujú viazanie s hodnotami IC50 v rozsahu 0,1 nM a 1 μΜ.

Príklad T: Stanovenie amylinového agonistu

Membrány sa pripravili z nukleárneho accumbens a okolitých oblastí bazálneho predného mozgu potkana. Aktivita amylinových agonistov sa určila meraním náhrady jódovaného ľudského amylinu z membránových preparátov. Stanovenie sa uskutočňovalo na filtračných mikrotitračných doskách. Testovaná zlúčenina pri rôznych koncentráciách a fixné množstvo amylinového stopovacieho izotopu a pufra sa pridali do každej jamky. Nešpecifické viazanie sa stanovilo v prítomnosti veľkého množstva neznačeného ligandu. Viazaný a neviazaný stopovaci izotop sa separovali pomocou vákuovej filtrácie. Dosky sa premyli a filtre sa analyzovali pomocou γ počítača. Hodnoty nešpecifického viazania sa odpočítali od získaných počtov. Na určenie väzbových konštánt sa vygenerovali Scatchardove saturačné krivky a analyzovali sa štandardnými metódami. Výhodné agonisty majú hodnoty Ki v rozsahu 0,001 nM a 1 μΜ. Výhodnejšie zlúčeniny inhibujú väzbu s konštantami Ki medzi 0,001 nM a 10 nM.

Príklad U: Stanovenie inhibítorov oxidácie mastných kyselín

Izolované hepatocyty sa pripravili z hladujúcich potkanov pomocou metódy kolagénového trávenia podľa metódy Berry a Kried. Bunky sa inkubovali v Krebsovom bikarbonátovom pufri za absencie alebo v prítomnosti inhibítorov v rozsahu koncentrácii. Reakcie sa spustia pridaním ¹⁴C-značeného palmitátu, 0,05 Ci/mol, 0,5 mM výsledná koncentrácia, viazaného na albumín. Po 10 minútach inkubácie sa reakcie zastavili s kyselinou chloriscou a oxidačné produkty sa extrahovali. Guzman M, Geelen MJH, Biochem J. 287, 487-492 (1992). Celková oxidácia produktov sa spočítala ako sú

361 čet v kyseline rozpustných produktov (ketónový podiel) a uvoľnený C0₂. Výhodné inhibitory oxidácie mastných kyselín blokujú oxidáciu mastných kyselín s hodnotou IC50 v rozsahu od 10 nM do 300 μΜ. Výhodnejšie inhibitory majú IC50 v rozsahu od 10 nM do 30 μΜ.

Príklad V: Znižovanie glukózy u db/db myší (FBPázové inhibitory)

Samčie myši db/db, široko používaný model pre NIDDM, sa získali vo veku 8 týždňov od firmy Jackson Labs (Bar Harbor, Maine). Myši sa držali za štandardných podmienok vo viváriu (25°C, cyklus 12 hodín svetlo, 12 hodín tma) a podávalo sa im práškové krmivo Purina 5008 a voda ad libitum. Vo veku 10 týždňov sa zvieratá s koncentráciou krvnej glukózy vyššou ako 400 mg/dl a s menšou ako 900 mg/dl rozdelili do 2 skupín (n = 5-6/skupinu). Pokus prebiehal 18 dní. Koncentrácie krvnej glukózy sa merali vo vzorkách chvostovej žily pomocou HemoCue glukózového analyzátora (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA). Hodnoty sú vyjadrené ako stredná plus alebo mínus štandardná chyba priemeru. Rozdiely medzi skupinami sa vyjadrili pomocou Študentovho t-testu. Výsledky sú považované za signifikantné s p<0,05.

Ako je uvedené v ďalej uvedenej tabuľke, posledný deň pokusu (deň č. 18), boli koncentrácie glukózy v krvi u zlúčeniny G významne nižšie ako u kontrolnej skupiny:

Tabuľka 1

Liečenie	Krvná glukóza, mg/dl
Deň 0	Deň 18
Kontrolné	707 ± 65	870 ± 32
Zlúčenina G	708 ± 55	646 ± 37

Príklad W: Znižovanie glukózy u ZDF potkanov (Zlúčeniny G a J)

Tučné potkany s diabetes mellitus (ZDF) sa široko používajú ako model ľudskej NIDDM, pretože rozvoj ochorenia u týchto

362 hlodavcov je podobný ako je opísané pre 1983 ľudských pacientov. Dospelé ZDF potkany nielenže vykazujú obezitu, hyperglykémiu, inzulínovú rezistenciu a zrýchlenú hepatickú produkciu glukózy, ale tiež vyvíjajú niektoré z bežných makro- a mikro- vaskulárnych komplikácií spojených s NIDDM. Clark JB, Palmer CJ (1982) Diabetes 30: 126A Terrettaz J, Jeanrenaud B (1983) Endocrinology 112:1346-1351.

a) Protokol zlúčeniny G: Samce ZDF potkanov sa získali vo veku 8 týždňov od Genetics Models Inc. (Indianapolis, Indiana) . Potkany sa udržiavali za štandardných podmienok vo viváriu (25°C, 12 hodín svetlo, 12 hodín tma) a dostávali práškovanú Purina 5008 stravu a vodu ad libitum. V jedenástom týždni veku sa vybrali zvieratá s koncentráciou krvnej glukózy > 500 mg/dl a rozdelili do 2 skupín (n = 8/skupinu). Jedna skupina bola kontrolná a druhá bola liečená zlúčeninou G (podávaná ako 0,2% prímes do krmiva počas 14 dní). Koncentrácie krvnej glukózy sa merali vo vzorkách z chvostovej žily pomocou HemoCue glukózového analyzátora (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA). Hodnoty sú vyjadrené ako stredná plus alebo mínus štandardná chyba. Rozdiel medzi skupinami sa vyjadrili pomocou Študentovho t-testu. Výsledky sú považované za signifikantné s p < 0,05.

b) Protokol zlúčeniny J:

Táto štúdia sa uskutočnila úplne rovnako ako v prípade protokolu zlúčeniny G s dvoma modifikáciami: čas pokusu bol 21 dní a použitá dávka zlúčeniny J bola 0,4%.

c) Výsledky:

Tabuľka 8: 14 denná štúdia, Zlúčenina G (0,2% prímesi do krmiva)

Liečenie	Krvná glukóza, mg/dl
Deň 0	Deň 14
Kontrolné	655 ± 39	762 ± 31

363

Zlúčenina G

653 ± 55

530 ± 48*

* p < 0,05 verzus kontrolná vzorka

Tabuľka 9: 21-denná štúdia, Zlúčenina J (0,4% primesi do krmiva)

Liečenie	Krvná glukóza, mg/dl
Deň 0	Deň 14
Kontrolné	678 ± 19	815 ± 34
Zlúčenina J	674 ± 20	452 ± 40*

* p < 0,05 verzus kontrolná vzorka

Obidve zlúčeniny G a J významne zlepšujú glykemickú kontrolu u ZDF potkanov. Výsledky naznačujú, že FBPázové inhibítory budú užitočné pri klinickom liečení NIDDM.

Príklad X: Akútne kombinované liečenie činidlom na sekréciu inzulí a FBPázovým inhibítorom (Zlúčenina J) u ZDF potkanov

Experimentálny protokol: ZDF potkany (9,5 týždňa staré) sá vyhladovali počas 5 hodín so začiatkom o 8 hodine ráno. Zvieratá sa rozdelili do štyroch skupín so štatisticky podobnou základnou líniou koncentrácie krvnej glukózy. Testované zlúčeniny sa podali orálne žalúdočnou sondou. Liečenie prebiehalo nasledovne:

Tabuľka 10

Skupina	Liečenie	Dávka
1	fyziologický roztok	n/a
2	glyburid	100 mg/kg
3	Zlúčenina J	300 mg/kg
4	glyburid + Zlúčenina J	100 + 300 mg/kg

Hodinu po podaní fyziologického roztoku alebo liečiva dostali všetky zvieratá simulované jedlo vo forme orálnej tablety glukózy (1 g/kg). Krvná glukóza sa potom monitorovala v pravidelných časových intervaloch počas 3 hodín. Testované zlúčeniny sa pripravili ako suspenzia v 0,1% karboxymetylcelulóze. Krvné vzorky sa získali narezaním chvostovej žily. Krvná glukóza sa

364 merala pomocou HemoCue glukózového analyzátora podľa pokynov výrobcu (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) . Výsledky sú vyjadrené ako stredná plus alebo mínus štandardná chyba pre všetky hodnoty.

Výsledky: V pilotnej štúdii sa zistilo, že glyburid a zlúčenina J sú maximálne účinné v tomto modeli pri dávkach 100 a 300 mg/kg. V tejto štúdii ako glyburid tak aj zlúčenina J potláčajú zvyšovanie koncentrácie krvnej glukózy indukovanej orálne prijatou glukózou, pričom zlúčenina J znižuje krvnú glukózu pod úroveň základnej línie (pozri obrázok 1) . Kombinované liečenie bolo lepšie ako monoterapia, ako je vidieť zo zvýšeného potlačenia v oblasti pod krivkou (AUC) krvnej glukózy v priebehu začiatočných 4 hodín po podaní liečiva.

Tabuľka 11:

Liečenie	AUC glukóza, mg/dl*
Kontrolné	1463 ± 99
Glyburid	1324 ± 132
Zlúčenina J	1121 ± 82
Kombinácia	895 ± 74

Kombinované liečenie tiež tlmí zvýšenie koncentrácie krvného laktátu pozorovaného v skupine s monoterapiou zlúčeninou J (p=0,01 pre časový okamih 0, obrázok 2).

Táto štúdia naznačuje, že kombinované liečenie s činidlami na sekréciu inzulínu a FBPázovými inhibítormi poskytuje významne zlepšenú glvkemickú kontrolu v porovnaní s jednotlivými samotnými látkami. Zlepšená glykemická kontrola je pravdepodobne výsledok zníženého výskytu komplikácií spojených s NIDDM. Okrem toho, toto akútne kombinované liečenie znižuje vedľajšie účinky spájané s terapiou FBPázovými inhibítormi, ako napríklad zvýšenie koncentrácie laktátu v krvi. U chronického nastavenia je toto zníženie ešte výraznejšie.

365

vehikulum (n—23) ♦— Glyburid (_n=20) zlúčenina ^J (n=22)

-- kombinácia (n=22) *p<0,05 vs všetky skupiny: ANOVA s Dunnetovým post hoc testom tp<0,05 vs vehikulum: ANOVA s Dunnetovým post hoc testom

Obrázok 2: OGTT u ZDF potkanov

—□— vehikulum (n—23) —♦— Glyburid (n=20)

---a— zlúčenina J (n=22) —*— kombinácia (n=22) čas, hodiny

Príklad Y: Chronické kombinované liečenie činidlom na sekréciu inzulínu a FBPázovým inhibítorom u ZDF potkanov

Samce ZDF potkanov sa získali vo veku 8 týždňov cc Genetics Models Inc. (Indianapolis, Indiana) . Potkany sa udržiavali v štandardných podmienkach vo viváriu (25°C, 12 hodín svetlo, 12 hodín tma) a dostávali práškovanú Purina 5008 stravu a vodu ad libitum. V ôsmom týždni veku sa zvieratá rozdelili do 4 skupín (n = 8/skupinu). Jedna skupina bola kontrolná, druhá sa liečila

366 zlúčeninou J, tretej sa podával glyburid a štvrtá sa podrobila kombinovanej liečbe zlúčeninou J a glyburidom. Zlúčenina J a glyburid sa podávali v maximálnych dávkach buď orálne pomocou žalúdočnej sondy, v pitnej vode alebo ako prímes do krmiva počas 2 až 12 týždňov. Koncentrácie krvnej glukózy sa merali vo vzorkách z chvostovej žily pomocou HemoCue glukózového analyzátora (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) . Ďalšie merané parametre zahŕňali: laktát, glycerín, alanín, triglyceridy, voľné mastné kyseliny, ketóny, pečeňový a svalový glykogén, cholesterol, VLDL, HDL, hemoglobín Ale, telesnú hmotnosť, príjem potravy a vody, rovnako ako ďalšie meranie metabolizmu cukrov, tukov a proteínov. Hodnoty sa vyjadrili ako stredná plus alebo mínus štandardná chyba. Rozdiely medzi skupinami sa vyhodnotili pomocou ANOVA s použitím zodpovedajúceho post hoc testu. Výsledky sa považovali za významné s p<0,05.

Kontrolná skupina živočíchov sa stávala progresívne viac hyperglykemickou v priebehu výskumu, zatiaľ čo je tu významne zlepšená glykemická kontrola u všetkých troch liečených skupín. Skupina podliehajúca kombinovanej liečbe vykazuje významne vyššie zníženie glukózy v porovnaní so skupinou liečenou zlúčeninou J alebo skupinou s monoterapiou pomocou glyburidu. Vzhľadom k progresívnemu zhoršovaniu pankreatických β-buniek a tým zhoršujúcej sa sekrécii inzulínu, terapia s glyburidom sa stáva v priebehu času menej a menej účinnou a zvieratá sa stávajú významne hyperglykemickými, to znamená, dochádza k sekundárnemu zlyhaniu. Liečenie zlúčeninou J je účinnejšie ako u glyburidu s tým ako klesá pankreatická funkcia. Kombinované liečenie ale vedie k významne lepšej glykemickej kontrole v priebehu celého času štúdie.

Príklad Z: Akútne kombinované liečenie inzulínom a FBPázovým inhibitorom (zlúčenina G) u db/db myší

Samce C57BL/KsJ db/db myší sa získali vo veku 5 týždňov od Clea Japan Inc. (Tokyo, Japonsko). Myši sa udržiavali v štan

367 dardných podmienkach vo viváriu (24-26°C, 12 hodín svetlo, 12 hodín tma) a dostávali štandardné krmivo a vodu ad libitum. Vo veku 20 týždňov sa zvieratá rozdelili do štyroch skupín (n=6/skupinu) . Skupiny boli kontrolné, liečené zlúčeninou G, inzulínom a kombináciou zlúčeniny G a inzulínu. Zlúčenina G sa podávala orálne v dávkach 200 mg/kg. Inzulín (ľudský rekombinantný inzulín, Penfill R300, Novo Nordisk, Dánsko) sa injikoval subkutánne v dávkach 1,5 u/kg. Krmivo sa odstránilo po aplikácii zlúčenín. Koncentrácie krvnej glukózy sa merali pomocou Glucoloader-F, automatického glukózového analyzátora (AT&T Co., Ltd., Tokyo, Japonsko). Hodnoty sa vyjadrili ako štandardná plus alebo mínus štandardná chyba.

