WO2023287117A1 - Ｇｌｐ-1 유사체를 함유하는 경구 투여 제형 조성물 - Google Patents

Ｇｌｐ-1 유사체를 함유하는 경구 투여 제형 조성물 Download PDF

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WO2023287117A1
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조혁준
임호택
김용일
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to an oral dosage form composition containing a GLP-1 analogue, and specifically, a pharmaceutical composition for oral administration comprising a hydrophobic ion-pair and an oil phase of a GLP-1 analogue, And it relates to a method for preparing the composition.
  • GLP-1 (glucagon-like peptide-1) is a hormone composed of 30 amino acids and is known to exhibit therapeutic effects on diabetes by promoting insulin secretion in pancreatic beta cells and inhibiting glucagon secretion in alpha cells.
  • GLP-1 and GLP-1 analogs developed to enhance its activity or stability are mainly administered by parenteral routes such as intravenous or subcutaneous injection, which significantly reduces the convenience of taking and causes rash and swelling at the injection site. There is a problem with doing
  • GLP-1 analogs are peptide drugs that can be degraded by acid and digestive enzymes in the gastrointestinal tract when administered orally, and have poor absorption in the body.
  • Korean Patent Publication No. 2020-0076642 as an oral formulation of GLP-1 or GLP-1 analogue discloses a formulation containing polyoxylglyceride, acylglycerol complex and polyethylene glycol as excipients
  • Korean Patent Publication No. 2020-0081411 discloses a formulation containing sodium chenodeoxycholate and/or propyl gallate as an excipient
  • 2016-0002945 discloses a salt of N-(8-2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
  • preparations containing (SNAC) have been disclosed, no preparations for oral administration that are competitive compared to existing injection preparations have been developed yet.
  • Novo Nordisk's 'Revelsus' which is currently on the market after being approved by the US FDA, it was expected that it would replace the existing GLP-1 injection, but compared to the existing injection, the efficacy is lower and must be taken with water or food. It has the disadvantage of inconvenient dosage method, such as taking it every day 30 minutes before taking the medicine and not allowing dividing or chewing the medicine, so there is a continuous demand for the development of another formulation for oral administration.
  • a GLP-1 analogue and a counter ion are bound by electrostatic attraction to form a hydrophobic ion pair, which can be used as an oil or oil.
  • a composition dissolved in an oil phase containing a surfactant was developed, and the present invention was completed by confirming that the degradation of the GLP-1 analog was prevented by forming an emulsion in the gastrointestinal tract upon oral administration of the composition.
  • Patent Document 1 Republic of Korea Patent Publication No. 2020-0076642
  • Patent Document 2 Korean Patent Publication No. 2020-0081411
  • Patent Document 3 Korean Patent Publication No. 2016-0002945
  • One object of the present invention is to provide (a) a hydrophobic ion-pair formed by binding a GLP-1 analog and a counter ion, and (b) an oil phase containing oil or a surfactant phase), to provide a pharmaceutical composition for oral administration.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the pharmaceutical composition for oral administration.
  • One aspect of the present invention for achieving the above object is to use (a) a hydrophobic ion-pair formed by binding a GLP-1 analog and a counter ion, and (b) an oil or surfactant It is a pharmaceutical composition for oral administration, including an oil phase comprising.
  • a hydrophobic ion pair formed by binding a GLP-1 analog to a counter ion is added to an oil phase, and when the composition is exposed to an aqueous phase, an emulsion surrounding the hydrophobic ion pair is formed, thereby preventing digestion. Since it is not degraded by enzymes and can be stably absorbed to exert pharmacological effects, it can be very useful as a pharmaceutical composition for oral administration.
  • GLP-1 analog refers to peptides and variants thereof that exhibit the same pharmacological activity as GLP-1 by binding to GLP-1 receptors.
  • the GLP-1 analog may be exendin-4 or an exendin-4 derivative, and the exendin-4 derivative may be CA-exendin-4 (Imidazoacetyl-exendin-4), DA-exendin-4 (Desamino-histidyl-exendin-4), HY-exendin-4 (beta-hydroxy imidazopropionyl-exendin-4), CX-exendin-4 (beta-carboxyimidazopropionyl-exendin-4), DM -Exendin-4 (Dimethyl-histidyl-exendin-4), lixisenatide, liraglutide, semaglutide, dulaglutide and/or albiglutide ( albiglutide), but is not limited thereto.
  • Exendin-4 is a peptide present in the salivary secretion of Heloderma suspectum (American poisonous lizard) and showing high sequence homology with the GLP-1 sequence of 53% (SEQ ID NO: 1). Exendin-4 can act on the GLP-1 receptor of insulin-secreting cells, has higher physiological activity than GLP-1 with resistance to DPP IV, and has a longer in vivo half-life of 2-4 hours than GLP-1. It has been reported (US 5,424,686). Exendin-4 in the present invention may be natural or artificially synthesized.
  • the exendin-4 derivative may be a derivative obtained by chemically mutating His, the first amino acid of exendin-4. All matters described in Korean Registered Patent No. 10-1231431, which discloses derivatives of exendin-4, are incorporated herein by reference.
  • exendin-4 derivatives include imidazoacetyl-exendin-4 (CA-exendin-4) by removing the alpha carbon from the first amino acid, His, and desamino-histidyl-exendin by removing the N-terminal amino group.
  • exendin-4 (DA-exendin-4), beta-hydroxy imidazopropionyl-exendin-4 (HY-exendin-4) and beta-carboxy imidazopropyl-exene substituted with a hydroxyl or carboxyl group din-4 (CX-exendin-4), or dimethyl-histidyl-exendin-4 modified with two methyl residues (DM-exendin-4), but is not limited thereto. Since the exendin-4 derivatives have the same amino acid sequence structure as exendin-4 and only partially modify the first amino acid, His, they all have the same peptide structure and electrical properties.
  • the present invention is characterized by the formation of ion pairs by the electrostatic attraction between the GLP-1 analogue and the counter ion, peptides and variants thereof having the same peptide structure and electrical properties as the GLP-1 analogue of the present invention are also all of the present invention. included within the scope of the invention.
  • the GLP-1 analog is lixisenatide obtained by removing the 38th proline from exendin-4 and adding 6 lysine residues, or the 27th lysine in human GLP-1.
  • the 26th lysine is substituted with arginine, and the 26th lysine is semaglutide acylated with stearic diacid, and GLP-1 (7-37) is linked to the Fc fragment of human IgG4.
  • Two copies of dulaglutide or a GLP-1 variant in which the second alanine of human GLP-1 is substituted with glycine are composed of amino acid sequences 1-30 and 31-60, and are additionally albiglutide bound to human albumin. It may be, but is not limited thereto.
  • 'counter ion' refers to an ion capable of forming a hydrophobic ion pair in a solid form by binding to a GLP-1 analogue by electrostatic attraction.
