KR101231431B1 - N-말단의 아미노산이 변이된 인슐린분비 펩타이드 유도체 - Google Patents
N-말단의 아미노산이 변이된 인슐린분비 펩타이드 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인슐린분비 펩타이드의 인슐린 분비 활성 및 혈중 안정성을 증가시키기 위한 인슐린분비 펩타이드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 발명으로서, 구체적으로 인슐린분비 펩타이드의 N-말단 아미노산이 변이된 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 인슐린분비 펩타이드 유도체는 천연형 및 종래의 다른 인슐린분비 펩타이드 아날로그에서 나타나지 않는 치료학적 효과를 나타내며, 이로 인해 본 발명에 따른 인슐린 분비 펩타이드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물은 종래에 예측하지 못한 효과적인 치료법을 제공할 수 있을 것이다.
인슐린 분비 펩타이드, 유도체, N-말단 아미노산, 히스티딘
Description
본 발명은 인슐린분비 펩타이드의 활성 및 혈중 안정성을 증가시키기 위한 인슐린분비 펩타이드의 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 발명으로서, 구체적으로 인슐린분비 펩타이드의 N-말단 아미노산이 변이된 것을 특징으로 한다.
펩타이드는 일반적으로 안정성이 낮아 쉽게 변성되고 체내 단백질 가수 분해 효소에 의해 분해되어 그 활성을 잃으며, 또한 상대적으로 크기가 작아 신장을 통해 쉽게 제거 되기 때문에 약리 성분으로 펩타이드를 포함하는 의약품의 혈중 농도 및 역가를 유지하기 위해서는 펩타이드 약물을 환자에게 자주 투여할 필요가 있다. 그러나 펩타이드 약물은 대부분 주사제 형태로 환자에게 투여되며, 따라서 생리활성 펩타이드의 혈중 농도를 유지하기 위해 자주 주사하게 되는데, 이는 환자의 엄청난 고통을 야기하게 된다. 이러한 문제점을 극복하기 위해 다양한 시도가 있어왔으며, 그 중 하나로 펩타이드의 약물의 생체막 투과도를 증가시켜 구강 또는 비강을 통한 흡입으로 펩타이드의 약물을 체내로 전달하는 시도가 있었다. 그러나 이러한 방법은 주사제에 비해 펩타이드의 체내 전달 효율이 현저히 낮으며, 펩타이드 약물의 체내 활성을 요구되는 조건으로 유지하는데 아직까지는 어려움이 많다.
한편, 펩타이드 약물의 혈중 안정성을 증가시키고 혈중 약물 농도를 오랫동안 높게 지속시켜 약효를 극대화하려는 노력이 계속되어 왔는데, 이러한 펩타이드 약물의 지속형 제제는 펩타이드 약물의 안정성을 높이는 동시에 약물 자체의 역가가 충분히 높게 유지되어야 하고 환자에게 면역반응을 유발하지 않아야 한다.
펩타이드를 안정화시키고 단백질 가수분해 효소에 의한 분해를 억제하기 위한 방법으로, 단백질 가수분해효소에 민감한 특정 아미노산 서열을 변경하는 시도가 있어왔다. 예를 들어 혈중 글루코스 농도를 감소시키는 작용을 하여 제2형 당뇨병 치료 효능을 갖는 GLP-1(7-37 또는 7-36 amide)의 경우 생리 활성 반감기가 4분 이하로(Kreymann et al., 1987) 매우 짧은데, 이는 디펩티딜 펩티데이즈(Dipeptidyl pepdidase IV, 이하 'DPP IV'이라 함)에 의한 GLP-1의 아미노산 8번(Ala) 와 9번(Asp) 사이의 절단에 의한 GLP-1의 역가 상실에 기인한다. 따라서 DPP IV 에 저항성을 갖는 GLP-1 유사체에 대한 여러 연구가 수행되었는데, Ala8 를 Gly로 치환하거나(Deacon et al., 1998; Burcelin et al., 1999) 또는 Leu, D-Ala 로 치환하여(Xiao et al., 2001) DPP IV 에 대한 저항성을 증가시키면서 활성을 유지하는 시도가 있었다. 또한 GLP-1의 N 말단 아미노산 His7은 GLP-1 의 활성에 매 우 중요하며 동시에 DPP IV의 타겟이다. 따라서 US 5,545,618에서는 N 말단을 alkyl 또는 acyl group으로 변형하였으며, Gallwitz등은 7번 His 를 N-메틸화(N-methylation), 알파-메틸화(alpha-metylaltion) 시키거나 His 전체를 이미다졸로 치환하여 DPP IV 저항성을 증가시키고 생리활성을 유지하였다. 그러나 이러한 경우 DPP IV에 의한 절단의 저항성이 증가하여 안정성이 좋아짐을 확인하였지만 7번 His를 변이시킨 유도체들의 수용체 친화도(receptor affinity)가 많이 감소하며 동일 농도에서 cAMP의 분비능도 떨어짐을 알 수 있었다(Gallwitz. et al., Regulatory Peptide 79:93-102(1999), Regulatory Peptide 86:103-111(2000)).
