KR20230000682A - 심혈관 질환 또는 신장 기능장애 발생의 위험을 감소시키기 위한 에페글레나타이드 - Google Patents

심혈관 질환 또는 신장 기능장애 발생의 위험을 감소시키기 위한 에페글레나타이드 Download PDF

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Abstract

심혈관 질환 또는 신장 기능장애 발생의 위험을 감소시키기 위한 에페글레나타이드의 용도, 약학적 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 에페글레나타이드는 심혈관 질환 또는 신장 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 제2 당뇨병 환자에서 심혈관 또는 신장을 보호하기 위해 사용될 수 있다.

Description

심혈관 질환 또는 신장 기능장애 발생의 위험을 감소시키기 위한 에페글레나타이드{Efpeglenatide for reducing the risk of developing cardiovascular diseases or renal dysfunction}
심혈관 질환 또는 신장 기능장애 발생의 위험을 감소시키기 위한 에페글레나타이드의 용도, 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
에페글레나타이드(efpeglenatide)는 지속형 CA-엑센딘-4 유도체(LAPSCA-Exendin4)에 대해 WHO가 부여한 국제일반명(International Nonproprietary Name, INN)이다. 에페글레나타이드는 저혈당을 일으키지 않고 포도당 수준을 낮추는 매주 피하 주사되는 GLP-1 RA이며, IgG4 Fc 단편과 접합된 변형된 엑센딘-4 분자를 포함한다(특허문헌 1 및 2).
당뇨병 환자는 심혈관(cardiovascular, CV) 평가지표의 발생률이 3배 증가하고, 신장 평가지표의 발생률이 높다. CV 평가지표의 발생률은 당뇨병 지속기간, HbA1c, UACR(urine albumin to creatinine ratio), 신장 기능장애, 이전의 CV 질환 및 기타 CV 위험인자에 따라 증가한다. 또한, 유사한 인자가 신장 평가지표의 발생률을 증가시킨다. 이와 같이, 당뇨병은 심혈관 질환을 증가시키고, 신장 기능을 악화시키는 것으로 알려져 있으나, 당뇨병을 조절하였을 때 심혈관 질환의 발생률이 감소하는지는 잘 알려져 있지 않으며, 신장 기능이 개선되는지도 일부 물질에 국한하여 밝혀져 있을 뿐이다.
인간 GLP-1을 기반으로 한 4개의 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체 작용제 (GLP-1 RA)는 제2형 당뇨병에서 심혈관 평가지표를 감소시킨다. 그러나, 엑센딘-기반 GLP-1 RA가 CV 발병 위험이 높은 사람들에서 CV 및 신장 평가지표에 미치는 영향은 불확실하다. 또한, 엑센딘-기반 GLP-1 RA의 SGLT2(sodium-glucose co-transporter-2) 억제제 병용 시의 CV 및 신장 평가지표에 미치는 영향도 알려져 있지 않다.
WO 2008/082274 A1 WO 2009/011544 A2
이에, 본 발명자들은 임상을 통해 에페글레나타이드를 이용하여 당뇨병을 조절하였을 때 심혈관 질환이 감소하고, 신장 기능이 개선됨을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다. 그러므로, 본 개시는 다음과 같은 에페글레나타이드의 용도를 제공한다:
환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키기 위한 에페글레나타이드를 제공한다.
에페글레나타이드를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키는 것인, 약학적 조성물을 제공한다.
유효량의 에페글레나타이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
유효량의 에페글레나타이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 치료 중에 심혈관 질환 또는 신장 기능장애와 관련된 부작용을 경험하지 않는 것인 방법을 제공한다.
제2형 당뇨병 환자의 치료에 사용하기 위한 에페글레나타이드의 용도로서, 상기 에페글레나타이드는 상기 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키는 것인, 용도를 제공한다.
일 양상은 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키기 위한 에페글레나타이드를 제공한다.
다른 양상은 에페글레나타이드를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키는 것인, 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 유효량의 에페글레나타이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 양상은 유효량의 에페글레나타이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 치료 중에 심혈관 질환 또는 신장 기능장애와 관련된 부작용을 경험하지 않는 것인 방법을 제공한다.
다른 양상은 제2형 당뇨병 환자의 치료에 사용하기 위한 에페글레나타이드의 용도로서, 상기 에페글레나타이드는 상기 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키는 것인, 용도를 제공한다.
본 명세서에서, 에페글레나타이드(efpeglenatide)는 엑센딘-4 유도체가 비펩티드성 중합체를 통해 면역글로불린 Fc 영역과 연결된 인슐린분비 펩타이드(insulinotropic peptide) 결합체의 일종이다. 이러한 인슐린분비 펩타이드 결합체(예: 에페글레나타이드)의 물질 및 그의 의약용도에 대해서는 PCT국제공개공보 WO 2008/082274 A1 및 WO 2009/011544 A2에 설명되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 참조로 통합된다.
일 실시예에서, 제2형 당뇨병 환자이면서 (1) 이전 심혈관(CV) 질환을 갖거나, 또는 (2) eGFR이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2이고 하나 이상의 다른 CV 위험인자를 만족하는 참가자에게, 매주 에페글레나타이드 4 mg 또는 6 mg, 또는 위약을 피하 투여하였다. 그 결과, 에페글레나타이드 투여군은 위약군에 비해, 주요 심혈관질환 사건(major adverse CV event, MACE)이 27% 감소하고, 신장복합평가지표(composite kidney outcome)가 32% 감소하는 등 심혈관보호 및 신장보호에서 통계적으로 유의미하게 유리한 효과를 갖는 것을 확인하였다. 즉, 매주 에페글레나타이드 4 mg 또는 6 mg의 투여는 심혈관 또는 신장 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 또는 신장 사건의 위험을 감소시키는 것을 확인하였다. 따라서, 에페글레나타이드는 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 아의 발생의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키기 위한, 용도, 약학적 조성물, 방법 등에 사용될 수 있다.
<환자>
본 명세서에서 환자는 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키기 위한 필요가 있는 개체를 의미한다.
일 구체예에서, 상기 환자는 제2형 당뇨병(Type 2 diabetes mellitus, T2DM) 환자일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 환자일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 HbA1c가 7% 초과인 제2형 당뇨병 환자일 수 있다. HbA1c가 5.7% 미만인 경우 정상치이며, HbA1c가 7% 초과인 경우 제2형 당뇨병으로 진단될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 심혈관 질환, 신장 질환, 또는 이 두 질환 모두를 갖거나 가질 위험이 있는 제2형 당뇨병 환자일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 성인(예컨대, 18세 이상)이다.
일 구체예에서, 상기 환자는 18세 이상의 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 심혈관 질환은 관상동맥질환, 뇌졸중 및 말초동맥질환으로부터 선택될 수 있다. 상기 심혈관 질환은 이전의 심혈관 질환 또는 현재의 심혈관 질환일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 관상동맥질환, 뇌졸중 및 말초동맥질환으로부터 선택된 심혈관 질환을 갖는 18세 이상의 제2형 당뇨병 환자일 수 있다. 따라서, 상기 환자는 심혈관 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 제2형 당뇨병 환자일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 신장 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자일 수 있다.
상기 신장 질환은 신장기능에 장애가 발생한 것을 의미할 수 있고, eGFR에 의해 평가될 수 있다. 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)은 나이, 성별, 인종 및 혈청 크레아티닌 농도를 사용한 MDRD 공식에 의해 계산될 수 있으며, MDRD 공식에 관한 상세는 본 명세서의 실시예를 참조한다. eGFR은 신장기능을 평가하기 위해 사용될 수 있다. eGFR이 60 이상 내지 90 미만 ml/min/1.73 m2인 경우 신장 손상과 경도의 GFR 감소로 정의되며, eGFR이 30 이상 내지 60 미만 ml/min/1.73 m2인 경우 중증도의 GFR 감소로 정의되고, eGFR이 15 이상 내지 30 미만 ml/min/1.73 m2인 경우 중증의 GFR 감소로 정의되며, eGFR이 15 미만 ml/min/1.73 m2 또는 투석의 경우 신부전으로 정의된다.