  • the counter ion is 1-hydroxy-2-naphthoic acid (xinafoic acid), 2-naphthalene sulfonic acid (NSA), brilliant blue FCF, carboxymethyl polyethylene glycol (CM-PEG), cholesteryl hemisite Cinate, Colic Acid, Sodium Cholate, Decanoic Acid, Sodium Decanoate, Sodium Caprate, Dimyristoyl Phosphatidyl Glycerol (DMPG), Dioleoyl Phosphatidic Acid (DOPA), Docosahexaenoic Acid, Hexa Decylphosphate, linoleic acid, N,N-dipalmitoyl-L-lysine, oleic acid, sodium oleate, pamoic acid
  • the counter ion is arginine-hexadecanoyl ester (AHE), arginine-nonyl ester (ANE), N-benzyl-2-phenylethanamine, chitosan, dodecylamine, hexadecyl trimethylammonium bromide ( CTAB), maprotiline, N ⁇ -deoxycolyl-L-lysyl-methylester, N,N'-dibenzyl ethylenediamine, N,N-dimethyl dodecylamine, N,N-dimethyl hexylamine, N ,N-dimethyl octadecylamine, stearylamine, tetrabutyl ammonium bromide (TBAB), tetraheptyl ammonium bromide (THA), tetrahexyl ammonium bromide, tetraoctyl ammonium bromide (TOAB),
  • the GLP-1 analog of the present invention is characterized in that it is added to the oil phase after forming a hydrophobic ion pair with the counter ion.
  • the oil phase containing the oil or surfactant is (a) polyoxyl castor oil having an average number of oxyethylene units of 38 or less, and (b) oleoyl macrogol glyceride, propylene glycol fatty acid ester, propylene glycol, diethylene glycol It may include at least one selected from the group consisting of monoethyl ether, mono-di-glyceride, caprylocaproyl polyoxylglyceride, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, but is not limited thereto.
  • the oil phase may further contain an absorption accelerator for the purpose of improving absorption of the GLP-1 analogue into the body.
  • Absorption enhancers such as EDTA, citric acid, salicylate, SDS, sodium deoxycholate, sodium taurocholate, oleic acid, acylcarnitine, sodium caprate, sodium caprylate, salcaprozate (SNAC), 5-CNAC , dimyristoyl phosphatidylglycerol (DMPG), cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) and/or phospholipids, but all are included within the scope of the present invention as long as they improve absorption of the GLP-1 analogue into the body.
  • the pharmaceutical composition can be used very usefully for prevention or treatment of diabetes, for example.
  • the therapeutic effects of GLP-1 analogs such as exendin-4 on diabetes and their pharmacological mechanisms are well known in the art.
  • Another aspect of the present invention also provides a method for treating or preventing diabetes comprising administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition to a subject in need thereof.
  • the subject may be a mammal including a human.
  • therapeutically effective amount refers to an amount of the pharmaceutical composition effective for the treatment or prevention of diabetes.
  • therapeutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is the type and severity of the subject, age, sex, type of disease, It may be determined according to the activity of the drug, the sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration and the rate of excretion, the duration of treatment, factors including drugs used concurrently, and other factors well known in the medical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, or may be administered sequentially or simultaneously with a commercially available therapeutic agent.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by an expert according to various factors such as the patient's condition, age, sex, and complications. Since the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is excellent in safety, it can be used even at a dose determined or higher.
  • the present invention provides a use of the pharmaceutical composition for use in the manufacture of a medicament for use in the treatment or prevention of diabetes.
  • the pharmaceutical composition for the preparation of drugs may be mixed with acceptable adjuvants, diluents, carriers, etc., and may be prepared as a combined preparation with other active agents to have a synergistic action of the active ingredients.
  • Another aspect of the present invention for achieving the above object is (a) preparing a hydrophobic ion-pair by mixing a GLP-1 analogue with a counter ion; and (b) mixing the hydrophobic ion pair into an oil phase.
  • the GLP-1 analog, counter ion, hydrophobic ion pair and oil phase are as described above.
  • step (a) is a step of preparing a hydrophobic ion pair of a GLP-1 analog in a solid form, and specifically, (a-1) dissolving a GLP-1 analog and a counter anion in an aqueous solution of pH 4.0; (a-2) dripping the solution of the counter anion into a solution of a GLP-1 analogue; and (a-3) recovering ion pairs from the mixture of step (a-2).
  • the step (a) may include (a-4) dissolving a GLP-1 analog in an aqueous solution of pH 8.0 and dissolving a counter cation in an aqueous solution of methanol; (a-5) dripping the counter cation solution into a GLP-1 analogue solution; and (a-6) recovering ion pairs from the mixture of step (a-5), but is not limited thereto.
  • Another aspect of the present invention includes (a) preparing a hydrophobic ion-pair by mixing a GLP-1 analog with a counter ion; (b) adding the hydrophobic ion pair to a mixture of medium chain triglyceride (MCT) and propylene glycol; and (c) adding at least one selected from the group consisting of polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, oleoyl macrogolglyceride and propylene glycol fatty acid ester to the mixture prepared in step (b) and mixing. It is a method for preparing a pharmaceutical composition for oral administration comprising the step of.
  • Another aspect of the present invention includes (a) preparing a hydrophobic ion-pair by mixing a GLP-1 analog with a counter ion;
  • step (c) adding at least one selected from the group consisting of medium chain triglyceride, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil and oleoyl macrogolglyceride to the mixture prepared in step (b) It is a method for preparing a pharmaceutical composition for oral administration comprising the step of adding and mixing.
  • a mixture of propylene glycol, a hydrophilic co-solvent, and medium-chain triglycerides or propylene glycol fatty acid ester is first hydrophobic, compared to simply adding a hydrophobic ion pair to an oil mixture.
  • a hydrophobic ion pair By adding an ion pair to minimize dispersion and then mixing the rest of the oil component, the gastrointestinal enzymatic degradation stability can be increased.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for oral administration prepared by the above production method.
  • Embodiments of the present invention may be modified in various other forms, and the scope of the present invention is not limited to the embodiments described below.
  • embodiments of the present invention are provided to more completely explain the present invention to those skilled in the art.
  • "include” a certain component throughout the specification means that other components may be further included without excluding other components unless otherwise stated.
  • composition for oral administration of the present invention When the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention is exposed to an aqueous phase, an emulsion surrounding hydrophobic ion pairs is formed, so that it is not decomposed by digestive enzymes and is stably absorbed to exert pharmacological effects.
  • a pharmaceutical composition for oral administration can be very useful.
  • Figure 2 shows the results of testing the stability of the compositions of Examples 1 to 2 and Comparative Examples 1 to 3 in simulated intestinal fluid.
  • Figure 3 shows the results of testing the stability of the compositions of Examples 3 to 4 and Comparative Examples 4 to 6 in artificial gastric juice.
  • Figure 4 shows the results of testing the stability of the compositions of Examples 3 to 4 and Comparative Examples 4 to 6 in simulated intestinal fluid.
  • Figure 5 shows the results of testing the stability of the compositions of Examples 5 to 7 in artificial gastric juice.
  • Figure 6 shows the results of testing the stability of the compositions of Comparative Examples 7 to 9 in artificial gastric juice.
  • Figure 7 shows the results of testing the stability of the compositions of Examples 5 to 7 in simulated intestinal fluid.
