JPH08245696A - グルカゴン様インスリン親和性ペプチド類似体及び組成物 - Google Patents

グルカゴン様インスリン親和性ペプチド類似体及び組成物

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JPH08245696A
JPH08245696A JP7268363A JP26836395A JPH08245696A JP H08245696 A JPH08245696 A JP H08245696A JP 7268363 A JP7268363 A JP 7268363A JP 26836395 A JP26836395 A JP 26836395A JP H08245696 A JPH08245696 A JP H08245696A
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glp
glucose
peptide
acid
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ビクター・ジョン・チェン
Richard Dennis Dimarchi
リチャード・デニス・ディマルチ
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アイダス・ブラダス・クリアウシウナス
David Lee Smiley
デイビッド・リー・スマイリー
Russell Dean Stucky
ラッセル・ディーン・スタッキー
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 グルカゴン様インスリン親和性ペプチド（Ｇ
ＬＰ−１（７−３７））類似体及び誘導体を提供する。 【解決手段】 グルカゴン様インスリン親和性ペプチド
類似体にはアミノ酸置換体、アミノ末端及びカルボキシ
ル末端修飾物、及びＣ6−Ｃ10アシル化物が含まれる。
請求項の化合物は機能の低下しているβ細胞におけるイ
ンスリンの分泌又は生合成を促進し、従ってII型糖尿病
の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、製薬的リサーチ及び開発に応用
される有機化学及びペプチド化学に関する。本発明は哺
乳動物におけるインスリンの発現を上昇的に調節し、糖
尿病を処置するのに有用な新規なペプチド誘導体及び組
成物を提供する。
【０００２】膵臓の小島の内分泌は血液生産性代謝物
（グルコース、アミノ酸及びカテコールアミン類など）
のみならず、局所的な膵臓の影響によっても操作される
複雑なコントロール機構により調節される。膵臓の小島
の主要なホルモンであるグルカゴン、インスリン及びソ
マトスタチンは特定の膵臓の細胞型（各々Ａ、Ｂ及びＤ
細胞）と相互作用して分泌反応を調節する。インスリン
分泌は主に血液のグルコースレベルによってコントロー
ルされるが、ソマトスタチンはグルコースが仲介するイ
ンスリン分泌を阻害する。インスリン分泌の小島内の膵
臓の調節に加えて、小腸内にインスリンし親和性因子が
存在することを裏付ける証拠がある。この概念は、経口
的に摂取されたグルコースは静脈内投与された比較され
得る量のグルコースよりもより高い能力のあるインスリ
ン分泌の促進物であるという観察に由来している。
【０００３】ヒトのホルモンであるグルカゴンは膵臓Ａ
−細胞にて生産される２９個のアミノ酸のホルモンであ
る。このホルモンはセクレチン、胃阻害ペプチド、血管
作用性小腸ペプチド及びグリセンチンを含む多遺伝子族
の構造的に関連したペプチドに属する。これらのペプチ
ドは炭水化物の代謝、胃腸管運動及び分泌プロセスによ
って激しく調節される。しかし、膵臓のグルカゴンの主
要な認識された作用は肝臓のグリコーゲン分解及びグリ
コーゲン生産を進めることであり、その結果、血糖レベ
ルが上昇する。この点について、グルカゴンの作用はイ
ンスリンの作用に対して対抗的に調節するものであり、
糖尿病に伴う高血糖に寄与するかもしれない[Lund,P.K.
ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,79:345-349(1982)]。
【０００４】インスリン産生細胞上のグルカゴンの受容
体にグルカゴンが結合すると、ｃＡＭＰ生産が増加し、
次にインスリン発現が促進される［Korman,L.Y.ら、Dia
betes,34:717-722(1985)]。さらに、フィードバック阻
害機構により、高レベルのインスリンはグルカゴン合成
を下方向に調節する［Ganong,W.F.,Review of Medical
Physiology,Lange Publications,Los Altos, カルフォ
ルニア、273頁(1979)]。従って、グルカゴンの発現はイ
ンスリンによって注意深く調節され、最終的には血清グ
ルコースレベルにより調節される。
【０００５】プレプログルカゴンはグルカゴンの前駆体
であり、３６０個の塩基対によりコードされ、プロセッ
シングされてプログルカゴンを生成する［Lund,P.K.ら、
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,79:345-349(1982)]。Patze
ltらはプログルカゴンはさらにプロセッシングされてグ
ルカゴン及び第２のペプチドを生成することを示した
［Nature,282:260-266(1979)]。後の実験によるとプロ
グルカゴンはLys-Arg又はArg-Arg残基についてのカルボ
キシル基が切断されることが証明された［Lund,P.K.
ら、Lopez L.C.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,80:548
5-5489(1983)及びBell,G.I.ら、Nature 302:716-718(19
83)]。Bell,G.I.らはまた、プログルカゴンはグルカゴ
ン、グルカゴン様ペプチド１（GLP-1)及びグルカゴン様
ペプチド２（GLP-2)をデザインしている３つの分離した
高いホモローガスを有するペプチド領域を含有すること
を発見した。LopezらはGLP-1が３７個のアミノ酸ペプチ
ドであり、GLP-2が３４個のアミノ酸ペプチドであるこ
とを示した。ラットのプレプログルカゴンの構造につい
ての類似性の研究によるとLys-Arg又はArg-Arg残基にお
いてタンパク質分解し、その結果グルカゴン、GLP-1及
びGLP-2が形成する類似のパターンが明らかとなった［H
einrich,G.ら、Endocrinol.,115:2176-2181(1984)]。最
後にヒト、ラット、牛及びハムスターのGLP-1の配列が
同一であることが発見された［Ghiglione,M.ら、Diabet
ologia,27:599-600(1984)]。
【０００６】Lopezらが到達した結論はGLP-1のサイズ
が、ヒトの膵臓中にて発見されたGLP-1の分子形状を研
究することによって確認されたことに関する［Uttentha
l,L.O.ら、J.Clin.Endocrinol.Metabol.,61:472-479(19
85)]。これらの研究はGLP-1及びGLP-2は各々３７個及び
３４個のアミノ酸ペプチドとして膵臓中に存在すること
を示した。
【０００７】GLP-1及びグルカゴンの間の類似性はGLP-1
が生物活性を有しているかもしれないということを初期
の研究者に示唆した。ある研究者がGLP-1によりラット
の脳細胞にｃＡＭＰの合成を誘導できたことを発見した
が［Hoosein,N.M.ら、Febs Lett.178:83-86(1984)］、他
の研究者はGLP-1の生理学的役割を何ら同定できなかっ
た［Lopez,L.C.ら、上述]。GLP-1の生理学的役割を何ら
同定できなかったために、ある研究者はGLP-1が実際に
ホルモンであるかは疑問であり及びグルカゴン及びGLP-
1の間の関係は人偽的であるかもしれないと考えた。
【０００８】現在は生物学的にプロセッシングされた形
のGLP-1はインスリ親和性特性を有し、胃のエンプティ
ングを遅らせることが明らかにされている。GLP-1(7-3
4)及びGLP-1(7ー35)は米国特許第5,118,666号に開示され
ており、これは引用により本願明細書に挿入される。GL
P-1(7-37)は米国特許第5,120,712号に開示されており、
これは引用により本願明細書に挿入される。
【０００９】GLP-1の変異体及び類似体は本分野で既知
である。これらの変異体及び類似体は例えば、GLP-1(7-
36)、Gln9ーGLP-1(7-37)、D-Gln9ーGLP-1(7-37)、アセ
チル−Lys9-GLP-1(7-37)、Tyr16-Lys18-GLP-1(7-37)、
及びLys18-GLP-1(7-37)を含む。GLP-1の誘導体は例え
ば、酸付加塩、カルボン酸塩、低級アルキルエステル及
びアミドがある（例えばWO91/11457を参照）。一般に、
種々の開示された形のGLP-1はインスリン分泌を促進す
ること（インスリン親和性作用）及びｃＡＭＰ形成を促
進することが知られている［例えば、Mojsov,S.,Int.J.