Nasledujúca tabuľka zobrazuje koncentráciu krvnej glukózy v porovnaní s hodnotami pred začiatkom liečenia:

Tabuľka 12: Koncentrácia krvnej glukózy pred a po liečení

Liečenie	Glukóza v plazme (mg/dl)
pred	P°
0 hod.	1 hod.	2,5 hod.	4 hod.
kontrolné	761,5 ± 41,9 (100,0 ± 0,0)	667,7 ± 50,1 (87,2 ± 2,9)	549,5 ±47,5 (71,6 ± 3,5)	609,3 ± 52, 6 (79,3 ± 3,7)
zlúčenina G	774,0 ± 18,3 (100,0 ± 0,0)	650,8 ±14,8 (84,2 ± 1,9)	459,7 ±11,5 (59, 6 ±2,3)	373,7 ± 24,7 (48,6 ±4,0)
Inzulín	756,2 ± 15,2 (100,0 ± 0,0)	410,8 ±34,4 (54,2 ± 4,1)	463,2 ± 40,2 (61, 1 ±4,9)	540,3 ±35,9 (71,4 ± 4,1)
kombinácia	728,0 ± 29,8 (100,C ± 0,0)	378,0 ± 43, 8 (51,9 ± 5,5)	243,0 ± 60, 5 (33,7 ± 8,5)	130,8 ± 53, 9 (18,3 ± 7,5)
( ) stredné % hodnoty pred	liečením

Koncentrácie krvnej plazmy u kontrolných zvierat sa do určitej miery zlepšili vzhľadom na hladovanie. Liečenie inzulínom zlepšilo hyperglykémiu v priebehu 2,5 hodiny po podávaní. Nie je však žiadny rozdiel medzi koncentráciou glukózy v plazme u kon

368 trolnej skupiny a skupiny liečenej inzulínom po 4 hodinách. Zlúčenina G progresívne znižuje koncentráciu glukózy v plazme a vykazuje vyššie znižovanie glukózy ako je to u inzulínu pc 4 hodinách. Skupina liečená kombinovane vykazovala významne vyššie zníženie glukózy ako skupiny podliehajúce monoterapii zlúčeninou G alebo inzulínom.

Príklad AA: Výhodný efekt chronického kombinačného liečenia inzulínom s FBPázovým inhibítorom (Zlúčenina G) u db/db myši

Samce C57BL/KsJ db/db myší sa získali vo veku 5 týždňov od Clea Japan Inc. (Tokyo, Japonsko) . Myši sa udržiavali v štandardných podmienkach vo viváriu (24-26°C, 12 hodín svetlo, 12 hodín tma) a dostávali štandardné krmivo a vodu ad libitum. Vo veku 16 týždňov sa zvieratá rozdelili do dvoch skupín (n=5 alebo 9-10/skupinu). Obidvom skupinám sa denne subkutánne injikoval ľudský rekombinantný inzulín (Penfill N300, Novo Nordisk, Dánsko) s cieľom adjustovať koncentráciu glukózy v plazme na výslednú úroveň 250 až 300 mg/dl. Jednej skupine sa dala zlúčenina G ako prímes do krmiva obsahujúca 0,2% zlúčeniny G. Koncentrácie krvnej glukózy u vzoriek z chvostovej žily sa merali pomocou Glu-test-ace, automatického glukózového analyzátora, (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd., Nagoya, Japonsko). Hodnoty sú vyjadrené ako stredná plus alebo mínus štandardná chyba.

Ako je ukázané v tabuľke, koncentrácie glukózy v plazme sa udržiavali v rozsahu od 250 do 300 mg/dl.

Tabuľka 13 Koncentrácia glukózy v plazme pred a po liečení

Liečenie	Glukóza v plazme (mg/dl)
pred	po
0 týždeň	1 týždeň	2 týždne	3 zýždne
inzulín samotný	736, 5 ±17,0	297,1 ± 46,0	375, 6 ±53,5	282 , 4 ± 43,1
kombinácia	693,8 ±44,7	290,8 ±64,1	274,6 ± 50,3	273,3 ± 55,9

369

Nasledujúca tabuľka ukazuje zmenu telesnej hmotnosti.

Tabuľka 14 Telesná hmotnosť pred a po liečení

Liečenie	Telesná hmotnosť (g)
pred	PO
0 týždeň	1 týždeň	2 týždne	3 týždne
inzulín samotný	43,4 ±2,2	50,7 ±1,5	54,3 ± 1,2	57,4 ±1,6
kombinácia	42,7 ± 1,8	48,1 ±1,3	51,1 ±0,8	53,8 ± 0,6

Zatiaľ čo liečenie inzulínom významne zvyšuje telesnú hmotnosť, rýchlosť a rozsah zvyšovania telesnej hmotnosti sa značne znížil u kombinovane liečenej skupiny.

Nasledujúca tabuľka ukazuje dávky inzulínu v každej skupine vyžadovanej na adjustovanie glukózy v plazme na výslednú koncentráciu (250-300 mg/dl).

Tabuľka 15

Liečenie	Dávky inzulínu (D/kg)
pred	po
0 týždeň	1 týždeň	2 týždne	3 týždne
inzulín samotný	548 ± 18	753 ± 72	492 ± 68	306 ± 67
kombinácia	501 ± 47	494 ± 108	252 ± 78	114 ± 37

V skupine s kombinovaným liečením súčasné podávanie zlúčeniny G významne znižuje dávky inzulínu vyžadované na zníženie glukózy v plazme na výslednú koncentráciu.

Príklad BB: Výhodný efekt chronického kombinovaného liečenia inzulínom a FBPázovým inhibítorom (Zlúčenina J) u db/db myší

Samce C57BL/KsJ db/db myší sa získali vo veku 5 týždňov od Clea Japan Inc. (Tokyo, Japonsko). Myši sa udržiavali v štandardných podmienkach vo viváriu (24-26°C, 12 hodín svetlo, 12 hodín tma) a dostávali štandardné krmivo a vodu ad libitum.

370

Vo veku 19 týždňov sa zvieratá rozdelili do dvoch skupín (n=6/skupinu). Obidve skupiny sa denne subkutánne injikovali s ľudským rekombinantným inzulínom (Penfill· N300, Novo Nordisk, Dánsko) s cieľom adjustovať koncentráciu glukózy v plazme na výslednú úroveň 300 mg/dl. Jednej skupine sa dala zlúčenina J ako prímes do krmiva obsahujúca 0,2% zlúčeniny G. Koncentrácie krvnej glukózy vo vzorkách z chvostovej žily sa merali pomocou Glucoloader-F, automatického glukózového analyzátora, (AT&T Co., Ltd., Tokyo, Japonsko). Hodnoty sú vyjadrené ako stredná plus alebo mínus štandardná chyba.

Nasledujúca tabuľka zobrazuje koncentrácie glukózy v plazme.

Tabuľka 16 Koncentrácie glukózy v plazme pred a po liečení

Liečenie	Glukóza v plazme (mg/dl)
pred	PO
0 týždeň	1 týždeň	2 týždne	3 týždne	4 týždne
inzulín samotný	617,2 ± 28,1	408,8 ± 15, 3	447,7 +17,6	396,3 ±39,3	316, ^Ί ± 17,2
Kombinácia	611,8 + 30,8	360,8 ± 37,3	335, 2 + 31,5	266,0 ±18,5	281,6 ±24,9

Koncentrácia glukózy v plazme v obidvoch skupinách sa udržiavala asi 300 mg/dl pri 4-týždňovom liečení.

Nasledujúca tabuľka ukazuje zmeny v telesnej hmotnosti u každej liečenej skupiny.

Tabuľka 17 Telesná hmotnosť pred a po liečení

Liečenie	telesná hmotnosť (g)
pred	Po
0 týždeň	1 týždeň	2 týždne	3 týždne	4 týždne
inzulín samotný	54,9 ± 1,4	57,9 ±1,3	59,7 ±1,3	61,4 ±1,2	64,2 ±1,0
Kombinácia	55,5 ± 1,7	56,4 +0,9	58,3 ±1,0	60,0 ± 1,2	61,8 ±1,1

Zatiaľ čo liečenie inzulínom vedie k zvýšeniu telesnej hmôt371 nosti, kombinovaná terapia inzulínom a zlúčeninou J významne znižuje zvyšovanie telesnej hmotnosti pri 4 týždňovom liečení.

Ako je ukázané v ďalej uvedenej tabulke, zlúčenina J významne znižuje dávky inzulínu vyžadované na udržanie glukózy v plazme na požadovanej úrovni o takmer 40% u kombinovanej skupiny.

Tabuľka 18 Inzulínové dávky potrebné na dosiahnutie výslednej koncentrácie krvnej glukózy

Liečenie	Dávky inzulínu (g)
pred	PO
0 týždeň	1 týždeň	2 týždne	3 týždne	4 týždne
inzulín samotný	0 ± 0	495 ± 32	699 ± 63	760 ± 95	802 ± 129
Kombinácia	0 ± 0	303 ± 31	411 ± 62	440 ± 80	491 ± 112

Príklad CC: Akútne kombinované liečenie inzulínom a FBPázovým inhibítorom u Goto-Kakizaki potkanov

Samce Goto-Kakizaki potkanov sa získali vo veku 9 týždňov od Charles River Japan Inc. (Tokyo, Japonsko) . Potkany sa udržiavali v štandardných podmienkach vo viváriu (24-26°C, 12 hodín svetlo, 12 hodín tma) a dostávali štandardné krmivo a vodu ad libitum. Vo veku 48 týždňov sa zvieratá rozdelili do štyroch skupín (n=6/skupinu) po hladovaní cez noc. Skupiny sú nasledujúce: kontrolná skupina, skupina liečená zlúčeninou J, skupina liečená inzulínom a skupina liečená kombináciou zlúčeniny J a inzulínu. Zlúčenina J sa podala v dávke 50 mg/kg. Inzulín (ludský rekombinantný inzulín, Penfill N300, Novo Nordisk, Dánsko) sa subkutánne injikoval v dávke 1,5 U/kg. Koncentrácie glukózy v krvi vo vzorkách z chvostovej žily sa merali pomocou Glucoloader-F, automatického glukózového analyzátora, (AT&T., Ltd., Tokyo, Japonsko). Hodnoty sú vyjadrené ako stredná plus alebo mínus štandardná chyba.

372

Nasledujúca tabuľka zobrazuje koncentrácie glukózy v každej skupine v plazme pred a po liečení.

Tabuľka 19 Koncentrácie glukózy v plazme pred a po liečení, mg/dl alebo (% základnej línie)

Liečenie	glukóza v plazme (mg/dl)
pred	PO
0 týždeň	2 hod.	4 hod.	6 hod.
kontrolné	160,5 ±16,3 (100,0 ± 0,0)	189,5 ±15,8 (119,1 ± 2,9)	187,5 ± 20,4 (116,6 ± 4,3)	186,0 ± 16,3 (116,8 ± 3,6)
Zlúčenina J	161,8 ±6,6 (100,0 ± 0,0)	106,3 ±11,0 ( 65, 6 ± 6,6)	79, 6 ± 4,9 (51,0 ± 2,7)	35, 4 ± 0, 8 (22,6 ± 6,7)
Inzulín	163,7 ± 5, 8 (100,0 ±0,0)	88,8 ± 16,8 (55,0 ± 11,0)	71,3 ± 20,9 (43,9 ± 13, 3)	90,7 ± 19, 7 (55,4 ± 12,4)
Kombinácia	151,3 ±4,4 (100,0 ± 0,0)	47,5 ±4,0 (31,6 ± 3,0)	1,8 ± 1,0 (1,3 ± 0,7)	(ND) (ND)
( ), % pred. ND sa neurči)	.0 .

Koncentrácia glukózy v plazme u kontrolných zvierat sa nezmenila v priebehu štúdie. Zlúčenina J a inzulín znižuje koncentráciu glukózy v plazme v priebehu 2 hodín po podaní. Nie je tu rozdiel medzi koncentráciou glukózy v plazme u liečenia zlúčeninou J a inzulínovou skupinou po 2 alebo 4 hodinách. Zlúčenina J progresívne znižuje koncentráciu glukózy v plazme a vykazuje viac účinný hypoglykemický efekt ako inzulín po 6 hodinách. Skupina vystavená kombinovanému liečeniu vykazuje významne vyššie zníženie glukózy ako skupina s monoterapiou zlúčeninou J alebo inzulínom po dvoch hodinách. Rozsah efektu naznačuje, že by mohli byť použité významne nižšie dávky inzulínu. Zlúčenina J má pravdepodobne šetrný efekt na inzulín, keď sa použije v kombinovanej terapii s inzulínom. Menšie dávky inzulínu pravdepodobne povedú k zníženiu výskytu a závažnosti vedľajších vplyvov spájaných s inzulínovou monoterapiou (napr. zvyšovanie hmotnosti).

Príklad DD: Akútne kombinované liečenie biguanidom a FBPázovým inhibítorom u db/db potkanov

373

Samce C57BL/KsJ db/db myši sa získali vo veku 5 týždňov od Clea Japan Inc. (Tokyo, Japonsko). Myši sa udržiavali v štandardných podmienkach vo viváriu (24-26°C, 12 hodín svetlo, 12 hodín tma) a dostávali štandardné krmivo a vodu ad libitum. Vo veku 10 týždňov sa zvieratá rozdelili do štyroch skupín (n=6/skupinu). Skupiny sú nasledujúce: kontrolná skupina, skupina liečená zlúčeninou J, skupina liečená metforminom a skupina liečená kombináciou zlúčeniny J a metforminu. Zlúčenina J a/alebo metformin (Sigma) sa orálne podali v dávke 150 mg/kg. Potrava sa odstránila po podaní. Koncentrácie krvnej glukózy vo vzorkách z chvostovej žily sa merali pomocou Glucoloader-F, automatického glukózového analyzátora, (AT&T, Co., Ltd., Tokyo, Japonsko). Hodnoty sú vyjadrené ako stredná plus alebo mínus štandardná chyba.

Ako je ukázané v ďalej uvedenej tabuľke, koncentrácia glukózy v plazme u kontrolných zvierat sa progresívne znižuje v priebehu periódy hladovania. Metforminova monoterapia a moncterapiä so zlúčeninou J znižuje významne koncentráciu glukózy vzhľadom na kontrolnú skupinu. Najsilnejšie zníženie koncentrácie krvnej glukózy sa pozorovalo u skupiny liečenej kombinovanou terapiou. Je prekvapujúce, že bez ohľadu na obvyklý mechanizmus pôsobenia (inhibícia glukoneogenézy), kombinovaná terapia metforminom a FBPázovým inhibítorom zabezpečuje značne zlepšenú glykemickú kontrolu v porovnaní s liečením samotnými liečivami.