일 구체예에서, 상기 환자는 중증도 또는 중증의 GFR 감소를 갖는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 eGFR이 25 이상 내지 60 미만 ml/min/1.73 m2일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 eGFR이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 하나 이상의 심혈관 질환 위험인자를 갖는 것일 수 있다. 환자가 하나 이상의 심혈관 질환 위험인자를 갖는 경우, 상기 환자는 심혈관 사건을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 정의될 수 있다. 상기 심혈관 질환 위험인자는 하기 (a) 내지 (f)로부터 선택될 수 있다:
(a) BMI(body mass index) 35 kg/m2 이상;
(b) 스타틴계 약물 복용 중 직전 6개월 이내 LDL 3.36 mmol/L 초과이고, 남성의 경우 HDL 1.03 mmol/L 미만 또는 여성의 경우 HDL 1.29 mmol/L 미만;
(c) 흡연;
(d) UACR(urine albumin-to-creatinine ratio) 3 mg/mmol 이상;
(e) 수축기 혈압 140 mmHg 이상 및 이완기 혈압 90 mmHg 이상이고, 혈압강하제 약물 복용 중; 및
(f) 남성의 경우 55세 미만 또는 여성의 경우 65세 미만의 초기 관상동맥질환.
일 구체예에서, 상기 환자는 eGFR이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2이고, 상기에서 정의된 하나 이상의 심혈관 질환 위험인자를 갖는 제2형 당뇨병 환자일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 eGFR이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2이고, 상기에서 정의된 하나 이상의 심혈관 질환 위험인자를 갖는 50세 이상의 남성 또는 55세 이상의 여성 제2형 당뇨병 환자일 수 있다. 따라서, 상기 환자는 신장 질환 및 심혈관 질환을 모두 갖거나 가질 위험이 있는 제2형 당뇨병 환자일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 제2형 당뇨병 환자이면서 (1) 이전 관상동맥질환, 뇌졸중 또는 말초동맥질환을 가진 18세 이상; 또는 (2) eGFR이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2이고 상기에서 정의된 심혈관 질환 위험인자 (a) 내지 (f) 중 1개 이상을 만족하는 50세 이상의 남성 또는 55세 이상의 여성일 수 있다. 그러나, 상기 환자는 반드시 제2형 당뇨병 환자에 제한되는 것은 아니며, 심혈관 질환 및/또는 신장 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자라면 모두 포함될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 환자는 위마비(gastroparesis), 제어되지 않은 역류(uncontrolled reflux), 장기간의 메스꺼움 또는 구토, 심각한 망막 질환 및 췌장염 중 어느 것도 없는 환자일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 환자는 지난 3개월 이내에 GLP-1(Glucagon-like peptide-1) 수용체 작용제 또는 DPP-4(Dipeptidyl peptidase-4) 억제제를 사용하지 않은 제2형 당뇨병 환자일 수 있다. 그러나, 이는 기존의 GLP-1 수용체 작용제 또는 DPP-4 억제제에 의한 영향을 최소화하기 위한 것이며, 반드시 이러한 조건을 만족하여야 하는 것은 아니다.
<투여 경로, 용량 및 용법>
상기 에페글레나타이드는 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키기 위하여, 적절한 투여 경로, 용량 및 용법에 따라 환자에게 투여될 수 있다.
상기 에페글레나타이드는 적절한 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 에페글레나타이드는 피하 투여하는 것일 수 있다. 상기 피하 투여를 위한 방법은 당해 기술분야에 공지된 적절한 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 피하 투여는 에페글레나타이드가 적절한 투여 용량으로 미리 충진된 주사기에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 에페글레나타이드는 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 상기 유효량이란 약학적 유효량일 수 있다. 상기 유효량은 에페글레타나이드의 의도된 치료적 효능이 발휘될 수 있는 양을 의미할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 에페글레나타이드의 유효량은 주 1회(weekly) 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 에페글레나타이드의 유효량은 주 1회 4 mg 또는 6 mg일 수 있다. 따라서, 상기 에페글레나타이드는 주 1회 4 mg 또는 6 mg 투여하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 에페글레나타이드는 4주 동안 주 1회 2 mg 투여 후, 주 1회 4 mg 투여하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 에페글레나타이드는 4주 동안 주 1회 2 mg 투여 후, 그 다음 4주 동안 주 1회 4 mg 투여 후, 주 1회 6 mg 투여하는 것일 수 있다.
상기 에페글레나타이드는 최소 1회 이상, 최소 4주 이상, 최소 3개월 이상, 최소 6개월 이상, 또는 최소 1년 이상의 기간 동안 주 1회 투여할 수 있다. 치료 기간은 원하는 치료 효과를 달성할 수 있을 때까지 연장할 수 있다.
<심혈관 질환 또는 신장 기능장애 관련 용도>
상기 에페글레나타이드를 사용한 조성물, 방법 및/또는 용도에서, 상기 에페글레나타이드는 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키기 위한 용도로 제공된다.
상기 “심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방한다”는 것은 상기 에페글레나타이드의 투여에 의해 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애가 새롭게 발생하거나 악화되지 않도록 방지하는 것을 의미할 수 있다.
상기 “심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생의 위험을 감소시킨다”는 것은 상기 에페글레나타이드의 투여에 의해 위약 투여에 비해 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애가 새롭게 발생하거나 악화될 위험이 감소되는 것을 의미할 수 있다.
상기 “심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 진행을 지연시킨다”는 것은 상기 에페글레나타이드의 투여에 의해 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애가 새롭게 발생되는 것을 지연시키거나, 기존에 존재하던 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 진전 속도를 감소시키거나, 심혈관 질환 또는 신장 기능장애가 악화되는 속도를 감소시키는 것을 의미할 수 있다.
따라서, 상기 에페글레나타이드는 심혈관 질환 또는 신장 기능장애 발생의 위험이 있는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 용도로 제공될 수 있다. 제2형 당뇨병 환자를 치료하기 위해 에페글레나타이드를 사용할 경우, 위약 또는 기타 제2형 당뇨병 치료제에 비해 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애 발생의 위험이 감소할 수 있다. 그에 따라, 상기 환자는 에페글레나타이드를 이용한 질병의 치료 중에 심혈관 사건(예: MACE) 또는 신장 사건(예: 신장 기능장애와 관련된 부작용)을 경험하지 않을 수 있다.
한편, 상기 에페글레나타이드는 에페글레나타이드 투여에 의한 치료를 필요로 하는 개체에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키기 위한 용도로 제공될 수 있다. 즉, 상기 에페글레나타이드는 심혈관 또는 신장의 보호 용도로 제공될 수 있다. 상기 에페글레나타이드 투여에 의한 치료를 필요로 하는 개체는 제2 당뇨병 환자이거나 제2 당뇨병 환자가 아닐 수 있다. 제2 당뇨병 환자가 아닌 경우, 상기 개체는 에페글레나타이드 투여에 의해 치료될 수 있는 질병을 갖는 환자일 수 있다.
상기 심혈관 질환 또는 신장 기능장애는 환자가 평가지표(outcome)를 경험하였는지 여부에 의해 판단될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 심혈관 질환은 1차 평가지표일 수 있다. 상기 심혈관 질환은 주요 심혈관질환 사건(major adverse CV event, MACE)일 수 있다. 상기 MACE는 당해 기술분야에 널리 알려진 용어로서, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 및 심혈관 또는 분명하지 않은 원인으로부터의 사망으로부터 선택될 수 있다. 상기 에페글레나타이드는 위약에 비해 MACE 발생 위험을 20% 이상, 예를 들어 27% 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 에페글레나타이드 투여군은 MACE 발생률이 100명당 연간 3.9명인 반면, 위약군은 MACE 발생률이 100명당 연간 5.3명일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 신장 기능장애는 2차 평가지표일 수 있다. 상기 신장 기능장애는 신장복합평가지표(composite kidney outcome)일 수 있다. 상기 신장 기능장애는 하기 (a) 내지 (d)로부터 선택된 하나 이상의 신장복합평가지표를 포함할 수 있다:
(a) 거대알부민뇨(UACR이 33.9 mg/mmol 초과이면서 기준치보다 30% 이상인 것으로 정의됨);
(b) 30일 이상 지속적으로 eGFR이 40% 이상 감소;
(c) 90일 이상 신장투석; 및
(d) 30일 이상 지속적으로 eGFR이 15 ml/min/1.73 m2 미만.
본 명세서에서, “기준치(baseline)”란 에페글레나타이드를 투여하기 전에 개별 환자마다 측정된 수치를 의미한다. 따라서, 상기 기준치는 개별 환자마다 그 수치가 다를 수 있다.