Peptide ProteinResearch,40:333-343(1992)を参照]。
【００１０】多数の研究者が、インビトロ系の実験例と
GLP-1,GLP-1(7-36)アミド及びGLP-1(7-37)酸の外来性投
与に対する哺乳動物、特にヒトのインスリン親和性反応
との間の予期され得る関係を証明したことはより重要で
ある［例えば、Nauch,M.A.ら、Diabetologia,36:741-74
4(1933);Gutniak,M.ら、New England J.of Medicine,32
6(20):1316-1322(1922);Nauch,M.A.ら、J.Clin.Inves
t.,91:301-307(1933)及びThorens,B.ら、Diabetes,42:1
219-1225(1993)を参照]。
【００１１】成人期発症糖尿病において高血糖を引き起
こす原因となる基本的な欠陥には、内在性インスリンの
分泌の損傷及び、筋肉組織及び肝臓組織によるインスリ
ン作用に対する抵抗がある［Galloway,J.S.,Diabetes C
are,13:1209-1239(1990)]。後者の欠陥により、肝臓に
おいて過剰なグルコース産生が生じる。すなわち正常な
個人はグルコースを約２mg/kg/分の速度で遊離するの
に、成人期発症糖尿病の患者はグルコースを2.5mg/kg/
分以上の速度で遊離し、２４時間当たり最終的な過剰量
は少なくともグルコース７０グラムという結果となる。
肝臓のグルコース産生、血中のグルコースレベルの促進
及びグリコヘモグロビン測定によって検出される包括的
な代謝コントロールとの間には非常に高い相関性が存在
するので［Galloway,J.A.上記及びGalloway,J.A.ら、Cl
in.Therap.,12:460-472(1990)］、血中のグルコースレ
ベルの促進のコントロールが、高血糖の合併症を避ける
のに充分な包括的な代謝の正常化を達成するために必須
であることが容易に考えられる。既存のインスリン治療
においては、有意な高インスリン血症及び低血糖を生じ
ることなく、肝臓のグルコース産生を正常化することは
希であるので［Galloway,J.A.及びGalloway,J.A.ら、上
記］、別のアプローチが必要である。GLP-1類似体の投
与に基づく治療はその様なアプローチの１つであり、本
発明の目的である。
【００１２】現在、GLP-1型の分子の使用を包含する治
療は、その様なペプチドの血清半減期が非常に短いの
で、重要な問題を提示している。例えば、GLP-1(7-37)
は３から５分の血清半減期しかない。現在、ジペプチジ
ル−ペプチダーゼIV（DPP IV）は、非経口投与後の迅速
な吸収及びクリアランスに加えて、容易にGLP-1(7-37)
に不活性化されると信じられている。従って非経口投与
後の薬動力学プロフィールが延長された生物学的に活性
なGLP-1(7-37)類似体が臨床上必要とされている。
【００１３】従って、本発明の第１の目的はタイプIIの
糖尿病におけるインスリンの分泌を促進するのみなら
ず、他の効果的なインスリン親和性反応を生み出す新規
な、化学的に修飾されたペプチドを提供することであ
る。本発明の化合物は非経口投与後、DPP IVに対して抵
抗性を示すか又は天然のGLP-1(7-37)よりも遅く吸収及
びクリアランスされることにより、天然のGLP-1(7-37)
よりもより長い期間、血清中に存在する。GLP-1(7-37)
についての個々の類似物は、全類似物を含有する化合物
の生物学的能力と計算が合わないことから、本発明の化
合物のあるものは、相乗効果を示すことが明らかとなっ
た。このことは非常に驚くべきことである。
【００１４】本発明は一般式（式１）：
【化２】 ［式中、Ｒ1は４−イミダゾプロピオニル（デス−アミ
ノ−ヒスチジル）、４−イミダゾアセチル及び４−イミ
ダゾ−α,αジメチル−アセチルからなる群から選択さ
れ、Ｒ2はＣ6〜Ｃ10無分枝アシルからなる群から選択さ
れるか又は存在せず、Ｒ3はＧｌｙ−ＯＨ及びＮＨ2から
なる群から選択され、及びＸaaはＬｙｓ又はＡｒｇであ
る］で示される化合物を提供する。
【００１５】本発明はまた、本発明化合物を、製薬的に
許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含有
する医薬組成物を提供する。本発明はさらに非インスリ
ン依存性糖尿病を処置する、その様な処置が必要な哺乳
動物における方法であって、本発明化合物を該哺乳動物
に有効量投与することを包含する。
【００１６】１つの具体例においては、式１のペプチド
部位のアミノ末端にペプチド結合により種々のＲ基を付
けることによって生じる天然に生産されるGLP-1(7-37)
の類似体を本発明は提供する。選択的に、Lys34残基の
エプシロンアミノ基をアシル化すること及び２６位にお
ける制限されたアミノ酸置換を行うことにより、又はカ
ルボキシ末端を変えることにより、本発明の他の化合物
を製造する。従って、式１のポリペプチドバックボーン
の製造は本発明を製造する際の論理的な最初の段階であ
る。
【００１７】本明細書はプロセス化された形のGLP-1に
関して開発された命名法を使用していることに留意すべ
きである。この命名法においては、既知のGLP-1(7-37)
ＯＨのアミノ末端は７番と指定され、カルボキシル末端
は３７番と指定されている。従って、式１の最初のAla
残基はGLP-1(7-37)ＯＨの残基８に相当する。同様に式
１中のＸaaはGLP-1(7-37)ＯＨの残基２６に同様に相当
する。
【００１８】本願明細書に開示された該配列の情報及び
固相タンパク質合成における技術水準から、式１のタン
パク質部分は化学合成により製造できる。また、式１の
タンパク質バックボーンを発現させるために組換えＤＮ
Ａ技術が使用できるだろう。
【００１９】ポリペプチドの固相化学合成の原理は本分
野にて周知であり、以下の様な本領域の一般のテキスト
において発見できるだろう；Dugas,H.及びPenney,C.,Bi
oorganic Chemistry (1981) Springer-Verlag,New Yor
k,54-92頁、Merrifields,J.M.,Chem.Soc.,85:2149(196
2)及びStewart及びYoung,Solid Phase Peptide Synthes
is,24-66頁,Freeman(San Francisco,1969)。
【００２０】例えば、430Aペプチド合成機（PE-Applied
Biosystems,Inc.,850 Lincoln Center Drive,Foster C
ity,CA 94404)及びPE-Applied Biosystemsにより供給さ
れた合成サイクルを用いて固相方法学により式１のタン
パク質部分を合成できる。Bocアミノ酸及びその他の試
薬はPE-Applied Biosystems及び他の化学供給店から購
入可能である。ダブルカップルプロトコールを用いる連
続したBoc化学を、C-末端カルボキシアミドの合成のた
めのP-メチルベンズヒドリルアミンレジンの開始に応用
する。C-末端酸の合成のために、対応するPAMレジンを
使用する。予め合成されたヒドロキシベンゾトリアゾー
ルエステルを用いてAsn,Gln及びArgをカップリングす
る。以下の側鎖保護基を使用できる。 Ａｒｇ，トシル Ａｓｐ，シクロヘキシル Ｇｌｕ，シクロヘキシル Ｓｅｒ，ベンジル Ｔｈｒ，ベンジル Ｔｙｒ，４−ブロモ カルボベンズオキシ
【００２１】Boc脱保護は塩化メチレン中トリフルオロ
酢酸を用いて行うことができる。合成完了後、10％メタ
−クレゾールを含む無水フッ化水素(HF)を用いてペプチ
ドを脱保護し、レジンから分離できる。側鎖の保護基
(群)の分離及びレジンからのペプチドの分離は-5℃から
5℃、好ましくは氷上で６０分間行うのが好ましい。HF
除去後、ペプチド／レジンをエーテルで洗浄し、そのペ
プチドを氷状の酢酸で抽出し、凍結乾燥する。
【００２２】保護された、保護されていない及び部分的
に保護されたGLP-1分子の合成は本分野において記載さ
れている。引用により本願明細書に挿入される米国特許
第5,120,712号及び第5,118,666号及びOrskov,C.ら、J.B
iol.Chem.,264(22):12826-12829(1989)及びWO 91/11457
(Buckley,D.I.ら、1991年8月8日公開）を参照せよ。
【００２３】同様に、分子生物学の技術水準は当業者に
式１のタンパク質部分を得る他の方法を提供する。固相
ペプチド合成又は組換え方法によりそれは合成できる
が、より高い収量が可能であるので、組換え方法がより
好ましいだろう。組換え的生産における基本的段階は： ａ） GLP-1をコードしている天然のＤＮＡ配列を単離
するか又は合成の又は半合成のGLP-1の暗号配列のＤＮ
Ａを構築すること、 ｂ） その暗号配列をタンパク質が単独で又は融合タン
パク質として発現されるのに適した方法で発現ベクター
内に配置すること、 ｃ） 適切な真核性又は原核性宿主細胞を該発現ベクタ
ーを用いて形質転換すること、 ｄ） 該形質転換された宿主細胞をGLP-1中間体の発現
が可能な条件下で培養すること、及び ｅ） 組換え的に生産されたタンパク質を回収し精製す
ること。
【００２４】先に述べた様に、暗号配列は全合成である
か又はより大きな天然のグルカゴンがコードしているＤ
ＮＡについて修飾した結果物であり得る。プレプログル
カゴンをコードしているＤＮＡ配列はLundら［Proc.Nat
l.Acad.Sci.U.S.A.79:345-349(1982)］において提供さ
れ、所望の結果を達成するために天然の配列を変えるこ
とにより、本発明化合物の半合成生産における出発物質
として使用できる。
【００２５】合成遺伝子、インビトロ系又はインビボ系
の転写及び式１のタンパク質部分を生産する結果を生じ
る翻訳は本分野にて周知の技術により構築され得る。遺
伝子コードの天然の縮重のために、かなり大きいしかし
定義された数のＤＮＡ配列、すなわち式１のポリペプチ
ドをコードしている全てを構築できることを当業者は認
識するだろう。
【００２６】合成遺伝子構築の方法学は本分野では周知
である。Brownら、Methods in Enzymology,Academic Pr
ess,N.Y.,第68巻、109ー151頁を参照せよ。式１のタン
パク質バックボーンをコードしているＤＮＡ配列は本願
明細書中に開示されたアミノ酸配列に基づいてデザイン
できる。一度デザインすれば、Model 380A又は380BＤＮ
Ａ合成機（PE-Applied Biosystems,Inc.,850 Lincoln C
enter Drive,Foster City,CA 94404)などの通常のＤＮ