Tabuľka 20

Lieče-		Glukóza	/ plazme (mg/dl)
nie	pred	PO
	0 hod.	2 hod.	4 hod.	6 hod.	8 hod.
Kon-	541,3±10,0	465, 5±23,2	468,8±21,6	4 60,5±29, 3	495, 8±28,1
trolné	(100,0±0,0)	(85,8 ±3,2)	(86,5±3,3)	(85,0±5,0)	(91,5+4,6)
Zlúče-	514, 3±23,0	4 4 8 , 6±4 2,5	376,7±39, 9	357,7±4 0,4	38c,5±43,1
nina J	(100,0±0,0)	(70,2±14, 6)	(72,4±5,0)	(68,7±5,5)	(74,2±5,8)

374

Met-	515,7±37,0	347,0±21,2	346, 5±34,6	348,3±30,7	407,8±40,0
formin	(100,0+0,0)	(67,7±1,9)	(66,4±3,1)	(67,7±4,1)	(79,1±5,6)
Kombi-	538,4±20,2	317,2±21,0	265,4±31,0	253,4±32,7	28 9,2±4 9,3
nácia	(100,0±0,0)	(59,9 ±2,1)	(49,3±3,3)	(45,9±3,6)	(53,4±5,5)

( ) stredné % hodnoty pred liečením

Príklad EE: Akútne kombinované liečenie α-glukozidázovým inhibítorom a FBPázovým inhibítorom u Goto-Kakizaki potkanov

Goto-Kakizaki potkany, zvierací model NIDDM, sa získali vo veku 5 týždňov od Charles River Japan Inc. (Tokyo, Japonsko). Potkany sa udržiavali v štandardných podmienkach vo viváriu (24-26°C, 12 hodín svetlo, 12 hodín tma) a dostávali štandardné krmivo a vodu ad libitum. Vo veku 18 týždňov sa zvieratá rozdelili do štyroch skupín (n=5/skupinu). Skupiny sú nasledujúce: kontrolná skupina, skupina liečená zlúčeninou J, skupina liečená akarbózou (acarbose) (Bayer, Japonsko) a skupina liečená kombináciou zlúčeniny J a acarbosou. Všetkým zvieratám sa podal obilný škrob 1 g/kg orálne pomocou žalúdočnej sondy. Zlúčenina J sa podala orálne 1 hodinu pred podaním škrobu v dávke 10 mg/kg. Akarbóza sa podala orálne v dávke 1 mg/kg simultánne so škrobom. Koncentrácie krvnej glukózy vo vzorkách z chvostovej žily sa merali pomocou Glucoloader-F, automatického glukózového analyzátora, (AT&T Co., Ltd., Tokyo, Japonsko). Hodnoty sú vyjadrené ako stredná plus alebo mínus stredná chyba.

Nasledujúca tabulka zobrazuje časový profil hodnôt glukózy v plazme u každej liečenej skupiny.

Tabulka 21 Koncentrácia glukózy v plazme pred a po liečení

Lie-	Čas po podaní škrobu
če-	-60 min.	0 min.	30 min.	60 min.	120 min.	240 min.
nie	Plazmatická glukóza (mg/dl)	alebo relatívna hodnota (%)
Kon- trolné	148,6±8,1 (100,010,0)	211,4±9, 6 (142,6+2,2)	291,0±10,4 (197,0±7,4)	342,4+4,0 (233,7±15,1)	248,6±9,8 (168,9+9,8)	165,4±9,5 (111,9+5,8)

375

Zlúčenina J	179,8±15,2 (100,0±0,0)	218,4±19,9 (121,8±8,0)	245,2±29,9 (135,2±9,2)	251,0±28,6 (138,5±6,2)	182,8±18,0 (101,8±7,2)	144,6±9,8 (81,7+6,7)
Acar- bosa	175,4±5,9 (100,0±0,0)	226,4±5,3 (129,4+2,8)	243,8±8,5 (139,5±6,0	247,2±8,2 (141,3±4,9)	209,4±5,9 (119,9±4,9)	164,2±10,7 (93,5+4,7)
Kombi nácia	164,4±3,6 (100,0±0,0)	198,2±9,7 (120,4+4,4)	150,0±ll,2 (91,1+6,0)	129,4±9,6 (78,6+5,3)	103,0±9,l (62,7±5,5)	111,2+12,1 (67,8±7,7)

(),% hodnoty pred liečením

U kontrolných zvierat sú koncentrácie plazmatickej glukózy zvýšené až na 1,6 násobok po podaní škrobu. Zvýšenie plazmatickej glukózy po podaní škrobu sa znížilo u skupiny liečenej zlúčeninou J a u skupiny s akarbózou. Skupina liečená kombinovane vykazovala významne vyššie glukózové zníženie ako u skupiny liečenej samotnými látkami. Kombinácia FBPázového inhibítora a α-glukozidázového inhibítora teda poskytuje významne zlepšenú glykemickú kontrolu u postprandiálneho stavu. Zdá sa, že ako glukoneogenéza tak aj absorpcia cukrov sú dôležitými determinantmi koncentrácie glukózy po požití jedla.

Príklad FF: Akútne kombinované liečenie glykogén-fosforylázovým inhibítorom a FBPázovým inhibítorom u db/db alebo ob/ob myší

Db/db alebo ob/ob myši sa získali vo veku 5 týždňov od Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). Myši sa udržiavali v štandardných podmienkach vo viváriu (24-26°C, 12 hodín svetlo, 12 hodín tma) a dostávali štandardné krmivo a vodu ad Ubi t um. Vo veku viac ako 10 týždňov sa zvieratá rozdelili do štyroch skupín (n=5 až 7/skupinu). Skupiny sú nasledujúce: kontrolná skupina, skupina liečená zlúčeninou J, skupina s podávaním CP-91149 (Pfizer) a skupina s kombináciou zlúčeniny J a CP-91149. Po 0 až 48 hodinách periódy hladovania sa zlúčeniny J a/alebo CP-91149 podali orálne v dávke 0,5 až 300 mg/kg. Po podaní sa umožnilo kŕmenie. Koncentrácie krvnej glukózy vo vzorkách z chvostovej žily sa merali pomocou štandardných manuálnych alebo automatických metód. Hodnoty sa vyjadrili ako stredná plus

376 alebo mínus štandardná chyba.

Ako zlúčenina J tak aj CP-91149 monoterapia významne znižuje koncentráciu krvnej glukózy v porovnaní s kontrolnou skupinou. Znižovanie glukózy u kombinovaného liečenia je významne vyššie ako u ľubovoľnej monoterapie.

Príklad GG: Akútna kombinovaná terapia s glukóza-6-fosfatázovým inhibítorom a FBPázovým inhibítorom u db/db alebo ob/ob myší

Db/db alebo ob/ob myši sa získali vo veku 5 týždňov od Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). Myši sa udržiavali v štandardných podmienkach vo viváriu (24-26°C, 12 hodín svetlo, 12 hodín tma) a dostávali štandardné krmivo a vodu ad libitum. Vo veku viac ako 10 týždňov sa zvieratá rozdelili do štyroch skupín (n=5 až 7/skupinu). Skupiny sú nasledujúce: kontrolná skupina, skupina liečená zlúčeninou J, skupina s podávaním glukóza-6-fosfatázového inhibítora a skupina s kombináciou zlúčeniny J a glukóza-6-fosfatázového inhibítora. Po 0 až 48 hodinách periódy hladovania sa zlúčenina J a/alebo glukóza-6-fosfatázový inhibítor podali orálne v dávke 0,5 až 300 mg/kg. Po podaní sa buď odstránilo a/alebo umožnilo kŕmenie. Koncentrácie krvnej glukózy vo vzorkách z chvostovej žily sa merali pomocou štrandardných manuálnych alebo automatických metód. Hodnoty sa vyjadrili ako stredná plus alebo mínus štandardná chyba.

Ako monoterapia zlúčeninou J tak aj monoterapia glukóza-6-fosfatázovým inhibítorom významne znižuje koncentráciu krvnej glukózy v porovnaní s kontrolnou skupinou. Znižovanie glukózy u kombinovaného liečenia je významne vyššie ako u ľubovoľnej monoterapie.

Príklad HH: Akútne kombinované liečenie FBPázovým inhibítorom a amylínovým antagonistom

Dva až tri týždne po inkubácii diabetes so 65 mg/kg intravenózne podaného streptozocínu, sa potkany Sprague Dawley nechali

377 hladovať cez noc a potom sa intravenózne injikoval fyziologický roztok alebo pramlintid (10 mikrogramov) alebo sa orálne žalúdočnou sondou podala zlúčenina J (300 mg/kg). Zvieratám sa potom žalúdočnou sondou podal 1 ml 50% glukózy a nechal sa im ľubovoľný prístup ku kŕmeniu. Vzorky na meranie krvnej glukózy sa zbierali z chvostovej žily v čase' 0, 30, 60, 120, 180 a 240 minút po podaní glukózy. Ako pramlintid tak aj zlúčenina J znižovali postprandiálne zvýšenie glukózy. Kombinovaná terapia viedla k významne lepšej postprandiálnej glykemickej kontrole ako u liečenia samotnými činidlami.

Príklad JJ: Chronické kombinované liečenie inhibítorom oxidácie mastných kyselín a inhibítorom FBPázy u potkanov s diabetes indukovaným streptozotocínom

Samce potkanov Sprague-Dawley (Charles Rivers Laboratories) vážiace asi 120 g na začiatku štúdie sa chovali v štandardných podmienkach vo viváriu a kŕmili štandardnou stravou (Purina 5001) . Potkanom sa vyvolal diabetes injekciou 55 mg/kg telesnej hmotnosti streptozotocínu (STZ) v citrátovom pufri, pH 4,7. Koncentrácie krvnej glukózy u nehladujúcich zvierat sa merali tri dni neskôr a potkany s koncentráciou glukózy vyššou ako 250 mg/dl sa rozdelili do 4 skupín: kontrolná skupina, skupina liečená etomoxirom, skupina liečená zlúčeninou J a skupina s kombinovanou terapiou etomoxirom + zlúčeninou J. Etomoxir sa podal (3-300 mg/kg) raz denne pomocou subkutánnej injekcie. Zlúčenina J sa podala ako prímes do krmiva (0,2% w/w) . V podávaní drogy sa pokračovalo 2 až 6 týždňov. Koncentrácie krvnej glukózy sa monitorovali v pravidelných intervaloch v priebehu trvania pokusu. Na konci štúdie sa potkany anestetikovali a do krčnej tepny a krčnej žily sa zaviedli katétre. Produkcia glukózy v pečeni sa merala s použitím konštantnej infúzie (³H)-6-glukózy. Krvné vzorky sa odobrali po dvoch hodinách a špecifická aktivita glukózy sa merala pomocou GC-MS prístroja. Produkcia glukózy v pečeni sa spočítala štandardnými metódami.

378

Kontrolná skupina bola progresívne hyperglykemická v priebehu štúdie. Koncentrácia krvnej glukózy sa významne znížila u monoterapie s etomoxirom alebo zlúčeninou J. Skupina s kombinovanou terapiou vykazovala vyššiu úpravu glykemickej kontroly, ako u monoterapie samotným etomoxirom alebo zlúčeninou J. Produkcia glukózy v pečeni je významne znížená u kombinovanej terapie v porovnaní so skupinami s monoterapiou.

Žiadna z tu uvedených referencií nie je pripustená ako prioritná vzhľadom na túto prihlášku a všetky odkazy sú tu zahrnuté celé ako referencie. Rôzne modifikácie a uskutočnenia vynálezu, okrem tých, kcoré sú konkrétne špecifikované vo vynáleze, sú známe odborníkovi v odbore.

Aj keď sa vo vynáleze uviedli opisy rôznych uskutočnení a spôsobov, rozsah vynálezu nie je týmito opismi nijako obmedzený. Modifikácie a zmeny tohto vynálezu sú zrejmé odborníkom v odbore bez toho, aby sme sa vzdialili od rozsahu a ducha tohto vynálezu. Je teda lepšie, keď rozsah tohto vynálezu bude definovaný pomocou pripojených nárokov, skôr ako výpočtom konkrétnych príkladov, ktoré slúžia len ako príklady uskutočnenia vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo aspoň jedného sekretagoga inzulínu a farmaceutický účinné množstvo aspoň jedného FBPázového inhibítora.

2. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že sekretagogum inzulínu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

3. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 2, vyznačujúca sa tým, že uvedené sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je zlúčenina všeobecného vzorca XV:

SO₂NHCNH--B (XV) kde

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, alkylovú skupinu, alkanoylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a cykloalkylovú skupinu, a

B je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu a heterocyklickú alkylovú skupinu.

4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že uvedené sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlorpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliklazid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

380

5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v y z n a č u j ú - c a sa tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je non -sulfo- nylmočovina. 6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, v y z n a č u j ú -

c a sa t ý m, že uvedené činidlo, ktoré je non-sulfonylmočovina, je vybrané zo skupiny obsahujúcej mitiglinid, BTS-67582, repaglinid a nateglinid.

7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyzná čuj ú - c a sa tým, že sekretagogum inzulínu je inhibítor dipepti- dylpeptidázy-IV (DPP-IV). 8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyzná čuj ú -

c a sa tým, že uvedený inhibítor dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) je vybraný zo skupiny obsahujúcej NVP-DPP728 a P32/98.

9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je clukagónu podobný agonista receptora peptidu-1 (GLP-1).

10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa t ý m, že uvedený glukagónu podobný agonista receptora peptidu-1 (GLP-1) je NN-2211, exendin alebo exendinový agonista.