  • Figure 8 shows the results of testing the stability of the compositions of Comparative Examples 7 to 9 in simulated intestinal fluid.
  • Figure 9 shows the results of testing the stability of the compositions of Comparative Examples 10 to 11 in artificial gastric juice.
  • compositions for oral administration containing CA-exendin-4, an analogue of GLP-1 were prepared.
  • CA-exendin-4 and sodium docusate were dissolved in a pH 4.0 solution, respectively, to form cations and negative ions were made.
  • the dissolved sodium docusate solution was added dropwise to the CA-exendin-4 solution to obtain a hydrophobic solid composition.
  • the solid composition was dissolved in the oil phase (mixture of oil or surfactant) specified in Table 1 to obtain the final pharmaceutical composition.
  • compositions for oral administration containing exendin-4, an analogue of GLP-1 were prepared.
  • exendin-4 and tetraheptylammonium bromide were dissolved in pH 8.0 solution and 50% methanol solution, respectively. Anions and cations were made visible. The dissolved tetraheptylammonium bromide solution was added dropwise to the exendin-4 solution to obtain a hydrophobic solid composition.
  • the solid composition was dissolved in the oil phase (mixture of oil or surfactant) specified in Table 2 to obtain the final pharmaceutical composition.
  • compositions for oral administration containing exendin-4, an analogue of GLP-1 were prepared.
  • exendin-4 and tetraheptylammonium bromide were dissolved in pH 8.0 solution and 50% methanol solution, respectively. Anions and cations were made visible. The dissolved tetraheptylammonium bromide solution was added dropwise to the exendin-4 solution to obtain a hydrophobic solid composition.
  • the solid composition was first added to a mixture of medium chain triglycerides (MCT) or propylene glycol fatty acid ester and hydrophilic co-solvent propylene glycol, and then the remaining oils specified in Table 3 were added to obtain a final pharmaceutical composition.
  • MCT medium chain triglycerides
  • propylene glycol fatty acid ester and hydrophilic co-solvent propylene glycol were added to obtain a final pharmaceutical composition.
  • Comparative Example 2 Preparation of a composition containing CA-exendin-4 without ion pairing
  • CA-Exendin-4 was directly mixed into an oil phase without undergoing a hydrophobic ion pair formation process.
  • Comparative Example 3 Preparation of a composition containing an ion pair of CA-exendin-4 without an oil phase
  • exendin-4 was directly mixed into an oil phase without undergoing a hydrophobic ion pair formation process.
  • compositions for oral administration containing exendin-4, an analogue of GLP-1 were prepared.
  • exendin-4 and tetraheptylammonium bromide were dissolved in pH 8.0 solution and 50% methanol solution, respectively. Anions and cations were made visible. The dissolved tetraheptylammonium bromide solution was added dropwise to the exendin-4 solution to obtain a hydrophobic solid composition.
  • the solid composition was added to the oil phase and hydrophilic co-solvent mixture specified in Table 8 or the oil phase specified in Table 9 to obtain the final pharmaceutical composition.
  • Test Example 1 Evaluation of enzymatic degradation in vitro
  • Comparative Example 4 it was confirmed that Exendin-4 was dissolved in the aqueous phase and easily decomposed by enzymes.
  • Comparative Example 5 even if exendin-4 is dispersed in a hydrophobic medium containing oil to form an emulsion, exendin-4 cannot be encapsulated inside the emulsion and is easily decomposed by artificial gastric or intestinal fluid. .
  • Comparative Example 6 Even in the case of Comparative Example 6, it was confirmed that the hydrophobic ion pair including exendin-4 was dispersed in the digestive enzyme solution and easily decomposed by artificial gastric juice or artificial intestinal juice (FIGS. 3 and 4).
  • the composition containing the GLP-1 analog of the present invention forms a hydrophobic ion pair using the GLP-1 analog and a counter ion and includes it in the oil phase, thereby forming the GLP-1 analog alone and hydrophobic ion.
  • the composition of the present invention can be very useful for oral administration of GLP-1 analogues.
  • Test Example 2 Evaluation of enzymatic degradation in vitro according to manufacturing method
  • Examples 5 to 7 were confirmed to show stability for 30 minutes and 15 minutes or more in artificial gastric juice and artificial intestinal fluid, respectively (FIGS. 5 and 7), but Comparative Examples 7 to 11, in which hydrophobic ion pairs were relatively dispersed, It was confirmed that almost all decomposition occurred even at 0 minutes, and the decomposition rate was very fast compared to Examples 5 to 7 (FIGS. 6 and 8 to 10).

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Abstract

본 발명은 GLP-1 유사체를 함유한 경구 투여 제형 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 GLP-1 유사체의 소수성 이온쌍 (ion-pair) 및 오일상 (oil phase)을 포함하는 경구투여용 약학적 조성물, 및 상기 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 경구투여용 약학적 조성물은 수상에 노출될 경우 소수성 이온쌍을 둘러싸는 에멀전이 형성됨으로써 소화 효소에 의해 분해되지 않고 안정적으로 흡수되어 약리효과를 발휘할 수 있으므로, 경구투여용 약학적 조성물로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Description

ＧＬＰ-1 유사체를 함유하는 경구 투여 제형 조성물
본 발명은 GLP-1 유사체를 함유하는 경구 투여 제형 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 GLP-1 유사체의 소수성 이온쌍 (ion-pair) 및 오일상 (oil phase)을 포함하는 경구투여용 약학적 조성물, 및 상기 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
GLP-1 (glucagon-like peptide-1)은 30 개의 아미노산으로 구성된 호르몬으로, 췌장의 베타 세포에서 인슐린 분비를 촉진하고, 알파 세포에서 글루카곤 분비를 억제하는 등으로 당뇨병에 치료 효능을 나타내는 것으로 알려져 있다. 그러나 GLP-1 및 이의 활성 내지 안정성을 증진시키기 위해 개발된 GLP-1 유사체들은 주로 정맥 내 또는 피하 주사와 같은 비경구 경로에 의해 투여되어, 복용 편의성이 현저히 떨어지고 주사 부위에 발진 및 부기 등이 발생한다는 문제가 있다.