Ａ合成機を用いてその配列自身を製造できる。
【００２７】式１のポリペプチドの発現を効果的にする
ために、適切な制限エンドヌクレアーゼを用いて、多く
の適切な組換えＤＮＡ発現ベクターのいずれかに計画さ
れた合成ＤＮＡ配列を挿入する。一般にはManiatisら、
(1989)Molecular Cloning;ALaboratory Manual,Cold Sp
rings Harbor Laboratory Press,N.Y.,第1-3巻を参照せ
よ。制限エンドヌクレアーゼ切断部位を、GLP-1中間体
をコードしているＤＮＡのいずれかの端に工作して、既
知の複製ベクター及び発現ベクターからの分離及びそれ
らへの統合を促進する。使用された特定のエンドヌクレ
アーゼは使用されるべき親の発現ベクターの制限エンド
ヌクレアーゼ切断パターンによって記述されるだろう。
制限部位の選択はコントロール配列と共に暗号配列を適
切に配向する様に選択され、適切なフレーム内の読み取
り及び当該タンパク質の発現を達成する。暗号配列はプ
ローモーター及び発現ベクターのリボゾーム結合部位、
すなわち、タンパク質が発現されるべき宿主細胞中にて
機能的な両者と共に適切な読み取り枠内にある様に配置
されなければならない。
【００２８】合成遺伝子の効率的な転写を達成するため
に、それをプローモーター−オペレーター領域と機能的
に結合しなければならない。従って、合成遺伝子プロー
モーター−オペレーター領域を、合成遺伝子のＡＴＧ開
始コドンに関して同じ配列の配向性にて配置する。
【００２９】本分野においては形質転換する原核細胞及
び真核細胞に有用な種々の発現ベクターが周知である。
The Promega Biological Research Products Catalogue
(1992)(Promega Corp.,2800 Woods Hollow Road,Madiso
n,WI,53711-5399)及びThe Stratagene Cloning Systems
Catalogue(1992)(Stratagene Corp.,11011 North Torr
ey Pines Road,La Jolla,CA,92037)を参照せよ。また、
米国特許第4,710,473号は大腸菌中にて外来性の遺伝子
を高レベルにて発現するのに有用な環状ＤＮＡプラスミ
ド形質転換ベクターを記載している。これらのプラスミ
ドは組換えＤＮＡ手順における形質転換ベクターとして
有用であり、及び （ａ） 該プラスミドに宿主中における自律的複製能力
を与え； （ｂ） 宿主細胞培養が維持される温度に関連する自律
的なプラスミド複製をコントロールし； （ｃ） 宿主細胞集団中のプラスミドのメインテナンス
を安定化し； （ｄ） 宿主細胞集団中のプラスミドのメインテナンス
を示すタンパク質の産生の合成を指導し； （ｅ） プラスミドに特異的な一連の制限エンドヌクレ
アーゼ認識部位を提供し；さらに、 （ｆ）ｍＲＮＡの転写を終結する。 これらの環状ＤＮＡプラスミドは外来性遺伝子の高い発
現レベルを保証するための組換えＤＮＡ手順におけるベ
クターとして有用である。
【００３０】式１のタンパク質のための発現ベクターを
構築したら、次の段階は、そのベクターを適切な細胞中
に置き、それによって、該ポリペプチドを発現するため
に有用な組換え宿主細胞を構築することである。組換え
ＤＮＡベクターを用いて細胞を形質転換するための技術
は本分野において周知であり、上記のManiatisらの様な
一般の引用文献に見い出すことができる。作成された宿
主細胞は真核性細胞又は原核性細胞のいずれかから構築
され得る。
【００３１】原核性宿主細胞は一般にはより高い割合で
タンパク質を生産し、より培養し易い。高レベルの細菌
発現系において発現されるタンパク質は特徴的に凝集し
て、高レベルの過剰に発現されたタンパク質を含有する
粒又は封入体となる。この様な典型的に凝集しているタ
ンパク質を本分野にて周知の技術を用いて可溶化し、変
性し、さらに再度折り畳まねばならない。Protein Fold
ing,Gierasch及びKing編、136-142頁、American Associ
ation for Advancement of Science Publication第89-1
8S番、ワシントン市、中のKreugerら、(1990)及び米国
特許第4,923,967号を参照せよ。
【００３２】式１のポリペプチドバックボーンを製造し
たら、「本発明のまとめ」にて上に定義した様なイミダ
ゾールをアミノ末端に加えて本発明の種々の態様を製造
する。式１のポリペプチドへのイミダゾール基のカップ
リングを、合成化学方法により達成する。本発明におい
て企画された種々の有機官能基の全てはカルボン酸を含
むので、ポリペプチドのN-末端にアミノ酸を付けるのと
類似の固相タンパク質合成によって、イミダゾール基を
付けることができる。別法では、標準的化学反応方法に
よって、イミダゾール基の活性化されたエステルを付け
ることができる。
【００３３】本発明の好ましいイミダゾール基は：４−
イミダゾプロピオニル（デス−アミノ−ヒスチジル）
【化３】 ４−イミダゾアセチル
【化４】 及び４−イミダゾ−α,αジメチル−アセチル
【化５】 である。最も好ましい基は４−イミダゾプロピオニルで
ある。
【００３４】本発明のさらなる態様はLys34残基のエプ
シロンアミノ基をアシル化することによって製造され
る。６から１０の間の炭素原子を有する直鎖アシル付加
物が好ましく、無分枝のＣ8が最も好ましい。本発明の
他の態様には式１の２６位（Ｘａａ）におけるアミノ酸
置換物がある。Lys及びArgがこの位置において認容され
るがArgが好ましい。カルボキシ末端における修飾物も
また本発明に含まれる。その様なＲ3はGly-ＯＨ又はＮ
Ｈ2でありうるが；カルボキシル末端アミドの例の中で
はGly-ＯＨが好ましい。
【００３５】Lys34のエプシロンアミノ基へのアシル基
の付加は本分野において既知の方法のいずれかを用いて
達成され得る。Bioconjugate Chem. "Chemical Modific
ations of Proteins: Histry and Applications" 1,2-1
2頁(1990); Hashimotoら、Pharmaceutical Res. "Synth
esis of Palmitol Derivatives of Insulin and their
Biological Activity" 第６巻、第２番、171-176頁(198
9)を参照せよ。例えば、ホウ酸塩バッファー中の50％ア
セトニトリルを用いて、オクタン酸のＮ−ヒドロキシ−
スクシンイミドエステルをリジル−エプシロンアミンに
付加することができる。イミダゾール基を付加する前又
は後のいずれかにおいてペプチドをアシル化できる。さ
らに、ペプチドを組換え的に製造するならば、酵素的切
断の前のアシル化が可能である。
【００３６】本発明はまたGLP-1(7-37)類似体の塩型を
も包含する。本発明化合物は多数の無機塩基、及び無機
酸及び有機酸のいずれかと反応して塩を形成することが
できるほど充分に酸性であるか充分にアルカリ性であり
得る。通常、酸付加塩を形成するために使用される酸に
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
リン酸などの無機酸があり、及びｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスル
ホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など
の有機酸が包含される。その様な塩の例には、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨー化物、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸
塩、蟻酸塩、イソブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン
酸塩、プロピオン酸塩、オキザロ酸塩、マロン酸塩、琥
珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４
−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息
香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、
メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシ
レンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオ
ン酸塩、フェニルブチル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガ
ンマーヒドロキシブチル酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
塩、マンデル酸塩などが包含される。好ましい酸付加塩
は塩酸及び臭化水素酸などの鉱酸を用いて形成される物
であり、特に塩酸が好ましい。
【００３７】塩基付加塩には、アンモニウム、アルカリ
およびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩な
どの無機塩から誘導されるものが包含される。従って、
本発明の塩を調製するのに有用な塩基には、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カ
リウムなどが包含される。GLP-1(7-37)類似体の塩の形
状が特に好ましい。本発明化合物を治療の目的で使用す
る場合には、その化合物もまた塩の形状であり得るが、
その塩は製薬的に許容されなければならない。
【００３８】本発明のGLP-1(7-37)類似体はインスリン
親和性活性を示す。「インスリン親和性」という用語
は、ホルモンインスリンの合成又は発現を促進するか促
進を誘導する物質の能力に関係する。化合物を動物細胞
に与えるか又は化合物を動物に注射して各々培地又は動
物の循環系に放出される免疫反応性インスリン（ＩＲ
Ｉ）をモニターすることによって、化合物のインスリン
親和性特性を測定できる。特異的にインスリンを検出で
きるラジオイムノアッセイを用いてＩＲＩの存在を検出
する。
【００３９】ＩＲＩの存在を検出できるあらゆるラジオ
イムノアッセイを使用できるが、そのアッセイの変形も
また使用できる。J.D.M.ら、Acta Endocrinol.,70:487-
509(1972)を参照せよ。化合物のインスリン親和性特性
はまた膵臓の注入によって検出できる。Penhos,J.C.