11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že uvedený FBPázový inhibítor je zlúčenina vybraná zo všeobecného vzorca I a IA a ich farmaceutický prijateľných solí, kde všeobecné vzorce I a IA sú nasledujúce:

0 R¹Y-P--M I R¹⁸ R¹⁴----C(O)---(CR¹²Rⁿ)_n—N— 0 II -P—M I I , YR¹ nr¹³r¹® I IA

381 pričom sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a IA in vivo alebo in vitro transformujú na M-PO₃ ², ktorý inhibuje FBPázu a kde:

Y je nezávisle vybraný z -O- a -NR⁶, s tou podmienkou, že:

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -O- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkylovú skupinu, skupinu -C (R²) 20C (0) NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu -C (R²) 2-0C (0) R³, skupinu -C (R²) 2-O-C (O) OR³, skupinu -C (R²) 20C (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

keď Y je -NR⁶-, R¹ pripojený k NR⁶ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu - [C (R²) 2]q-COOR³, skupinu -C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] q~C (0) SR a skupinu -cykloalkylén-COOR³, kde q je 1 alebo 2;

keď len jeden Y je -0-, pričom -0- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, potom druhý Y je skupina

-N (R^ia) - (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴; a keď Y je nezávisle vybraný z -O- a -NR⁰, R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R* spolu tvoria:

kde vybraný zo skupiny obsahujúcej arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituo382 vanú heteroarylovú skupinu, 1-alkinylovú skupinu a 1-alkenylovú skupinu, alebo

V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, pričom uvedená cyklická skupina je kondenzovaná k arylovej skupine v β a γ polohe k Y pripojenej k V; alebo

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (O) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (CsCR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_p-OR² a skupinu -(CH₂)_P-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3; alebo

Z a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo

W a W' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu; alebo

W a W¹ sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;

b) V², W² a W sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík,

383 alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

Z² je vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²0C (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²0C02R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (C^CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm a substituovaný hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -0C(0)R³;

každý W³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

s tou podmienkou, že:

a) V, Z, W, W' nie sú všetky vodík a V², Z², W², W'' nie sú všetky vodík;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

384

R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylénovú skupinu, alkylénarylovú skupinu a arylovú skupinu alebo spolu R⁴ a R⁴ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, acyloxyalkylovú skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovú skupinu a nižšiu acylovú skupinu;

n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo R¹² a R¹⁸ sú spolu spojené prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹² a každý R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, všetky môžu byť prípadne substituované, alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov uhlíka, prípadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR¹', skupinu -N(R¹⁷)2, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -NR^:R²⁰;

R¹⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu, alebo, spolu, R¹⁵ a R¹⁶ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z 0, N a S;

R¹⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -(CR¹²R¹³)_n ^_

385

-C(O)-R¹⁴, vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu, alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina pripadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu, alebo keď R¹⁴ je skupina -N(R¹⁷)₂, obidve R¹⁷ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

? C T

R je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší R a skupinu —C(O)-nižší R³.

12.

Farmaceutická kompozícia je:

kde

U⁶ a V⁶ sú nezávisle podľa ca sa tým, že M vybrané vodík, skupiny obsahujúcej alebo spolu, U° a V° hydroxyskupinu a acyloxyskupinu, nižší cyklický kruh obsahujúci aspoň jeden kyslík;

W^c je vybraný tvoria nižšiu alkylaminoskupinu;

Z⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu a halogén.

386

13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznaču júca sa tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je sul fonylmočovinové antidiabetické činidlo.

14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznaču-

A² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR³2, skupinu -NHSO2R³, skupinu -OR²⁵, skupinu -SR²⁵, halogén, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -CON(R⁴)2, guanidinovú skupinu, amidínovú skupinu, vodík a perhaloalkylovú skupinu;

E² je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu perhaloalkylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu -CN a skupinu -NR⁷ ₂;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hyd roxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl·-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl·-,

-alkyltio-, nylamino-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbo skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu

-alkylaryl·-, skupinu -alkoxykarbonyl·-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokar bcnylamino-, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X³ nie je substituovaný skupinou -COOR², -SO₃H alebo skupinou

-PO₃R ₂;

Y³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skúpi387 nu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicykiickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-R^U, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všetky okrem vodíka sú prípadne substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo spolu obidve R⁴ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R²⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicykiickú skupinu;

každý R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicykiickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C(0)R¹⁰;

každý R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicykiickú skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰ alebo spolu obidve R⁸ tvoria bidendátny alkyl;

R¹⁰ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu perhaloalkylovú skupinu, a

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²;

a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, v y z n a č u

388 kde :

A, E a L sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸2, skupinu -N02, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogén, skupinu -COR^U, skupinu -SO2R³, guanidínovú skupinu, amidínovú skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu -SO2NR⁴ ₂, skupinu -CN, sulfoxidovú skupinu, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, C2-C5 alkenylovú skupinu, C2-C5 alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu, alebo, spolu, A a L tvoria cyklickú skupinu alebo, spolu, L a E tvoria cyklickú skupinu alebo, spolu, E a J tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

J je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸2, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogén, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -CN, sulfonylovú skupinu, sulfoxidovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo spolu J a Y tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúce] arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy) -, skupinu -alkyl·-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbo

389 nylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -aikoxykarbonylamino- a skupinu -alkyiaminokarbonylamino-, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X³nie je substituovaný so skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -po3r²2;

Y³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkýlovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-Rⁿ, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všetky okrem vodíka sú prípadne substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo obidve R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R²⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu;

každý R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C (O) R¹⁰;

každý R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰; alebo obidve R⁸ spolu tvoria bidendátnu alkylovú skupinu;

R¹⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu perhaloalkylovú skupinu; a

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²;

390 a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

17. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 16, vyznačujúca sa tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

18. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 17, vyznačujúca sa tým, že uvedené sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlórpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliklazid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

19. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 16, vyznačujúca sa tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je vybrané zo skupiny obsahujúcej mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibítory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1).

20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m, že M je:

A kde

B⁵ je vybraný zo s kupiny -NH-, -N= a -CH=; c _h .. . -U 4- D⁵ je vybraný zo skupiny oosahujucej a Q⁵ je vybraný zo skupiny -C= a -N-;

s tou podmienkou, že:

391

keď B⁵ je -NH-, Q⁵ je -C= a D⁵ je t keď B⁵ je -CH=, Q⁵ je -N- a D⁵ je 1 keď B⁵ je -N=, 1 D⁵ je ^N a Q⁵ je -c=,

A, E a L sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸2, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -CÍOINR^, halogén, skupinu -CORⁿ, skupinu -SO2R³, guanidínovú skupinu, amidínovú skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu -SO2NR⁴ ₂, skupinu -CN, sulfoxidovú skupinu, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, C₂-C₅ alkenylovú skupinu, C₂-Cs alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo, spolu, A a L tvoria cyklickú skupinu alebo, spolu, L a E tvoria cyklickú skupinu alebo, spolu, E a J tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

J je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸2, skupinu -N02, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2< halogén, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -CN, sulfonylovú skupinu, sulfoxidovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyalkýlovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo spolu s Y tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyal

392 kyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všetky pripadne substituované, s tou podmienkou, že X³nie je substituovaný skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybraný zo skupiny .obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkýlovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-Rⁿ, skupinu -CONHR³, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR³, všetky okrem vodíka sú prípadne substituované;

R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R²⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu;

R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰; alebo spolu tvoria bidendátnu alkylovú skupinu;

R¹⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu perhaloalkýlovú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR², a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

393

21. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 20, vyznačujúca sa tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznaču- júca sa tým, že M je -X-R⁵, kde R⁵ je vybraný z:

I D každý G je nezávisle vybraný zo skupiny C, N, O, S a Se a kde nie viac ako jedno G je O, S alebo Se a nie viac ako jedno G je N;

každý G' je nezávisle vybraný z C a N a kde nie viac ako dve G' skupiny sú N;

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO2R³, halogén, skupinu -S (O) R³, skupinu -SO2R³, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH2NR⁴2, skupinu -CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N3, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu;

každý B a D sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -C(O)SR³, skupinu -SO2Rⁿ, skupinu -S (0) R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu, halogén, skupinu -NO₂ a nulu, všetky okrem vodíka, -CN skupiny, perhaloalkýlovéj sku394 piny, skupiny -N0₂ a halogénu sú prípadne substituované;

E je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu . -NR⁹2, skupinu -NO₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu, halogén a nulu, všetky okrem vodíka, skupiny -CN, perhaloalkylovej skupiny a halogénu sú prípadne substituované;

J je vybraný z vodíka alebo nuly;

X je prípadne substituovaná spojovacia skupina, ktorá spája R⁵ s fosforovým atómom prostredníctvom 2 až 4 atómov, vrátane 0 až 1 heteroatómu vybraného zo skupiny N, 0 a S, s tou výnimkou, že keď X je močovina alebo karbamát, potom sú tu 2 heteroatómy medzi R⁵ a fosforovým atómom, merané najkratšou cestou, a kde atóm pripojený k fosforovému atómu je uhlíkový atóm a kde X je vybraný zo skupiny obsahujúcej furán-2,5-diylovú- skupinu, -alkyl (hydroxy) - skupinu, -alkinyl- skupinu, -heteroaryl- skupinu, -karbonylalkyl- skupinu, -1,1-dihaloalkyl- skupinu, -alkoxyalkyl- skupinu, -alkyloxy- skupinu, -alkyltioalkyl- skupinu, -alkyltio- skupinu, -alkylaminokarbonylovú skupinu, -alkylkarbonylamino- skupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu, -karbonyloxyalkylskupinu, -alkoxykarbonylamino- skupinu a -alkylaminokarbonylamino- skupinu, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X nie je substituovaný so skupinou -COOR², skupinou -SO3H alebo skupinou PO3R²2;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

395 každý R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu alebo R⁹ a R⁹ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, kde heteroatóm je vybraný zo skupiny 0, S a N;

R¹¹ je vybraný zo skupiny. obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR‘₂ a skupinu -OR²;

s tou podmienkou, že:

1) keď G' je N, potom zodpovedajúce A, B, D alebo E je nula;
2) aspoň jeden z A a B alebo A, B, D a E nie je vybraný z vodíka alebo nuly;
3) keď R⁵ je šesťčlenný kruh, potom X nie je dvojatómová spojka, prípadne substituovaná -alkoxy- skupina alebo prípadne substituovaná -alkyltio- skupina;
4) keď G je N, potom zodpovedajúce A alebo B nie je halogén alebo skupina priamo viazaná na G prostredníctvom heteroatómu;
5) keď X nie je arylová skupina, potom R⁵ nie je substituovaný s dvoma alebo viacerými arylovými skupinami a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že uvedený R⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, 1, 2, 4-tiadiazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovú skupinu, 1,2, 4-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovú skupinu, 1,3,4-oxadiazolylevú skupinu, 1,2,4-tiadiazolylovú skupinu, 1,3,4-tiadiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, 1,3,5-triazinylovú skupinu, 1,2,4-triazinylovú skupinu a 1,3-selenazolylovú skupinu, ktoré

396 všetky obsahujú aspoň jeden substituent.

24. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 22, vyznačujúca sa t ý m, že R⁵ nie je 2-tiazolylová alebo 2-oxazolylová skupina.

25. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznaču- júca sa t ý m, že R⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej:

kde

A” je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO2R³, halogén, Ci-Cg alkylovú skupinu, C2-Cs alkenylovú skupinu, C2-C6 alkinylovú skupinu, Ci-Cô perhaloalkylovú skupinu, Ci~C6 haloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH2NR⁴2, skupinu -CH₂CN, skupinu -CN,

397 skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N3, skupinu -NHC(S)NR⁴2 a skupinu -NHAc;

B a D sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -C(O)SR³, skupinu -SO2R^u, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu a halogén, všetky okrem vodíka, skupiny CN, perhaloalkýlovéj skupiny a halogénu sú prípadne substituované;

E” je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-Cď alkylovú skupinu, C₂—C₈ alkenylovú skupinu, C₂-Cô alkinylovú skupinu, C^-Cé alicyklickú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, Cj-C6 perhaloalkylovú skupinu a halogén, všetky okrem vodíka, skupiny CN, perhaloalkylovej skupiny a halogénu sú prípadne substituované;

každý R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej Ci-C_s alkylovú skupinu, Cg arylovú skupinu, C3-C6 heteroarylovú skupinu, C₃-C₈alicyklickú skupinu, C₂-C? heteroalicyklickú skupinu, C₇-Cic aralkylovú skupinu a C4-C9 heteroaralkylovú skupinu;

každý R⁴ a R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-C₂ alkylovú skupinu;

X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -heteroaryl- skupinu, -alkylkarbonylamino- skupinu, -alkylamínokarbonyl- skupinu a -alkoxykarbonyl- skupinu;

každý R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁴2, skupinu -OH, skupinu -OR³, Ci-C6 alkylovú skupinu, Cg arylovú skupinu a C3-C0 heteroarylovú skupinu.

26. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 25, vyznaču

398 j ú c a sa tým, že X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -he teroaryl- skupinu a -alkoxykarbonyl- skupinu.

27. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 25, vyznačujúca sa tým, že uvedená zlúčenina je zlúčenina všeobecného vzorca XII, XIII alebo XIV:

(XĽ)

28. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že

Ά je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NH₂, -Cl, -Br a -CH₃ skupinu;

každý B je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -C(O)OR³, skupinu -C(O)SR³, Ci-C₅ alkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, halogén, heteroarylovú skupinu a skupinu -SR³;

D” je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -C(O)OR³, nižšiu alkylovú skupinu, alicyklickú skupinu a halogén; a

E je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, -Br a -Cl.

399

29. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 27, vyznaču júca sa tým, že

1 fl

R je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metyľovú a etylovú skupinu, každý R¹² a R¹³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metyľovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, skupinu -CH2CH2-SCH3, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cykloalkylová skupina;

n je 1 alebo 2;

každý R¹⁴ je nezávisle vybraný z -OR¹⁷, kde R¹⁷ je vybraný zo skupiny obsahujúcej metyľovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu a benzylovú skupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú a aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom reťazca 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z 0, N a S.

30. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 27, vyznaču- júca sa t ý m, že R¹⁶ je skupina - (CR¹²R¹³) _n-C (0)-R¹⁴.

31. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 27, vyznaču- júca sa tým, že

R je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metylovú a etylovú skupinu;

R¹² a R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, metylovú, izopropylovú, izobutylovú a benzylovú skupinu alebo spolu R¹² a R¹³ sú spojené prostredníctvom 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cykloalkylová skupina;

400

R¹⁴ je -OR¹⁷,

R¹⁷ je vybraný zo skupiny obsahujúcej metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, terc-butylovú skupinu a benzylovú skupinu;

R¹⁵ a R¹⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú a nižšiu aralkylovú skupinu alebo spolu R¹⁵ a R¹⁶ sú spojené prostredníctvom reťazca 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z O a N.

32. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že uvedený FBPázový inhibítor je zlúčenina vzorca:

R¹⁴· kde X je skupinu vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu furan-2,5-diyl, -alkoxykarbonyl- a skupinu -alkylaminokarbonyl-.

33. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 32, vyznačujúcasatým, že n je

1,

R¹² a metylovú

R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, izobutylovú skupinu a skupinu, benzylovú skupinu izopropylovú skupinu, alebo spolu R¹² a R¹³ sú spojené prostredníctvom

2 až 5 uhlíkových keď R^lz a R¹³ nie atómov, pričom vzniká cykloalkylovú skupina a sú rovnaké, H₂N-CR¹²R¹³-C (O)-R¹⁴ je ester alebo tioester prirodzene sa vyskytujúcej aminokyseliny;

R¹⁴ je vybraný z -OR¹⁷ a -SR¹⁷, je vybraný

R¹⁷ zo skupiny obsahujúcej metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, terc-butylovú skupinu a benzy

401 lovú skupinu; a

R¹⁸ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, metylovú a etylovú skupinu.

34. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 25, vyznačujúca sa t ý m, že R⁵ je:

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NH₂, skupinu -CONH₂, halogén, skupinu -CH₃, skupinu -CF₃, skupinu -CH₂-halogén, skupinu -CN, skupinu -OCH₃, skupinu -SCH₃ a vodík;

B je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -C (O) R¹¹, skupinu -C (O) SR³, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, halogén, skupinu -CN, skupinu -SR³, skupinu -OR³ a skupinu -NR⁹ ₂, a

X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -heteroaryl- skupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu a -alkylaminokarbonyl- skupinu, všetky prípadne substituované.

35. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 34, vyznačujúca sa tým, že FBPázový inhrbitor je zlúčenina všeobecného vzorca IA a kde:

R¹⁴----

O

II

P---Ňr¹³r¹⁶ je vybraná zo skupiny obsahujúcej

402 kde C* má stereochémiu S;

R¹⁸ a R¹⁵ sú nezávisle vybrané z vodíka a metylovej skupiny,

R¹² a R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, metylovú skupinu, izopropylovú skupinu, izobutylovú skupinu a benzylovú skupinu alebo spolu R¹² a R¹³ sú spojené prostredníctvom 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cykloalkylová skupina;

n = 1,

R¹⁴ je -OR¹⁷,

R¹⁶ je skupina - (CR¹²R¹³) _n-C (0) -R¹⁴, a

R¹⁷ je vybraný zo skupiny obsahujúcej metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, fenylovú a benzylovú skupinu;

36.

Farmaceutická kompozícia podlá nároku 34, v y z n júca sa tý m, že A je

-NH₂,

X je furan-2,5-diyl

C.

B je

37 . Farmaceutická kompozícia podľa nároku 34, v y z n júca sa t ý m, že A” je

-NH₂,

X je furan-2,5-diyl

B je

38. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 37, v y z n a č u

403 j ú c a sa tým, že FBPázový inhibítor je zlúčenina všeobec ného vzorca IA a kde

EtOOC---C---HN--P---i Γ ch₃ ²

39. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 37, vyznačujúca sa tým, že FBPázový inhibítor je zlúčenina všeobecného vzorca IA a kde

O R⁴² R⁴® O

R¹³ NR^1SR¹⁶ kde C* má stereochémiu S.

40. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 22, vyznačujúca sa tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

41. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 40, vyznačujúca sa tým, že uvedené sulfonylmočovinové antidiabetic

404 ké činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlórpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliklazid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

42. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 22, vyznačujúca sa tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je vybrané zo skupiny obsahujúcej mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibítory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1).

G je vybraný z -0- a -S-;

A², L², E² a J² sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu

-NR⁴ ₂, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu

-C(O)NR⁴2, halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinylovú skupinu, amidinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skúpinu, alkyloxyalkylovú skupinu, skupinu -SCN, skupinu -NHSO₂R , skupinu -SO₂NR⁴ ₂, skupinu -CN, skupinu -S(O)R³, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1.-C5 alkylovú skupinu, C2-C5 alkenylovú skupinu, C2-C5 alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo L² a E alebo E² a J² spolu tvoria anulovanú cyklickú skupinu;

X² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CR² ₂-, skupinu

405

-CF₂-, skupinu -CR²2-O-, skupinu -CR²2-S-, skupinu -C(O)-O-, skupinu —C(O)—S—, skupinu -C (S)-O- a skupinu -CR²2-NR^L9- a kde atóm pripojený na fosfor je uhlíkový atóm, s tou podmienkou, že X² nie je substituovaný skupinou -COOR², skupinou -SO3H alebo skupinou -PO3R² ₂;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný z vodíka a alkylovej skupiny alebo spolu R⁴ a R⁴ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu alebo R⁹ a R⁹ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²;

R¹⁹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, vodík a skupinu -COR², a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

44. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 43, vyznaču- júca sa t ý m, že G” je -S-.

45. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 43, vyznaču- júca sa tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

46. Spôsob liečenia cicavcov, ktorí majú diabetes, vyznačujúci sa tým, že sa uvedeným cicavcom podáva farmaceutický účinné množstvo zložky (a) zahŕňajúcej aspoň jedno sekretagogum inzulínu a farmaceutický účinné množstvo zložky (b)

406 zahŕňajúcej aspoň jeden FBPázový inhibítor.

47. Spôsob liečenia cicavcov podľa nároku 46, v y z n a č u - j ú c i s a tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je sulfo- nylmočovinové antidiabetické činidlo. 48. Spôsob liečenia cicavcov podľa nároku 47, v y z n a č u -

júci sa tým, že sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlórpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliklazid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

49. Spôsob liečenia cicavcov podľa nároku 46, vyznačujúci sa tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je vybrané zo skupiny obsahujúcej mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibitory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1).

50. Spôsob liečenia cicavcov podľa nároku 46, vyznačujúci sa tým, že uvedený FBPázový inhibítor je zlúčenina vybraná zo všeobecného vzorca I a IA:

R¹Y

R¹⁴

C(O)

I IA kde zlúčeniny všeobecného vzorca I a IA sa in vivo alebo in vitro prevedú na M-PO3²', ktorý inhibuje FBPázu a kde:

Y je nezávisle vybraný z -O- a -NR⁶, s tou podmienkou, že:

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -O- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, prípadne substituo407 vanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkýlovú skupinu, skupinu

-C (R²) 2OC (O) NR²2, skupinu -NR²-C (O)-R³, skupinu -C (R²) 2~OC (O) R³, skupinu -C (R²) 2-O-C (O) OR³, skupinu -C (R²) 2OC (O) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-S-alkyíhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu, keď Y je -NR⁶-, R¹ pripojený k -NR⁶- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu - [C (R²) 2] q-COOR³, skupinu -C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂] _q-C (O) SR a skupinu -cykloalkylén-C00R³, kde q je 1 alebo 2, keď len jeden Y je -0-, pričom -0- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, druhý Y je skupina -N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C(0)-R¹⁴, a keď Y je nezávisle vybraný z -O- a -NR⁶, R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R¹ spolu tvoria:

kde

a) V je vybraný zo skupiny obsahujúcej arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkinylovú skupinu a 1-alkenylovú skupinu, alebo

V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, pričom uvedená cyklická skupina je kondenzovaná k arylovej skupine v β a γ polohe k Y pripojenej k V; alebo

408

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC(O)R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²0C (S) OR³, skupinu -CHR²OC (O) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (CsCR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_P-OR² a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3, alebo

Z a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm a .V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo

W a W' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu; alebo

W a W' sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;

b) V², W² a W sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (O) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO₂R³, skupinu

409

-CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (CsCR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂-NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická s.kupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituované s hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxyskupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

každý W³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

s tou podmienkou, že:

a) V, Z, W, W' nie sú všetky vodík a V^z, Z², W², W nie sú všetky vodík;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylénovú skupinu, alkylénarylovú skupinu a arylovú skupinu alebo spolu R⁴ a R⁴ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov,

410 prípadne obsahujúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny O, N a S;

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, acyloxyalkylovú skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovú skupinu a nižšiu acylovú skupinu;.

n je celé číslo od 1 do 3;

1 fi

R je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo sú R¹² a R¹⁸ spolu spojené prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹² a každý R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, všetky môžu byť pripadne substituované alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov uhlíka, pripadne obsahujúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny O, N a S, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR¹⁷, skupinu -N (R¹⁷) 2, skupinu -NHR¹⁷, skupinu -SR¹⁷ a skupinu -NR²R²⁰;

R¹⁵ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z 0, N a S;

R¹⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu - (CR¹²R¹³) _n-C (O) -R¹⁴, vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina pripadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný z O, N a S;

411 každý R¹⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu, alebo keď R¹⁴ je skupina -N(R¹⁷)₂, obidve R¹⁷ sú spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, kde cyklická skupina prípadne zahŕňa jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

R²⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší R³ a skupinu -C (0)-nižší R³;

a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

51. Spôsob liečenia cicavcov podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že M je:

kde:

A² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR³2, skupinu -NHSO2R³, skupinu -OR²⁵, skupinu -SR²⁵, halogén, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -CON(R⁴)2, guanidínovú skupinu, amidínovú skupinu, vodík a perhaloalkylovú skupinu;

E² je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu perhaloalkylskupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu -CN a skupinu -NR⁷ ₂;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl·-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl·-, skupinu

412

-alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X³nie je substituovaný skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-Rⁿ, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všetky okrem vodíka sú pripadne substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo spolu R⁴ a R⁴ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R²⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu;

R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, skupinu -C(O)R^±0 alebo spolu obidve R³ tvoria bidendátnu alkylovú skupinu;

R¹⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu perhaloalkylovú skupinu,

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²; a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

413

52. Spôsob liečenia cicavcov podlá nároku 51, vyznačujúci sa tým, že sekretagogum inzulínu je sulfonylmočovi nové antidiabetické činidlo.

53. Spôsob liečenia cicavcov podlá nároku 52, vyznačujúci sa tým, že sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlórpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliklazid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

54. Spôsob liečenia cicavcov podľa nároku 51, vyznačujúci sa tým, že uvedené sekretagogum inzulínu je vybrané zo skupiny obsahujúcej mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibitory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a aconisty receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1).

skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2/ halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidínovú skupinu, amidínovú skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu -SO2NR⁴ ₂, skupinu -CN, sulfoxidovú skupinu, perhaloacylovú skupinu, perha loalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, C₂-C₅ alkenylovú skupinu, C₂-C₅ alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo A a L spolu tvoria cyklickú skupinu alebo

414

L a E tvoria cyklickú skupinu alebo spolu E a J tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

J je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸2, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogén, skupinu -CtOJR¹¹, skupinu -CN, sulfonylovú skupinu, sulfoxidovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo spolu s Y tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl·-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X³nie je substituovaný so skupinou -COOR², -SO3H nebo skupinou -po3r²2;

Y³ í^e vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-Rⁿ, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všetky okrem vodíka sú prípadne substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkyl alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R²⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skúpi

415 nu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu;

R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰, alebo spolu tvoria bidendátnu alkylovú skupinu;

R¹⁰ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu perhaloalkylovú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR², a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

56. Spôsob liečenia podľa nároku 55, vyznačuj ú c i sa t ý m, že uvedené sekretagogum inzulínu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

57. Spôsob liečenia podľa nároku 56, vyznačujúci sa t ý m, že sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlórpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliklazid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

58. Spôsob liečenia podľa nároku 55, vyznačuj ú c i sa t ý m, že uvedené sekretagogum inzulínu je vybrané zo skupiny obsahujúcej mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibítory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty re416 ceptora glukagónu podobnému peptidu-1 (GLP-1).

liečenia podľa nároku

50, v y

vybraný skupiny zo vybraný skupiny obsahuj úcej zo a

vybraný skupiny

-C= a

-N-;

zo podmienkou, že:

t keď B⁵ je -NH-, Q⁵ je -C= a D⁵ je , _L keď B⁵ je -CH=, Q⁵ je -N- a D⁵ je ^C , a _l_ keď B⁰ je -N=, D⁵ je ^N a Q⁵ je -C=,

A, E a L sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸ ₂, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR', skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -S02R³, guanidínovú skupinu, amidinovú skupinu, skupinu -NHSO₂R^z5, skupinu -SO2NR⁴2, skupinu -CN, sulfoxidovú skupinu, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkvlovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, 0ι-0₅ alkylovú skupinu, C₂-C₅ alkenylovú skupinu, C₂-C₅ alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo A a L spolu tvoria cyklickú skupinu alebo L a E tvoria cyklickú skupinu alebo spolu E a J tvoria cyklickú

417 skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

J je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸2, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogén, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu. -CN, sulfonylovú skupinu, sulfoxidovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyalkýlovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo spolu s Y tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl~, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X³nie je substituovaný so skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu —S (O)2R-³ŕ skupinu -C(O)-Rⁿ, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všetky okrem vodíka sú prípadne substituované;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R²⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skúpi

418 nu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu;

R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰; alebo spolu tvoria bidendátnu alkylovú skupinu;

R¹⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu perhaloalkylovú skupinu;

R^u je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR², a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

60. Spôsob liečenia podľa nároku 59, vyznačuj úc i . s a t ý m, že uvedené sekretagogum inzulínu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

61. Spôsob liečenia podľa nároku 60, vyznačujúci sa t ý m, že sulfonylmočovinové antidiabezické činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlórpropamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, glipizid, gliklazid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

62. Spôsob liečenia podľa nároku 59, vyznačuj ú c i sa t ý m, že uvedené sekretagogum inzulínu je vybrané zo skupiny obsahujúcej mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibitory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty re419 ceptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1).

podlá nároku je vybraný z:

50, vyznač kde každý G nie viac je nezávisle vybraný zo skupiny C,

N, 0, S a Se a ako jedno G je 0, S alebo Se a nie viac ako jedno G je N;

každý

G' je nezávisle vybraný z C a N a kde nie viac ako dve

G' skupiny sú

N;

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO₂R³, halogén, skupinu -S(O)R³, skupinu -SO2R³, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -CH20H, skupinu -CH₂NR⁴ ₂, skupinu -CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N3, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu;

každý B a D sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(0)Rⁿ, skupinu -C(O)SR³, skupinu -SO2Rⁿ, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu, halogén, skupinu -NO₂ a nulu, všetky okrem vodíka, -CN skupiny, perhaloalkylovej skupiny, skupiny -N0₂ a halogénu sú pripadne substituované;

E je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu,

420 alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C (O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -NO_2z skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu, halogén a nulu, všetky okrem vodíka, kyanoskupiny, perhaloalkýlovéj skupiny a halogénu sú prípadne substituované;

J je vybraný z vodíka alebo nuly;

X je prípadne substituovaná spojovacia skupina, ktorá spája R⁵ s fosforovým atómom prostredníctvom 2 až 4 atómov, obsahujúcich 0 až 1 heteroatóm vybraný zo skupiny N, O a S, s tou výnimkou, že keď X je močovina alebo karbamát, potom sú tu 2 heteroatómy medzi R⁵ a fosforovým atómom, merané najkratšou cestou, a kde atóm pripojený k fosforu je uhlíkový atóm a kde X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -alkyl(hydroxy)-skupinu, -alkinyl- skupinu, -heteroaryl- skupinu, -karbonylalkyl- skupinu, -1,1-dihaloalkyl- skupinu, -alkoxyalkyl- skupinu, -alkyloxyp skupinu, -alkyltioalkyl- skupinu, -alkyltio- skupinu, -alkylaminokarbonyl- skupinu, -alkylkarbonylamino- skupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu, -karbonyloxyalkyl- skupinu, -alkoxykarbonylaminoskupinu a -alkylaminokarbonylamino- skupinu, všetky pripadne substituované, s tou podmienkou, že X nie je substituovaná so skupinou -COOR², skupinou -SO3H nebo skupinou PO3R²2;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicykiickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicykiickú skupinu alebo R⁹ a R⁹ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

421

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²;

s tou podmienkou, že:

1) keď G' je N, potom zodpovedajúce A, B, D alebo E je nula;

2) aspoň jeden z A a B alebo A, B, D a E nie je vybraný z vodíka alebo nuly;

3) keď R⁵ je šesťčlenný kruh, potom X nie je dvojatómová spojka, pripadne substituovaná -alkyloxy- skupina alebo prípadne substituovaná -alkyltio- skupina;

4) keď G je N, potom zodpovedajúce A alebo B nie je halogén alebo skupina priamo viazaná na G prostredníctvom heteroatómu;

5) keď X nie je -aryl- skupina, potom R⁵ nie je substituovaný s dvoma alebo viacerými arylovými skupinami a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

64. Spôsob liečenia podľa nároku 63, vyznačuj ú c i sa t ý m, že uvedené sekretagogum inzulínu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

65. Spôsob liečenia podľa nároku 64, vyznačujúci sa t ý m, že sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlórpropamid, glibornurid, tolbutamid, toiazamid, glipizid, gliklazid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

66. Spôsob liečenia podľa nároku 63, vyznačuj ú c i sa t ý m, že uvedené sekretagogum inzulínu je vybrané zo

422 skupiny obsahujúcej mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibítory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1).

