HU227021B1 - Glp-1 derivatives - Google Patents

Glp-1 derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU227021B1
HU227021B1 HU9903714A HUP9903714A HU227021B1 HU 227021 B1 HU227021 B1 HU 227021B1 HU 9903714 A HU9903714 A HU 9903714A HU P9903714 A HUP9903714 A HU P9903714A HU 227021 B1 HU227021 B1 HU 227021B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
glp
lys
arg
gly
derivative
Prior art date
Application number
HU9903714A
Other languages
English (en)
Inventor
Liselotte Bjerre Knudsen
Per Franklin Nielsen
Per Olaf Sorensen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27221005&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227021(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of HUP9903714A2 publication Critical patent/HUP9903714A2/hu
Publication of HUP9903714A3 publication Critical patent/HUP9903714A3/hu
Publication of HU227021B1 publication Critical patent/HU227021B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Description

A találmány a humán glükagonszerű 1-es peptid (az angol 'glucagon-like peptide-1’ alapján rövidítve GLP-1) új származékaira, ezek fragmenseire és analógjaira vonatkozik, amelyek nyújtott hatásprofillal rendelkeznek.
A gyógyszerpraxisban széles körben alkalmaznak peptideket, és mivel ezek rekombináns DNS-technológiával előállíthatók, várható, hogy fontosságuk a következő években növekszik. A natív peptidek és ezek analógjai terápiában történő alkalmazása során általában megfigyelhető, hogy ezek gyorsan kiürülnek. A terápiás szer gyors kiürülése hátrányos olyan esetekben, amikor a nagy vérszintet hosszabb időn keresztül kell fenntartani, mivel ez csak ismételt adagolással oldható meg. A gyorsan kiürülő peptidekre példaként említhető az ACTH, kortikotropinfelszabadító faktor, angiotenzin, kalcitonin, inzulin, glükagon, glükagonszerű l-es peptid, glükagonszerű 2-es peptid, inzulinszerű 1-es növekedési faktor, inzulinszerű 2-es növekedési faktor, gasztrikus inhibitor peptid, növekedési hormont felszabadító faktor, nyálkás adenilát-cikláz aktiváló peptid, szekrétin, enterogasztrin, szomatosztatin, szomatotropin, szomatomedin, mellékpajzsmirigy-hormon, trombopoietin, eritropoietin, hipotalamuszfelszabadító faktor, prolaktin, pajzsmirigy-stimuláló hormon, endorfin, enkefalin, vazopresszin, oxitocin, opiod és analógjai, szuperoxid-dizmutáz, interferon, aszparagináz, argináz, arginin-deamináz, adenozin-deamináz és ribonukleáz. Bizonyos esetekben lehetőség van arra, hogy a peptidek felszabadulási profilját megfelelő gyógyszerkészítmények alkalmazásával befolyásoljuk, de ez a megoldás különböző hátrányokkal jár, és általánosan nem alkalmazható.
Az inzulin kiválasztását befolyásoló hormonok az úgynevezett enteroinzulár tengelyhez tartoznak, és hormonok azon csoportját képezik, amelyek a gasztrointesztinális nyálkahártyából szabadulnak fel a tápanyag bélben történő jelenléte és felszívódása hatására, ami elősegíti az inzulin korai és potenciált felszabadulását. Az inzulin felszabadulásra gyakorolt fokozott hatás, az úgynevezett inkretin hatás, feltehetően lényeges a normál glükóztolerancia szempontjából. A legtöbb gasztrointesztinális hormon, így a gasztrin és a szekrétin (a kolecisztokinin emberben nem inzulinotropikus) inzulinotropikus, de fiziológiai szempontból az egyetlen fontos képviselőjük az inkretin hatásért felelős hormon, vagyis a glükózfüggő inzulinotropikus polipeptid (GIP) és a glükagonszerű l-es peptid (GLP-1). Inzulinotropikus hatása miatt az 1973-ban izolált GIP (1) azonnal az érdeklődés középpontjába került. Az ezt követő években elvégzett számos vizsgálat azonban azt igazolta, hogy a GIP hiányos kiválasztása nem játszik szerepet az inzulinfüggő diabetes mellitus (IDDM) és a nem inzulinfüggő diabetes mellitus (NIDDM) kialakulásában (2). Ezenkívül, inzulinotropikus hormonként a GIP szinte teljesen hatástalan az NIDDM esetében (2). A másik inkretin hormon, a GLP-1 a legpotenciálisabb ismert inzulinotropikus anyag (3). A GIP-töl eltérően meglepő módon hatékony az inzulinkiválasztás stimulálására NIDDM betegeknél. Emellett, és más inzulinotropikus hormonoktól eltérően (talán a szekrétin kivételével) potenciálisan gátolja a glükagon kiválasztását. A fenti hatások következtében feltételezhető, hogy csökkenti a vér glükózszintjét, elsősorban NIDDM-betegeknél.