상기 에페글레나타이드는 위약에 비해 상기 정의된 신장복합평가지표의 발생 위험을 30% 이상, 예를 들어 32% 감소시킬 수 있다. 구체적으로, 상기 에페글레나타이드는 환자에서 거대알부민뇨 발생을 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시킬 수 있다. 상기 에페글레나타이드는 환자에서 30일 이상 지속적으로 eGFR이 40% 이상 감소하지 않도록 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시킬 수 있다. 상기 에페글레나타이드는 환자에서 신장투석의 위험을 감소시킬 수 있다. 상기 에페글레나타이드는 환자에서 30일 이상 지속적으로 eGFR이 15 ml/min/1.73 m2 미만으로 감소하지 않도록 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 심혈관 질환 또는 신장 기능장애는 기타 평가지표일 수 있다. 상기 심혈관 질환은 MACE, 관상동맥재개통 및 불안정 협심증으로 인한 입원을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 에페글레나타이드는 MACE, 관상동맥재개통 및 불안정 협심증으로 인한 입원으로부터 선택된 심혈관 질환의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 에페글레나타이드는 위약에 비해 MACE로 인한 사망 또는 비-심혈관 사망의 발생 위험을 감소시킬 수 있다.
<다른 치료 물질>
상기 에페글레나타이드는 임의의 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여할 수 있다. 상기 에페글레나타이드는 다른 치료 물질과 병용하여도 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키는 효과를 발휘할 수 있다.
상기 다른 치료 물질은 혈당강하 약물, 심장보호 약물, 항당뇨병제, 항비만제, 항고지혈증제, 항죽상동맥경화제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항혈전제 및 항응고제로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 다른 치료 물질은 당해 기술분야에 공지된 것이라면 특별히 제한되지 않으나, 에페글레나타이드의 효능에 유의미한 영향을 주지 않는 물질을 사용하는 것이 바람직하다.
일 구체예에서, 상기 다른 치료 물질은 SGLT2(sodium glucose co-transporter 2) 억제제 및 메트포르민 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 다른 치료 물질은 SGLT2 억제제일 수 있다.
상기 다른 치료 물질은 에페글레나타이드와 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 상기 다른 치료 물질의 투여 용량 및 경로는 해당 물질에 대해 적절한 것을 선택할 수 있다.
<약학적 조성물>
일 양상에 따른 약학적 조성물은 에페글레나타이드를 포함하며, 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키기 위한 것일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 심혈관 질환 또는 신장 기능장애를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 것일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 것일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 지연시키기 위한 것일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 또는 신장을 보호하기 위한 것일 수 있다.
상기 에페글레나타이드는 약학적으로 허용가능한 임의의 형태일 수 있다.
상기 “약학적으로 허용가능한”이란 치료 효과를 나타낼 수 있을 정도의 충분한 양과 부작용을 일으키지 않는 것을 의미하며, 질환의 종류, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 경로, 투여 방법, 투여 횟수, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물 등 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 환자에게 에페글레나타이드를 투여하기 위하여 적절한 형태로 제제화될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제는 통상의 기술자가 임의의 공지된 물질을 적절히 선택할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 약학적 유효량의 에페글레나타이드 및 부형제를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 액상 제제일 수 있다. 에페글레나타이드의 액상 제제는, 예를 들어 비제한적으로 WO 2014/017845를 참조할 수 있으며, 이는 본 명세서에 참조로 통합된다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 주사제일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 피하 투여용 주사제일 수 있다. 상기 약학적 조성물이 주사제일 경우, 완충제, 안정화제, 등장화제, 보존제, 가용화제 등에서 선택되는 임의의 성분을 혼합하여 사용할 수 있다.
<사용 방법>
일 양상에 따르면, 유효량의 에페글레나타이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
일 양상에 따르면, 유효량의 에페글레나타이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 치료 중에 심혈관 질환 또는 신장 기능장애와 관련된 부작용을 경험하지 않는 것인 방법을 제공한다.
일 양상에 따르면, 유효량의 에페글레나타이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병 치료 중 심혈관 또는 신장을 보호하는 방법을 제공한다.
상기 양상들에 있어서, 에페글레나타이드의 투여 전에, 환자를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 환자는 에페글레나타이드의 투여를 필요로 하는 개체, 에페글레나타이드를 투여함으로써 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 위험을 감소시킬 필요가 있는 개체, 또는 에페글레나타이드를 사용한 치료에 적합한 개체일 수 있다. 상기 환자는 심혈관 질환, 신장 질환, 또는 이들 둘 모두를 갖거나 가질 위험이 있는 제2형 당뇨병 환자일 수 있다.
일 구체예에서, 에페글레나타이드의 투여 전에, 하기 중 어느 하나의 환자를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다:
(1) 관상동맥질환, 뇌졸중 또는 말초동맥질환을 가진 제2 당뇨병 환자; 또는
(2) eGFR이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2이고 하기 심혈관 질환 위험인자 (a) 내지 (f) 중 1개 이상을 만족하는 제2 당뇨병 환자:
(a) BMI(body mass index) 35 kg/m2 이상;
(b) 스타틴계 약물 복용 중 직전 6개월 이내 LDL 3.36 mmol/L 초과이고, 남성의 경우 HDL 1.03 mmol/L 미만 또는 여성의 경우 HDL 1.29 mmol/L 미만;
(c) 흡연;
(d) UACR(urine albumin-to-creatinine ratio) 3 mg/mmol 이상;
(e) 수축기 혈압 140 mmHg 이상 및 이완기 혈압 90 mmHg 이상이고, 혈압강하제 약물 복용 중; 및
(f) 남성의 경우 55세 미만 또는 여성의 경우 65세 미만의 초기 관상동맥질환.
<치료 용도>
일 양상에 따르면, 제2형 당뇨병 환자의 치료에 사용하기 위한 에페글레나타이드의 용도로서, 상기 에페글레나타이드는 상기 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키는 것인, 용도를 제공한다.
일 양상에 따르면, 제2형 당뇨병 환자의 치료 중 심혈관 또는 신장을 보호하기 위한, 에페글레나타이드의 용도를 제공한다.
중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생략하며, 본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.
일 양상에 따른 에페글레나타이드는 심혈관 또는 신장 사건 발생의 위험을 감소시킬 수 있다. 따라서, 에페글레나타이드는 심혈관 질환 또는 신장 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 제2 당뇨병 환자에서 심혈관 또는 신장을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 에페글레나타이드는 SGLT2 억제제와 같은 기타 약물과 병용하더라도 상기 효과를 달성할 수 있다.
도 1은 주요 심혈관 및 신장 평가지표에 대한 그래프이다.
도 1A는 1차 평가지표 MACE의 누적 위험을 나타낸 것이다.
도 1B는 3개의 사전 지정된 2차 평가지표(MACE, 관상동맥재개통 또는 불안정 협심증 입원)의 누적 위험을 나타낸 것이다.
도 1C는 2차 신장복합평가지표의 누적 위험을 나타낸 것이다. 신장복합평가지표는 거대알부민뇨; 30일 이상 eGFR이 40% 이상 감소; 90일 이상 신장투석; 또는 30일 이상 eGFR이 eGFR이 15ml/min/1.73 m2 미만이다.
도 1D는 2차 평가지표 MACE 또는 비-CV 사망의 누적 위험을 나타낸 것이다.
도 2는 1차 효능 평가지표에 대한 사전 지정된 하위그룹 분석을 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
에페글레나타이드는 저혈당을 일으키지 않고 포도당 수준을 낮추는 매주 피하 주사되는 GLP-1 RA이며, IgG4 Fc 단편과 접합된 변형된 엑센딘-4 분자를 포함한다. 이는 내약성이 우수하고, CV 평가지표를 감소시키는 인간 GLP-1 기반 GLP-1 RA와 같은 작용 기전을 가지므로, 에페글레나타이드가 CV 및/또는 신장 질환을 동반한 당뇨병 환자에게 CV 및 신장 이점을 가질 수도 있다는 가설을 세웠으며, 이 가설을 임상 시험에서 테스트하였다.
1. 방법
참가자
본 임상 시험은 28개국 344개 지역에서 수행된 국제 무작위 대조 시험이다. 참가자는 제2형 당뇨병(Type 2 diabetes mellitus, T2DM) 환자이면서 HbA1c가 7% 초과인 사람 중에서, (1) 이전 관상동맥질환, 뇌졸중 또는 말초동맥질환을 가진 18세 이상; 또는 (2) 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2이고 하기 심혈관 질환 위험인자 (a) 내지 (f) 중 1개 이상을 만족하는 50세 이상의 남성 또는 55세 이상의 여성을 포함시켰다:
<심혈관 질환 위험인자>
(a) BMI(body mass index) 35 kg/m2 이상;
(b) 스타틴계 약물 복용 중 직전 6개월 이내 LDL 3.36 mmol/L 초과, HDL(남성) 1.03 mmol/L 미만 또는 HDL(여성) 1.29 mmol/L 미만;
(c) 흡연;
(d) UACR(urine albumin-to-creatinine ratio) 3 mg/mmol 이상;
(e) 수축기 혈압 140 mmHg 이상 및 이완기 혈압 90 mmHg 이상(혈압강하제 약물 복용 중);
(f) 55세(남성) 또는 65세(여성) 미만의 초기(first degree) 관상동맥질환.