67. Spôsob liečenia podlá nároku 50, vyznačuj ú ci sa tým, že M je:

N

G je vybraný z -O- a -S-;

A², L², E² a J² sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁴2, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -C(O)NR⁴2< halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinylovú skupinu, amidinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -SCN, skupinu -NHSO2R⁹, skupinu -SO2NR‘^,2, skupinu -CN, skupinu -S(O)R³, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, C2-C₅ alkenylovú skupinu, C2-C5 alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo L² a E² alebo E² a J² spolu tvoria anulovanú cyklickú skupinu.

X² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CR²2~, skupinu -CF2-, skupinu -CR²2O-, skupinu -CR²2S-, skupinu -C(O)-O-, skupinu -C(O)-S-, skupinu -C(S)-O- a skupinu CR²2-NR¹⁹- a kde atóm pripojený na fosfor je uhlíkový atóm, s tou podmienkou, ze X nie je substituovaný so skupinou -COOR², skupinou -SO3H alebo skupinou - ?O2R‘₂ '

R² je vybraný z R³ a vodíka;

423

R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú, arylovú, alicyklickú a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný z vodíka a alkylovej skupiny alebo spolu R⁴ a R⁴ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu alebo spolu R⁹ a R⁹ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR²2 a skupinu -OR²;

R¹⁹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, vodík a skupinu -COR², a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

68. Spôsob liečenia podľa nároku 67, vyznačujúci sa t ý m, že uvedené sekretagogum inzulínu je sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo.

69. Spôsob liečenia podľa nároku 68, vyznačujúci sa t ý m, že sulfonylmočovinové antidiabetické činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej glyburid, glisoxepid, acetohexamid, chlórpropamid, glibornurid, tolbutamid, zolazamid, glipizid, gliklazid, gliquidon, glyhexamid, fenbutamid, tolcyclamid a glimepirid.

70. Spôsob liečenia podľa nároku 67, vyznačujúci sa t ý m, že uvedené sekretagogum inzulínu je vybrané zo skupiny obsahujúcej mitiglinid, BTS-67582, repaglinid, nateglinid, inhibítory dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a agonisty receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1).

71. Spôsob liečenia podľa nároku 46, vyznačuj ú

424 c i sa t ý m, že sa uvedená kombinácia podáva orálne.

72.

Spôsob liečenia podlá nároku 46, vyznačujúci sa tým, že uvedené ochorenie je charakteristické hypergly kémiou.

73. Spôsob liečenia podlá nároku 46, vyznač u j ú c i s a tým, že uvedeným ochorením je obezita. 74 . Spôsob liečenia podľa nároku 46, vyznač u j ú c i s a tým, že sa uvedeným cicavcom podáva od 100 mg do asi 2000 mg uvedeného FBPázového inhibítora a od 3 mg do asi 250 mg

uvedeného sulfonylmočovinového antidiabetického činidla.

75. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo inzulínu alebo analógu inzulínu a farmaceutický účinné množstvo FBPázového inhibítora .

76. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 75, vyznačujúca sa tým, že uvedený inzulín alebo inzulínový analóg sú vybrané zo skupiny obsahujúcej inzulín, inzulín lispro, inzu-

lin aspart a inzulín gargline. 77 . Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo biguanidu

a farmaceutický účinné množstvo FBPázového inhibítora.

78. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 77, vyznačujúca sa tým, že uvedený biguanid je vybraný zo skupiny obsahujúcej metformin, fenformin a buformin.

79.

Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa

425 tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo a-glukozidázového inhibítora a farmaceutický účinné množstvo FBPázového inhibítora.

80. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 79, vyznačujúca sa tým, že uvedený α-glukozidázový inhibítor je vybraný zo skupiny obsahujúcej akarbózu, miglitol a voglibose.

81. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo FBPázového inhibítora a farmaceutický účinné množstvo inhibítora pečeňovej produkcie glukózy vybraného zo skupiny obsahujúcej inhibitory glykogén fosforylázy, inhibitory glukóza-6-fosfatázy, antagonisty glukagónu, amylínové agonisty a inhibitory oxidácie mastných kyselín.

82. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 81, vyznačujúca sa tým, že uvedeným amylínovým agonistom je pramlintid.

83. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov vyznačujúca sa tým, že uvedený

75, 77 alebo 79,

FBPázový inhibítor je zlúčenina vybraná zo všeobecného vzorca I a

IA:

R¹⁴· nr¹⁵r¹⁶

IA kde zlúčeniny všeobecného vzorca I a IA sa in vivo alebo in vitro prevedú na M-PO₃ ²’, ktorý inhibuje FBPázu a kde:

Y je nezávisle vybraný z -O- a -NR°, s tou podmienkou, že:

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -0- je nezávisle vybraný zo

426 skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, pripadne substituovanú alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkylovú skupinu, skupinu -C(R²)2-OC(O)NR²2, skupinu -NR²~C (O)-R³, skupinu -C (R²) 2-0C (0) R³, skupinu -C(R²)2-O-C(O)OR³, skupinu -C (R²) ₂0C (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(O)R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

keď Y je -NR⁶-, R¹ pripojený k NR⁶ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu - [C (R²) 2] q-COOR³, skupinu -C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂]_q-C (0) SR a skupinu -cykloalkylén-C00R³, kde q je 1 alebo 2;

keď len jeden Y je -0-, pričom -0- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, potom druhý Y je skupina -N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴; a keď Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R¹ spolu tvoria:

kde

a) V je vybraný zo skupiny obsahujúcej arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkinylovú skupinu a l-alkenvlovú skupinu, alebo

V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, pričom uvedená cyklická skupina je kondenzovaná k ary

427 lovej skupine v β a γ polohe k Y pripojenej k V; alebo

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR²N3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl)OH, skupinu -CH(CH=CR²2)OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -R², skupinu -NR²2, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_p-OR² a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3; alebo

Z a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina; alebo

W a W' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu; alebo

W a W' sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;

b) V², W² a W sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR'OH,

428 skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²0C (S) R³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -CHR²0C (S)0R³, skupinu -CHR²0C (0) SR³, skupinu -CH(aryl)0H, skupinu -CH (CH=CR²2)OH, skupinu -CH (C=CR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, a substituovaná hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

D je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, skupinu -OR², skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

každý W³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

s tou podmienkou, že:

a) V, Z, W, W' nie sú všetky vodík a V², Z², W², W nie sú všetky vodík;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo spolu R⁴ a R⁴ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

429

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, acyloxyalkylovú skupinu, alkoxykarbonyloxyalkýlovú skupinu a nižšiu acylovú skupinu;

n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo R¹² a R¹⁸ sú spolu spojené prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíku, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹² a každý R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, všetky môžu byť prípadne substituované, alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)2, skupinu -NHR¹⁷ a skupinu -SR¹';

R¹⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu, alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich jeden heteroatóm vybraný z 0, N a S;

R¹⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -(CR¹²R¹³)_n-C(0)-R¹⁴, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu, alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pripadne obsahujúcich jeden heteroatóm vybraný z 0, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu alebo R¹⁷ a R¹⁷ na N sú vzájomne spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, pripadne obsahujúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny 0, N a S;

a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

430

84. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 83, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia obsahuje inzulín alebo inzulínový analóg vybraný zo skupiny obsahujúcej inzulín, inzulín lispro, inzulín aspart a inzulín gargline.

85. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 83, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia obsahuje biguanid vybraný zo skupiny obsahujúcej metformin, fenformin a bufcrmin.

86. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 83, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia obsahuje a-glukozidázový inhibítor vybraný zo skupiny obsahujúcej akarbózu, miglitol a voglibose.

Farmaceut júca sa tým, že M je kde

Z° je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu a halogén;

U⁶ a V° sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúce: vodík, hydroxyskupinu a acyloxyskupinu, alebo spoločne, U⁶ a V^c tvoria nižší cyklický kruh obsahujúci aspoň jeden kyslík;

W⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej aminoskupinu a nižšiu alkylaminoskupinu;

a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

431

88. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 83, vyznačujúca sa tým, že M je:

kde:

A² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR%, skupinu -NHSO2R³, skupinu -OR²⁵, skupinu -SR²⁵, halogén, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -CON(R⁴)2, guanidínovú skupinu, amidínovú skupinu, vodík a perhaloalkylovú skupinu;

E² je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu perhaloalkylskupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu -CN a skupinu -NR⁷ ₂;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl·-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X³ nie je substituovaný so skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybraný zc skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkýlovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)₂R³, skupinu -C(O)-Rⁿ, skupinu -CONHR³, skupinu -NRS a skupinu -OR, všetky okrem vodíka sú prípadne substituované;

432 každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo spolu R⁴ a R⁴ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R²⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu;

R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰ alebo spolu obidve R⁸ tvoria bidendátnu alkylovú skupinu;

R¹⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu perhaloalkylovú skupinu, a

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -0R^z;

a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

89. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 83, vyznačujúca sa t ý m, že M je:

A, E a L sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR³ ₂, skupinu -N0₂, vodík, skupinu -0R^?, skupinu -SR⁷, skupinu

433

-C(O)NR⁴2z halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinovú skupinu, amidinovú skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu -SCkNR^z skupinu -CN, sulfoxidovú skupinu, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, C2-C5 alkenylovú skupinu, C2-C5 alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu, alebo A a L spolu tvoria cyklickú skupinu alebo L a E tvoria cyklickú skupinu alebo spolu E a J tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

J je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR%, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2z halogén, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -CN, sulfonylovú skupinu, sulfoxidovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo spolu s Y tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy) -, skupinu -alkyl·-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl·-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyi-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltío-, skupinu -alkylaminokarbonvl-, skupinu -alkylkarbonylamíno-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl·-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X³nie je substituovaný skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

Y³ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)₂R³/

434 skupinu -C (O)-R¹¹, skupinu -CONHR³, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR³, všetky okrem vodíka sú prípadne substituované;

R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R²⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu;

R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C(O)R¹⁰;

alkylovú

R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu a skupinu nižšiu arylovú -C(O)R¹⁰, alebo spolu tvoria bidendátnu alkylovú skupinu;

R¹⁰ skupinu, je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu nižšiu alkylovú perhaloalkylovú skupinu;

je vybraný zo skupiny arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂

Rⁿ obsahujúcej alkylovú a skupinu -OR²;

skupinu, a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

90. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 87, vyznaču- júca sa tým, že M je:

kde

A

435

B⁵ je vybraný zo skupiny

-NH-, -N= a -CH=;

D⁵ je vybraný zo skupiny

Q⁵ j^e vybraný zo skupiny s tou podmienkou, že:

obsahuj úcej

-C= a

-N-;

keď B⁵ je -NH-, Q⁵ je -C= a D⁵ j e l_ keď B⁵ je -CH=, Q⁵ je -N- a D⁵ je ^c , a keď B⁵ je -N=, 1 D⁵ je ^N a Q⁵ je -c=,

A, E a L sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸2, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR', skupinu -C(O)NR⁴2f halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidínovú skupinu, amidinovú skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu -S02NR⁴2z skupinu -CN, sulfoxidovú skupinu, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, C1-C5 alkylovú skupinu, C2-C5 alkenylovú skupinu, C₂-C5 alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu, alebo A a L spolu tvoria cyklickú skupinu alebo L a E spolu tvoria cyklickú skupinu alebo E a J spolu tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

J je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR^d2, skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -Ο(Ο)ΝΒ⁴2, halogén, skupinu -C(0)R¹¹, skupinu -CN, sulfonylovú skupinu, sulfoxidovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alicykiickú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo spolu s Y tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

436

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl(hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinu -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všetky pripadne substituované, s tou podmienkou, že X³nie je substituovaný skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

Y³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkýlovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-Rⁿ, skupinu -CONHR³, skupinu -NR²2 a skupinu -OR³, všetky okrem vodíka sú prípadne substituované;

R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R²⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu;

R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C(O)R^±0;

R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, skupinu -C(O)R^1C; alebo spolu tvoria bidendátnu alkylovú skupinu;

R^l0 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú

437 skupinu, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu perhaloalkylovú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR³, a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

91. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 83, vyznaču- júca sa tým že M je -X-R⁵, kde R³ je vybraný z:

každý G je nezávisle vybraný zo skupiny C, N, 0, S a Se a kde len jedno G je 0, S alebo Se a najviac jedno G je N;

každý G' je nezávisle vybraný z C a N a kde nie viac ako dve

G' skupiny sú N;

