JP4282485B2 - 伸長グルカゴン様ペプチド−1アナログ - Google Patents
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Description
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-
Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-
Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Gly-Xaa36-Xaa37-
Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-
Xaa47-Xaa48-Xaa49-Xaa50
式1(配列番号:1)
[式中、
Xaa7 は、L−ヒスチジン、D−ヒスチジン、デスアミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、β−ヒロドキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジン、またはα−メチル−ヒスチジン;
Xaa8 は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、またはThr;
Xaa12は、Phe、Trp、またはTyr;
Xaa16は、Val、Trp、Ile、Leu、Phe、またはTyr;
Xaa18は、Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、Val;
Xaa19は、Tyr、Trp、またはPhe;
Xaa20は、Leu、Phe、Tyr、またはTrp;
Xaa22は、Gly、Glu、Asp、またはLys;
Xaa25は、Ala、Val、Ile、またはLeu;
Xaa27は、Glu、Ile、またはAla;
Xaa30は、AlaまたはGlu
Xaa33は、ValまたはIle;
Xaa34は、Lys、Asp、Arg、またはGlu;
Xaa36は、Gly、Pro、またはArg;
Xaa37は、Gly、Pro、またはSer;
Xaa38は、Ser、Pro、またはHis;
Xaa39は、Ser、Arg、Thr、Trp、またはLys;
Xaa40は、SerまたはGly;
Xaa41は、Ala、Asp、Arg、Glu、Lys、またはGly;
Xaa42は、Pro、Ala、NH2、または欠失;
Xaa43は、Pro、Ala、NH2、または欠失;
Xaa44は、Pro、Ala、Arg、Lys、His、NH2、または欠失;
Xaa45は、Ser、His、Pro、Lys、Arg、Gly、NH2または欠失;
Xaa46は、His、Ser、Arg、Lys、Pro、Gly、NH2または欠失;
Xaa47は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失;
Xaa48は、Gly、His、NH2または欠失;
Xaa49は、Pro、His、NH2または欠失;および
Xaa50は、Ser、His、Ser−NH2、His−NH2または欠失である。
ただし、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45、Xaa46、Xaa47、Xaa48、またはXaa49が欠失している場合、それぞれのアミノ酸の下流は欠失しており、またXaa36がArgであり、Xaa37がGlyまたはSerである場合、該GLP−1ペプチドは次に示すXaa38から始まるC末端アミノ酸伸長を持たない:Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2。]。
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-
Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-
Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Gly-Xaa36-Xaa37-
Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-
Xaa47
式2(配列番号:2)
[式中、
Xaa7 は、L−ヒスチジン、D−ヒスチジン、デスアミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、β−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジン、またはα−メチル−ヒスチジン;
Xaa8 は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、またはThr;
Xaa12は、Phe、Trp、またはTyr;
Xaa16は、Val、Trp、Ile、Leu、Phe、またはTyr;
Xaa18は、Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、Val;
Xaa19は、Tyr、Trp、またはPhe;
Xaa20は、Leu、Phe、Tyr、またはTrp;
Xaa22は、Gly、Glu、Asp、またはLys;
Xaa25は、Ala、Val、Ile、またはLeu;
Xaa27は、Glu、Ile、またはAla;
Xaa30は、AlaまたはGlu
Xaa33は、ValまたはIle;
Xaa34は、Lys、Asp、Arg、またはGlu;
Xaa36は、Gly、Pro、またはArg;
Xaa37は、Gly、Pro、またはSer;
Xaa38は、Ser、Pro、またはHis;
Xaa39は、Ser、Arg、Thr、Trp、またはLys;
Xaa40は、SerまたはGly;
Xaa41は、Ala、Asp、Arg、Glu、Lys、またはGly;
Xaa42は、Pro、Ala、NH2、または欠失;
Xaa43は、Pro、Ala、NH2、または欠失;
Xaa44は、Pro、Ala、Arg、Lys、His、NH2、または欠失;
Xaa45は、Ser、His、Pro、Lys、Arg、NH2または欠失;
Xaa46は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失;
Xaa47は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失である。