주요 배제 기준은 위마비(gastroparesis), 제어되지 않은 역류(uncontrolled reflux), 장기간의 메스꺼움 또는 구토, 심각한 망막 질환, 췌장염, 또는 지난 3개월 이내에 GLP-1 수용체 작용제 또는 DPP-4 억제제의 사용이었다.
본 임상 시험은 모든 현장에서 연구 윤리위원회의 승인을 받았으며, 모든 참가자는 서면 동의를 제공했다.
무작위화 및 마스킹
적격 참가자들은 1:1:1의 비율로 4 mg 에페글레나타이드 투여군, 6 mg 에페글레나타이드 투여군 및 위약군으로 무작위로 배정되었다. 투여 경로는 자가로 피하 투여하였으며, 투여 용량 및 주기는 다음과 같다:
(1) 4 mg 에페글레나타이드 투여군: 4주 동안 주 1회 2 mg 투여 후, 주 1회 4 mg 투여;
(2) 6 mg 에페글레나타이드 투여군: 4주 동안 주 1회 2 mg 투여, 그 다음 4주 동안 주 1회 4 mg 투여 후, 주 1회 6 mg 투여;
(3) 위약군: 위약 투여.
연구 약물은 마스킹되고 동일하게 보이는 미리 충진된(prefilled) 주사기로 제공되었다. 무작위화는 SGLT2(sodium glucose co-transporter 2) 억제제 사용에 의해 계층화된 상호웹응답시스템(interactive web response system, IWRS)을 사용하여 수행되어, 이러한 심장보호 약물을 사용한 요법에서 그룹 간 차이를 최소화하였다. 데이터 모니터링 위원(Data Monitoring Committee, DMC)만이 데이터베이스가 잠길 때까지 마스킹되지 않은 데이터에 접근할 수 있었다.
연구 절차
연구 약물은 무작위 이전 치료중인 요법에 추가되었다. 기저치 HbA1c가 7.5% 미만인 경우, 연구자들은 저혈당증을 최소화하기 위해 임의의 인슐린, 설포닐우레아 또는 메글리티나이드 용량을 줄일 수 있다. 그 후, 혈당강하 약물은 처음 12주 동안 변함없이 유지되었으며, 그 후 GLP-1 RA 또는 DPP-4 억제제를 제외한 모든 약물을 추가할 수 있었다. 무작위화 후(post-randomization) 방문은 12주차, 24주차, 그리고 중간 전화 방문으로 매 24주마다 이루어졌다. 최대 2회 용량의 연구 약물을 놓친 사람은 사용금지사유(contraindication)가 없는 한 평소 용량을 다시 시작하도록 권장되었다. 3회 이상 연속적으로 용량을 놓친 경우, 양측 가림 적정(masked titration)이 다시 시작되었다. 동의가 취소되지 않는 한, 참가자는 약물 투약 유지(adherence) 여부에 관계없이 시험이 끝날 때까지 추적하였다. 시험이 끝날 때 연구 약물에 대해 남아있는 참가자들은 약물을 중단하고, 6주 후에 추적관찰을 진행하였다. 본 임상 시험은 약물의 안전성이나 다른 이유가 아닌 후원자(Sponsor) 측의 경영상의 이유로 사전에 지정된 330건의 사건이 발생하기 전에 조기 종료되었다.
평가지표
1차 평가지표(primary outcome)는 주요 심혈관질환 사건(major adverse CV event, MACE)이었다. MACE는 비치명적 심근경색(non-fatal myocardial infarction), 비치명적 뇌졸중(non-fatal stroke), 또는 심혈관 또는 분명하지 않은 원인으로부터의 사망으로 정의된다.
2차 평가지표(secondary outcome)는 확장된 MACE(MACE 이외에 관상동맥재개통 또는 불안정 협심증으로 인한 입원을 포함함), 및 하기 (a) 내지 (d)를 포함하는 신장복합평가지표(composite kidney outcome)를 포함한다:
<신장복합평가지표(composite kidney outcome)>
(a) 거대알부민뇨(즉, 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)이 300 mg/g 또는 33.9 mg/mmol 초과 및 기준치보다 30% 이상 높은 UACR);
(b) 30일 이상 지속적으로 eGFR이 40% 이상 감소;
(c) 90일 이상 신장투석(renal replacement therapy);
(d) 30일 이상 지속적으로 eGFR이 15ml/min/1.73 m2 미만.
탐색적 평가변수(exploratory endpoint)(outcome)에는 확장된 MACE 및 신장평가지표의 구성요소, 임의의 원인으로부터의 사망, 심부전 입원, HbA1c, 활력징후(vital signs), 체중, 항-에페글레나타이드 항체, 췌장 효소, 및 기타 실험실 검사가 포함된다.
언블라인딩 이전에 세 가지 추가 복합평가지표가 정의되었다:
a) MACE 또는 비-CV 사망;
b) 30일 이상 동안 eGFR의 40% 이상 감소로 정의된 신장기능평가지표, 또는 말기 신장 질환(90일 이상 투석, 신장 이식, 또는 eGFR이 30일 이상 15 ml/min/1.73m2 미만), 또는 모든 원인의 사망; 또는
c) MACE, 비-CV 사망, 심부전 입원, 또는 신장기능평가지표.
치료 할당이 마스킹된 독립적인 임상 종결점 위원회(Clinical Endpoint Committee)는 모든 사망, 심근경색, 뇌졸중, 불안정한 협심증 또는 심부전으로 인한 입원, 및 췌장 사건을 판정했다. 자발적으로 보고되고 사전에 지정된 이상 반응(adverse events)은 각 방문에서 수집되었다.
통계 분석
2008년 FDA 규제 지침에 따라 MACE 평가지표에 대하여 위약 대비 에페글레나타이드의 비열등성을 입증하고자 하였으며, 그때 비열등성의 한계는 1.3으로, 검정력(power)을 90%로 하여, 최대 4000명의 참가자를 3년 동안 추적하기로 하였다. 이때 사용한 가정은, SGLT2 복용자의 경우 MACE 발생률이 연간 3.7%, 비복용자의 경우 4.4%로 하였으며, 전체 대상자 중 27%에서 SGLT2를 복용할 것으로 예측하였다. 연간 약물 중단율은 2%, 양측 1종 오류는 5%로 계산하였다.
모든 분석은 맹검 해제 전에 확정된 통계 분석 계획에 따라 수행되었으며, 치료목적방침(intention-to-treat principle) 군을 이용하여 모든 참가자의 무작위 배정과 마지막 평가 사이에 발생한 모든 평가지표를 계수했다. 참가자들은 CV 평가지표 또는 사망에 대한 추적 마지막 날에 검열되었으며, 마지막 날에 신장 평가지표 상태가 신장 평가지표에 대해 제공되었다. 연속 변수는 평균 및 표준편차, 또는 중앙값 및 사분위수 범위로 요약되었으며, 범주형 변수는 숫자 및 백분율로 요약되었다. 시간에 따른 연속 변수의 변화는 제한최대가능도를 사용하여 반복 측정에 대한 혼합 효과 모델(mixed-effects model for repeated measures, MMRM)을 사용하여 분석되었으며, 기준치 값은 공변량으로, 참가자는 임의효과로 그리고 지역(북미, 라틴아메리카, 유럽, 기타), 세 가지 SGLT2 무작위배정 계층, 치료군, 방문시기, 및 치료군과 방문시기 간 상호작용(treatment-by-visit interaction)을 고정효과를 포함하였다. 특정 복합 평가지표의 첫 번째 발생률, 및 단일 또는 복합 평가지표의 총 부담 빈도는 해당 평가지표에 대한 추적 검사의 100인년(per 100 person-years)당 수로 요약되었다. Kaplan Meier 곡선을 사용하여 누적 위험을 표시하였고, 지역 및 세 가지 SGLT2 무작위배정 계층에 대해 조정한 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 위험비 및 1차 및 2차 평가지표에 대한 에페글레나타이드(두 용량 결합)의 효과에 대한 95% 신뢰구간을 추정했다. 비례 평균 모델을 사용하여 재발 사건을 포함하는 총 사건에 대한 HR 및 95% CI를 추정하였다. 비열등성에 대한 P 값은 단측(one-sided)이고 우월성에 대한 P 값은 양측(2-sided)이었다.
하위그룹 내에서 에페글레나타이드의 효과는 Cox 비례 위험 모델에서 하위그룹과 상호작용 항을 포함하여 평가했다. 95% 신뢰 구간과 함께 2개 이상의 범주를 갖는 하위그룹 내에서 치료 효과에 대한 탐색적 축소 추정치를 Bayesian 계층적 모델링을 사용하여 추정하였다.