GLP-1 이외의 인슐린 분비 펩타이드 중 엑센딘(exendin)은 아리조나와 북멕시코 내생의 파충류인 멕시코산 구슬 도마뱀 및 아메리카 독도마뱀의 타액 분비물에서 발견되는 펩티드이다. 엑센딘-3은 헤로더머 호리둠 (Heloderma horridum, 멕시코산 구슬도마뱀)의 타액 분비물에 존재하고, 엑센딘-4는 헬로더머 서스펙툼 (Heloderma suspecturm, 아메리카 독도마뱀)의 타액 분비물에 존재하는 것으로 GLP-1 서열과 높은 상동율인 53%을 나타낸다(Goke, et al., J. Bio. Chem., 268:19650-55(1993)). 약리학적 연구 보고서에는 엑센딘-4가 특정의 인슐린-분비성 세포 상의 GLP-1 수용체, 기니아 피그 췌장으로부터의 분산된 포도상선 세포 및 위벽 세포에서 작용할 수 있다고 언급되어 있으며, 이러한 펩타이드는 또한 소마토스타틴 방출을 자극하고 분리된 위에서의 가스트린 방출을 억제하는 것으로 보고되었다. 또한 엑센딘-3 및 엑센딘-4는 췌장 포도상선 세포에서의 cAMP 생성과 이러 한 세포로부터의 아밀라제 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다. US 5,424,686에는 엑센딘-4의 경우, DPP IV의 기질로 작용하는 GLP-1의 서열인 His-Ala가 아닌 His-Gly의 서열로 이루어져 있어 DPP IV 에 대한 저항성과 함께 GLP-1 보다 높은 생리 활성을 가지며 따라서 체내 반감기가 2-4시간으로 GLP-1에 비해 길어졌음을 개시하고 있다. 그러나 천연형 엑센딘의 경우 GLP-1보다 체내 반감기가 증가되었지만 여전히 그 치료학적 효과는 개전의 여지가 많으며, 예를 들어 현재 시판되고 있는 엑센딘-4(엑세나티드, exenatide)의 경우 환자에게 하루 2회 주사를 통해 투여되어야 하는데 이는 여전히 환자에게 큰 부담이 아닐 수 없다.
천연형 엑센딘의 치료학적 효능을 개선하고자 여러 유도체의 제조가 이루어졌다. 여기에서 유도체는 하나 이상의 아미노산이 치환, 결실 및/또는 부가된 것이나 하나이상의 아미노산 잔기가, 예컨대, 알킬화, 아실화, 에스테르화 형성 또는 아미드 형성에 의해 화학적으로 변형된 펩타이드를 지칭한다.
신규한 엑센딘 아고니스트 화합물은 PCT/US98/16387을 통해 이미 개시되었으며 이를 기초로 US6956026 및 EP0996459의 엑센딘을 이용한 음식물 섭취억제 방법 및 US7157555의 엑센딘 아고니스트 화합물이 등록되었다. 그러나 상기 특허들에는 일부 엑센딘 아날로그의 서열만을 기술하고 있으며, 그 활성 및 특성에 관한 실시예는 구체적으로 기술되어 있지 않다.