A je skupinu -CONR⁴2, -SO₂R³, alkylovú vybraný zo skupiny obsahujúcej -CO₂R³, skupinu skupinu, perhaloalkýlovú skupinu, skupinu -CH₂OH, s kupinu skupinu -C(S)NH₂, skupinu -NHC(S)NR⁴ ₂, skupinu -NHAc vodík, skupinu -NR⁴ ₂, halogén, skupinu -S(O)R³, skupinu alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, skupinu, haloalkýlovú skupinu, arylovú -CH₂NR^<,2, skupinu -CH₂CN, skupinu -CN, -OR³, skupinu -SR³, a nulu;

skupinu -N?, skupinu každý B a D sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)Rⁿ, skupinu -C(O)SR³, skupinu -SO2R¹¹, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹ ₂, sku

438 skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu, halogén, skupinu -N0₂ a nulu, všetky okrem vodíka, -CN skupiny, perhaloalkylu, skupiny -N0₂ a halogénu sú pripadne substituované;

E je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -N0₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu, halogén a nulu, všetky okrem vodíka, kyanoskupiny, perhaloalkýlovéj skupiny a halogénu sú pripadne substituované;

J je vybraný z vodíka alebo nuly;

X je prípadne substituovaná spojovacia skupina, ktorá spája R⁵ s fosforovým atómom prostredníctvom 2 až 4 atómov, obsahujúcich 0 až 1 heteroatóm vybraný zo skupiny N, 0 a S, s tou výnimkou, že keď X je močovina alebo karbamát, potom sú tu 2 heteroatómy medzi R⁵ a fosforovým atómom, merané najkratšou cestou, a kde atóm pripojený k fosforu je uhlíkový atóm a kde X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -alkyl(hydroxy)- skupinu, -alkinyl- skupinu, -heteroaryl- skupinu, -karbonylalkyl- skupinu, -1,1-dihaloalkyl- skupinu, -alkoxyalkyl- skupinu, -alkyloxyskupinu, -alkyltioalkyl- skupinu, -alkytio- skupinu, -alkylaminokarbonyl- skupinu, -alkylkarbonyiamino- skupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu, -karbonyloxyalkyl- skupinu, -alkoxykarbcnylaminoskupinu a -alkylaminokarbonylamino- skupinu, všetky prípadne substituované, s tou podmienkou, že X nie je substituovaná so skupinou -COOR², skupinou -SO3H alebo skupinou PC-.FC?;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R³ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú s kupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú

439 skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu alebo R⁹ a R⁹ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R^U í^e vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²;

s tou podmienkou, že:

1) keď G' je N, potom zodpovedajúce A, B, D alebo E je nula;

2) aspoň jeden z A a B alebo A, B, D a E nie je vybraný z vodíka alebo nuly;

3) keď R⁵ je šesťčlenný kruh, potom X nie je dvojatómová spojka, pripadne substituovaná -alkyloxy- skupina alebo pripadne substituovaná -alkyltio- skupina;

4) keď G je N, potom zodpovedájúce A alebo B nie je halogén alebo skupina priamo viazaná na G prostredníctvom heteroatómu;

5) keď X nie je -aryl- skupina, potom R⁵ nie je substituovaný s dvoma alebo viacerými arylovými skupinami;

a ich farmaceutický prijateľné proliečivá alebo soli.

92. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 91, vyznačujúca sa tým, že R⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, oxazclylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, 1, 2 , 4-riaciazoly- lovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, izoxazolvlovú skupinu,

1,2,3-oxadiazolylovú skupinu,

1,2,4-oxadiazolylovú s kupinu,

1,2,5-oxadiazolylovú s kupinu,

1,3,4-oxadiazolylovú skupinu,

1,2,4-tiadiazolylovú skupinu,

1,3,4-tiadiazolylovú skupinu, pvr idylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazmy lovú skupinu, pyridazmylovú skupinu, 1, 3, 5-triazinylovú skupinu, 1,2,4-tri

440 azinylovú skupinu a 1,3-selenazolylovú skupinu, ktoré všetky obsahujú aspoň jeden substituent.

93. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 92, vyznačujúca sa t ý m, že R⁵ je vybraný z:

kde

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR';/ skupinu -CONRS, skupinu -CO?R³, halogén, Ci-C3 alkylovú skupinu, C?^_C6 alkenylovú skupinu, C?-Cs alkinylovú skupinu, Ci-C₅ perhaloalkylovú skupinu, Ci-C₆ haloalkýlovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -CH₂OH, skupinu -CH₂NR⁴ ₂, skupinu -CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N·, skupinu -NHC(S)NR% a skupinu -NHAc;

441

B a D” sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -CťOjR¹¹, skupinu -C(O)SR³, skupinu -SO2R¹¹, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹ ₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu a halogén, všetky okrem vodíka, skupiny CN, perhaloalkylovej skupiny a halogénu sú prípadne substituované;

E je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-Cg alkylovú skupinu, C₂-C6 alkenylovú skupinu, C₂-C₆ alkinylovú skupinu, C^-C₆alicyklickú skupinu, alkoxyalkyiovú skupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, C1-C6 perhaloalkylovú skupinu a halogén, všetky okrem vodíka, skupiny CN, perhaloalkylovej skupiny a halogénu sú prípadne substituované; a každý R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej C₂-C6 alkylovú skupinu, Cô arylovú skupinu, C3-C6 heteroarylovú skupinu, C₃-C₈alicyklickú skupinu, C₂-C₃ heteroalicyklickú skupinu, C7-C10 aralkylovú skupinu a C4-C9 heteroaralkylovú skupinu;

každý R⁴ a R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-C₂ alkylovú skupinu;

X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -heteroaryl- skupinu, -alkylkarbonylamino- skupinu, -alkylaminckarbonyl- skupinu a -alkoxykarbonyl- skupinu;

každý R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁴2, skupinu -OH, skupinu -OR³, Ci-C6 alkylovú skupinu, Cs arylovú skupinu a C₃-C5 heteroarylovú skupinu.

94. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 93, vyznačujúca sa tým, že uvedený FBPázový inhibítor je zlúčenina všeobecného vzorca IA a kde R⁵ je:

442

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NH₂, skupinu

-CONH₂, halogén, skupinu -CH₃, skupinu -CF₃, skupinu -CH₂-halogén, skupinu -CN, skupinu -OCH₃, skupinu -SCH₃ a vodík;

B je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -C(O)R^U, skupinu -C(0)SR³, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, halogén, skupinu -CN, skupinu -SR^J, skupinu -OR³ a skupinu -NR⁹ ₂, a

X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -heteroaryl-, -alkoxykarbonyl- a -alkylaminokarbonyl- skupinu, všetky prípadne substituované, a kde

0 R¹² II I R¹⁸ 0 I II 14 1' 1 R¹⁴---C--C— I II -N---P---- R¹³ NR¹³R¹⁸

je vybraná zo skupiny obsahujúcej

CH,O ľ i1 II ^ί iΓ

CH₃ ² a

p

EtOOC—C*-H

R¹⁸ a R¹⁵ sú každý nezávisle vybraný z vodíka a metylovej kde C* má stereochémiu S;

443 skupiny, každý R¹² a R¹³ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, metylovú skupinu, izopropylovú skupinu, izobutylovú skupinu a benzylovú skupinu alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 5 uhlíkových atómov, pričom vzniká cykloalkylová skupina;

n = 1,

R¹⁴ je -OR¹⁷,

R¹⁶ je skupina - (CR¹²Rⁿ) „-C (0) -R¹⁴, a

R¹⁷ je vybraný zo skupiny obsahujúcej metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu.

95. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 94, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia obsahuje inzulín alebo inzulínový analóg vybraný zo skupiny obsahujúcej inzulín, inzulín lispro, inzulín aspart a inzulín garglin.

96. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 94, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia obsahuje biguanid vybraný zo skupiny obsahujúcej metformin, fenformin a buformin.

97. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 94, vyznačujúca sa t ý m, že uvedená kompozícia obsahuje a-glukozidázový inhibítor vybraný zo skupiny obsahujúcej akarbózu, miglitol a voglibose.

98. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 83, vyznačujúca sa t ý m, že M je:

444 kde :

G” je vybraný z -O- a -S-;

A², L², E² a J² sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁴2 , skupinu -NO2, vodík, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -C(O)NR⁴2, halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidinylovú skupinu, amidinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkyloxyalkylovú skupinu, skupinu -SCN, skupinu -NHSO2R⁹, skupinu -SO2NR⁴2, skupinu -CN, skupinu -S(O)R³, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, Ci-C5 alkylovú skupinu, C2-C5 alkenylovú skupinu, C2-C5 alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo L² a E² spolu alebo 1’ a J²spolu tvoria anulovanú cyklickú skupinu;

X² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CR²2-, skupinu -CF2-, skupinu -CR²2O-, skupinu -CR²2S-, skupinu -C[0)-0-, skupinu -C(O)-S-, skupinu -C(S)-O- a skupinu CR²2-NR¹⁹- a kde atóm pripojený na fosfor je uhlíkový atóm, s tou podmienkou, že X^c nie je substituovaný so skupinou -COOR², skupinou -SO3H alebo skupinou -PO3R²2;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný z vodíka a alkylovej skupiny, alebo spolu R⁴ a R⁴ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

445 každý R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu alebo spolu R⁹ a R⁹ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²;

R¹⁹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, vodík a skupinu -COR², a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a soli.

99. Spôsob liečenia cicavcov, ktorí majú diabetes, vyznačujúci sa tým, že sa uvedeným cicavcom podáva farmaceutický účinné množstvo zložky (a) zahŕňajúcej aspoň jeden inzulín, inzulínový analóg, biguanid, inhibítor pečeňovej produkcie glukózy alebo inhibítor α-glukozidázy a farmaceutický účinné množstvo zložky (b) zahŕňajúcej aspoň jeden FBPázový inhibítor. ·

100. Spôsob liečenia podľa nároku 99, vyznačujúci sa t ý m, že uvedený inzulín alebo inzulínový analóg je vybraný zo skupiny obsahujúcej inzulín, inzulín lispro, inzulín aspart a inzulín garglin.

101. Spôsob liečenia podľa nároku 99, vyznačuj ú c i sa t ý m, že uvedený biguanid je vybraný zo skupiny obsahujúcej metformin, fenformin a buformin.

102. Spôsob liečenia podľa nároku 99, vyznačujúci sa t ý m, že uvedený inhibítor hepatickej produkcie glukózy je vybraný zo skupiny obsahujúcej inhibítory glykogénfosforylázy, inhibítory glukóza-6-fosfatázy, glukagónové antagonistv, amylínové agonisty a inhibítory oxidácie mastných kyselín

103. Spôsob liečenia podľa nároku 102, vyznačuj ú

446 c i sa t ý m, že uvedený amylinový agonista je pramlintid.

104. Spôsob liečenia podľa nároku 99, vyznačujúci sa tým, že uvedený inhibítor α-glukozidázy je vybraný zo skupiny obsahujúcej akarbózu, miglitol a voglibose.

105. Spôsob liečenia podľa nároku 99, v y z n a č u j ú - c i sa tým, že uvedený FBPázový inhibítor je zlúčenina všeobecného vzorca I a IA: 1 J R¹⁸ 0 i II R¹Y-i ---M R¹⁴--- « « I II -C{0)---(CR¹²R¹³)_n—N---P- —M fR¹ nr¹⁵r¹⁸ I IA

kde zlúčeniny všeobecného vzorca I a IA sa in vivo alebo zn vitro prevedú na M-PO3²’, ktorý inhibuje FBPázu a kde:

Y je nezávisle vybraný z -O- a -NR⁶, s tou podmienkou, že:

keď Y je -0-, R¹ pripojený k -0- je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú alicyklickú skupinu, kde cyklická skupina obsahuje karbonát alebo tiokarbonát, prípadne substituovanú -arylalkylovú skupinu, skupinu -C(R²)2OC(O)NR²2, skupinu -NR²-C (0)-R³, skupinu -C (R²) ₂-0C (0) R³, skupinu -C (R²) 2-0-C (0) OR³, skupinu -C (R²) ?0C (0) SR³, skupinu -alkyl-S-C(0)R³, -alkyl-S-S-alkylhydroxyskupinu a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxy skupinu;

keď Y je -NR⁶-, R¹ pripojený k NR⁶ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu - [C (R²) 2] q~COOR³, skupinu -C (R⁴) 2COOR³, skupinu - [C (R²) ₂ ] q-C (0) SR a skupinu -cykloalkylén-COOR³, kde q je 1 alebo 2;

keď len jeden Y je -0-, pričom -0- nie je časťou cyklickej skupiny obsahujúcej druhý Y, potom druhý Y je skupina

447

-N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³)-C (0)-R¹⁴; a keď Y je nezávisle vybraný z -0- a -NR⁶, R¹ a R¹ sú spolu alkyl-S-S-alkyl- a tvoria cyklickú skupinu, alebo R¹ a R* spolu tvoria:

kde

a) V je vybraný zo skupiny obsahujúcej arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkinylovú skupinu a 1-alkenylovú skupinu, alebo

V a Z sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm, pričom uvedená cyklická skupina je kondenzovaná k arylovej skupine v β a γ polohe k Y pripojenej k V; alebo

Z je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²OC (0) SR³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -OR², skupinu -SR², skupinu -CHR^ZN3, skupinu -CH2aryl, skupinu -CH(aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (ΟξΟΗ²) OH, skupinu -R², skupinu -NR² ₂, skupinu -OCOR³, skupinu -OCO2R³, skupinu -SCOR³, skupinu -SCO2R³, skupinu -NHCOR², skupinu -NHCO2R³, skupinu -CH2NHaryl, skupinu -(CH₂)_p-OR² a skupinu -(CH₂)_p-SR², kde p je celé číslo 2 alebo 3; alebo

Z a W sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, pripadne obsahujúca 1 heteroatóm a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová

448 skupina; alebo

W a W' sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu; alebo

W a W' sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 2 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina, prípadne obsahujúca 0 až 2 heteroatómy a V musí byť arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo substituovaná heteroarylová skupina;

b) V², W² a W sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

Z² je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -CHR²OH, skupinu -CHR²OC (0) R³, skupinu -CHR²OC (S) R³, skupinu -CHR²OCO2R³, skupinu -CHR²OC (S) OR³, skupinu -CHR²0C (0) SR³, skupinu -CH (aryl) OH, skupinu -CH (CH=CR²2) OH, skupinu -CH (CsCR²) OH, skupinu -SR², skupinu -CH₂NHaryl, skupinu -CH₂aryl; alebo