GLP-1 유사체는 펩타이드 약물로서 경구투여시 위장관에서 산 및 소화 효소에 의해 분해될 수 있고, 또한 체내 흡수성이 떨어지는 문제가 있으나, 현재까지 투여 후 체내에서 안정적이면서도 우수한 생체 이용률을 갖는 경구투여용 제제는 개발된바 없다. GLP-1 또는 GLP-1 유사체의 경구형 제제로서 대한민국 공개특허 제2020-0076642호에서는 부형제로 폴리옥실글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 제제를 개시하고, 대한민국 공개특허 제2020-0081411호에서는 부형제로 나트륨 케노데옥시콜레이트 및/또는 프로필 갈레이트를 포함하는 제제를 개시하며, 대한민국 공개특허 제2016-0002945호에서는 N-(8-2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염 (SNAC)을 포함하는 제제를 개시하고 있으나, 기존 주사제와 비교하여 경쟁력을 갖춘 경구투여용 제제는 아직까지 개발된 바 없다. 미국 FDA의 승인을 받아 현재 시판되고 있는 노보 노디스크사의 '리벨서스'의 경우 기존 GLP-1 주사제를 대체할 것이라 기대를 모았으나, 기존 주사제와 비교하여 약효가 떨어지고, 반드시 물이나 음식 등을 섭취하기 30 분 전에 매일 복용해야 하고 약을 분할하거나 씹어먹는 것도 허용되지 않는 등 복용법이 불편하다는 단점을 가져, 또 다른 경구투여용 제제 개발의 필요성이 지속적으로 요구되고 있는 실정이다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 GLP-1 유사체를 함유하는 경구 투여용 조성물을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, GLP-1 유사체와 카운터 이온을 정전기적 인력으로 결합하여 소수성 이온쌍을 형성하고, 이를 오일 또는 계면활성제를 포함하는 오일상에 녹인 조성물을 개발하였으며, 상기 조성물의 경구 투여 시 위장관 내에서 에멀전을 형성하여 GLP-1 유사체의 분해가 방지됨을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 공개특허 제2020-0076642호
(특허문헌 2) 대한민국 공개특허 제2020-0081411호
(특허문헌 3) 대한민국 공개특허 제2016-0002945호
본 발명의 하나의 목적은, (a) GLP-1 유사체와 카운터 이온 (counter ion)이 결합하여 형성된 소수성 이온쌍 (ion-pair), 및 (b) 오일 또는 계면활성제를 포함하는 오일상 (oil phase)을 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 상기 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는, (a) GLP-1 유사체와 카운터 이온 (counter ion)이 결합하여 형성된 소수성 이온쌍 (ion-pair), 및 (b) 오일 또는 계면활성제를 포함하는 오일상 (oil phase)을 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물이다.
본 발명의 경구투여용 약학적 조성물은 GLP-1 유사체가 카운터 이온과 결합하여 형성된 소수성 이온쌍이 오일상 내에 첨가되어 있으며, 상기 조성물이 수상에 노출될 경우 소수성 이온쌍을 둘러싸는 에멀전이 형성됨으로써 소화 효소에 의해 분해되지 않고 안정적으로 흡수되어 약리효과를 발휘할 수 있으므로, 경구투여용 약학적 조성물로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 "GLP-1 유사체"는 GLP-1의 수용체와 결합하여 GLP-1과 같은 약리활성을 나타내는 펩타이드 및 그 변형체들을 말한다. 일례로, 본 발명에서 GLP-1 유사체는 엑센딘-4 (exendin-4) 또는 엑센딘-4 유도체일 수 있으며, 엑센딘-4 유도체는 CA-엑센딘-4 (Imidazoacetyl-exendin-4), DA-엑센딘-4 (Desamino-histidyl-exendin-4), HY-엑센딘-4 (beta-hydroxy imidazopropionyl-exendin-4), CX-엑센딘-4 (beta-carboxyimidazopropionyl-exendin-4), DM-엑센딘-4 (Dimethyl-histidyl-exendin-4), 릭시세나티드 (lixisenatide), 리라글루티드 (liraglutide), 세마글루티드 (semaglutide), 둘라글루티드 (dulaglutide) 및/또는 알비글루티드 (albiglutide)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 엑센딘-4는 헬로더마 서스펙툼 (Heloderma suspectum, 아메리카 독도마뱀)의 타액 분비물에 존재하며 GLP-1 서열과 53 %의 높은 서열 상동성을 보이는 펩타이드이다 (서열번호 1). 엑센딘-4는 인슐린-분비성 세포의 GLP-1 수용체에 작용할 수 있으며, DPP IV에 대한 저항성과 함께 GLP-1 보다 높은 생리활성을 가지며 체내 반감기가 2-4시간으로 GLP-1에 비해 길어졌음이 보고된바 있다 (US 5,424,686). 본 발명에서 엑센딘-4는 천연형 또는 인공적으로 합성된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태로서 상기 엑센딘-4 유도체는 엑센딘-4의 첫 번째 아미노산인 His을 화학적으로 변이시킨 유도체일 수 있다. 엑센딘-4의 유도체를 개시한 대한민국 등록특허 제10-1231431호에 기재된 사항은 모두 본 발명에 참조로서 포함된다. 구체적으로 엑센딘-4 유도체는 첫 번째 아미노산인 His에서 알파 카본을 제거한 이미다조아세틸-엑센딘-4 (CA-엑센딘-4), N-말단 아미노 그룹을 제거한 데스아미노-히스티딜-엑센딘-4 (DA-엑센딘-4), 히드록실 그룹 또는 카복실 그룹으로 치환한 베타-히드록시 이미다조프로피오닐-엑센딘-4 (HY-엑센딘-4) 및 베타-카르복시 이미다조프로필-엑센딘-4 (CX-엑센딘-4), 또는 2 개의 메틸 잔기로 수식한 디메틸-히스티딜-엑센딘-4 (DM-엑센딘-4)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 엑센딘-4 유도체들은 엑센딘-4와 아미노산 서열 구조가 동일하고 단지 첫 번째 아미노산인 His에서 일부 변형이 이루어진 것에 불과한 것이어서, 모두 동등한 펩타이드 구조와 전기적 특성을 가진다. 본 발명은 GLP-1 유사체 및 카운터 이온의 정전기적 인력에 의해 이온쌍을 형성하는 것에 특징이 있으므로, 본 발명의 GLP-1 유사체와 동등한 펩타이드 구조와 전기적 특성을 가지는 펩타이드 및 그 변이체들 역시 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 다른 실시 양태로서, 상기 GLP-1 유사체는 엑센딘-4에서 38 번째 프롤린을 제거하고 6 개의 라이신 잔기를 부가한 릭시세나티드 (lixisenatide), 인간 GLP-1에서 27 번째 라이신이 알지닌으로 치환되고 나머지 라이신에 글루탐산 스페이서를 통해 헥사데카노일 그룹이 부착된 리라글루티드 (liraglutide), GLP-1에서 8 번째 알라닌이 2-아미노이소부티릭산 (2-aminoisobutyric acid)으로 치환되고, 34 번째 라이신이 알지닌으로 치환되며, 26 번째 라이신이 스테아릭 디액시드 (stearic diacid)로 아실화된 세마글루티드 (semaglutide), GLP-1(7-37)이 인간 IgG4의 Fc 단편에 연결된 둘라글루티드 (dulaglutide) 또는 인간 GLP-1의 2 번째 알라닌이 글리신으로 치환된 GLP-1 변이체 2 카피가 1-30 및 31-60 아미노산 서열로 구성되고, 추가적으로 인간 알부민과 결합한 알비글루티드 (albiglutide)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, '카운터 이온 (counter ion)'은 GLP-1 유사체와 정전기적 인력에 의해 결합함으로써 고체 형태의 소수성 이온쌍을 형성할 수 있는 이온을 말한다. 일례로, 상기 카운터 이온은 1-히드록시-2-나프토익산 (xinafoic acid), 2-나프탈렌 설폰산 (NSA), 브릴리언트 블루 FCF, 카복시 메틸 폴리에틸렌 글리콜 (CM-PEG), 콜레스테릴 헤미석시네이트, 콜릭산, 소듐 콜레이트, 데카노익산, 소듐 데카노에이트, 소듐 카프레이트, 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤 (DMPG), 디올레오일 포스파티딕산 (DOPA), 도코사헥사에노익산, 헥사데실포스페이트, 리놀레익산, N,N-디팔미토일-L-라이신, 올레익산, 소듐 올레이트, 파모익산, 디소듐 파모에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 콜레스테릴 설페이트, 소듐 데칸설포네이트 (SDES), 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 도큐세이트, 소듐 도데실 벤젠설포네이트 (SDBS), 소듐 도데실 설페이트, 소듐 라우레이트, 소듐 n-옥타데실 설페이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 스테아로일 글루타메이트 (SSG), 소듐 타우로데옥시콜레이트 (STDC), 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 트리폴리포스페이트, 타우로콜릭산, 소듐 타우로콜레이트, 및/또는 비타민 E 석시네이트의 음이온일 수 있다.