이에 본 발명자들은 엑센딘의 첫 번째 아미노산인 His을 화학적으로 변이시킨 유도체가 그 천연형 엑센딘보다 우월한 혈중 안정성 및 높은 인슐린 분비 활성을 나타낸다는 사실을 발견하여 이 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 인슐린분비 펩타이드의 혈중 안정성 및 높은 인슐린 분비 활성이 증가된 인슐린분비 펩타이드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 혈중 안정성 및 높은 인슐린 분비 활성이 증가된 상기 인슐린분비 펩타이드 유도체를 포함하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명의 목적은 인슐린분비 펩타이드의 혈중 안정성 및 인슐린 분비 활성이 증가된 인슐린분비 펩타이드 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 인슐린 분비 펩타이드 유도체는 인슐린 분비 펩타이드의 N-말단 잔기의 히스티딘(histidine, His)잔기의 화학적 변이 유도체 혹은 N-말단 히스티딘 잔기의 아미노 그룹을 화학적으로 변화시킨 유도체이다.
본 발명의 상기 인슐린 분비 펩타이드는 바람직하게 엑센딘-4(exendin-4), 엑센딘-3(exendin-3) 또는 이들의 유도체일 수 있다. 여기에서 엑센딘-4 또는 엑센딘-3의 유도체는 천연형의 엑센딘-4 또는 엑센딘-3의 하나 이상의 아미노산이 치환, 결실 및/또는 부가된 것이거나 하나이상의 아미노산 잔기가, 예컨대, 알킬화, 아실화, 에스테르화 형성 또는 아미드 형성등에 의해 화학적으로 변형된 펩타이드를 지칭하며 천연형의 활성을 지닌 것을 말한다. 이러한 엑센딘-3 또는 엑센딘-4 의 유도체에 대해서는 엑센딘-4 C-말단을 일부 삭제하거나 비천연형 아미노산인 노르루신(Norleucine)으로 치환한 엑센딘 변이체에 관한 WO97/46584, 펜틸글리신(pentylglycine), 호모프롤린(homoproline), 터트부틸글리신(tertbutylglycine)과 같은 비천연형 아미노산을 포함한 엑센딘의 아미노산을 치환한 변이체에 관한 WO99/07404, 엑센딘4의 C-말단 아미노산 잔기 일부를 절단하여 천연형 보다 짧은 아미노산 서열로 구성된 엑센딘 변이체와 다른 아미노산으로 치환한 엑센딘 변이체에 관한 US2008/0119390 등에서 개시하고 있으며, 이들 문헌은 참고문헌으로서 병합된다. 보다 바람직하게는 상기 인슐린 분비 펩타이드는 엑센딘-4 또는 이들의 유도체이다.
구체적으로 본 발명의 인슐린 분비 펩타이드 유도체는 인슐린 분비 펩타이드의 N-말단 아미노 그룹이 제거된 유도체(Desamino-histidyl 유도체), 아미노 그룹을 하이드록실 그룹으로 치환한 유도체(beta-hydroxy imidazopropionyl-유도체), 아미노 그룹에 2개의 메틸(methyl) 잔기로 수식된 유도체(Dimethyl-histidyl-유도체), 아미노 말단의 아미노 그룹을 카복실 그룹으로 치환한 유도체(beta-carboxyimidazopropionyl-유도체) 또는 아미노 말단 히스티딘 잔기의 알파 카본을 삭제하여 이미다졸아세틸(imidazoacetyl) 그룹만을 남겨두어 아미노 그룹의 양전하(positive charge)를 제거한 유도체(Imidazoacetyl-유도체) 등이 포함될 수 있으며, 또한 기타 다른 형태의 아미노-말단 아미노 그룹 변이 유도체가 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명에서 인슐린분비 펩타이드 유도체는 더욱 바람직하게는 엑센딘-4의 N-말단 아미노 그룹 또는 아미노산 잔기를 화학적으로 변이시킨 유도체이며, 더욱 바람직하게는 엑센딘-4의 아미노 말단의 첫 번째 아미노산인 히스티딘 잔기의 알파 카본에 존재하는 알파 아미노 그룹 또는 알파 카본을 치환 또는 제거한 엑센딘-4 유도체이며, 더욱 더 바람직하게는 N-말단 아미노 그룹을 제거한 데스아미노-히스티딜-엑센딘-4 (Desamino-histidyl-exendin-4, DA-엑센딘-4), 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹으로 치환한 베타-히드록시 이미다조프로피오닐-엑센딘-4(beta-hydroxy imidazopropionyl-exendin-4, HY-엑센딘-4), 베타-카르복시 이미다조프로필-엑센딘-4 (beta-carboxyimidazopropionyl-exendin-4, CX-엑센딘-4), 2개의 메틸 잔기로 수식한 디메틸-히스티딜-엑센딘-4 (Dimethyl-histidyl-exendin-4, DM-엑센딘-4), 또는 아미노 말단 히스티딘 잔기의 알파 카본을 제거한 이미다조아세틸-엑센딘-4(Imidazoacetyl-exendin-4, CA-엑센딘-4)이다.