V² a Z² sú spolu spojené prostredníctvom ďalších 3 až 5 atómov, pričom vzniká cyklická skupina obsahujúca 5 až 7 kruhových atómov, prípadne obsahujúca 1 heteroatóm a substituované hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou alebo aryloxykarbonyloxy skupinou pripojenou k uhlíkovému atómu, ktorý je tri atómy od skupiny Y pripojenej k fosforu;

c) Z' je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -OC(O)R³, skupinu -OCO₂R³ a skupinu -OC(O)SR³;

D' je vodík;

449

D je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, skupinu -OIV, skupinu -OH a skupinu -OC(O)R³;

každý W³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu, substituovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, substituovanú heteroarylovú skupinu, 1-alkenylovú skupinu a 1-alkinylovú skupinu;

s tou podmienkou, že:

a) V, Z, W, W' nie všetky sú vodík a V², Z², W², W nie všetky sú vodík;

R² je vybraný z R³ a vodíka;

R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu, alebo spolu R⁴ a R⁴ tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, acyloxyalkylovú skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovú skupinu a nižšiu acylovú skupinu;

n je celé číslo od 1 do 3;

R¹⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo R^lr a R¹⁸ sú spolu spojené prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíku, pričom vzniká cyklická skupina;

každý R^lč a R¹³ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylová skupina, nižšiu aralkylovú skupinu, všetky môžu byť prípadne substituované, alebo R¹² a R¹³ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vzniká cyklická skupina;

450 každý R¹⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -OR¹⁷, skupinu -N(R¹⁷)₂, skupinu -NHR¹⁷ a skupinu -SR¹⁷;

R¹⁵ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu, alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich jeden heteroatóm vybraný z O, N a S;

R¹⁶ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu - (CR’²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu, alebo R¹⁵ a R¹⁶ sú spolu spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich jeden heteroatóm vybraný z O, N a S;

každý R¹⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu aralkylovú skupinu, alebo R¹⁷ a R¹⁷ na N sú vzájomne spojené prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne obsahujúcich jeden heteroatóm vybraný zo skupiny O, N a S;

M zahŕňa:

A

Y³

J kde:

A, E a L sú vybrané zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR^B ₂, skupinu -NO₂, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR', skupinu -C(O)NR⁴2, halogén, skupinu -COR¹¹, skupinu -SO2R³, guanidínovú skupinu, amidínovú skupinu, skupinu -NHSO2R²⁵, skupinu -SO2NR⁴ ₂, skupinu -CN, sulfoxidovú skupinu, perhaloacylovú skupinu, perhaloalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, Ci-C₅ alkylovú skupinu, C₂ —C5 alkenylovú skupinu, C2-C5 alkinylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu alebo A a L spolu tvoria cyklickú skupinu alebo

451

L a E tvoria cyklickú skupinu alebo spolu E a J tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

J je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -NR⁸2, skupinu -N02, vodík, skupinu -OR⁷, skupinu -SR⁷, skupinu -C(O)NR⁴2, halogén, skupinu -C(0)R¹¹, skupinu -CN, sulfonylovú skupinu, sulfoxidovú skupinu, perhaloalkýlovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, perhaloalkoxyskupinu, alkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alicyklickú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu alebo spolu s Y tvoria cyklickú skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej arylovú, cyklickú alkylovú a heterocyklickú skupinu;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej skupinu -alkyl (hydroxy)-, skupinu -alkyl-, skupinu -alkinyl-, skupinu -aryl-, skupinu -karbonylalkyl·-, skupinu -1,1-dihaloalkyl-, skupinu -alkoxyalkyl-, skupinu -alkyloxy-, skupinu -alkyltioalkyl-, skupinú -alkyltio-, skupinu -alkylaminokarbonyl-, skupinu -alkylkarbonylamino-, skupinu -alicyklickú-, skupinu -aralkyl-, skupinu -alkylaryl·-, skupinu -alkoxykarbonyl-, skupinu -karbonyloxyalkyl-, skupinu -alkoxykarbonylamino- a skupinu -alkylaminokarbonylamino-, všetky pripadne substituované, s tou podmienkou, že X³nie je substituovaný so skupinou -COOR², -SO3H alebo skupinou -po3r²2;

Y³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkýlovú skupinu, skupinu -C(O)R³, skupinu -S(O)2R³, skupinu -C(O)-Rⁿ, skupinu -CONHR³, skupinu -NR^2 a skupinu -OR³, všetky okrem vodíka sú prípadne substituované;

R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

452

R²⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu a nižšiu alicyklickú skupinu;

R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu a skupinu -C(0)R¹⁰;

R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu aralkylovú skupinu, nižšiu arylovú skupinu, nižšiu alicyklickú skupinu, skupinu -C(O)R¹⁰, alebo spolu tvoria bidendátnu alkylovú skupinu;

R¹⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižšiu alkylovú skupinu, skupinu -NH₂, nižšiu arylovú skupinu a nižšiu perhaloalkylovú skupinu;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR², a

M je -X-R⁵, kde R⁵ je vybraný z: kde:

každý G je nezávisle vybraný zo skupiny C, N, 0, S a Se a kde len jedno G je 0, S alebo Se a najviac jedno G je N;

každý G' je nezávisle vybraný z C a N a kde nie viac ako dve G' skupiny sú N;

A je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, skupinu -NR⁴2, skupinu -CONRS, skupinu -CO2R^J, halogén, skupinu -S(O)R³, skupinu -SO2R³, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu,

453 perhaloalkylovú skupinu, haloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -CH₂OH, skupinu -CH₂NR‘^Í ₂, skupinu -CH₂CN, skupinu -CN, skupinu -C(S)NH₂, skupinu -OR³, skupinu -SR³, skupinu -N3, skupinu -NHC(S)NR⁴2, skupinu -NHAc a nulu;

každý B a D sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)R^L1, skupinu -C(O)SR³, skupinu -SO2R^U, skupinu -S(O)R³, skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -OR³, skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu, halogén, skupinu -N0₂ a nulu, všetky okrem vodíka, -CN skupiny, perhaloalkylovej skupiny, skupiny -N0₂ a halogénu sú prípadne substituované;

E je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR^J, skupinu -CONR⁴2z skupinu -CN, skupinu -NR⁹2, skupinu -N0₂, skupinu -OR³) skupinu -SR³, perhaloalkylovú skupinu, halogén a nulu, všetky okrem vodíka, kyanoskupiny, perhaloalkylovej skupiny a halogénu sú prípadne substituované;

J je vybraný z vodíka alebo nuly;

X je prípadne substituovaná spojovacia skupina, ktorá spája R⁵ s fosforovým atómom prostredníctvom 2 až 4 atómov, obsahujúcich 0 až 1 heteroatóm vybraný zo skupiny N, 0 a S, s tou výnimkou, že keď X je močovina aleoo karbamát, potom sú 2 heteroatómy medzi R⁵ a fosforovým atómom, merané najkratšou cestou, a kde atóm pripojený k fosforu je uhlíkový atóm a kde X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -alkyl(hydroxy)- skupinu, -alkinylskupinu, -heteroaryl- skupinu, -karbonylalkyl- skupinu, -1,1-dihaloalkyl- skupinu, -alkoxyalkyl- skupinu, -alkyloxyskupinu, -alkyltioalkyl- skupinu, -alkytio- skupinu, -alkylaminokarbonyl- skupinu, -alkylkarbonylamino- skupinu, -alkoxykarbonyl- skupinu, -karbonyloxyalkyl- skupinu, -alkoxykarbonylamino- skupinu a -alkylaminokarbonylamino- skupinu, všetky pri

454 padne substituované, s tou podmienkou, že X nie je substituovaný skupinou -COOR², skupinou -SO3H alebo skupinou PO3R²2;

R² j^e vybraný z R³ a vodíka;

R³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, alicyklickú skupinu a aralkylovú skupinu;

každý R⁴ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a alkylovú skupinu alebo R⁴ a R⁴ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

každý R⁹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu a alicyklickú skupinu alebo R⁹ a R⁹ spolu tvoria cyklickú alkylovú skupinu;

R¹¹ j^e vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²;

s tou podmienkou, že:

1) keď G' je N, potom zodpovedajúce A, B, D alebo E je nula;

2) aspoň jeden z A a B alebo A, B, D a E nie je vybraný z vodíka alebo nuly;

3) keď R⁵ je šesťčlenný kruh, potom X nie je dvojatómová spojka, prípadne substituovaná -alkyloxy- skupina alebo pripadne substituovaná -alkyltio- skupina;

4) keď G je N, potom zodpovedajúce A alebo B nie je halogén alebo skupina priamo viazaná na G prostredníctvom heteroatómu;

5) keď X nie je -aryl- skupina, potom R° nie je subszícuovaný s dvoma alebo viacerými arylovými skupinami.

106. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že M je -X⁴-R⁵⁵, pričom R⁵⁵ je vybraný z:

455

G²

G³ je vybraný zo skupiny

C, 0 a G⁴ sú nezávisle vybrané zo kde a) nie viac ako jeden z G², G² je 0 alebo

G³ a den z G²,

S, nie viac ako

G⁴ je C a d) G²,

G⁵,

G⁵ a

G⁷ sú nezávisle viac ako dva z G⁵, G⁶

J³,

J⁵, J⁶ a júcej vodík, gén, skupinu skupinu, skupinu, -C (0) R¹¹, j⁷S;

Vn-6 J® skupiny C, N,

G³ a jeden :

G³ a G⁴ z G³ nie vybrané a G⁷ sú N;

J⁷ sú nezávisle skupinu -S (O)₂NR⁴ ₂, zo

G⁴ je 0 a G je alebo S; b) keď

N;

c) aspoň jesú všetky skupiny C

C;

a N, kde nie vybrané zo skupiny obsahu-NR⁴2, skupinu -CONR⁴2, skupinu -CO2R', haloskupinu -S(O)R³, skupinu -SO2R³, alkylovú alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkylénarylovú perhaloalkýlovú heteroarylovú skupinu -OR¹¹, lén-CN, skupinu -SR², skupinu -N₃, -NR²¹COR²;

X⁴ je vybraný šim počtom atómov skupinu, skupinu, skupinu haloalkylovú skupinu, skupinu -N0₂, skupinu zo skupiny obsahujúcej:

skupinu, ktorá má 2 až

4 atómy merané arylovú skupinu

-alkyskupinu skupinu naj menspájajúcich uhlík aromatického kruhu a fosforový atóm a je vybraná zo skupiny obsahujúcej -furanyl-, -tienyl-, -pyridyl-, -oxazolyl-, -imidazolyl-, -fenyl-, -pyrimidinyl-, -pyrazinyl- a -alkinyl·-, pričom všetky môžu byť prípadne

456 substituované; a ii) spojovaciu skupinu, ktorá má 3 až 4 atómy merané najmenším počtom atómov spájajúcich uhlík aromatického kruhu a fosforový atóm a je vybraná zo skupiny obsahujúcej -alkylénkarbonylamino-, -alkylénaminokarbonyl-, -alkylénoxykarbonyl-, -alkylénoxy- a -alkylénoxyalkylén-, pričom všetky môžu byť prípadne substituované;

R¹¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -NR² ₂ a skupinu -OR²;

R²⁰ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší R^J a skupinu -C(O)-(nižší R³);

R²¹ je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší R³;

s tou podmienkou, že:

1) keď G⁵, G⁶ alebo G⁷ je N, potom zodpovedajúce J⁴, J⁵ alebo J⁶ je nula;

2) keď X⁴ je substituovaný furanyl, potom aspoň jeden z J³, J⁴, J⁵ a J⁵ nie je vodík alebo nula;

3) keď X⁴ nie je substituovaný furanyl, potom aspoň dva z J³, J⁴, J⁵ a J⁶ vo všeobecnom vzorci VII-5 alebo J³, J\ J⁵, J⁶,

J⁷ vo všeobecnom vzorci VII-6 nie sú vodík alebo nula;

4) keď G², G³ alebo G⁴ je O alebo S, potom zodpovedajúce J³, J⁴ alebo J⁵ je nula;

5) keď G³ alebo G⁴ je N, potom zodpovedajúce J⁴ alebo J⁵ nie je halogén alebo skupina priamo viazaná na G³ alebo G⁴ prostredníctvom heteroatómu;
6) ak obidve Y skupiny sú -NR⁰- a R¹ a R¹ nie sú spojené, pričom vzniká cyklický fosforamidát, potom aspoň jeden z R¹ je skupina - (CR¹²R¹³) _n ^_C (0) -R¹⁴;

457
7) keď X⁴ je -alkylénkarbonylamino- alebo -alkylénaminokarbonyl-, potom G⁵, G⁶ a G⁷ nie sú všetky C;
8) keď X⁴ je -alkénoxyalkylén- a G⁵, G⁶ a G⁷ sú všetky C, potom ani J⁴ ani J⁶ nemôže byť substituovaný acylovaným aminom;
9) keď R⁵⁵ je substituovaná fenylová skupina, potom J⁴, J⁵ a J⁶ nie je purinyl, purinylalkylén, deaza-purinyl alebo deazapurinalkylén;
10) R¹ môže byť vybraný z nižšej alkylovej skupiny len keď druhý YR¹ je skupina -NR¹⁸- (CR¹²R¹³) _n-C (O) -R¹⁴;
11) keď R⁵⁵ je substituovaná fenylová skupina a X⁴ je 1,2-etinylová skupina, potom J⁴ alebo J⁶ nie je heterocyklická skupina;
12) keď X⁴ je 1,2-etinylová skupina, potom G⁵ alebo G⁷ nemôže byť N;

a ich farmaceutický prijateľné proliečivá a ich soli.

107 .

Farmaceutická kompozícia tým, že uvedený a sa podľa nároku 40, v y

FBPázový inhibítor je

108. Spôsob liečenia podľa nárokov 46 alebo 99, vyznačujúci sa tým, že uvedená zložka (a) a uvedená zložka (b) sa podávajú v rozsahu jednej hodiny.

458

109. Spôsob liečenia podľa nároku 108, vyznačuj úci sa t ý m, že uvedená zložka (a) a uvedená zložka (b) sa podávajú v rozsahu 10 minút.

110. Spôsob liečenia podľa nárokov 46 alebo 99, vyznačujúci sa tým, že jedna z uvedenej zložky (a) a uvedenej zložky (b) sa podáva prvá a druhá z uvedenej zložky (a) a uvedenej zložky (b) sa podáva o 1 až 12 hodín neskôr.

111. Spôsob liečenia podľa nárokov 46 alebo 99, vyznačujúci sa tým, že uvedeným cicavcom je brittle diabetik.

112. Spôsob liečenia podľa nárokov 46 alebo 99, vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec má NIDDM.

113. Spôsob liečenia podľa nárokov 46 alebo 99, vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec má IDDM.

114. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že uvedený agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) je NN-2211 alebo exendin.