비열등성이 1차 평가지표에 대해 입증된 경우, 추가 평가지표들의 우월성이 유의하지 않을 때까지 계층적으로 평가되었다: MACE; 확장된 CV 복합; 신장복합평가지표; MACE 또는 비-CV 사망, 신규 신장 평가지표, 및 MACE, 비-CV 사망, 심부전, 또는 신규 신장 평가지표.
표본 크기는 PASS 13 소프트웨어(NCSS, LLC, Kaysville, UT)를 사용하여 계산되었고, 축소 분석은 R 버전 3.5.1(R Foundation for Statistical Computing)의 "bayesmeta" 패키지를 사용하여 수행되었으며, 기타 모든 통계 분석은 SAS 버전 9.4를 사용하여 수행되었다.
방법 요약
28개국 344개 지역에서 수행된 무작위 대조 시험은 제2형 당뇨병 환자이면서 (1) 이전 CV 질환을 갖거나, 또는 (2) eGFR이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2이고 하나 이상의 다른 CV 위험인자를 만족하는 사람을 모집하였다. 참가자들은 매주 에페글레나타이드 4 mg 또는 6 mg, 또는 위약을 피하 투여하도록 무작위로 배정되었으며, SGLT2 억제제 사용 여부에 따라 층화되었다. 1차 평가지표는 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 심혈관 또는 분명하지 않은 원인으로부터의 사망으로 정의된 첫 번째 MACE이었다.
2. 결과
2018년 5월 11일부터 2019년 4월 25일 사이에 총 5732명의 시험 대상자를 선별하였다. 4076명의 참가자가 자격 기준을 충족했으며, 이들은 에페글레나타이드 4 mg 투여군(대상: 1359명), 에페글레나타이드 6 mg 투여군(대상: 1358명) 및 위약군(대상: 1359명)으로 무작위로 배정되었다. 추적 연구(follow-up)는 2020년 12월 10일에 종료되었고, 해당 기간까지 전체 앤년은 7395.4인년이었고, 중앙값(IQR)은 1.81년(1.69, 1.98)이었다. 그 당시, 1차 평가지표인 MACE를 겪은 환자의 비율이 3941/4076명 (96.7%)이고, 활력 상태(vital status) 비율이 4073/4076명 (99.9%) 였다. 에페글레나타이드 또는 위약에 배정된 참가자는 각각 최대 추적 연구 시간의 88.9% 및 91.1% 동안 연구 약물에 노출되었다.
기준치(baseline) 특징
선정된 시험 대상자의 기준치 특징을 하기 표 1에 나타내었다.
특징 두 그룹 에페글레나타이드 투여군 (4/6 mg) 위약군 (Placebo)
수(N) 4076 2717 1359
연령(년) 64.5 (8.2) 64.6 (8.2) 64.4 (8.3)
여성 1344 (33.0) 925 (34.0) 419 (30.8)
지역:


캐나다/US 1079 (26.5) 728 (26.8) 351 (25.8)
멕시코/남아메리카 924 (22.7) 605 (22.3) 319 (23.5)
유럽 1285 (31.5) 862 (31.7) 423 (31.1)
기타 788 (19.3) 522 (19.2) 266 (19.6)
백인 혈통 3534 (86.7) 2372 (87.3) 1162 (85.5)
당뇨병 지속기간 15.4 (8.8) 15.6 (8.8) 15.1 (8.7)
현재 흡연자 633 (15.5) 427 (15.7) 206 (15.2)
이전 심혈관 질환(CVD)a 3650 (89.6) 2420 (89.1) 1230 (90.5)
eGFR <60 ml/min/1.73m2b 1287 (31.6) 863 (31.8) 424 (31.2)
이전 CVD & eGFR <60 ml/min/1.73m2 888 (21.8) 585 (21.5) 303 (22.3)
이전 심부전 737 (18.1) 487 (17.9) 250 (18.4)
이전 고혈압 3722 (91.3) 2484 (91.4) 1238 (91.1)
이전 당뇨망막병증c 1342 (32.9) 912 (33.6) 430 (31.6)
N 알부민뇨 (%)d 1977 (48.5) 1319 (48.5) 658 (48.4)
체질량지수 (kg/m2) 32.7 (6.2) 32.9 (6.2) 32.4 (6.0)
심박수 (beats/min) 72.8 (10.6) 72.8 (10.6) 72.8 (10.7)
수축기 BP 134.9 (15.5) 135.1 (15.5) 134.4 (15.6)
이완기 BP 76.7 (9.7) 76.8 (9.7) 76.6 (9.8)
HbA1c (%) 8.91 (1.48) 8.90 (1.46) 8.94 (1.52)
eGFR (ml/min/1.73m2)b 72.4 (22.4) 72.2 (21.9) 72.9 (23.3)
중앙값 알부민/크레아틴 (mg/mmol) 3.2 (1.1 - 12.9) 3.2 (1.0 - 13.5) 3.2 (1.1 - 12.0)
콜레스테롤 (mmol/L) 4.21 (1.23) 4.21 (1.24) 4.21 (1.22)
LDL 콜레스테롤 (mmol/L) 2.07 (0.98) 2.07 (0.98) 2.08 (0.97)
HDL 콜레스테롤 (mmol/L) 1.11 (0.31) 1.12 (0.31) 1.10 (0.31)
중앙 트리글리세리드 (mmol/L) 1.91 (1.37 - 2.75) 1.90 (1.36 - 2.74) 1.93 (1.40 - 2.75)
모든 종류의 인슐린 2560 (62.8) 1720 (63.3) 840 (61.8)
메트포르민 2985 (73.2) 1993 (73.4) 992 (73.0)
설포닐우레아 1036 (25.4) 695 (25.6) 341 (25.1)
SGLT2 억제제 618 (15.2) 412 (15.2) 206 (15.2)
혈당강하 약물 없음 85 (2.1) 57 (2.1) 28 (2.1)
ACE-I 또는 ARB 또는 ARNi 3262 (80.0) 2177 (80.1) 1085 (79.8)
베타차단제(Beta Blocker) 2670 (65.5) 1795 (66.1) 875 (64.4)
스타틴(Statin) 3294 (80.8) 2202 (81.1) 1092 (80.4)
피브레이트(Fibrate) 350 (8.6) 233 (8.6) 117 (8.6)
아세틸살리실산 2768 (67.9) 1855 (68.3) 913 (67.2)
기타 항혈소판제 1049 (25.7) 705 (26.0) 344 (25.3)
eGFR: 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate);
ACE-I: 안지오텐신 변환효소 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor);
ARB: 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker);
ARNI: 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(Angiotensin Receptor-neprilysin inhibitor);
SGLT2: 나트륨-포도당 공동수송체 2(sodium-glucose co-transporter 2);
평균 (SD), 중앙값 (IQR) 또는 N (%)로 나타냄;
a 관상동맥질환 (즉, 이전 심근경색, 왼쪽 대동맥 또는 2개 이상의 다른 관상동맥에서 50% 이상의 협착, 2개 이상의 관상동맥 또는 1개의 관상동맥에서 50% 이상의 협착이 있는 혈관재형성, 또는 허혈을 입증하는 비침습 검사 또는 이전 12개월 동안 불안정한 협심증 입원과 함께 1개 관상동맥에서 50% 이상의 협착); 뇌졸중, 또는 말초 동맥 질환(즉, 사지 혈관성형술, 말초동백 스텐팅 또는 우회, 순환 부전으로 인한 사지 또는 발 절단, 발목-팔 지수가 0.9 미만 또는 혈관조영 증거);
b 4개 가변 MDRD 공식에 의한 eGFR: 175 x [혈청 크레아티닌 (μmol/L)/88.4]-1.154 x 연령 (년)-0.203 x 1.212 (흑인인 경우) x 0.742 (여성인 경우);
c 자가보고 또는 유리체절제술, 레이저 요법 또는 안구 주사;
d 알부민/크레아티닌 ≥ 30 mg/g 또는 3.39 mg/mmol
표 1에서 볼 수 있듯이, 모집된 참가자는 평균 연령 64.5 (8.2)세이고, 1954명(47.9%)은 65세 미만이고, 1344명(33.0%)은 여성이었다. 3650명(89.6%)은 관상동맥질환, 뇌혈관질환 또는 말초동맥질환으로 정의된 이전의 CV 질환이 있었고, 1287명(31.6%)은 낮은 eGFR(60 ml/min/1.73m2 미만)을 가졌고, 888명(21.8%)은 CVD 및 낮은 eGFR을 모두 가졌고, 618명(15.2%)은 기본적으로 SGLT2i를 사용하고 있었다. 에페글레나타이드 또는 위약에 배정된 유사한 수의 참가자가 기본적으로 다양한 혈당강하 약물 또는 심장보호 약물을 복용하고 있었다. 그러나, 마지막 연구 방문에서 위약에 배정된 더 많은 참가자가 DPP-4 억제제(1.9% 대 0.9%, p=0.005), 및/또는 SGLT2 억제제(21.2% 대 17.5%, p=0.004)를 복용하고 있었다.