구체적인 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 아미노산을 포함하는 인슐린 분비 펩티드 유도체에 관한 것이다.
R1-X-R2 <화학식 1>
이때, R1은 데스아미노-히스티딜(desamino-histidyl), 디메틸-히스티딜(N-dimethyl-histidyl), 베타-히드록시 이미다조프로피오닐(beta-hydroxy imidazopropionyl), 4-이미다조아세틸(4-imidazoacetyl) 및 베타-카르복시 이미다조프로피오닐(beta-carboxy imidazopropionyl)로 구성되는 군 중에서 선택되고,
R2는 -NH2, -OH 및 -Lys으로 구성되는 군 중에서 선택되며,
X는 Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Z-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Z-Asn-Gly-Gly, 및 Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Z-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser으로 구성되는 군 중에서 선택되고,
Y는 Lys, Ser 및 Arg으로 구성되는 군 중에서 선택되며,
Z는 Lys, Ser 및 Arg으로 구성되는 군 중에서 선택된다.
바람직하게 R1은 데스아미노-히스티딜, N-디메틸-히스티딜, 베타-히드록시 이미다조프로피오닐, 4-이미다조아세틸 및 베타-카르복시 이미다조프로피오닐로 구성되는 군 중에서 선택되고, Y는 Lys 또는 Ser, Z는 Lys 및 R2는 -NH2인 인슐린 분비 펩티드 유도체이다.
또 다른 구체적인 일 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2의 아미노산을 포함하는 인슐린 분비 펩티드 유도체에 관한 것이다.
R3-X'-R4 <화학식2>
이때, R3은 4-이미다조아세틸이며,
X'는 Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Z-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser 또는 Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Z-Asn-Gly-Gly 이고,
R4는 NH2 , 이고,
Y는 Lys, Ser 및 Arg으로 구성되는 군 중에서 선택되며,
Z는 Lys, Ser 및 Arg으로 구성되는 군 중에서 선택된다.
엑센딘-4의 N-말단 히스티딘 잔기의 화학적 변화는 공지의 다른 인슐린 분비 펩타이드인 GLP-1의 동일한 위치의 화학적 변화에 의한 활성의 영향과는 다른 의미를 나타낸다. GLP-1의 경우 아미노-말단 히스티딘 잔기의 화학적 변화는 그 변화의 정도에 따라, 예를 들어 a-메틸-GLP-1이나 n-메틸-GLP-1 혹은 imi-GLP-1등의 경우, 디펩티딜 펩티데이즈에 의한 분해를 억제하여 그로 인한 안정성 증가 효과는 예상할 수 있으며 그로 인해 실질적으로 분해속도가 감소함이 보고되었으나, 상대적으로 그 수용체에 대한 결합력은 상기 유도체 모두 천연형 보다 떨어져 실질적인 활성의 척도인 cAMP의 생산능력은 천연형에 비해 낮음이 보고되어 있다. 그러나 엑센딘-4의 경우 디펩티딜 펩티데이즈에 의해 분해가 되지 않기 때문에 N-말단의 화학적 변화가 그 활성에 미치는 영향은 미처 예상하기 힘든 것이며, 특히 수용체와의 결합력 및 혈중 글루코오스(glucose)농도 변화에 미치는 영향은 쉽게 예측할 수 없는 것이다.