다른 일례로, 상기 카운터 이온은 알지닌-헥사데카노일 에스터 (AHE), 알지닌-노닐 에스터 (ANE), N-벤질-2-페닐에탄아민, 키토산, 도데실아민, 헥사데실 트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB), 마프로틸린, Nα-데옥시콜릴-L-라이실-메틸에스터, N,N'-디벤질 에틸렌디아민, N,N-디메틸 도데실아민, N,N-디메틸 헥실아민, N,N-디메틸 옥타데실아민, 스테아릴아민, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (TBAB), 테트라헵틸 암모늄 브로마이드 (THA), 테트라헥실 암모늄 브로마이드, 테트라옥틸 암모늄 브로마이드 (TOAB), 테트라펜틸 암모늄 브로마이드 (TPA), 및/또는 트리에틸아민 (TEA)의 양이온일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 GLP-1 유사체는 상기 카운터 이온과 소수성 이온쌍을 형성한 뒤 오일상에 첨가된 것에 특징이 있다. 구체적으로 상기 오일 또는 계면활성제를 포함하는 오일상은 (a) 옥시에틸렌 유닛의 평균 수가 38 이하인 폴리옥실 캐스터 오일, 및 (b) 올레오일 마크로골글리세라이드, 프로필렌글리콜지방산에스터, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸에터, 모노-디-글리세라이드, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스터로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 오일상은 GLP-1 유사체의 체내 흡수를 개선하기 위한 목적으로 흡수촉진제를 추가로 포함할 수 있다. 흡수촉진제는 예컨대, EDTA, 시트르산, 살리실레이트, SDS, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 올레인산, 아실카르니틴, 소듐 카프레이트, 소듐 카프릴레이트, 살카프로제이트 (SNAC), 5-CNAC, 디미리스토일 포스파티딜글리세롤 (DMPG), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB) 및/또는 포스포리피드일 수 있으나, GLP-1 유사체의 체내 흡수를 개선시키는 한 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 약학적 조성물은 예컨대, 당뇨병의 예방 또는 치료용도로 매우 유용하게 사용될 수 있다. 엑센딘-4와 같은 GLP-1 유사체의 당뇨병에 대한 치료 효과 및 그 약리기전은 당업계에 이미 잘 알려져 있다.
또한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는, 상기 약학적 조성물의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상 (subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상 (subject)은 인간을 포함하는 포유류일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 당뇨병의 치료 또는 예방에 유효한 상기 약학적 조성물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는, 본 발명은 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제 (medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 약학적 조성물의 용도 (use)를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 약학적 조성물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 하나의 양태는, (a) GLP-1 유사체를 카운터 이온 (counter ion)과 혼합하여 소수성 이온쌍 (ion-pair)을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 소수성 이온쌍을 오일상 (oil phase)에 혼합하는 단계를 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법이다.
GLP-1 유사체, 카운터 이온, 소수성 이온쌍 및 오일상에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 상기 단계 (a)는 GLP-1 유사체를 고체 형태의 소수성 이온쌍으로 제조하는 단계로서 구체적으로, (a-1) GLP-1 유사체와 카운터 음이온을 각각 pH 4.0 수용액에 용해시키는 단계; (a-2) 상기 카운터 음이온의 용액을 GLP-1 유사체 용액에 점적하는 단계; 및 (a-3) 상기 단계 (a-2)의 혼합물로부터 이온쌍을 회수하는 단계를 포함할 수 있다. 또는 상기 단계 (a)는 구체적으로 (a-4) GLP-1 유사체를 pH 8.0 수용액에 용해시키고 카운터 양이온을 메탄올 수용액에 용해시키는 단계; (a-5) 상기 카운터 양이온의 용액을 GLP-1 유사체 용액에 점적하는 단계; 및 (a-6) 상기 단계 (a-5)의 혼합물로부터 이온쌍을 회수하는 단계를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는, (a) GLP-1 유사체를 카운터 이온 (counter ion)과 혼합하여 소수성 이온쌍 (ion-pair)을 제조하는 단계; (b) 상기 소수성 이온쌍을 중쇄중성지방 (Medium Chain Triglyceride, MCT) 및 프로필렌글리콜의 혼합물에 첨가하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합물에 폴리옥실 35 캐스터 오일, 폴리옥실 40 수소화 캐스터 오일, 올레오일 마크로골글리세라이드 및 프로필렌글리콜지방산에스터로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 첨가하여 혼합하는 단계를 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법이다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는, (a) GLP-1 유사체를 카운터 이온 (counter ion)과 혼합하여 소수성 이온쌍 (ion-pair)을 제조하는 단계;
(b) 상기 소수성 이온쌍을 프로필렌글리콜지방산에스터 및 프로필렌글리콜의 혼합물에 첨가하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합물에 중쇄중성지방 (Medium Chain Triglyceride), 폴리옥실 35 캐스터 오일, 폴리옥실 40 수소화 캐스터 오일 및 올레오일 마크로골글리세라이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 첨가하여 혼합하는 단계를 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법이다.
본 발명의 경구투여용 약학적 조성물을 제조함에 있어서, 경우에 따라서는 오일 혼합물에 소수성 이온쌍을 단순히 첨가하는 경우에 비하여 친수성 공용매인 프로필렌글리콜과 중쇄중성지방 또는 프로필렌글리콜지방산에스터의 혼합물에 먼저 소수성 이온쌍을 첨가하여 분산을 최소화시킨 다음 나머지 오일 성분을 혼합함으로써 위장관 효소 분해 안정성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 제조방법으로 제조된, 경구투여용 약학적 조성물이다.