시험 평가지표
판정된 첫 번째 사건을 표 2에 나타내었다.
도 1은 주요 심혈관 및 신장 평가지표에 대한 그래프이다.
도 2는 1차 효능 평가지표에 대한 사전 지정된 하위그룹 분석을 나타낸 것이다.
에페글레나타이드 투여군 (4/6 mg) 위약군 HR (95%CI) P P
N (%) N/100 py N (%) N/100 py (우월성) (비열등성)
1차 평가지표 (MACE) 189 (7.0) 3.9 125 (9.2) 5.3 0.73 (0.58, 0.92) 0.0069 <0.0001
확장된 MACE1 257 (9.5) 5.4 158 (11.6) 6.8 0.79 (0.65, 0.96) 0.020
신장복합평가지표2 353 (13.0) 7.7 250 (18.4) 11.6 0.68 (0.57, 0.79) <0.0001
MACE 또는 비-CV 사망 216 (7.9) 4.5 143 (10.5) 6.0 0.73 (0.59, 0.91) 0.0040
신장 기능 평가지표3 121 (4.5) 2.5 76 (5.6) 3.1 0.77 (0.57, 1.02) 0.072
MACE, 비-CV 사망, HF, 또는신장 기능 평가지표 243 (8.9) 5.1 164 (12.1) 7.0 0.71 (0.59, 0.87)
심근경색 91 (3.3) 1.9 58 (4.3) 2.4 0.75 (0.54, 1.05)
비치명적 심근경색 85 (3.1) 1.7 53 (3.9) 2.2 0.78 (0.55, 1.10)
뇌졸중 47 (1.7) 1.0 31 (2.3) 1.3 0.74 (0.47, 1.17)
비치명적 뇌졸중 41 (1.5) 0.8 25 (1.8) 1.0 0.80 (0.48, 1.31)
CV로 인한 사망 75 (2.8) 1.5 50 (3.7) 2.1 0.72 (0.50. 1.03)
총 사망 111 (4.1) 2.2 69 (5.1) 2.8 0.78 (0.58, 1.06)
관상동맥재개통 126 (4.6) 2.6 66 (4.9) 2.8 0.93 (0.69. 1.26)
불안정한 협심증 6 (0.2) 0.1 4 (0.3) 0.2 0.55 (0.13, 2.35)
신규 거대알부민뇨 348 (12.8) 7.6 244 (18.0) 11.3 0.68 (0.58, 0.80)
심부전 40 (1.5) 0.8 31 (2.3) 1.3 0.61 (0.38, 0.98)
비열등성 P 값은 위험비 1.8 이하 및 1.3 이하에 대한 것임;
MACE: 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 심혈관(CV) 원인으로부터의 사망으로 정의된 주요 심혈관질환 사건;
1 MACE 또는 관상동맥재개통 또는 불안정 협심증으로 인한 입원;
2 거대알부민뇨 발생(소변 알부민:크레아티닌이 33.9 mg/mmol 초과 및 기준치보다 30% 이상 증가, 30일 이상 eGFR이 40% 이상 감소로 정의됨), 90일 이상 신장투석, 또는 30일 이상 eGFR가 15 ml/min/1.73 m²미만);
3 신장복합평가지표(알부민뇨 기준은 제외함) 또는 모든 원인의 사망의 복합
표 2에서 볼 수 있듯이, 4 mg 또는 6 mg 에페글레나타이드 투여군에서 189/2717명(7.0%)의 참가자(100명당 연간 3.9명)가 적어도 하나의 1차 MACE 평가지표를 경험하였으며, 위약군에서 125/1359명(9.2%)의 참가자(100명당 연간 5.3명)가 적어도 하나의 1차 MACE 평가지표를 경험하였다(HR 0.73, 95% CI 0.58-0.92; P 비열등성은 1.8 및 1.3 한계에서 모두 0.001 미만 및 P 우월성 0.0069). 도 1에 나타난 바와 같이, 두 그룹간의 격차는 임상시험 종료까지 유지되는 것을 확인하였다.
탐색적 분석은 가능한 용량-반응 효과를 시사하였으며, 위약 대비 4 mg 및 6 mg 용량에 대해 각각 0.82(95%CI 0.63, 1.06) 및 0.65 (0.50, 0.86)의 위험비(hazard ratio)가 추정되었다.
에페글레나타이드 투여군은 또한 적어도 하나의 확장된 MACE 평가지표(HR 0.79, 95% CI 0.65, 0.96; P=0.020), 적어도 하나의 신장복합평가지표(HR 0.68, 95% CI 0.57, 0.79; P <0.0001), 및 적어도 하나의 MACE 또는 비-CV 사망(HR 0.73, 95% CI 0.59, 0.91; P = 0.040)의 발생률이 현저히 낮았다(도 1).
사전 정의된 임상적으로 중요한 하위 그룹의 참가자 내에서 1차 평가지표에 대한 에페글레나타이드의 영향 분석은 성별, 연령, 혈통, 당뇨병 지속기간, HbA1c, 체질량지수(BMI), eGFR, 이전 CV 질환의 병력, SGLT2 억제제 사용 또는 메트포르민(metformin) 사용에 따라 변화가 없음을 보여준다(도 2).
위약과 비교하여, 연속 변수의 최소 제곱 평균(least square mean, LSM) 차이에 대한 에페글레나타이드의 효과는 추적 기간 동안 1.24%(95%CI 1.17, 1.32) 더 낮은 HbA1c, 0.9 kg/m2 더 낮은 체질량지수(95%CI 0.8, 1.0), 2.6 kg (95%CI 2.3, 2.9) 더 낮은 체중, 각각 1.5 mm Hg (95%CI 0.8, 2.2) 및 0.6 mm Hg (95%CI 0.2, 1.0) 더 낮은 수축기 및 이완기 혈압, 2.1 mm Hg 더 낮은 맥압(95%CI 1.4, 27), 3.9 bpm (95%CI 3.4, 4.4) 더 높은 심박수, 2.7 mg/dl 더 낮은 LDL 콜레스테롤(0.07 mmol/l; 95%CI 0.03, 0.12), 21% 더 낮은 UACR (95%CI 14, 28), 및 0.9 ml/min/1.73m2 (95%CI 0.3, 1.5) 더 높은 LSM eGFR을 포함했다. 시간에 따른 eGFR의 변화에 대한 영향에 대한 조사는 추적 동안 일관된 효과를 시사했다.
부작용
관심 있는 특정 이상반응을 표 3에 나타내었다.
에페글레나타이드 투여군 위약군 P
N (%) N (%)
이상반응으로 인한 중단 147 (5.4) 49 (3.6) 0.015
심각한 위장 사건 90 (3.3) 25 (1.8) 0.0090
변비, 설사, 메스꺼움, 구토 또는 팽만감 32 (1.2) 6 (0.4) 0.028
기타 심각한 위장 사건 59 (2.2) 19 (1.4) 0.10
확인된 췌장 사건 32 (1.2) 15 (1.1) 0.87
확인된 췌장암 2 (<0.1) 3 (0.2) N/A
확인된 췌장염 11 (0.4) 7 (0.5) 0.59
모든 종류의 암 72 (2.6) 37 (2.7) 0.81
칼시토닌 상승 > 5.9 pM (20 pg/ml) 41 (1.5) 20 (1.5) 0.99
갑상선 C-세포 신생물 0 0 N/A
심각한 저혈당증 24 (0.9) 13 (1.0) 0.67
당뇨망막병증 및 관련 합병증 47 (1.7) 27 (2.0) 0.50
급성 신부전 88 (3.2) 39 (2.9) 0.62
심각한 주사 부위 반응 0 1 (<0.1) N/A
심각한 알레르기 반응 5 (0.2) 1 (<0.1) N/A
심각한 면역 복합 질환 13 (0.5) 1 (<0.1) 0.096
에페글레나타이드 투여군 데이터는 4 mg 및 6 mg 용량 투여군 모두를 결합한 것임;
P값은 에페글레나타이드에 대한 무작위 할당과 지역 및 무작위화 계층에 대해 조정된 각 이상반응 간의 관계에 대한 Cox 모델로부터의 값임.