본 발명에 따른 인슐린 분비 펩타이드 유도체는 엑센딘-4에 비해 이전 연구자들이 예측할 수 없었던 우수한 혈중 안정성과 높은 인슐린 분비 활성을 나타낸다. In vitro실험에서 본 발명에 따른 인슐린 분비 펩타이드 유도체는 엑센딘-4에 비해 우월한 인슐린 분비 능력을 확인하였으며(도 2 참조), in vivo실험에서 당뇨 모델 동물인 db/db 마우스에 대하여 천연형 엑센딘-4에 비하여 우수한 혈당 저하 효과를 확인하였다(도 3 참조).
본 발명에 따른 인슐린 분비 펩타이드 유도체의 혈중에서의 우수한 안정성 및 높은 인슐린 분비활성 효과는 인슐린 분비 펩타이드 N-말단의 히스티딘 잔기의 아미노 그룹의 변화에 따른 net charge의 변화 또는 히스티딘 잔기의 크기 변화에 의한 혈중 분해 단백질에 대한 감수성의 차이를 유발 또는 수용체(receptor)와의 결합력에 영향을 미치는 것으로 예측되나 이를 위해서는 좀 더 깊은 분자적 연구가 진행되어야 할 것이다. 그러나 본 발명에 따른 인슐린 분비 펩타이드 유도체의 이러한 성질은 엑센딘-4의 고유한 활성인 인슐린 분비에 의한 제2형 당뇨병 치료의 효과를 극대화시킬 것으로 예상되며, 엑센딘-4의 또 다른 효과인 음식물 섭취의 감소, 위 배출 억제 등에서도 동일하게 우월한 효과를 나타내리라 예상된다.
본 발명의 데스아미노-히스티딜-엑센딘-4 (DA-엑센딘-4), 베타-히드록시 이미다조프로피오닐-엑센딘-4(HY-엑센딘-4), 베타-카르복시프로피오닐-엑센딘-4(CX- 엑센딘-4), 디메틸-히스티딜-엑센딘-4 (DM-엑센딘-4) 및 이미다조아세틸-엑센딘-4(CA-엑센딘-4)으로 구성되는 군 중에서 선택되는 엑센딘-4 유도체들은 아미노-말단 히스티딘 잔기의 알파-아미노 그룹의 제거 또는 치환, 또는 알파-카본을 제거한 것으로서 그 외의 아미노산 서열은 그 활성이 유지되는 한 제한 받지 않는다. 또한 펩타이드의 치료 효과를 높이기 위해 사용되고 있는 PEG, 당쇄 등을 비롯한 고분자의 수식이나 알부민, 트랜스페린 등과의 융합 등 통상의 기술을 이용하여 엑센딘-4 유도체들을 변이시킬 경우 천연형 엑센딘-4 보다 우월한 치료학적 효과가 나타나리라는 것은 당업자에게 있어 주지의 사실이다.
또 다른 일 양태로서, 본 발명은 상기 인슐린분비 펩타이드 유도체를 포함하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 "투여"는, 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 상기 조성물의 투여 경로는 약물이 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강 내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장 내 투여 등이 될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그러나 경구 투여시, 펩타이드는 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 주사제 형태로 투여될 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 유도체를 포함한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구투여시에는 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장화제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화 할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량과 횟수는 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분 인 약물의 종류에 따라 결정된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 생체 내 지속성 및 역가가 우수하므로, 본 발명의 약제학적 제제의 투여 횟수 및 빈도를 현저하게 감소시킬 수 있다.
본 발명이 제공하는 인슐린분비 펩타이드 유도체들은 이전의 다른 발명자들에 의해 전혀 개시되어 있지 않거나 그 서열이 특정되지 않은 채로 광범위하게 개시되어 있었지만, 그 활성에 있어서 천연형의 엑센딘-4, 다른 유도체 또는 변이체들과 비교된 적이 없었으며 아미노-말단의 알파-아미노 그룹 또는 알파 카본이 치환 또는 제거된 엑센딘-4 유도체가 천연형에 비해 월등히 우월한 활성을 나타내리라고는 예측하기 어려웠다. 그러나 본 발명에 따른 인슐린분비 펩타이드 유도체의 우수한 혈중 안정성 및 인슐린분비 활성은 제2형 당뇨병 치료의 효과를 극대화 시키는데 유용할 것이다.