본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 경구투여용 약학적 조성물은 수상에 노출될 경우 소수성 이온쌍을 둘러싸는 에멀전이 형성됨으로써 소화 효소에 의해 분해되지 않고 안정적으로 흡수되어 약리효과를 발휘할 수 있으므로, 경구투여용 약학적 조성물로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 2, 및 비교예 1 내지 3의 조성물의 안정성을 인공위액에서 시험한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1 내지 2, 및 비교예 1 내지 3의 조성물의 안정성을 인공장액에서 시험한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 3 내지 4, 및 비교예 4 내지 6의 조성물의 안정성을 인공위액에서 시험한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 3 내지 4, 및 비교예 4 내지 6의 조성물의 안정성을 인공장액에서 시험한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 5 내지 7의 조성물의 안정성을 인공위액에서 시험한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 비교예 7 내지 9의 조성물의 안정성을 인공위액에서 시험한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 5 내지 7의 조성물의 안정성을 인공장액에서 시험한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 비교예 7 내지 9의 조성물의 안정성을 인공장액에서 시험한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 비교예 10 내지 11의 조성물의 안정성을 인공위액에서 시험한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 비교예 10 내지 11의 조성물의 안정성을 인공장액에서 시험한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 2 : CA-엑센딘-4 (CA-Exendin-4) 함유 경구 투여용 조성물의 제조
실시예 1 내지 2로서 GLP-1 유사체인 CA-엑센딘-4를 함유하는 경구 투여용 조성물을 제조하였다.
CA-엑센딘-4와 카운터 이온의 정전기적 인력에 의해 형성된 소수성 이온쌍 고체 조성물을 제조하기 위해, CA-엑센딘-4 및 소듐 도큐세이트 (sodium docusate)를 각각 pH 4.0 용액에 용해하여 양이온과 음이온을 띄게 하였다. 용해된 소듐 도큐세이트 용액을 CA-엑센딘-4 용액에 점적하여 소수성의 고체 조성물을 얻었다.
상기 고체 조성물을 표 1에 명시된 오일상 (oil phase; 오일 또는 계면활성제의 혼합물)에 용해시켜 최종 약제학적 조성물을 얻었다.
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000001
* 소듐 타우로콜레이트 (sodium taurocholate)는 흡수 촉진제로 사용됨.
실시예 3 내지 7: 엑센딘-4 함유 경구투여 조성물 제조
실시예 3 내지 4로서 GLP-1 유사체인 엑센딘-4를 함유하는 경구 투여용 조성물을 제조하였다.
엑센딘-4와 카운터 이온의 정전기적 인력에 의해 형성된 소수성 이온쌍 고체 조성물을 제조하기 위해, 엑센딘-4 및 테트라헵틸암모늄 브로마이드 (tetraheptylammonium bromide)를 각각 pH 8.0 용액 및 50% 메탄올 용액에 용해하여 음이온과 양이온을 띄게 하였다. 용해된 테트라헵틸암모늄 브로마이드 용액을 엑센딘-4 용액에 점적하여 소수성의 고체 조성물을 얻었다.
상기 고체 조성물을 표 2에 명시된 오일상 (oil phase; 오일 또는 계면활성제의 혼합물)에 용해시켜 최종 약제학적 조성물을 얻었다.
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000002
* 소듐 타우로콜레이트 (sodium taurocholate)는 흡수 촉진제로 사용됨.
실시예 5 내지 7로서 GLP-1 유사체인 엑센딘-4를 함유하는 경구 투여용 조성물을 제조하였다.
엑센딘-4와 카운터 이온의 정전기적 인력에 의해 형성된 소수성 이온쌍 고체 조성물을 제조하기 위해, 엑센딘-4 및 테트라헵틸암모늄 브로마이드 (tetraheptylammonium bromide)를 각각 pH 8.0 용액 및 50% 메탄올 용액에 용해하여 음이온과 양이온을 띄게 하였다. 용해된 테트라헵틸암모늄 브로마이드 용액을 엑센딘-4 용액에 점적하여 소수성의 고체 조성물을 얻었다.
상기 고체 조성물을 중쇄중성지방 (MCT) 또는 프로필렌글리콜지방산에스터와 친수성 공용매인 프로필렌글리콜의 혼합물에 먼저 투입한 다음, 표 3에 명시된 나머지 오일을 투입하여 최종 약제학적 조성물을 얻었다.
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000003
비교예 1
비교예 1로서 CA-엑센딘-4의 수용액 (30 μg/mL)을 사용하였다.
비교예 2 : 이온쌍을 형성하지 않은 CA-엑센딘-4 함유 조성물 제조
비교예 2로서 소수성 이온쌍 형성 과정을 거치지 않고 CA-엑센딘-4를 곧 바로 오일상에 혼합한 것을 사용하였다.
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000004
비교예 3 : 오일상을 포함하지 않는 CA-엑센딘-4의 이온쌍 함유 조성물 제조
비교예 3으로서 소수성 이온쌍의 정전기적 인력에 의해 제조한 CA-엑센딘-4의 이온쌍 고체 조성물을 제조하였다.
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000005
비교예 4
비교예 4로서 엑센딘-4의 수용액 (30 μg/mL)을 사용하였다.
비교예 5: 이온쌍을 형성하지 않은 엑센딘-4 함유 조성물 제조
비교예 5로서 소수성 이온쌍 형성 과정을 거치지 않고 엑센딘-4를 곧 바로 오일상에 혼합한 것을 사용하였다.
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000006
비교예 6 : 오일상을 포함하지 않는 엑센딘-4의 이온쌍 함유 조성물 제조
비교예 6으로서 소수성 이온쌍의 정전기적 인력에 의해 제조한 엑센딘-4의 이온쌍 고체 조성물을 제조하였다.
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000007
비교예 7 내지 11 : 엑센딘-4 함유 경구투여 조성물 제조
비교예 7 내지 11로서 GLP-1 유사체인 엑센딘-4를 함유하는 경구 투여용 조성물을 제조하였다.
엑센딘-4와 카운터 이온의 정전기적 인력에 의해 형성된 소수성 이온쌍 고체 조성물을 제조하기 위해, 엑센딘-4 및 테트라헵틸암모늄 브로마이드 (tetraheptylammonium bromide)를 각각 pH 8.0 용액 및 50% 메탄올 용액에 용해하여 음이온과 양이온을 띄게 하였다. 용해된 테트라헵틸암모늄 브로마이드 용액을 엑센딘-4 용액에 점적하여 소수성의 고체 조성물을 얻었다.
상기 고체 조성물을 표 8에 명시된 오일상 및 친수성 공용매 혼합물 또는 표 9에 명시된 오일상에 투입하여 최종 약제학적 조성물을 얻었다.
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000008
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000009
시험예 1: 시험관 내 효소분해 평가
상기 실시예 1 내지 4, 및 비교예 1 내지 6으로부터 얻어진 약제학적 조성물들에 대해 아래 표 10 및 11의 조건으로 시험을 실시하여, 각각의 GLP-1 유사체의 소화 효소에 의한 분해 방지 여부를 평가하였다.
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000010
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000011
실험 결과, 실시예 1 및 2의 소수성 이온쌍과 결합한 GLP-1 유사체 CA-엑센딘-4를 함유한 오일상의 조성물은 소화 효소 (인공위액 및 인공장액)로부터 분해되지 않고 안정한 것을 확인할 수 있었다 (도 1 및 도 2). 이온쌍 결합에 의해 CA-엑센딘-4의 소수성이 증가하여 오일 또는 계면활성제를 포함한 소수성 매질에 잘 녹게 되고, 이렇게 이온쌍 형태의 CA-엑센딘-4가 오일상에 녹은 조성물은 수상의 소화액에 노출 시 에멀전을 형성하고 그 형태를 유지하여 소화 효소가 CA-엑센딘-4로 접근하는 것을 차단하기 때문에 위와 같은 결과가 나타날 수 있다.