표 3에서 볼 수 있듯이, 위약군보다 더 많은 에페글레나타이드 투여군에서(P=0.0090), 심각한 위장 부작용이 보고되었으며, 차이는 변비, 설사, 메스꺼움, 구토 또는 팽만감에 국한되었다(P=0.028). 기타 사전 지정된 안전성 평가지표(표 3) 및 기타 부작용(보충 표 S4 및 S5)은 두 그룹에서 유사했다.
결과 요약 및 결론
4076명의 참가자가 에페글레나타이드 투여군(대상: 2717명) 또는 위약군(대상: 1359명)에 배정되었다. 중간값 1.81년의 추적 기간 동안, 에페글레나타이드 투여군에서 189명(7.0%)의 참가자(100명당 연간 3.9명) 및 위약군에서 125명(9.2%)의 참가자(100명당 연간 5.3명)가 1차 평가지표를 경험하였다(HR 0.73, 95% CI 0.58, 0.92; P 비열등성 <0.001 및 P 우월성= 0.0069). 신장 평가지표(신장 감소 또는 거대알부민뇨)는 에페글레나타이드 투여군에서 353명(13.0%)의 참가자 및 위약군에서 250명(18.4%)의 참가자에게 영향을 미쳤다(HR 0.68, 95%CI 0.57, 0.79; P <0.0001). 설사, 변비, 메스꺼움, 구토 또는 팽만감은 에페글레나타이드 투여군에서 더 빈번했다.
결론적으로, 매주 에페글레나타이드 4 mg 또는 6 mg의 투여는 심혈관(CV) 또는 신장 질환을 갖는 제2형 당뇨병 환자에서 CV 평가지표 및 신장복합평가지표를 감소시켰으며, 위장 이상반응을 일으켰다.
3. 논의
이 CV 평가지표 시험에서, 에페글레나타이드(4 또는 6 mg)를 매주 피하 주사하면 CV 또는 신장 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 MACE가 27% 감소하고, 신장복합평가지표가 32% 감소했다. 이러한 CV 및 신장 이점은 SGLT2 억제제의 기저 사용, 메트포르민의 기저 사용, 및 기준치 eGFR과는 독립적으로 발생했다. 또한, 다른 GLP-1 RA의 전형적인 위장관 이상 반응과 관련이 있었지만, 망막, 췌장 또는 갑상선 관련 사건과는 관련이 없었다.
이 시험은 CV 및 신장 평가지표에 대한 GLP-1 RA의 이전에 보고된 유익한 CV 효과가 GLP-1 RA의 7개의 이전에 완료된 CV 평가지표 시험에 포함된 것보다 신장 질환의 유병률이 더 높은 고위험 참가자에게까지 확장된다는 것을 보여준다. 더욱이, 이러한 발견이 지속형 엑센딘-4 기반 GLP-1 RA로 발생했다는 사실은 이 종류의 제제의 CV 이점이 인간 GLP-1 기반 GLP-1 RA에 국한되지 않는다는 것을 시사한다. 마지막으로, 시험 기간 동안 15% 이상의 참가자가 SGLT2i를 동시에 사용하고, SGLT2i 억제제 복용여부에 상관없이 CV 효과에 대한 신뢰 구간이 겹쳤으므로, 이는 에페글레나타이드의 유익한 CV 효과가 SGLT2 억제제의 효과와 무관할 수 있음을 시사한다.
다양한 가능성이 에페글레나타이드의 심장 보호 효과 및 신장 보호 효과를 설명할 수 있다. 에페글레나타이드는 HbA1c, 혈압, 체질량지수, LDL 콜레스테롤, eGFR 및 알부민뇨를 포함하는, CV 및 신장 질환 모두에 대한 여러 위험인자를 현저히 개선했다. 실제로, 다른 GLP-1 RA의 CV 평가지표 시험에서 공개된 매개효과 분석은 이의 CV 및/또는 신장 이점이 HbA1c, 혈압 또는 알부민뇨에 대한 효과에 의해 부분적으로 매개될 수 있음을 시사했으며, 메타-회귀 분석은 GLP-1 RA를 사용한 HbA1c의 저하 정도와 MACE 발생 위험 사이의 선형 관계를 시사했다.
다른 GLP-1 RA에 대해 시사된 바와 같이, 이 시험에서 신장복합평가지표, eGFR 및 맥압의 관찰된 감소에 의해, 에페글레나타이드는 또한 유익한 내피 및 미세혈관 효과를 가질 수 있다. 다른 가능한 메커니즘으로는 다른 GLP-1 RA에 대한 연구에서 언급한 바와 같이, 항염증, 항섬유화, 항죽상 경화 및 혈관확장 및 기타 혈류역학적 효과가 있다.
짧은 추적 기간, 원래 계획된 것(330)보다 적은(314) 1차 평가지표, 및 이전의 CV 및/또는 신장 질환에 대한 선택으로 인해, 임상 시험의 검정력(power)과 제2형 당뇨병을 갖는 저위험 환자에 대한 관련성이 제한된다. 강점에는 높은 약물 투여 유지(adherence) 및 후속 연구, CV 및 신장 평가지표에 대한 고위험군의 모집, 및 SGLT2 억제제를 복용하는 상당한 수의 참가자의 포함이 포함된다. 이러한 특징과, 전체 참가자의 높은 비율이 가이드라인 권장된 심장 보호 요법 및 신장 보호 요법을 받고 있다는 사실은, 본 임상 시험의 결과가 제2형 당뇨병을 갖는 유사한 고위험 환자에게 일반화될 수 있음을 시사한다.
이러한 결과와 이전 GLP-1 RA CV 평가지표 시험과의 일관성은 에페글레나타이드가 제2형 당뇨병 및 CV 또는 신장 질환을 갖는 환자에서 심각한 CV 및 신장 평가지표를 감소시킨다는 것을 분명히 보여준다는 점이다.

Claims (61)

  1. 약학적 유효량의 에페글레나타이드(efpeglenatide) 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키는 것인, 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 환자는 제2형 당뇨병 환자인 것인, 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 환자는 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 환자인 것인, 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 환자는 HbA1c가 7% 초과인 제2형 당뇨병 환자인 것인, 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 환자는 심혈관 질환, 신장 질환, 또는 이 두 질환 모두를 갖거나 가질 위험이 있는 제2형 당뇨병 환자인 것인, 약학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 환자는 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자인 것인, 약학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 환자는 18세 이상의 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자인 것인, 약학적 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 심혈관 질환은 관상동맥질환, 뇌졸중 및 말초동맥질환으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 환자는 신장 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자인 것인, 약학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 환자는 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2인 것인, 약학적 조성물.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 환자는 하나 이상의 심혈관 질환 위험인자를 갖는 것인, 약학적 조성물.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 환자는 하기 (a) 내지 (f)로부터 선택된 하나 이상의 심혈관 질환 위험인자를 갖는 것인, 약학적 조성물:
    (a) BMI(body mass index) 35 kg/m2 이상;
    (b) 스타틴계 약물 복용 중 직전 6개월 이내 LDL 3.36 mmol/L 초과이고, 남성의 경우 HDL 1.03 mmol/L 미만 또는 여성의 경우 HDL 1.29 mmol/L 미만;
    (c) 흡연;
    (d) UACR(urine albumin-to-creatinine ratio) 3 mg/mmol 이상;
    (e) 수축기 혈압 140 mmHg 이상 및 이완기 혈압 90 mmHg 이상이고, 혈압강하제 약물 복용 중; 및
    (f) 남성의 경우 55세 미만 또는 여성의 경우 65세 미만의 초기 관상동맥질환.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 환자는 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2이고, 청구항 12에서 정의된 하나 이상의 심혈관 질환 위험인자를 갖는 50세 이상의 남성 또는 55세 이상의 여성 제2형 당뇨병 환자인 것인, 약학적 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 환자는 지난 3개월 이내에 GLP-1(Glucagon-like peptide-1) 수용체 작용제 또는 DPP-4(Dipeptidyl peptidase-4) 억제제를 사용하지 않은 제2형 당뇨병 환자인 것인, 약학적 조성물.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 에페글레나타이드는 피하 투여하는 것인, 약학적 조성물.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 에페글레나타이드는 주 1회 4 mg 또는 6 mg 투여하는 것인, 약학적 조성물.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 에페글레나타이드는 4주 동안 주 1회 2 mg 투여 후, 주 1회 4 mg 투여하는 것인, 약학적 조성물.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 에페글레나타이드는 4주 동안 주 1회 2 mg 투여 후, 그 다음 4주 동안 주 1회 4 mg 투여 후, 주 1회 6 mg 투여하는 것인, 약학적 조성물.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 심혈관 질환 또는 신장 기능장애 발생의 위험이 있는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  20. 청구항 1에 있어서, 상기 심혈관 질환은 주요 심혈관질환 사건(major adverse CV event, MACE)인 것인, 약학적 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 MACE는 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 및 심혈관 또는 분명하지 않은 원인으로부터의 사망으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  22. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 위약에 비해 MACE 발생 위험을 20% 이상 감소시키는 것인, 약학적 조성물.