본 발명에 따른 인슐린분비 펩타이드 유도체는 천연형 및 종래의 다른 인슐린분비 펩타이드 아날로그에서 나타나지 않는 치료학적 효과, 즉, 엑센딘의 고유한 활성인 인슐린 분비에 의한 제2형 당뇨병 치료의 효과를 극대화시킬 뿐만 아니라, 또 다른 효과인 음식물 섭취의 감소, 위 배출 억제 등에서도 우월한 생리활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 인슐린분비 펩타이드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물은 종래에 예측하지 못한 상기 질환들에 대한 효과적인 치료법을 제공할 수 있을 것이다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
엑센딘
-4 유도체의 혈장 안정성
엑센딘-4 유도체의 혈장 내 안정성을 측정하는 방법으로, 천연형 시료와 엑센딘-4 유도체를 각각 혈장에 노출시켜 변성되지 않고 남아있는 양을 역상(reversed phase) HPLC로 측정하여 노출 시간에 따른 변성 정도를 비교하는 시험을 진행하였다.
본 시험에서는 혈장에 노출된 시료의 분석을 위해 혈장 혼합 시료를 제단백 후 분석하였다.
천연형 엑센딘-4와 데스아미노-히스티딜-엑센딘-4 (DA-엑센딘-4), 베타-히드록시 이미다조프로피오닐-엑센딘-4(HY-엑센딘-4) 그리고 이미다조아세틸-엑센딘-4(CA-엑센딘-4)를 각각 1 mg/ml의 농도로 제조하였다. 엑센딘-4 유도체 시료 200㎕를 각각 랫드 혈청 200㎕와 혼합하였다. 샘플링 시간 별로 37℃에서 반응시키면서 0 hr, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 6 hr, 8 hr, 18 hr, 24 hr의 시점에서 각각 100㎕씩 샘플링하였다. 샘플링한 시료 100㎕에 400㎕의 ice-cold methanol을 넣어 반응을 중지시키고 잘 혼합되도록 20초간 볼텍싱(vortexing)하였다. 이 혼합물을 15,000 rpm에서 30 분간 원심분리하여 상층액을 취해 분석 시료를 준비하였다. TFA를 포 함하는 ACN을 이동상으로 gradient를 조건에서 reversed phase HPLC 분석을 수행하였으며 이때 C18 컬럼을 사용하였다.
분석한 결과는 전체 피크의 면적 중 엑센딘-4의 주 피크의 면적의 % 비율로 계산하였다. 이 결과를 각각의 유도체의 노출 0 시간에서의 결과를 기준 100%으로 하여 혈장 노출 시간 별로 주 피크의 면적 비율이 감소하는 양상을 그래프로 나타내었다.
24시간까지 노출 시 천연형 엑센딘-4는 약 70%까지 감소하는데 반해 세 가지 유도체 DA-엑센딘-4, HY-엑센딘-4, CA-엑센딘-4은 각각 약 77%, 78%, 77%까지만 감소하였다(도 1참조).
실시예
2.
엑센딘
-4 유도체의
in
vitro
활성 측정
본 발명에 따른 엑센딘-4 유도체들의 효력을 측정하는 방법으로 in vitro 세포 활성을 측정하는 방법을 이용하였다. 천연형 엑센딘-4와 엑센딘-4 유도체들은 American Peptide Corporation사를 통해 합성하였으며 보통 GLP-1의 in-vitro 활성의 측정방법으로 쓰이는 insulinoma cell 또는 랑게르한스 섬(islet of Langerhans)을 분리하여 GLP-1 처리에 따른 세포 내의 cAMP 증가 여부를 측정하는 시험으로 진행하였다.