ただし、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45、Xaa46、またはXaa47が欠失している場合、それぞれのアミノ酸下流は欠失しており、さらに、Xaa36がArgおよびXaa37がGlyまたはSerである場合、該GLP−1ペプチドは次に示すXaa38から始まるC末端アミノ酸伸長を持たない:Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2。]。
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Ser-
Tyr-Lys-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-
Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Gly-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-
Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47
式3(配列番号:3)
[式中、
Xaa7 は、L−ヒスチジン、D−ヒスチジン、デスアミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、β−ヒロドキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジン、またはα−メチル−ヒスチジン;
Xaa8 は、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、またはThr;
Xaa16は、Val、Trp、Ile、Leu、Phe、またはTyr;
Xaa22は、Gly、Glu、Asp、またはLys;
Xaa25は、Ala、Val、Ile、またはLeu;
Xaa33は、ValまたはIle;
Xaa34は、Lys、Asp、Arg、またはGlu;
Xaa36は、Gly、Pro、またはArg;
Xaa37は、Gly、Pro、またはSer;
Xaa38は、Ser、Pro、またはHis;
Xaa39は、Ser、Arg、Thr、Trp、またはLys;
Xaa40は、SerまたはGly;
Xaa41は、Ala、Asp、Arg、Glu、Lys、またはGly;
Xaa42は、ProまたはAla;
Xaa43は、ProまたはAla;
Xaa44は、Pro、Ala、Arg、Lys、His、NH2、または欠失;
Xaa45は、Ser、His、Pro、Lys、Arg、NH2または欠失;
Xaa46は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失;
Xaa47は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失である。
ただし、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45、Xaa46、またはXaa47が欠失している場合、それぞれのアミノ酸下流は欠失しており、またXaa36がArgおよびXaa37がGlyまたはSerである場合、該GLP−1ペプチドは次に示すXaa38から始まるC末端アミノ酸伸長を持たない:Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2。]。
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-
Tyr-Lys-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-
Trp-Leu-Xaa33-Lys-Gly-Gly-Pro-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-
Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47
式4(配列番号:4)
で示されるアミノ酸配列を含む伸長GLP−1ペプチド。
[式中、
Xaa7 は、L−ヒスチジン、D−ヒスチジン、デスアミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、β−ヒロドキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジン、またはα−メチル−ヒスチジン;
Xaa8 は、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、またはThr;
Xaa22は、Gly、Glu、Asp、またはLys;
Xaa25は、Ala、Val、Ile、またはLeu;
Xaa33は、ValまたはIle;
Xaa38は、Ser、Pro、またはHis;
Xaa39は、Ser、Arg、Thr、Trp、またはLys;
Xaa40は、SerまたはGly;
Xaa41は、Ala、Asp、Arg、Glu、Lys、またはGly;
Xaa42は、ProまたはAla;
Xaa43は、ProまたはAla;
Xaa44は、Pro、Ala、Arg、Lys、His、NH2、または欠失;
Xaa45は、Ser、His、Pro、Lys、Arg、NH2または欠失;
Xaa46は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失;
Xaa47は、His、Ser、Arg、Lys、His−NH2、Ser−NH2、Arg−NH2、His−NH2、NH2または欠失である。
ただし、Xaa44、Xaa45、Xaa46またはXaa47が欠失している場合、それぞれのアミノ酸下流は欠失している。]。
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-
Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-
Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-
Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47-Xaa48-Xaa49-Xaa50
式5(配列番号:60)
[式中、
Xaa38は、Ser、Pro、またはHis;
Xaa39は、Ser、Arg、Thr、Trp、またはLys;
Xaa40は、SerまたはGly;
Xaa41は、Ala、Asp、Arg、Glu、Lys、またはGly;
Xaa42は、Pro、Ala、NH2、または欠失;
Xaa43は、Pro、Ala、NH2、または欠失;