  23. 청구항 1에 있어서, 상기 신장 기능장애는 하기 (a) 내지 (d)로부터 선택된 하나 이상의 신장복합평가지표를 포함하는 것인, 약학적 조성물:
    (a) 거대알부민뇨;
    (b) 30일 이상 지속적으로 eGFR이 40% 이상 감소;
    (c) 90일 이상 신장투석; 및
    (d) 30일 이상 지속적으로 eGFR이 15ml/min/1.73 m2 미만.
  24. 청구항 1에 있어서, 상기 거대알부민뇨는 UACR이 33.9 mg/mmol 초과이면서 기준치보다 30% 이상인 것으로 정의되는 것인, 약학적 조성물.
  25. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 위약에 비해 청구항 23에서 정의된 신장복합평가지표의 발생 위험을 30% 이상 감소시키는 것인, 약학적 조성물.
  26. 청구항 1에 있어서, 상기 심혈관 질환은 MACE, 관상동맥재개통 및 불안정 협심증으로 인한 입원을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  27. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 조성물은 위약에 비해 MACE로 인한 사망 또는 비-심혈관 사망의 발생 위험을 감소시키는 것인, 약학적 조성물.
  28. 청구항 1에 있어서, 상기 에페글레나타이드는 임의의 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여하는 것인, 약학적 조성물.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 다른 치료 물질은 혈당강하 약물, 심장보호 약물, 항당뇨병제, 항비만제, 항고지혈증제, 항죽상동맥경화제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항혈전제 및 항응고제로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  30. 청구항 28에 있어서, 상기 다른 치료 물질은 SGLT2(sodium glucose co-transporter 2) 억제제 및 메트포르민 중에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  31. 유효량의 에페글레나타이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키는 방법.
  32. 유효량의 에페글레나타이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병을 치료하는 방법으로서,
    상기 환자는 치료 중에 심혈관 질환 또는 신장 기능장애와 관련된 부작용을 경험하지 않는 것인 방법.
  33. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 환자는 HbA1c가 7% 초과인 제2형 당뇨병 환자인 것인, 방법.
  34. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 환자는 심혈관 질환, 신장 질환, 또는 이 두 질환 모두를 갖거나 가질 위험이 있는 제2형 당뇨병 환자인 것인, 방법.
  35. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 환자는 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자인 것인, 방법.
  36. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 환자는 18세 이상의 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자인 것인, 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 심혈관 질환은 관상동맥질환, 뇌졸중 및 말초동맥질환으로부터 선택되는 것인, 방법.
  38. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 환자는 신장 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자인 것인, 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 환자는 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2인 것인, 방법.
  40. 청구항 38에 있어서, 상기 환자는 하나 이상의 심혈관 질환 위험인자를 갖는 것인, 방법.
  41. 청구항 38에 있어서, 상기 환자는 하기 (a) 내지 (f)로부터 선택된 하나 이상의 심혈관 질환 위험인자를 갖는 것인, 방법:
    (a) BMI(body mass index) 35 kg/m2 이상;
    (b) 스타틴계 약물 복용 중 직전 6개월 이내 LDL 3.36 mmol/L 초과이고, 남성의 경우 HDL 1.03 mmol/L 미만 또는 여성의 경우 HDL 1.29 mmol/L 미만;
    (c) 흡연;
    (d) UACR(urine albumin-to-creatinine ratio) 3 mg/mmol 이상;
    (e) 수축기 혈압 140 mmHg 이상 및 이완기 혈압 90 mmHg 이상이고, 혈압강하제 약물 복용 중; 및
    (f) 남성의 경우 55세 미만 또는 여성의 경우 65세 미만의 초기 관상동맥질환.
  42. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 환자는 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2이고, 청구항 12에서 정의된 하나 이상의 심혈관 질환 위험인자를 갖는 50세 이상의 남성 또는 55세 이상의 여성 제2형 당뇨병 환자인 것인, 방법.
  43. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 환자는 지난 3개월 이내에 GLP-1(Glucagon-like peptide-1) 수용체 작용제 또는 DPP-4(Dipeptidyl peptidase-4) 억제제를 사용하지 않은 제2형 당뇨병 환자인 것인, 방법.
  44. 청구항 31 또는 32에 있어서, 에페글레나타이드의 투여 전에, 하기 중 어느 하나의 환자를 확인하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법:
    (1) 관상동맥질환, 뇌졸중 또는 말초동맥질환을 가진 제2 당뇨병 환자; 또는
    (2) eGFR이 25 내지 59.9 ml/min/1.73 m2이고 하기 심혈관 질환 위험인자 (a) 내지 (f) 중 1개 이상을 만족하는 제2 당뇨병 환자:
    (a) BMI(body mass index) 35 kg/m2 이상;
    (b) 스타틴계 약물 복용 중 직전 6개월 이내 LDL 3.36 mmol/L 초과이고, 남성의 경우 HDL 1.03 mmol/L 미만 또는 여성의 경우 HDL 1.29 mmol/L 미만;
    (c) 흡연;
    (d) UACR(urine albumin-to-creatinine ratio) 3 mg/mmol 이상;
    (e) 수축기 혈압 140 mmHg 이상 및 이완기 혈압 90 mmHg 이상이고, 혈압강하제 약물 복용 중; 및
    (f) 남성의 경우 55세 미만 또는 여성의 경우 65세 미만의 초기 관상동맥질환.
  45. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 투여는 피하 투여인 것인, 방법.
  46. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 에페글레나타이드의 유효량은 4 mg 또는 6 mg인 것인, 방법.
  47. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 에페글레나타이드는 주 1회 4 mg 또는 6 mg 투여하는 것인, 방법.
  48. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 에페글레나타이드는 4주 동안 주 1회 2 mg 투여 후, 주 1회 4 mg 투여하는 것인, 방법.
  49. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 에페글레나타이드는 4주 동안 주 1회 2 mg 투여 후, 그 다음 4주 동안 주 1회 4 mg 투여 후, 주 1회 6 mg 투여하는 것인, 방법.
  50. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 심혈관 질환은 MACE인 것인, 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 MACE는 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 및 심혈관 또는 분명하지 않은 원인으로부터의 사망으로부터 선택되는 것인, 방법.
  52. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 에페글레나타이드는 위약에 비해 MACE 발생 위험을 20% 이상 감소시키는 것인, 방법.
  53. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 신장 질환 또는 신장 기능장애와 관련된 부작용은 하기 (a) 내지 (d)로부터 선택된 하나 이상의 신장복합평가지표를 포함하는 것인, 방법:
    (a) 거대알부민뇨;
    (b) 30일 이상 지속적으로 eGFR이 40% 이상 감소;
    (c) 90일 이상 신장투석; 및
    (d) 30일 이상 지속적으로 eGFR이 15ml/min/1.73 m2 미만.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 거대알부민뇨는 UACR이 33.9 mg/mmol 초과이면서 기준치보다 30% 이상인 것으로 정의되는 것인, 방법.
  55. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 에페글레나타이드는 위약에 비해 청구항 53에서 정의된 신장복합평가지표의 발생 위험을 30% 이상 감소시키는 것인, 방법.
  56. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 심혈관 질환은 MACE, 관상동맥재개통 및 불안정 협심증으로 인한 입원을 포함하는 것인, 방법.
  57. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 에페글레나타이드는 위약에 비해 MACE로 인한 사망 또는 비-심혈관 사망의 발생 위험을 감소시키는 것인, 방법.
  58. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 에페글레나타이드는 임의의 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 투여하는 것인, 방법.
  59. 청구항 58에 있어서, 상기 다른 치료 물질은 혈당강하 약물, 심장보호 약물, 항당뇨병제, 항비만제, 항고지혈증제, 항죽상동맥경화제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항혈전제 및 항응고제로부터 선택되는 것인, 방법.
  60. 청구항 58에 있어서, 상기 다른 치료 물질은 SGLT2(sodium glucose co-transporter 2) 억제제 및 메트포르민 중에서 선택되는 것인, 방법.
  61. 제2형 당뇨병 환자의 치료에 사용하기 위한 에페글레나타이드의 용도로서,
    상기 에페글레나타이드는 상기 환자에서 심혈관 질환 또는 신장 기능장애의 발생을 예방하거나, 이의 발생의 위험을 감소시키는 것인, 용도.
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