본 시험에서 사용된 in-vitro 활성 측정 방법은 RIN-m5F(ATCC CRL-11605)이며 이 세포는 Rat insulinoma 세포로 알려져 있으며 GLP-1 receptor를 가지고 있어 GLP-1 계통의 in-vitro activity를 측정하는 방법으로 많이 이용되고 있다. RIN- m5F에 천연형 엑센딘-4 및 DA-엑센딘-4(데스아미노-히스티딜-엑센딘-4), DM-엑센딘-4(디메틸-히스티딜-엑센딘-4), CA-엑센딘-4(이미다조아세틸-엑센딘-4) 및 HY-엑센딘-4(베타-히드록시 이미다조프로피오닐-엑센딘-4)의 엑센딘-4 유도체들을 농도별로 처리하여 시험물질에 의한 세포 내의 신호전달 물질인 cAMP 발생 정도를 측정하여 EC50값을 측정하여 비교하는 시험으로 진행하였다.
test materials | EC50 (nM) | ratio vs 엑센딘-4(Exendin-4) |
엑센딘-4(Exendin-4) | 1.21 | 100 |
데스아미노-히스티딜(DA)-엑센딘-4 | 0.95 | 127.4 |
디메틸-히스티딜(DM)-엑센딘-4 | 1.31 | 92.4 |
4-이미다조아세틸(CA)-엑센딘-4 | 1.2 | 100 |
베타-히드록시 이미다조프로피오닐(HY)-엑센딘-4 | 1.3 | 92.4 |
실시예
3.
엑센딘
-4 유도체의 인슐린 분비(
insulinotropic
activity
) 활성 측정
RINm5F 세포에서 엑센딘-4 유도체의 인슐린 분비능을 비교하였다. 해동 후 1회 이상 계대 배양한 RINm5F 세포를 96 well plate에 1 x 105 cells/well이 되도록 FBS(Gibco, #11082)를 포함한 배양배지와 함께 접종하고 37℃, 5% CO2 배양기에서 48시간 동안 배양하였다. 인슐린 분비시험을 위해 배양한 RINm5F 세포의 배지를 0.5% FBS를 포함한 배양 배지로 교환한 후 1시간 동안 배양하였다. CA-엑센딘-4와 엑센딘-4(byetta, Amylin)를 각각 0.5% FBS와 글루코스를 포함한 배양 배지 희석용액으로 사용하여 희석하여 10nM에서 0.001nM까지 준비하였다. 또한 엑센딘 시료를 제외한 희석용액을 준비하여 대조군으로 사용하였다. 상기 RINm5F 세포의 배지를 모두 제거하고 준비한 시료들을 첨가한 수 1시간 동안 37℃, 5% CO2 배양기에서 1시간 동안 배양한 후, 각 well의 배지를 모두 회수하였다. 랫드 인슐린 ELISA 키트 (Mercodia사)를 이용하여 회수한 배지의 인슐린 농도를 측정하였으며 그 결과를 도2와 표2에 나타내었다.
시료 | 대조군 대비 최대 인슐린 분비량 비율 |
CA 엑센딘-4 | 83.6 % |
엑센딘-4 | 43.3 % |
도 2와 표 2에서 알 수 있듯이 엑센딘-4 유도체중의 하나인 CA-엑센딘-4는 동일 농도 범위에서 천연형 엑센딘-4 보다 약 2배 정도로 인슐린 분비 활성이 뛰어남을 알 수 있다.
실시예
4.
엑센딘
-4 유도체의
in
vivo
효력 비교
엑센딘-4 유도체의 in vivo에서의 효력을 측정하기 위해 당뇨 모델 동물에서 혈당 저하 능력을 천연형 엑센딘-4와 비교 시험을 하였다. db/db 마우스 (Jackson Lab, 10-12주령)를 2시간 동안 절식시킨 후, 0.01 - 1000 mcg/kg의 엑센딘-4와 CA-엑센딘-4를 각각 투여하였다. 약물 투여 1시간 후에 꼬리에서 혈액을 채취하여 혈당을 혈당 측정기로 측정하였다. 엑센딘-4와 CA-엑센딘-4 및 vehicle을 피하 경로를 통해 투여하였으며 각 투여 농도에서 투여 약물에 따른 혈당 변화는 vehicle 대비 % 변화 값으로 계산하였다. 각 투여 농도에서 vehicle 대비 혈당 저하 효과는 Prism 프로그램을 이용하여 그 활성(ED50)을 구하였다 (도 3 및 표 3 참조).