이와 달리, 비교예 1에서는 CA-엑센딘-4가 수상에 녹아 효소에 의해 쉽게 분해되는 것을 확인하였다. 또한, 비교예 2에서는 CA-엑센딘-4가 오일을 포함한 소수성 매질에 분산되어 에멀전이 형성되더라도, 에멀전 내부에 CA-엑센딘-4가 봉입될 수 없어 결과적으로 인공위액 또는 인공장액에 의해 쉽게 분해되는 것을 확인할 수 있었다. 비교예 3의 경우에도 CA-엑센딘-4를 포함한 소수성 이온쌍이 소화 효소 액 중 분산되어 인공위액 또는 인공장액에 의해 쉽게 분해되는 것을 확인할 수 있다 (도 1 및 도 2).
다음으로, 다른 GLP-1 유사체로서 엑센딘-4에 대한 실험 결과, 실시예 3 및 4의 소수성 이온쌍과 결합한 엑센딘-4를 함유하는 오일상의 조성물 역시 소화 효소로부터 분해되지 않고 안정한 것을 확인할 수 있다 (도 3 및 도 4). 이러한 결과는 실시예 1 및 2와 마찬가지로 이온쌍 결합에 의해 엑센딘-4의 소수성이 증가하여 오일 또는 계면활성제를 포함한 소수성 매질에 잘 녹게 되고, 수상의 소화액에서 에멀전 형태가 유지되어 소화 효소가 엑센딘-4로 접근하는 것을 차단했기 때문이다.
한편, 비교예 4에서는 엑센딘-4가 수상에 녹아 효소에 의해 쉽게 분해되는 것을 확인하였다. 또한, 비교예 5에서는 엑센딘-4가 오일을 포함한 소수성 매질에 분산되어 에멀전을 형성하더라도 에멀전 내부에 엑센딘-4가 봉입될 수 없고, 인공위액 또는 인공장액에 의해 쉽게 분해되는 것을 확인할 수 있었다. 비교예 6의 경우에도 엑센딘-4를 포함한 소수성 이온쌍이 소화 효소 액 중 분산되어 인공위액 또는 인공장액에 의해 쉽게 분해되는 것을 확인할 수 있었다 (도 3 및 도 4).
위 결과를 종합하면, 본 발명의 GLP-1 유사체를 포함하는 조성물은 GLP-1 유사체와 카운터 이온을 이용하여 소수성 이온쌍을 형성하고, 이를 오일상에 포함시킴으로써, GLP-1 유사체 단독, 소수성 이온쌍, 또는 이온쌍 형성 없이 오일상에 포함시킨 경우와 달리 수상에 노출 시 GLP-1 유사체를 둘러싸아 에멀전을 형성할 수 있으며, 이에 따라 소화 효소에 의해 분해되지 않고 안정적으로 약물 전달이 가능하다. 따라서 본 발명의 조성물은 GLP-1 유사체의 경구 투여 용도로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
시험예 2: 제조방법에 따른 시험관 내 효소분해 평가
실시예 5 내지 7 및 비교예 7 내지 11에서 얻어진 경구투여용 약제학적 조성물에 대해 아래 표 12 및 표 13의 조건에서 시험을 실시하여, 이온쌍과 결합한 GLP-1 유사체의 소화효소에 의한 분해 방지 여부를 평가하였다.
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000012
Figure PCTKR2022009915-appb-img-000013
그 결과, 실시예 5 내지 7은 인공 위액 및 인공 장액에서 각각 30 분 및 15 분 이상 안정성을 보이는 것으로 확인되었으나 (도 5 및 도 7), 상대적으로 소수성 이온쌍이 분산되어 있는 비교예 7 내지 11은 0 분에서도 거의 대부분 분해가 일어나며, 분해 속도가 실시예 5 내지 7에 비해 매우 빠른 것을 확인할 수 있었다 (도 6 및 도 8 내지 도 10).
이는 이온쌍의 분산 정도에 따라 발생하는 효과의 차이인 것으로 이해되는데, 소수성 이온쌍이 포함된 오일이 수상을 만나 에멀전 형성 시 에멀전 내부에 소수성 이온쌍이 로딩되어 효소의 접근을 차단하게 되나, 소수성 이온쌍이 분산되어 있을 경우 소화 효소에 노출되어 빠른 분해가 일어나게 된다.
이상의 설명으로부터, 본 발명의 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (21)

  1. (a) GLP-1 유사체와 카운터 이온 (counter ion)이 결합하여 형성된 소수성 이온쌍 (ion-pair), 및
    (b) 오일 또는 계면활성제를 포함하는 오일상 (oil phase)을 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 GLP-1 유사체는 엑센딘-4 (exendin-4), CA-엑센딘-4 (Imidazoacetyl-exendin-4), DA-엑센딘-4 (Desamino-histidyl-exendin-4), HY-엑센딘-4 (beta-hydroxy imidazopropionyl-exendin-4), CX-엑센딘-4 (beta-carboxyimidazopropionyl-exendin-4), DM-엑센딘-4 (Dimethyl-histidyl-exendin-4), 릭시세나티드 (lixisenatide), 리라글루티드 (liraglutide), 세마글루티드 (semaglutide), 둘라글루티드 (dulaglutide) 및 알비글루티드 (albiglutide)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인, 경구투여용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 카운터 이온은 1-히드록시-2-나프토익산 (xinafoic acid), 2-나프탈렌 설폰산 (NSA), 브릴리언트 블루 FCF, 카복시 메틸 폴리에틸렌 글리콜 (CM-PEG), 콜레스테릴 헤미석시네이트, 콜릭산, 소듐 콜레이트, 데카노익산, 소듐 데카노에이트, 소듐 카프레이트, 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤 (DMPG), 디올레오일 포스파티딕산 (DOPA), 도코사헥사에노익산, 헥사데실포스페이트, 리놀레익산, N,N-디팔미토일-L-라이신, 올레익산, 소듐 올레이트, 파모익산, 디소듐 파모에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 콜레스테릴 설페이트, 소듐 데칸설포네이트 (SDES), 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 도큐세이트, 소듐 도데실 벤젠설포네이트 (SDBS), 소듐 도데실 설페이트, 소듐 라우레이트, 소듐 n-옥타데실 설페이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 스테아로일 글루타메이트 (SSG), 소듐 타우로데옥시콜레이트 (STDC), 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 트리폴리포스페이트, 타우로콜릭산, 소듐 타우로콜레이트, 및 비타민 E 석시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 음이온인, 경구투여용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 카운터 이온은 알지닌-헥사데카노일 에스터 (AHE), 알지닌-노닐 에스터 (ANE), N-벤질-2-페닐에탄아민, 키토산, 도데실아민, 헥사데실 트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB), 마프로틸린, Nα-데옥시콜릴-L-라이실-메틸에스터, N,N'-디벤질 에틸렌디아민, N,N-디메틸 도데실아민, N,N-디메틸 헥실아민, N,N-디메틸 옥타데실아민, 스테아릴아민, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (TBAB), 테트라헵틸 암모늄 브로마이드 (THA), 테트라헥실 암모늄 브로마이드, 테트라옥틸 암모늄 브로마이드 (TOAB), 테트라펜틸 암모늄 브로마이드 (TPA), 및 트리에틸아민 (TEA)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 양이온인, 경구투여용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 오일 또는 계면활성제를 포함하는 오일상은
    (a) 옥시에틸렌 유닛의 평균 수가 38 이하인 폴리옥실 캐스터 오일, 및
    (b) 올레오일 마크로골글리세라이드, 프로필렌글리콜지방산에스터, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸에터, 모노-디-글리세라이드, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스터로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 오일상은 GLP-1 유사체의 흡수촉진제를 추가로 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 흡수촉진제는 EDTA, 시트르산, 살리실레이트, SDS, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 올레인산, 아실카르니틴, 소듐 카프레이트, 소듐 카프릴레이트, 살카프로제이트 (SNAC), 5-CNAC, 디미리스토일 포스파티딜글리세롤 (DMPG), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB) 및 포스포리피드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 경구투여용 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 당뇨병의 예방 또는 치료용인, 경구투여용 약학적 조성물.