ら、Diabetes,18:733-738(1969)を参照せよ。
【００４０】本発明はまた、本発明化合物を製薬的に許
容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含有す
る医薬組成物を提供する。この様な医薬組成物を製薬分
野における周知の方法で製造し、個々に又は他の治療試
薬と組み合わせて、好ましくは非経口で投与する。特に
好ましい経路は皮下投与である。
【００４１】非経口の投与量は約１pg/体重kgから約1,0
00μg/体重kgの範囲であり得るが、より低い又はより高
い投与量を投与できる。必要な投与量は、患者の状態の
重篤さ及び患者の身長、体重、性、年令及び病歴などの
基準に依存する。
【００４２】本発明の組成物を製造する場合、少なくと
も１つの本発明化合物を含有する活性成分を賦形剤と混
合するか又は賦形剤により希釈するのが普通である。賦
形剤を希釈剤として使用する場合、賦形剤は活性成分に
対してビークル、担体又は溶媒として作用する半固体又
は液体物質であり得る。液体の賦形剤が好ましい。
【００４３】製剤を製造する場合、他の成分と混合する
前に活性化合物を砕いて適切な粒子サイズとすることが
必要であるかもしれない。活性化合物が実質上不溶性な
らば、約200メッシュ以下の粒子サイズにまで粉砕する
ことが通常である。活性化合物が実質上水溶性ならば、
粉砕することによって製剤中で実質上均一に分散する様
に、粒子サイズを例えば約40メッシュに調整することが
普通である。
【００４４】本分野にて周知の方法を用いて、患者に投
与後に迅速な、持続的な又は遅延した活性成分の放出を
提供する様に本発明組成物を製剤化できる。組成物を単
一投与型に製剤化するのが好ましく、この各単一投与型
は通常、約50μｇから約100ｍｇ、さらに普通には約１
ｍｇから約１０ｍｇの活性成分を含有する。「単一投与
型」という用語はヒトの対象及び他の哺乳動物に対して
１回の投与量として適切な物理的に分離されたユニット
であり、各ユニットは適切な製薬的賦形剤と共に所望の
治療効果を提供する様に計算された予測量の活性物質を
含有する
【００４５】非経口投与の目的のために、本発明化合物
を含有する組成物は適切なｐＨにおける精製水と混合す
るのが好ましい。さらなる製薬方法を用いて作用時間を
コントロールすることができる。ポリマーを用いて、本
発明化合物を複合体とするか又は本発明化合物を吸着す
ることにより放出がコントロールされた製剤を製造する
ことができる。適切なマクロ分子（例えば、ポリエステ
ル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロロリドン、酢酸エチ
レンビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース及び硫酸プロタミン）及びマクロ分子の濃度、並
びに放出をコントロールするための混合を選択すること
によってコントロールされたデリバリーを実施できるだ
ろう。
【００４６】放出がコントロールされた製剤によって作
用時間をコントロールする他の可能な方法は、ポリエス
テル、ポリアミノ酸、ハイドロゲル、ポリ（乳酸）又は
酢酸エチルビニルコポリマーなどのポリマー物質の粒子
に本発明化合物を混合することである。
【００４７】別法では、これらのポリマー粒子に化合物
を混合する代わりに、例えばコアセルベーション技術又
は界面重合によって製造されたマイクロカプセル、例え
ば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マ
イクロカプセル中に、又はコロイド状薬物デリバリーシ
ステム（例えば、リポソーム、アルブミン マイクロス
フェアー、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカ
プセル）中に、又はマイクロエマルジョン中に本発明化
合物を封入することが可能である。この様な技術はRemi
ngton's Pharmaceutical Sciences (1980)に開示されて
いる。
【００４８】本発明化合物はインスリン親和性を有す
る。従って、本発明の他の面は、有効量の本発明化合物
を哺乳動物の膵臓Ｂ−型小島細胞に投与することを包含
するインスリンの発現を促進する方法を提供する。同様
に、本発明は糖尿病を処置することが必要な哺乳動物、
好ましくはヒトの糖尿病を処置する方法であって、この
方法はその様な哺乳動物に有効量の本発明化合物又は組
成物を投与することを包含する。例示により、本発明の
種々の態様の製造方法及び実行方法を記載することを助
けるために以下の実施例を提供する。これらの実施例は
本発明の範囲を制限する意図は全くない。
【００４９】
【実施例】実施例１ （Ａｒｇ２６）ＧＬＰ−１（８−３７）ＯＨの合成 Boc保護戦略を用いるModel 430Aペプチド合成機（PE-Ap
plied Biosystems, Foster City, CA）上での固相合成
によって、ＸａａがＡｒｇであり、Ｒ3がＧｌｙ−ＯＨ
である式１のポリペプチド部位を製造した。側鎖保護基
はＡｓｐ（Ｃｈｘｌ），Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ），Ｓｅｒ
（Ｂｚｌ），Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ），
Ｈｉｓ（ＢＯＭ），Ｔｒｐ（ＣＨＯ），Ｔｙｒ（Ｂｒ−
Ｚ）及びＡｒｇ（Ｔｏｓ）であった。Ａｓｐ（Ｃｈｘ
ｌ）（Peptides International）以外は全てPE-Applied
Biosystemsから得た。ＤＣＣ開始対称性無水物又はＨ
ＯＢＴ活性化物のいずれかを用いて各々の残基をダブル
カップリングした。３０個の残基中間物がレジンに結合
したままであった。
【００５０】実施例２ Ｎ−イミダゾプロピオニル（Ａｒｇ２６）ＧＬＰ−１
（８−３７）ＯＨの合成 各々の２つのヒスチジンカートリッジ中にＮ−Ｃｂｚ−
イミダゾール−４−イル プロピオン酸（0.5gm,1.8mmo
l）を置き、Model ４３０Ａペプチド合成機上にて普通
のヒスチジンダブルカップリングサイクルを行うことに
より、実施例１に記載の（８−３７）ペプチジルレジン
にＮ−Ｃｂｚ−イミダゾール−４−イルプロピオン酸
［R.G.Jones,J.Amer.Chem.Soc.,71,383(1949)］をカッ
プリングした。
【００５１】製造された修飾ペプチジルレジンをＤＭＦ
（ジメチルホルムアミド）中の２０％ピペリジン（２０
ｍｌ）を用いて４℃にて１時間処理し、Ｔｒｐ（ＣＨ
Ｏ）保護を除去した。約（2.6gm）の修飾ペプチジルレ
ジンをＣＨ2Ｃｌ2を用いて数回洗浄し、テフロンの反応
容器に移し、真空下乾燥した。ＨＦ装置を備えた容器
（Pennisula Laboraties,Inc.）にｍ−クレゾール（２
ｍｌ）及び磁石撹拌棒を加え、−７８℃まで冷却し、蒸
発し、さらにＨＦ（２０−２５ｍｌ）を容器中へ濃縮し
た。この反応混合物を氷浴中で６０分間撹拌し、次にＨ
Ｆを真空で除去した。この修飾ペプチド残基（GLP-1類
似体)をエチルエーテル（２００ｍｌ）中に懸濁し、一
時的に撹拌した。次にガラスのフリット化した漏斗（６
０ｍｌ）を用いて得られた固体物質を濾過した。この固
体をエチルエーテルを用いて２回洗浄後、５０％酢酸水
溶液及び１０％酢酸水溶液を各々４０ｍｌ用いて、固体
を洗浄することにより、ＧＬＰ−１類似体を可溶化し
た。合せた濾過水溶液（１００μｌ）を除去し、以下の
条件を用いて標準ＨＰＬＣ分析を行った：バッファー ： Ａ） 0.1％ ＴＦＡ Ｂ） 0.1％ ＴＦＡ／５０％ＣＨ3ＣＮカラム ： Ｖｙｄａｃ Ｃ１８（0.46×15 cm）温度 ： ４５℃流速 ： 1.0 ml／分検出 ： ２１４ ｎｍ勾配 ： ０％ Ｂ（５分間）、次に０から１００
％Ｂ（６０分間）