시료 | ED50 (mcg/kg) | R2 |
CA 엑센딘-4 | 2.30 | 0.99 |
엑센딘-4 | 9.92 | 0.98 |
도 3과 표 3에서 알 수 있듯이 당뇨 모델동물에서의 CA-엑센딘-4의 혈당 저하 능력은 천연형 엑센딘-4 보다 그 효력이 약 5배 정도 큰 것을 확인하였다.
도 1은 엑센딘-4 유도체의 시간에 따른 혈장 내 안정성을 나타낸 도이다. A는 엑센딘-4, D는 DA-엑센딘-4, H는 HY-엑센딘-4 및 C는 CA-엑센딘-4이다.
도 2는 엑센딘-4 및 엑센딘-4 유도체인 CA-엑센딘-4의 인슐린 분비 활성을 나타낸 도이다.
도 3은 엑센딘-4 및 엑센딘-4 유도체인 CA-엑센딘-4의 당뇨 모델 동물에서 혈당 저하능력을 나타낸 도이다.
<110> Hanmi Holdings Co., Ltd
<120> Insulinotropic peptide derivative wherein its N-terminal amino
acid is modified
<130> PA070737/KR
<150> KR10-2007-0071071
<151> 2007-07-16
<150> US60/991,155
<151> 2007-11-29
<160> 5
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma horridum
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(39)
<223> Exendin-3
<400> 1
His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(39)
<223> Exendin-4
<400> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 3
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> a derivative of exendin-4
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (11)
<223> Xaa at position 11 is Lys, Ser or Arg
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (26)
<223> Xaa at position 26 is Lys, Ser or Arg
<400> 3
Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Xaa Gln Met Glu Glu Glu
1 5 10 15
Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly Pro Ser Ser
20 25 30
Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 4
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> a derivative of exendin-4
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (11)
<223> Xaa at position 11 is Lys, Ser or Arg
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (26)
<223> Xaa at position 26 is Lys, Ser or Arg
<400> 4
Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Xaa Gln Met Glu Glu Glu
1 5 10 15
Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly
20 25
<210> 5
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> a derivative of exendin-3
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (11)
<223> Xaa at position 11 is Lys, Ser or Arg
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (26)
<223> Xaa at position 26 is Lys, Ser or Arg
<400> 5
Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Xaa Gln Met Glu Glu Glu
1 5 10 15
Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly Pro Ser Ser
20 25 30
Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
Claims (10)
- 인슐린 분비 펩타이드의 N-말단 히스티딘 잔기가 디메틸-히스티딜, 베타-히드록시 이미다조프로피오닐 및 4-이미다조아세틸로 구성되는 군에서 선택되는 물질로 치환되고, 상기 인슐린 분비 펩타이드가 엑센딘-4인, 인슐린 분비 펩타이드 유도체.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 인슐린 분비 펩타이드 유도체는 하기 화학식 1의 아미노산인 것인 인슐린 분비 펩타이드 유도체.R1-X-R2 <화학식 1>이때, R1은 디메틸-히스티딜, 베타-히드록시 이미다조프로피오닐 및 4-이미다조아세틸로 구성되는 군 중에서 선택되고,R2는 -NH2 또는 -OH이며,X는 Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Z-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser 또는 Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Z-Asn-Gly-Gly이고,Y는 Lys, Ser 및 Arg으로 구성되는 군 중에서 선택되며,Z는 Lys, Ser 및 Arg으로 구성되는 군 중에서 선택되는 것인 인슐린 분비 펩타이드 유도체.
- 삭제
- 제4항에 있어서 R1은 디메틸-히스티딜, Y는 Lys 또는 Ser, Z는 Lys 및 R2는 -NH2인 인슐린 분비 펩타이드 유도체.
- 제4항에 있어서, R1은 4-이미다조아세틸, Y는 Lys 또는 Ser, Z는 Lys 및 R2는 -NH2인 인슐린 분비 펩타이드 유도체.
- 제4항에 있어서, R1은 베타-히드록시-이미다조프로피오닐, Y는 Lys 또는 Ser, Z는 Lys 및 R2는 -NH2인 인슐린 분비 펩타이드 유도체.
- 삭제
- 제1항의 인슐린 분비 펩타이드 유도체를 포함하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
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---|---|
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---|---|---|---|
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