  9. (a) GLP-1 유사체를 카운터 이온 (counter ion)과 혼합하여 소수성 이온쌍 (ion-pair)을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 소수성 이온쌍을 오일상 (oil phase)에 혼합하는 단계를 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,상기 단계 (a)는
    (a-1) GLP-1 유사체와 카운터 음이온을 각각 pH 4.0 수용액에 용해시키는 단계;
    (a-2) 상기 카운터 음이온의 용액을 GLP-1 유사체 용액에 점적하는 단계; 및
    (a-3) 상기 단계 (a-2)의 혼합물로부터 이온쌍을 회수하는 단계를 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 단계 (a)는
    (a-4) GLP-1 유사체를 pH 8.0 수용액에 용해시키고 카운터 양이온을 메탄올 수용액에 용해시키는 단계;
    (a-5) 상기 카운터 양이온의 용액을 GLP-1 유사체 용액에 점적하는 단계; 및
    (a-6) 상기 단계 (a-5)의 혼합물로부터 이온쌍을 회수하는 단계를 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 GLP-1 유사체는 엑센딘-4 (exendin-4), CA-엑센딘-4 (Imidazoacetyl-exendin-4), DA-엑센딘-4 (Desamino-histidyl-exendin-4), HY-엑센딘-4 (beta-hydroxy imidazopropionyl-exendin-4), CX-엑센딘-4 (beta-carboxyimidazopropionyl-exendin-4), DM-엑센딘-4 (Dimethyl-histidyl-exendin-4), 릭시세나티드 (lixisenatide), 리라글루티드 (liraglutide), 세마글루티드 (semaglutide), 둘라글루티드 (dulaglutide) 및 알비글루티드 (albiglutide)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 카운터 이온은 1-히드록시-2-나프토익산 (xinafoic acid), 2-나프탈렌 설폰산 (NSA), 브릴리언트 블루 FCF, 카복시 메틸 폴리에틸렌 글리콜 (CM-PEG), 콜레스테릴 헤미석시네이트, 콜릭산, 소듐 콜레이트, 데카노익산, 소듐 데카노에이트, 소듐 카프레이트, 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤 (DMPG), 디올레오일 포스파티딕산 (DOPA), 도코사헥사에노익산, 헥사데실포스페이트, 리놀레익산, N,N-디팔미토일-L-라이신, 올레익산, 소듐 올레이트, 파모익산, 디소듐 파모에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 콜레스테릴 설페이트, 소듐 데칸설포네이트 (SDES), 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 도큐세이트, 소듐 도데실 벤젠설포네이트 (SDBS), 소듐 도데실 설페이트, 소듐 라우레이트, 소듐 n-옥타데실 설페이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 스테아로일 글루타메이트 (SSG), 소듐 타우로데옥시콜레이트 (STDC), 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 트리폴리포스페이트, 타우로콜릭산, 소듐 타우로콜레이트, 및 비타민 E 석시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 음이온인, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 카운터 이온은 알지닌-헥사데카노일 에스터 (AHE), 알지닌-노닐 에스터 (ANE), N-벤질-2-페닐에탄아민, 키토산, 도데실아민, 헥사데실 트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB), 마프로틸린, Nα-데옥시콜릴-L-라이실-메틸에스터, N,N'-디벤질 에틸렌디아민, N,N-디메틸 도데실아민, N,N-디메틸 헥실아민, N,N-디메틸 옥타데실아민, 스테아릴아민, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (TBAB), 테트라헵틸 암모늄 브로마이드 (THA), 테트라헥실 암모늄 브로마이드, 테트라옥틸 암모늄 브로마이드 (TOAB), 테트라펜틸 암모늄 브로마이드 (TPA), 및 트리에틸아민 (TEA)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 양이온인, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법.
  15. 제9항에 있어서, 상기 오일 또는 계면활성제를 포함하는 오일상은
    (a) 옥시에틸렌 유닛의 평균 수가 38 이하인 폴리옥실 캐스터 오일, 및
    (b) 올레오일 마크로골글리세라이드, 프로필렌글리콜지방산에스터, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜 모노에틸에터, 모노-디-글리세라이드, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스터로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 오일상은 GLP-1 유사체의 흡수촉진제를 추가로 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 흡수촉진제는 EDTA, 시트르산, 살리실레이트, SDS, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 올레인산 아실카르니틴, 소듐 카프레이트, 소듐 카프릴레이트, 살카프로제이트 (SNAC), 5-CNAC, 디미리스토일 포스파티딜글리세롤 (DMPG), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB) 및 포스포리피드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법.
  18. 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된, 경구투여용 약학적 조성물.
  19. (a) GLP-1 유사체를 카운터 이온 (counter ion)과 혼합하여 소수성 이온쌍 (ion-pair)을 제조하는 단계;
    (b) 상기 소수성 이온쌍을 중쇄중성지방 (Medium Chain Triglyceride) 및 프로필렌글리콜의 혼합물에 첨가하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합물에 폴리옥실 35 캐스터 오일, 폴리옥실 40 수소화 캐스터 오일, 올레오일 마크로골글리세라이드 및 프로필렌글리콜지방산에스터로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 첨가하여 혼합하는 단계를 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법.
  20. (a) GLP-1 유사체를 카운터 이온 (counter ion)과 혼합하여 소수성 이온쌍 (ion-pair)을 제조하는 단계;
    (b) 상기 소수성 이온쌍을 프로필렌글리콜지방산에스터 및 프로필렌글리콜의 혼합물에 첨가하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 혼합물에 중쇄중성지방 (Medium Chain Triglyceride), 폴리옥실 35 캐스터 오일, 폴리옥실 40 수소화 캐스터 오일 및 올레오일 마크로골글리세라이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 첨가하여 혼합하는 단계를 포함하는, 경구투여용 약학적 조성물의 제조방법.
  21. 제19항 또는 제20항의 제조방법으로 제조된, 경구투여용 약학적 조성물.
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