【００５２】残っている濾過水溶液（約９０ｍｌ）を２
つの部分に分け、各々を2.2×25cmVydac C18カラムに置
き、２１４ｎｍにてモニターしながら、室温にて予備的
クロマトグラフィー（Pharmacia FPLC）を行った。流速
４ml／分、２０％Ｂ（Ａ及びＢは上記と同様）で開始
し、７９０分かけて１００％Ｂで終わる勾配において室
温にて５分毎にフラクションを集めた。ＵＶ吸収フラク
ションをＨＰＬＣを用いて分析し、選択したフラクショ
ン（６１−６７）を合わせ、凍結乾燥して標題の化合物
（１１４ｍｇ）を得た。同様に、第２の部分から１７５
ｍｇを得た。高速原子衝撃法（ＦＡＢ）、質量スペクト
ル分析及びアミノ酸分析によってＧＬＰ−１類似体を特
徴付けた。分子イオンピーク実測値（3369.2）は理論的
分子量（3368.7)＋１と一致した。アミノ酸割合は所望
の生産物と一致した：アミノ酸 理論値 実測値 Ａｓｐ １ １.００ Ｔｈｒ ２ １.８４ Ｓｅｒ ３ ２.５５ Ｇｌｕ ４ ３.９６ Ｇｌｙ ４ ３.９８ Ａｌａ ４ ４.０７ Ｖａｌ ２ １.９５ Ｉｌｅ １ ０.９ Ｌｅｕ ２ １.９４ Ｔｙｒ １ ０.９２ Ｐｈｅ ２ １.８６ Ｌｙｓ １ ０.９６ Ａｒｇ ２ １.５５
【００５３】実施例３ Ｎ−イミダゾプロピオニル（Ａｒｇ２６（Ｎε−オクタ
ノイル（リジル３４）））ＧＬＰ−１（８−３７）ＯＨ
の合成 Ｌｙｓ34のＮε−アミン上、Ｎ−スクシンイミジル−オ
クタノエートを用いてＮ−イミダゾールプロピル（Ａｒ
ｇ２６）ＧＬＰ−１（８−３７）ＯＨを以下の方法でア
シル化した。実施例１及び２にて調製した、Ｎ−イミダ
ゾプロピオニル（Ａｒｇ２６）ＧＬＰ−１（８−３７）
ＯＨ（７０.５ｍｇ；０.０２１ｍｍｏｌ）をジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）（２５ｍｌ）に溶解した。次に
Ｎ−スクシニルイミジルオクタノエート（１９.１ｍ
ｇ；０.０７９ｍｍｏｌ）を加え、溶液中へ撹拌した。
１０倍モル過剰のテトラメチルグアニジン（２６.２ｍ
ｌ；０.２１ｍｍｏｌ）を加え、エプシロンアミノ基の
充分な脱プロトン化を保証する。この反応混合物を周囲
温度にて撹拌し、ＨＰＬＣにてモニターした。４５分間
後に０.１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）を用いて反応を停止
した。混合物をガラス漏斗中のガラス−ウールプラグに
通してゼラチン様粒子を除去した。
【００５４】出発物質からの標題化合物の分離は以下の
条件を用いてＣ４逆相予備的ＨＰＬＣカラム上で達成し
た：バッファー ： Ａ） 0.1％ ＴＦＡ，５％アセトニト
リル Ｂ） 0.1％ ＴＦＡ，９５％アセトニトリルカラム ： Ｖｙｄａｃ Ｃ４（２.２×２５ cm）温度 ： 周囲温度流速 ： 2.0 ml／分検出 ： ２８０ ｎｍ勾配 ： ２５−５５％Ｂ（３００分かけて）
【００５５】個々のフラクションの分析的ＨＰＬＣによ
り同定された様に、標題化合物は４４.６から４４.７％
アセトニトリルにて溶出した。適切なフラクションをプ
ールし、凍結し、凍結乾燥した。この反応によりＨＰＬ
Ｃによる純度が約８７％の収量２２.７ｍｇ（３２％）
を得た。以下の条件を用いるｐＨ＝７.７における第２
の予備的ＨＰＬＣステップを用いて、さらなる精製を行
った：バッファー ： Ａ） 0.1Ｍ （ＮＨ4）ＨＣＯ3，１０
％アセトニトリル Ｂ） 0.1Ｍ （ＮＨ4）ＨＣＯ3，５０％アセトニトリ
ルカラム ： Ｖｙｄａｃ Ｃ１８（２.２×２５ cm）温度 ： 周囲温度流速 ： 2.0 ml／分検出 ： ２８０ ｎｍ勾配 ： ５０−９０％Ｂ（３００分かけて）
【００５６】サンプル（２２.７ｍｇ）をバッファーＡ
（２０ｍｌ）に溶解し、カラム上に載せた。上記の勾配
を用いて成分の分離を達成した。分析的ＨＰＬＣにより
同定された様に標題生成物は３４.８及び３５.６％アセ
トニトリルの間に溶出した。適切なフラクションをプー
ルし、凍結乾燥した。ＨＰＬＣ純度が約９９％である標
題生成物１０.４６ｍｇ（４６.１％）を回収した。両者
のＲＰ−ＨＰＬＣステップについての重量ベース上の全
体の回収量は１４.８％であった。
【００５７】実施例４ Ｎ−イミダゾアセチル（Ａｒｇ２６）ＧＬＰ−１（８−
３７）ＯＨの合成 イミダゾール環をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを用い
て保護することによって４−イミダゾール酢酸から［Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イミダゾール−
４−イル］酢酸を以下の方法で調製した。遊離アミン、
炭酸カリウム（１.１当量）及び５０％ジオキサン水溶
液の混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
（１.１当量／アミン１当量）を加え、全体を室温にて
４時間撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルを
用いて希釈し、層を分離した。水層を１.０Ｎクエン酸
水溶液を用いて酸性化し、塩化メチレンを用いて３回抽
出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下
に除去した。得られた油を適切な溶媒から結晶化した。
【００５８】次に、２つのヒスチジンのダブルカップリ
ングカートリッジの各々に約０.５ｇｍ（１.８ｍｍｏ
ｌ）を置き、実施例２に記載された様にModel 430A ペ
プチド合成機上にて普通のヒスチジンダブルカップリン
グサイクルを行うことによって、実施例１に記載された
（８−３７）ペプチジルレジンに［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−イミダゾール−４−イル］酢酸を
カップリングした。実質上、実施例２に従って、修飾ペ
プチジルレジンをレジンから放出し、精製した。ＵＶ吸
収フラクションをＨＰＬＣで分析し、次に合わせて凍結
乾燥して標題化合物（約１００ｍｇ）を得た。次にサン
プルを高速原子衝撃法（ＦＡＢ）及び質量スペクトル分
析により特徴付けた。分子のイオンピークの実測値は理
論的分子量と一致した。
【００５９】実施例５ Ｎ−［イミダゾール−α,α−ジメチル−アセチル］Ｇ
ＬＰ−１（８−３７）ＯＨの合成 Ｎ−トリチル−α,α−ジメチル−４−イミダゾール−
アセトニトリル［J.I.DeGrawら、JMC,20,1671(1977)］
から以下の様にα,α−ジメチル−α−［Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）イミダゾール−４−イル］酢
酸を調製した。Ｎ−トリチル−α,α−ジメチル−４−
イミダゾアセトニトリル（３.９７ｇ，１０.５ｍｍｏ
ｌ）を５％濃ＨＣｌ／メタノール溶液（２５ｍｌ）に加
え、全体を３時間還流し、その後真空下に濃縮した。残
った物質を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）及び酢酸エ
チル（５０ｍｌ）の間に分配した。水層を分けて、２４
時間還流した。真空下で濃縮後、粗のα,α−ジメチル
−４−イミダゾール酢酸を水に溶解し、再度濃縮した。
この粗の酸から上記の一般的方法により、標題化合物
（１.８８ｇ，ｍｐ，155℃（dec））を調製した。次に
実質上、以前の実施例に従って、α,α−ジメチル−α
−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミダゾー
ル−４−イル］酢酸を（８−３７）ペプチジルレジンに
カップリングした。
【００６０】実施例６ Ｎ−イミダゾアセチル−ＧＬＰ−１（８−３６）ＮＨ2
の合成 ＭＢＨＡレジン（ＡＢＩ，ロット＃Ａ１Ａ０２３，０.