Xaa44は、Pro、Ala、Arg、Lys、His、NH2、または欠失;
Xaa45は、Ser、His、Pro、Lys、Arg、Gly、NH2または欠失;
Xaa46は、His、Ser、Arg、Lys、Pro、Gly、NH2または欠失;
Xaa47は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失;
Xaa48は、Gly、His、NH2または欠失;
Xaa49は、Pro、His、NH2または欠失;
Xaa50は、Ser、His、Ser−NH2、His−NH2または欠失である。
ここで、該GLP−1ペプチドにはさらに1つから6つの置換があり、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45、Xaa46、Xaa47、Xaa48、またはXaa49が欠失している場合、それぞれのアミノ酸下流は欠失している。]。
7His-Ala-Glu-10Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-15Asp-Val-Ser-Ser-
Tyr-20Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-25Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-30Ala-
Trp-Leu-Val-Lys-35Gly-Arg-37Gly (配列番号:5)。
天然分子はまた、インビボでアミド化され、37位のグリシン残基がアミド基に置き換わる。この分野の慣行では、GLP−1(7−37)OHのアミノ末端は7位残基が、カルボキシ末端は37位が割り当てられる。ポリペプチド内の他のアミノ酸は、配列番号4に示されるように連続的に番号付けされる。たとえば、12位はフェニルアラニンであり、22位はグリシンである。同じ番号付与システムを本発明の伸長GLP−1ペプチドにも用いる。
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-
Tyr-Lys-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-
Trp-Leu-Xaa33-Lys-Gly-Gly-Pro-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-
Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47
式4(配列番号:4)
[式中、
Xaa7 は、L−ヒスチジン、D−ヒスチジン、デスアミノ−ヒスチジン、2−アミノ−ヒスチジン、β−ヒロドキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジン、またはα−メチル−ヒスチジン;
Xaa8 は、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、またはThr;
Xaa22は、Gly、Glu、Asp、またはLys;
Xaa25は、Ala、Val、Ile、またはLeu;
Xaa33は、ValまたはIle;
Xaa38は、Ser、Pro、またはHis;
Xaa39は、Ser、Arg、Thr、Trp、またはLys;
Xaa40は、SerまたはGly;
Xaa41は、Ala、Asp、Arg、Glu、Lys、またはGly;
Xaa42は、ProまたはAla;
Xaa43は、ProまたはAla;
Xaa44は、Pro、Ala、Arg、Lys、His、NH2、または欠失;
Xaa45は、Ser、His、Pro、Lys、Arg、NH2または欠失;
Xaa46は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失;
Xaa47は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失である。
ただし、Xaa44、Xaa45、Xaa46、またはXaa47が欠失している場合、それぞれのアミノ酸下流は欠失している。]。
実施例1
インビトロ効力:
ヒトGLP−1受容体を発現しているHEK−293 Aurora CRE−BLAM 細胞を、96ウェルブラッククリアボトムプレートに20,000〜40,000細胞/ウェル/100μlでまく。まいた翌日、培地を無血漿培地と置換する。まいてから三日後、GLP−1アゴニストを異なる濃度で含む無血漿培地20μlをそれぞれのウェルに加え、用量作用曲線を作成する。一般に、EC50値を決定できる用量反応曲線を作成するために、3ナノモル〜30ナノモルのGLP−1化合物を含む14個の希釈液を用いる。GLP−1化合物と共に5時間インキュベーション後、β−ラクタマーゼ基質(CCF2−AM−Aurora Biosciences−product code 100012)20μlを加え、一時間継続してインキュベーションし、その時点で細胞蛍光にて蛍光点を測定した。以下のGLP−1ペプチドを試験したところ、これらはVal8−GLP−1(7−37)OHの活性と同じくらいから約8倍以上のEC50値を有していた:
タンパク質分解安定性:
様々な伸長GLP−1ペプチドのα−キモトリプシンに対する相対的感受性を、対照ペプチドであるVal8−GLP−1(7−37)OHとの反応混合物にて評価した。pH7.4の10mMリン酸/クエン酸溶液を、100μM濃度にてGLP−1ペプチドを含むように調製した。次いで、この溶液の10μl試料を、10 mM CaCl2を含むpH7.4の10mM リン酸/クエン酸溶液 200μl中にて4℃でインキュベートした。次いで、α−キモトリプシン(SIGMA,C−3142 lot 89F8155)を加え、終濃度250ng/mlとした。酵素を加える前、および酵素の添加後20、40、60、80および100分に、20μl試料を10%アセトニトリル/0.075%TFAの流速1ml/分、分析用Zorbax 300SB−C8(4.6 mm i.d. × 50 mm)カラムに注入した。10〜90%アセトニトリル/0.075%TFA勾配溶媒を用い、15分かけてピークを分離した。酵素反応の進行を、出発物質のピーク領域の欠損を経時的にプロットすることで追跡した。タンパク質分解率を、開始の切断割合(タイムポイント0および20分)からケイ酸し、対照ペプチドVal8−GLP−1(7−37)OHの切断割合と直接比較した。以下の伸長GLP−1ペプチドを試験したところ、これらはVal8−GLP−1(7−37)OHと同じくらいから5倍以上の安定性を有していた:
物理的安定性:
伸長GLP−1ペプチドを、それらの溶液中での凝集可能性について分析した。概して、溶液中のペプチドを適当な緩衝液中にて高温で撹拌しつつ、時間関数として350nmにおける濁度を記録した。凝集開始の時間を測定し、これらのストレス状態の下で凝集する特定GLP分子の凝集可能性を定量した。
伸長GLP−1ペプチドの薬物動態:
薬物動態パラメーターを、次の5つの異なる伸長GLP−1ペプチドについて決定した:
化合物1:HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS−NH2
配列番号:10
化合物2:HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS
配列番号:20
化合物3:HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGRGSSGAPPPS
配列番号:34
化合物4:HVEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGSSGAPPPS
配列番号:31
化合物5:HVEGTFTSDWSSYLEEQAAKEFIAWLIKGRGSSGAPPPS
配列番号:36
パラメーターは、4匹の異なるラットに10μg/kg単一静脈内投与した後に決定した。データを、次の表1および2に一覧として示す。
伸長GLP−1ペプチドのインビボ活性:
いくつかの異なる伸長および非伸長GLP−1ペプチドの、イヌにおける高血糖症クランプ試験での活性を試験した。グルコースを200分間注入し一定レベルに維持した。最初の80分間イヌにビヒクルを経静脈的に注入し、基準インスリン濃度を確立した。次の60分間、GLP−1ペプチドを1pmol/kg/分の割合で投与した。最後の60分間、それぞれのGLP−1化合物の注入割合を3pmol/kg/分に増加した。インスリンおよびGLP−1ペプチド濃度を決定するために定期的に血液サンプルを採取した。インスリン変化値を、時間tでの値と対照時間(60−80分)の最後の20分間の平均値との差異として計算し、それを表3に示した。各注入期間の最後の30分間、インスリン変化曲線下領域を台形法則を用いて計算した。GLP−1ペプチド濃度を表4に示す。一覧にした値は、平均値±平均の標準誤差(SEM)である。
Claims (1)
- 以下からなる群から選ばれるGLP-1化合物:
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIDGGPSSGRPPPS-NH2 (配列番号:7)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGRGSSGDPPPS-NH2 (配列番号:8)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGRPSSGDPPPS-NH2 (配列番号:9)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS-NH2 (配列番号:10)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGRPSSGAPPPS-NH2 (配列番号:11)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGAPPPS-NH2 (配列番号:12)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKGGPSSGAPPPS-NH2 (配列番号:13)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLVKGGPSSGAPPPS-NH2 (配列番号:14)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAVKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS-NH2 (配列番号:15)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGGSSGDPPPS-NH2 (配列番号:16)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGPGSSGDPPPS-NH2 (配列番号:17)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGSPSGDPPPS-NH2 (配列番号:18)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPS-NH2 (配列番号:19)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS (配列番号:20)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGDAPPS-NH2 (配列番号:21)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGDPAPS-NH2 (配列番号:22)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPAS-NH2 (配列番号:23)、
HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGDAAAS-NH2 (配列番号:24)、
HVEGTFTSDWSSYLEGQAAKEFIAWLIKGGPSSGAPPPS (配列番号:25)、
HVEGTFTSDWSSYLEGQAAKEFIAWLIKGGPSSGAPPPH (配列番号:26)、
HVEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLIKGGPSSGAPPPS (配列番号:27)、
HVEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLIKGGPSSGDPPPS (配列番号:28)、
HVEGTFTSDWSSYLEGQAAKEFIAWLIKGGPSSGAPPPSH (配列番号:29)、
HVEGTFTSDWSSYLEGQAAKEFIAWLIKGGPHSSGAPPPS (配列番号:30)、
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