JP2015166368A - N末端のアミノ酸が変性したエキセンディン−4誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ここで、R1は、デサミノ−ヒスチジル(desamino−histidyl)、N−ジメチル−ヒスチジル(N−dimethyl−histidyl)、ベータ−ヒドロキシイミダゾプロピオニル(beta−hydroxyimidazopropionyl)、4−イミダゾアセチル(4−imidazoacetyl)及びベータ−カルボキシイミダゾプロピオニル(beta−carboxyimidazopropionyl)よりなる群から選ばれ、
R2は、−NH2 、−OH及び−Lysよりなる群から選ばれ、
Xは、Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Y−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Z−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Y−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Z−Asn−Gly−Gly、及びSer−Asp−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Y−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Z−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Serよりなる群から選ばれ、
Yは、Lys、Ser及びArgよりなる群から選ばれ、
Zは、Lys、Ser及びArgよりなる群から選ばれる。
ここで、R3は4−イミダゾアセチルであり、
X’は、Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Y−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Z−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−SerまたはGly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Y−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Z−Asn−Gly−Glyであり、
R4は、−NH2 であり、
Yは、Lys、Ser及びArgよりなる群から選ばれ、
Zは、Lys、Ser及びArgよりなる群から選ばれる。
エキセンディン−4誘導体の血漿内安定性を測定する方法として、天然型試料とエキセンディン−4誘導体をそれぞれ血漿に曝露させ、変性されずに残っている量を逆相(reversed phase)HPLCで測定して曝露時間による変性程度を比較する試験を行った。
デサミノ−ヒスチジル−エキセンディン−4を含むエキセンディン−4誘導体の効力を測定するために、in vitro細胞活性を測定した。天然型エキセンディン−4とエ
キセンディン−4誘導体はAmerican Peptide社で合成した。通常GLP−1のin−vitro活性の測定方法に使用されるinsulinoma cellまたはランゲルハンス島(islet of Langerhans)を分離し、GLP−1処理によるcAMP生成の変化を分析した。
RINm5F細胞においてエキセンディン−4誘導体のインスリン分泌活性を比較した。解凍の後、1回以上継代培養したRINm5F細胞を96well plateに1×105 cells/wellになるようにFBS(Gibco、#11082)を含む倍地とともに接種し、37℃の5%CO2 培養器で48時間培養した。インスリン分泌試験のために、培養したRINm5F細胞の倍地を、0.5%FBSを含む培養倍地に交換した後、1時間培養した。CA−エキセンディン−4とエキセンディン−4(byetta、Amylin)をそれぞれ0.5%FBS及びグルコースを含む培養倍地希釈溶液で希釈して10nMから0.001nMまで準備した。エキセンディン試料を除いた希釈溶液を準備して対照群として使用した。前記RINm5F細胞の倍地をすべて除去し、準備した試料を添加し、37℃の5%CO2 培養器で1時間培養した後、それぞれのwellの倍地をすべて回収した。ラットインスリンELISAキット(Mercodia社製)を利用して、回収した倍地のインスリン濃度を測定し、その結果を図2及び表2に示した。
エキセンディン−4誘導体のin vivo効力を測定するために、糖尿病モデル動物における血糖低下能力を天然型エキセンディン−4と比較して試験した。db/dbマウス(Jackson Lab,10〜12週齢)を2時間断食させた後、0.01〜1000mcg/kgのエキセンディン−4とCA−エキセンディン−4をそれぞれ投与した。薬物投与1時間の後、しっぽから血液を採取し、血糖を血糖測定器で測定した。エキセンディン−4、CA−エキセンディン−4及びvehicleを、皮下経路を通じて投与し、各投与濃度での投与薬物による血糖変化はvehicleに対する%変化値で計算した。それぞれの投与濃度で血糖低下効果に対するED50はPrismプログラムを利用して求めた(図3及び表3参照)。
インスリン分泌ペプチドのN末端ヒスチジン残基が、デサミノ−ヒスチジル、N−ジメチル−ヒスチジル、ベータ−ヒドロキシイミダゾプロピオニル、4−イミダゾアセチル及びベータ−カルボキシイミダゾプロピオニルよりなる群から選ばれる物質に置換されたインスリン分泌ペプチド誘導体。
インスリン分泌ペプチドは、エキセンディン−3、エキセンディン−4及びこれらの誘導体から選ばれることを特徴とする、(1)に記載のインスリン分泌ペプチド誘導体。
インスリン分泌ペプチドは、エキセンディン−4またはその誘導体であることを特徴とする、(2)に記載のインスリン分泌ペプチド誘導体。
前記インスリン分泌ペプチド誘導体は下記化学式1のアミノ酸であることを特徴とする、(1)または(2)に記載のインスリン分泌ペプチド誘導体。
ここで、R1は、デサミノ−ヒスチジル、N−ジメチル−ヒスチジル、ベータ−ヒドロキシイミダゾプロピオニル、4−イミダゾアセチル及びベータ−カルボキシイミダゾプロピオニルよりなる群から選ばれ、
R2は、−NH2 または−OHであり、
Xは、Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Y−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Z−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Y−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Z−Asn−Gly−Gly及びSer−Asp−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Y−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Z−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Serよりなる群から選ばれ、
Yは、Lys、Ser及びArgよりなる群から選ばれ、
Zは、Lys、Ser及びArgよりなる群から選ばれる。
R1はデサミノ−ヒスチジル、YはLysまたはSer、ZはLys、R2は−NH2であることを特徴とする、(4)に記載のインスリン分泌ペプチド誘導体。
R1はN−ジメチル−ヒスチジル、YはLysまたはSer、ZはLys、R2は−NH2 であることを特徴とする、(4)に記載のインスリン分泌ペプチド誘導体。
R1は4−イミダゾアセチル、YはLysまたはSer、ZはLys、R2は−NH2であることを特徴とする、(4)に記載のインスリン分泌ペプチド誘導体。
R1はベータ−ヒドロキシ−イミダゾプロピオニル、YはLysまたはSer、ZはLys、R2は−NH2 であることを特徴とする、(4)に記載のインスリン分泌ペプチド誘導体。
R1はベータ−カルボキシ−イミダゾプロピオニル、YはLysまたはSer、ZはLys、R2は−NH2 であることを特徴とする、(4)に記載のインスリン分泌ペプチド誘導体。
(1)のインスリン分泌ペプチド誘導体を含む糖尿病治療用薬剤学的組成物。
Claims (5)
- 天然型エキセンディン−4のN末端ヒスチジン残基が、ベータ−ヒドロキシイミダゾプロピオニルに置換されたエキセンディン−4誘導体。
- 前記エキセンディン−4誘導体は、下記化学式1のアミノ酸であることを特徴とする、請求項1に記載のエキセンディン−4誘導体。
R1−X−R2<化学式1>
ここで、R1は、ベータ−ヒドロキシイミダゾプロピオニルであり、
R2は、−NH2または−OHであり、
Xは、Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Y−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Z−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser、またはGly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Y−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Z−Asn−Gly−Glyであり、
Yは、Lys、Ser及びArgよりなる群から選ばれ、
Zは、Lys、Ser及びArgよりなる群から選ばれる。 - R1はベータ−ヒドロキシ−イミダゾプロピオニル、YはLysまたはSer、ZはLys、R2は−NH2であることを特徴とする、請求項2に記載のエキセンディン−4誘導体。
- 請求項1に記載のエキセンディン−4誘導体を含む糖尿病治療用薬剤学的組成物。
- 糖尿病治療のための、請求項1に記載のエキセンディン−4誘導体の使用。
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