７７ ｍｍｏｌ／ｇ）を用いてApplied Biosystems(AB
I)460Aペプチド合成機上で固相ペプチド化学によりＧＬ
Ｐ−１（８−３６）ＮＨ2を製造した。全てのアミノ酸
はそれらのα−アミノ基をｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基により保護した。反応性側鎖を
有するそれらを以下の様に保護した： Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）；Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ）；Ｔｒｐ（ＣＨＯ）；Ｇｌｕ
（ＣＨｅｘ）；Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）；Ｓｅｒ（Ｂｚ
ｌ）；Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）；Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）。
【００６１】アミノ酸１当量当たり１／２当量のジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いてジクロロ
メタン（ＤＣＭ）中にて保護されたアミノ酸を活性化
し、アミノ酸の対称性無水物を得た。しかし、アルギニ
ン、グルタミン及びグリシン残基はこれらのアミノ酸の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）エステ
ルを形成することによって活性化した［１：１：１当量
のアミノ酸、ＨＯＢｔ及びジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中のＤＣＣ］。
【００６２】一連のカップリング及び脱保護化サイクル
を用いて、残基を連続的にＣ−末端からＮ−末端方向へ
結合した。カップリングサイクルは、活性化されたアミ
ノ酸が、先にカップリングされたアミノ酸の遊離第１級
アミンにより求核的置換を受けることである。脱保護は
無水のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いるＮ−末端を
ブロックしている基であるＢｏｃの除去であった。これ
はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いて中
性化後に遊離アミノ酸を生成した。
【００６３】合成のスケールは０.５ｍｍｏｌであっ
た。ＭＢＨＡ−レジン上の機能的部位の濃度は０.７７
ｍｍｏｌ／ｇであり；レジン６４９ｍｇを使用した。全
てのアミノ酸について２倍モル過剰の対称の無水物を使
用した。標準的なプロトコールにより、Ｃ−末端アルギ
ニンをＭＢＨＡ−レジンにカップリングした。全ての残
基をダブル−カップリングした。すなわち、各々の残基
をレジンに２回カップリングした。第２のカップリング
はアミノ酸を再度付加する前のＢｏｃ脱保護ステップな
しで行った。これはレジン上の全ての遊離のアミン基が
完全に反応することを助けた。トリプトファン残基を４
重にカップリングした。
【００６４】実質上、以前の実施例に従って、実施例４
のペプチジルレジン及びＲ基を用いて標題化合物を合成
した。Ｒ基をアミノ末端に結合し、ホルミル基を除去し
た後、テフロン反応容器を用いて、フッ化水素酸（Ｈ
Ｆ）水溶液を用いて０℃にて１時間、加水分解すること
によってペプチドをレジンから遊離した。ペプチジル−
レジン各グラムに対して、ｍ−クレゾールスカベンジャ
ー（１ｍｌ）を加えて、ＨＦ水溶液（１０ｍｌ）を用い
た。このスカベンジャーはペプチドへの側鎖ブロッキン
グ基（カルボカチオンとして遊離された）の再吸着を阻
止した。１時間後、真空によってＨＦを除去して、ペプ
チド、レジン及びｍ−クレゾールのスラリーを残した。
【００６５】次に氷で冷却したジエチルエーテルを用い
てＨＦ反応容器内にてペプチドを沈殿させた。この沈殿
物を数回エーテルですすぐことにより、焼結したガラス
漏斗（１５０ｍｌ）へ移した。このペプチド／レジンの
物理的混合物を冷エーテルで数回洗浄して、残渣のＨＦ
及びｍ−クレゾールを回収した。第２のステップは水中
の１０％酢酸（ｖ／ｖ）を用いて、レジンからペプチド
を抽出した。清浄な丸底フラスコへの真空濾過により粗
のペプチド溶液を生成した。
【００６６】実施例７ インビトロ受容体結合アッセイ （ｃＡＭＰアッセイ） ａ）ラット、ＧＬＰ−１受容体、膜調製：ラットＧＬＰ
−１受容体の公表されたＤＮＡ配列［Ｔｈｏｒｅｎｓ
Ｂ．らの、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：８６４１−８６４５（１９９２）］
およびジヒドロ葉酸還元酵素耐性マーカー遺伝子を、Ｐ
ＣＲ技術と組み合わせて使用することにより発現ベクタ
ーを構築した。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）
細胞系のＤＸＢ−１１変異体を該ベクターで形質転換
し、ラットＧＬＰ−１膜受容体を発現する組換えＣＨＯ
細胞系を得た。
【００６７】細胞を増殖して回収し、細胞を最初にＰＢ
Ｓ緩衝液で洗浄後、冷緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、
２ｍＭ ＭｇＣｌ2 、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０μｇ／ｍＬ
ロイペプチン、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２μｇ／ｍＬ アプ
ロチニン、５０μｇ／ｍＬ トリプシンインヒビター、
ｐＨ８.０）で２回洗浄し、緩衝液に再懸濁して膜調製
物を得た。細胞浮遊液をガラス・テフロン製ホモゲナイ
ザーで溶解し、得られた試料を４℃、３５,３００×ｇ
で３０分間遠心した。上清を除去し、沈さを冷緩衝液に
再浮遊してホモゲナイズした。部分標本を−８０℃で保
存した。
【００６８】ｂ）サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）アッ
セイ：膜調製物試料を緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、
０.２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、ｐＨ７．６）中の被験化合
物または対照化合物と、３２℃で１０分間インキュベー
ションした。反応緩衝液（最終濃度：２５ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ、０.２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、２.６ Ｍｇ、０.８
ｍＭ ＡＴＰ、０.１ ｍＭ ＧＴＰ、５ｍＭ クレアチン
リン酸、クレアチンキナーゼ５０Ｕ／ｍＬ、０.２ｍＭ
ＩＢＭＸ、ｐＨ７.６）を加え、さらに３０分間インキ
ュベーションした。１０ｍＭ ＥＤＴＡを加えてインキ
ュベーションを停止した。
【００６９】ｃＡＭＰ生成物を蛍光トレーサーイムノア
ッセイ法を用いてアッセイした。簡単に述べると、イン
キュベーションを停止した後に、蛍光トレーサー（ｃＡ
ＭＰ−ｂフィコエリスリンコンジュゲート）、次いでア
フィニティー精製した抗ｃＡＭＰウサギ抗血清を加え
た。室温で４５分間インキュベーションした後に、抗ウ
サギＩｇＧをコートしたアッセイ用ビーズを加え、さら
に１５分間インキュベーションした。さらにプレートを
空にし、Ｐａｎｄｅｘ ＰＦＣＩＡリーダーで計測し
た。
【００７０】本アッセイにおいて、ＧＬＰ−１（７−３
７）ＯＨの様な既知のインスリン親和性試薬はｃＡＭＰ
濃度の増加による蛍光強度の低下を示した。蛍光強度値
はｃＡＭＰの産生速度との相関を示した（ｐモル／分／
ｍｇ）。逆に、インスリン親和性作用を有しない薬剤は
ｃＡＭＰ産生を増強せず、蛍光強度の低下は見られなか
った。
【表１】 表１ ｃＡＭＰアッセイ 化合物 相対力価％ ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ １００.０±１８ Ａｒｇ26 −ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ １４０.８±２８.７ Ｎ−イミダゾプロピオニル− ２１.９±７.８ ＧＬＰ−１（８−３７）ＯＨ Ｎ−イミダゾプロピオニル−Ａｒｇ26 − ８９.０±１２.６ ＧＬＰ−１（８−３７）ＯＨ Ｎ−イミダゾプロピオニル−Ａｒｇ26 − ８.８±１.４ a Ｌｙｓ34 −Ｎε−オクタノイル− ＧＬＰ−１（８−３７）ＯＨ ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ2 ８８.４±２９.４ Ｎ−イミダゾアセチル− ２４.２±９.８ ＧＬＰ−１（８−３６）ＮＨ2 Ｎ−イミダゾアセチル−Ａｒｇ26 − ９５.０±１４.３ ＧＬＰ−１（８−３７）ＯＨ α，α−イミダゾアセチル− １０８.２±２２.４ ＧＬＰ−１（８−３７）ＯＨa 一般にアシル化化合物は非特異的結合により偽りの低
力価値を示す。
【００７１】実施例８ イヌにおけるインビボアッセイ ａ）高血糖クランプ試験 一夜絶食し、覚醒させた、雄および雌の成熟（１〜２歳
齢）ビーグル犬（体重８〜１５ｋｇ）を用いて実験を行
った。試験の少なくとも１０日前に動物をイソフルラン
で麻酔し、左または右鼠けい領域を切開した。シラステ
ィックカテーテルを大腿動脈および近位尾側大腿静脈に
挿入し、４−０の絹縫合糸で固定した。カテーテルの固
定していない側の末端を、套管針を用いて背部皮下に通
した。次にカテーテルにグリセロール／ヘパリン溶液
（３：１、ｖ／ｖ；ヘパリンの最終濃度２５０ＫＩＵ／
ｍｌ）を満たし、当該非固定末端を結んで皮下のくぼみ
に置き、皮膚を完全に閉じた。感染予防のために、Ｋｅ
ｆｌｅｘ（登録商標）を術前（２０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶお
よび２０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｍ．）、術後（２５０ｍｇ／
ｋｇ、ｐ．ｏ．１日１回、７日間）に投与した。痛みを
抑えるために術後にトルブジェシック（Ｔｏｒｂｕｇｅ
ｓｉｃ）（１.５ｍｇ／ｋｇ，Ｉ．Ｍ．）を投与した。
【００７２】動物の健康を確認するため試験日の直前に
採血を行った。ヘマトクリットが３８％より大きく、白
血球数が１６,０００／ｍｍ3未満であった１頭のみを用
いた。試験を行う前の午後に、カテーテルの非固定末端
を、局所麻酔（２％リドカイン）下で行った小切開部を
通して皮下のくぼみから体外に取り出し、イヌに拘束シ
ステムジャケットおよびカラー（襟）部品を装着した。
【００７３】実験当日の朝に、カテーテルの内容液を吸
引し、カテーテルを生理食塩水でフラッシュし、次いで
カテーテルに延長線（ステンレススチール製テザー（ｔ
ｅｔｈｅｒ）で保護した）を取り付けた。ＩＶ注射実験
日の朝に、被験物質をＩＶ注射するための準備として、
注射針を被うテフロンカテーテルを頭部の静脈内に経皮
的に挿入した。イヌを代謝ケージに入れ、カテーテルの
延長線およびテザーを回り継ぎ手に取り付け、イヌがケ
ージ内を自由に移動できるようにした。この時点（−６
０分）で慢性的静脈カテーテルを介して、グルコースの
体外注入［５０％（ｗ／ｖ）水溶液］を開始した。グル
コースを試験の最初の６分間かけて段階的に濃度を下げ
ながら注入し、血漿グルコース濃度を１５０ｍｇ／ｄｌ
に急速に上昇させた。残りの実験を通じて２.５〜７.５
分ごとに血漿グルコース濃度を測定し、グルコース注入
速度を適切に調節して、血漿グルコース濃度を１５０ｍ
ｇ／ｄｌに維持した。
【００７４】グルコース注入開始（０時）後６０分後
に、被験物質を予め挿入したテフロンカテーテルを介し
て静脈内に［１.０、２.９、５.０、または１０.０μｇ
／ｋｇ；０.３％（ｗ／ｖ）イヌアルブミンを含有する
生理食塩水２ｍｌ中に溶解した用量］、または頚部背側
面の皮下に（１０μｇ／ｋｇ；１５０μＭリン酸緩衝生
理食塩水溶液）投与した。
【００７５】ＩＶ試験の−１５、０、２.５、５、７.
５、１０、１２.５、１５、２０、３０、４５、６０、
７５、９０、１０５、ならびに１２０分、およびＳＣ試
験の−３０、−１５、０、３、６、９、１２、２０、３
０、４５、６０、７５、９０、１０５、および１２０分
に動脈血試料（３.５ｍｌ）を採取した。試料をＥＤＴ
Ａ二ナトリウムを含有する真空採血管中に採取し、速や
かに氷上に置いた。血漿試料中のＧＬＰ−１（７−３
７）の蛋白分解による開裂を防ぐために、ＥＤＴＡを含
有する血液１.５ｍｌをアプロチニン４０μｌ（１０,０
００ ＫＩＵ／ｍｌ）を含有するポリプロピレンチュー
ブに移し、十分に混合した。試料を遠心し、得られた血
漿をポリプロピレン製試験チューブに移し、試験の継続
時間中氷上に保存した。
【００７６】試験終了時に、動物を麻酔し（イソフルラ
ン）、カテーテルを生理食塩水でフラッシュし、グリセ
ロール／ヘパリン混合液を満たし、カテーテルの非固定
末端既述の通りに結んで皮下に置き、抗生物質［Ｋｅｆ
ｌｅｘ（登録商標）３００ｍｇ、Ｉ．Ｍ．］を投与し
た。血漿グルコース濃度を、試験当日にＢｅｃｋｍａｎ
グルコース分析器を用いるグルコースオキシダーゼ法に
よって測定した。他の分析用試料は分析を行う時まで−
７０℃に保存した。インスリン濃度はブタインスリンを
標準として用いる市販のラジオイムノアッセイキットを
用いて測定した。ＧＬＰ−１（７−３７）濃度は二重抗
体イムノアッセイを用いて測定した。
【００７７】インスリンの変化は、ｔ時におけるインス
リン濃度と被験物質を注射する前の時間平均インスリン
濃度（ベースライン）との差として計算した。インスリ
ン変化曲線下面積を台形ルール（ｒｕｌｅ）を用いて計
算した。グルコース注入速度変化は、時間間隔ｘ中のグ
ルコース注入速度と被験物質注射前３０分間の平均グル
コース速度（ベースライン）との差として計算した。グ
ルコース注入速度変化曲線下面積を台形ルールを用いて
計算した。値は平均 ± 平均の標準誤差（ＳＥＭ）で示
した。
【００７８】ｂ）正常血糖クランプ試験 正常血糖クランプ試験は、血漿グルコース濃度を試験を
通じて正常基礎濃度かまたはそれに近い濃度に保った以
外は、高血糖ＳＣ試験と同じ方法で実施した。これを成
し遂げるために、血漿グルコース濃度を、被験物質を注
射後２.５〜５分間ごとに測定した。血漿グルコース濃
度が前処理値から５ｍｇ／ｄｌ以上低下したときに、グ
ルコース［５０％（ｗ／ｖ）グルコース水溶液］の体外
注入を開始し、血漿グルコース濃度をベースライン付近
に維持するよう試みた。静脈用カテーテルおよびその延
長線をヘパリン化生理食塩水で満たしたがグルコースは
満たさなかったため、注入を開始した時間とグルコース
が実際にイヌ体内に入った時間との間に有意な遅延期間
が認められた。この理由から、グルコース濃度は薬剤投
与後短時間でベースライン以下に低下した。実際にイヌ
に注入されたグルコース量のより正確な推定値を得るた
めに、デッドスペース容積の推定値を求め（９３０μ
ｌ）、それに従ってグルコース注入速度を補正した。イ
ンスリンの変化は、ｔ時におけるインスリン濃度と被験
物質注射前の時間平均インスリン濃度（ベースライン）
との差として計算した。インスリン変化曲線下面積は台
形ルールを用いて計算した。値は平均 ± 平均の標準誤
差（ＳＥＭ）で示した。
【００７９】ｃ）経口グルコーストレランス試験 一夜絶食した雄および雌のビークル犬（体重１２〜１４
ｋｇ）４頭を用いて経口グルコーストレランス試験を行
った。動物の準備は既述と同様である。動物を代謝ケー
ジに入れ、実験開始前に２０分間の休息期間を与えた。
この馴致期間の終了時に、０時の試料を採取し、食道を
通して３０インチ２４Ｆｒ．のゴム製結腸チューブを動
物の胃内に挿入し、そのチューブを介してグルコース
（１.５ｇ／ｋｇ；５０％グルコース水溶液、ｗ／
ｖ）、次いで蒸留水２０ｍｌを胃内に注入し、時間の計
測を開始した。２分後に、被験物質（３ｎＭ／ｋｇまた
は約１０μｇ／ｋｇ、１５０μＭリン酸緩衝生理食塩
水）を頚背部に皮下注射した。
【００８０】０時の試料に加えて、動脈血試料（３.５
ｍｌ）をグルコースを投与して５、１０、１５、２０、
３０、４０、５０、６０、７５、９０、１０５、１２
０、１３５、１５０、１６５、１８０、１９５、２１
０、２２５、および２４０分後に採取した。試料をＥＤ
ＴＡ二ナトリウムを含有する真空採血管に採取し、既述
のごとく取り扱った。実験終了時に動物を麻酔し（イソ
フルラン）、カテーテルを新鮮生理食塩水でフラッシュ
した後、グリセロール／ヘパリン混合液を満たし、次い
でカテーテルの非固定末端を結び既述のごとく皮下に置
き、抗生物質を投与した［Ｋｅｆｌｅｘ（登録商標）３
００ｍｇ、Ｉ．Ｍ．］。
【００８１】イヌ４頭をそれぞれ別々に３回試験した：
１回はリン酸緩衝生理食塩水を、１回はＧＬＰ−１（７
−３７）ＯＨを、さらに１回はＮ−イミダゾプロピオニ
ル（Ａｒｇ２６（Ｎε−オクタノイル（リジル３
４）））ＧＬＰ−１（８−３７）ＯＨを皮下投与。動物
実験を繰り返す際は最低１週間間隔で実施した。
【００８２】
【表２】 a インスリン効果の持続時間：平均インスリン変化が
常に≧０．５ｎｇ／ｍｌである時間。b 最大インスリン変化：１２０分の試験期間中に観察
されるベースラインを超えるインスリンの最大増加量。c インスリン変化ＡＵＣ：インスリン変化曲線下面
積；ペプチドの総インスリン親和性作用を表す。d ＧＩＲ変化ＡＵＧ：グルコース注入速度変化曲線下
面積；ペプチドの総代謝効果を表す。
【００８３】
【表３】 a インスリン効果の持続時間：平均インスリン変化が
常に≧０．５ｎｇ／ｍｌである時間。b 最大インスリン変化：１２０分の試験期間中に観察
されるベースラインを超えるインスリンの最大増加量。c インスリン変化ＡＵＣ：インスリン変化曲線下面
積；ペプチドの総インスリン親和性作用を表す。d ＧＩＲ変化ＡＵＧ：グルコース注入速度変化曲線下
面積；ペプチドの総代謝効果を表す。
【００８４】実施例９ ラットにおけるインビボアッセイ ａ）グルコーストレランス試験 一夜絶食した覚醒Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄ラッ
ト（ＣｈａｒｌｅｓＲｏｖｅｒ）（体重約２５０ｇ）ま
たはＺｕｃｋｅｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｆａｔｔｙ雄ラ
ット（Ｇｅｎｅｎｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ．）
（体重約３００ｇ）にて実験を行った。試験の４〜５日
前にラットをイソフルランで麻酔し、ポリエチレン（Ｐ
Ｅ５０）カテーテルを右頚静脈内に挿入した。カテーテ
ルをクリップで固定し、ヘパリン含有生理食塩水（２％
ヘパリンナトリウム）を満たし、ステンレススチール製
の小さな栓で閉じた。
【００８５】１６時間絶食後、慢性的にカニューレーシ
ョンしたラット１２匹を１群３匹の４群に分けた。尾静
脈から血液０.４ｍｌを採取してヘパリンリチウムを含
むミクロタイナーチューブに回収し、速やかに氷上に置
いた（０分試料）。グルコース１回量［１.０ｇ／ｋ
ｇ、５０％（ｗ／ｖ）グルコース水溶液］を留置した頚
静脈カニューレから一度に投与し、カニューレを生理食
塩水２００μｌですすいだ。２０秒後、被験物質１回量
［１００μｌ／体重１００ｇ当り、ビークル（０.３％
（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン含有生理食塩水）または
類似体を含有するビークルのいずれか］を、頚静脈カニ
ューレから投与し、カニューレを既述のごとくすすい
だ。グルコース１回量の投与後２、５、１０、２０、お
よび３０分に再度ラットの尾静脈から採血し、試料を既
述のごとく処理した。実験終了時に血液試料を遠心して
血漿を回収した。
【００８６】試験当日に、臨床化学分析器を用いる結合
ヘキソキナーゼ法により血漿グルコース濃度を測定し
た。インスリン測定用の血漿を、０較正液で希釈し、分
析を行う時まで−２０℃で凍結した。インスリン濃度は
ラットインスリンを標準として用いる市販のラジオイム
ノアッセイキットを用いて測定した。
【００８７】インスリンの変化（ベースライン値からの
インスリンの変化）は、ｔ時におけるインスリン濃度と
０時のインスリン濃度の差として計算した。インスリン
変化曲線下面積は台形ルールを用いて計算した。血漿グ
ルコース変化（ベースライン値を超える血漿グルコース
の増加）はｔ時における血漿グルコース濃度と０時の血
漿グルコース濃度の差として計算した。血漿グルコース
変化曲線下面積は台形ルールを用いて計算した。値は平
均 ± 平均の標準誤差（ＳＥＭ）で示した。
【００８８】ｂ）高血糖クランプ試験 慢性的にカテーテルを取り付けた正常のＳｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙ雄ラット（体重約３５０ｇ）を用いて試
験を実施した。少なくとも試験の１週間前に、イソフル
ラン麻酔下でラットに外科的処置を施した。グルコース
とペプチドを注入するためにカテーテル２本を頚静脈
に、また血液採取用としてカテーテル１本を頚動脈に埋
め込んだ。カテーテルを頭頂部で皮膚を通して体外に出
し、グリセロール／ヘパリン溶液（３：１、ｖ／ｖ）を
満たし、１ｃｍのステンレススチール製の栓で閉じた。
動物を１匹ずつ金属メッシュのケージに収容し、標準ラ
ット飼料と水を自由に摂取させた。
【００８９】カテーテルを取り付けたラットを試験前に
一夜絶食させた。試験当日の朝に、ラットの体重を測定
し、採材用チューブを留置したカテーテルに接続した。
チューブは保護するために軽量のステンレススチール製
のバネで被った。試験中、約１インチの床敷をしたプラ
スチック製の靴箱型ケージ（１２”×１０”×１２”）
に拘束せずに保持した。１５分間馴致後、インスリンお
よびグルコースレベルを測定するために基礎試料を採取
した。−６０分時に、ラットに２０％デキストロース１
回量を投与し、血漿グルコースを１５０ｍｇ／ｄｌに上
昇させた。血漿グルコース濃度を５分ごとに測定し、そ
れに従って較正可変インフュージョンポンプを補正する
ことにより、血漿グルコース濃度を試験期間中このレベ
ルに維持した。ベースラインを測定するため、血液試料
を−１５分および０分に採取した。０分試料を採取直後
に、頚静脈カテーテルからペプチド（１３０〜１５５μ
Ｍ保存濃度、リン酸緩衝生理食塩水で希釈した）を注射
し、生理食塩水でフラッシュした。グルコースおよびイ
ンスリン濃度を測定するため、血液試料を、２、４、
６、８、１０、１２、１５、２０、２５、３０、４０、
５０、６０、７０、８０、および９０分に採取した。す
べての血液試料をヘパリンナトリウムコートしたシリン
ジに採取し、微量遠心管に移し、氷上に置いた。次い
で、血液試料を微量遠心器で遠心し、血漿成分を分離し
た。
【００９０】試験当日に、血漿グルコース濃度をＢｅｃ
ｋｍａｎ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ２を用い
るグルコースオキシダーゼ法により、またインスリン濃
度をラットインスリン標準品と市販キット（Ｄｉａｇｎ
ｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ）を用いて測定した。
【００９１】インスリン変化（インスリンのベースライ
ン値からの変化）は、ｔ時におけるインスリン濃度と被
験物質注射前の平均インスリン濃度との差として計算し
た。インスリン変化曲線下面積は台形ルールを用いて計
算した。グルコース注入速度の変化（グルコース注入速
度のベースライン値からの変化％）は、ｔ時におけるグ
ルコース注入速度値と被験物質注射前の平均グルコース
注入速度値との差を被験物質注射前の平均グルコース注
入速度値で割り１００倍して計算した。グルコース注入
速度変化曲線下面積は、台形ルールを用いて、絶対グル
コース注入速度変化値（ｔ時におけるグルコース注入速
度値と被験物質注射前のグルコース注入速度との差とし
て計算した）を計算した。値は平均 ± 平均の標準誤差
（ＳＥＭ）で示した。
【００９２】
【表４】
【００９３】a インスリン変化ＡＵＣ：インスリン変
化曲線下面積；ペプチドの総インスリン親和性活性を表
す。b 最大インスリン変化：ベースラインを超えるインス
リンの最大増加量（通常、注射５分後）。c １０分におけるインスリン変化：注射１０分後に測
定されたベースラインからのインスリンの変化。活性類
似体においては、この値が最大インスリン変化に近い程
（パーセントとして）、類似体の作用時間がより長い。
【００９４】
【表５】
【００９５】a インスリン効果の持続時間：平均イン
スリン変化が＞０ｎｇ／ｍｌであった時間。b 最大インスリン変化：９０分の試験期間中ベースラ
インを超えるインスリンの最大増加量。c インスリン変化ＡＵＣ：インスリン変化曲線下面
積；ペプチドの総インスリン親和性作用を表す。d ＧＩＲ変化ＡＵＧ：グルコース注入速度変化曲線下
面積（ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）；ペプチドの総代謝効果を
表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード・デニス・ディマルチ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ウィルミントン・ドライブ10890番 (72)発明者 アイダス・ブラダス・クリアウシウナス アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ディア・クリーク・ドラ イブ5344番 (72)発明者 デイビッド・リー・スマイリー アメリカ合衆国46140インディアナ州グリ ーンフィールド、イースト・200・サウ ス・ロード6468番 (72)発明者 ラッセル・ディーン・スタッキー アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、タートル・クリーク・コ ート5025−７番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１： 【化１】 （式中、Ｒ1は４−イミダゾプロピオニル、４−イミダ
    ゾアセチル及び４−イミダゾ−α,αジメチル−アセチ
    ルからなる群から選択され、Ｒ2はＣ6〜Ｃ10無分枝アシ
    ルからなる群から選択されるか又は存在せず、Ｒ3はＧ
    ｌｙ−ＯＨ及びＮＨ2からなる群から選択され、及びＸa
    aはＬｙｓ又はＡｒｇである）で示される化合物、又は
    製薬的に許容し得るそれらの塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が４−イミダゾプロピオニルであ
    り、Ｒ2がＣ8無分枝アシルであり、Ｒ3がＧｌｙ−ＯＨ
    であり、及びＸaaがＡｒｇである式１で示される化合
    物。
  3. 【請求項３】 請求項１又は請求項２のいずれかに記載
    の式１で示される化合物又は製薬的に許容し得るそれら
    の塩を活性成分として、製薬的に許容し得るそれらの担
    体の１つ又はそれ以上と共に含有する医薬組成物。
JP7268363A 1994-10-18 1995-10-17 グルカゴン様インスリン親和性ペプチド類似体及び組成物 Pending JPH08245696A (ja)

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