A GLP-1, amely a proglükagon terméke (4), a peptidek szekrétin VIP családjának legfiatalabb tagja, de már megállapították, hogy fontos bélhormon, amely szabályozza a glükózmetabolizmust, valamint a gasztrointesztinális kiválasztást és metabolizmust (5). A glükagon gént eltérő módon dolgozza fel a hasnyálmirigy és a bélrendszer. A hasnyálmirigyben (9) egyidejűleg kerül előállításra és kiválasztásra 1) a glükagon maga, amely a proglükagon (PG) 33-61 helyzetét foglalja el; 2) harminc aminosavból álló N-terminális peptid [PG(1—30)], amit gyakran glicentinhez hasonló hasnyálmirigypeptidnek [GRPP( 10—11)] neveznek; 3) a PG (64-69)-nek megfelelő hexapeptid; 4) végül az úgynevezett fő proglükagonfragmens [PG (72-158)], amelybe két glükagonszerű szekvencia van beépítve (9). Úgy tűnik, a glükagon az egyetlen biológiailag aktív termék. Ezzel ellentétben, a bél nyálkahártyájában a glükagon az, ami egy nagyobb molekulába van beépítve, míg a két glükagonszerű peptid külön képződik (8). Egymással párhuzamosan a következő termékek képződnek és választódnak ki: 1) glicentin, ami PG(1 —69)nek felel meg, és amely a 33-61-es számú maradékoknak megfelelő glükagonszekvenciát foglalja el (12); 2) GLP-1 (7-36)-amid [PG(78-107)-amid (13), az eredetileg feltételezett PG(72-107)-amid vagy 108 helyett, amelyek inaktívak]. Ezenkívül képződik kis mennyiségű, C-terminálisan glicinnel meghosszabbított, de azonos bioaktivitással rendelkező GLP-1 (7-37) [PG(78-108)] (14); 3) inverveniáló kertes peptid [PG(111—122)-amid] (15); valamint 4) GLP-2 [PG(126—158)] (15, 16). A glicentin egy része GRPP [PG(1—30)] és oxintomodulin [PG(33—69)] termékekre hasad (17, 18). Ezen peptidek közül az GLP-1 rendelkezik a legkedvezőbb biológiai hatással.
Abból a tényből, hogy a GLP-1 a glicentin/enteroglükagon peptidekkel együtt válik ki, következik az, hogy az enteroglükagon kiválasztásával foglalkozó legtöbb vizsgálat (6, 7) bizonyos mértékben kiterjed a GLP-1 kiválasztására is, de a GLP-1 metabolizmusa sokkal gyorsabb, és a plazmában mutatott felezési ideje embereknél 2 perc (19). A szénhidrátok és a zsírban dús táplálék stimulálja a kiválasztást (20), ami feltehetően a fel nem szívódott táplálék és a bélnyálkahártya nyílttípusú L-sejtjein található mikrobolyhok közvetlen kölcsönhatásának eredménye. A GLP-1 kiválasztását feltehetően endokrin vagy idegi mechanizmus is elősegíti, de ezt embereknél még nem mutatták ki.
A GLP-1 (29-31) inkretin hatását egyértelműen igazolják azok a kísérletek, amelyekben a GLP-1 receptor antagonista exendin 9-39 jelentős mértékben csökkenti patkányokban orálisan adagolt glükózzal kiváltott inkretin hatást (21, 22). A hormon közvetlenül a β-sejtekkel lép kölcsönhatásba a GLP-1 receptoron keresztül (23), ami a G-proteinhez kapcsolt 7-transzmembrán feszítőreceptorok glükagon/VIP/kalcitonin
HU 227 021 Β1 családjába tartozik. A GLP-1 receptornak az inzulinkiválasztás szabályozásában betöltött szerepét egyértelműen igazolják azok a kísérletek, amelyekben egerek GLP-1 receptor génjét célzottan roncsolták. A roncsolás vonatkozásában homozigóta állatok jelentős mértékben leromlott glükóztoleranciával rendelkeznek, és hiperglikémiában szenvednek, míg a heterozigóta állatok a glükózt nem viselik el (24). A jelátviteli mechanizmus (25) elsősorban az adenilát-ciklázt aktiválja, de az intracelluláris Ca2+ megjelenése is fontos (25, 26). A hormon hatását elsősorban a glükózzal stimulált inzulinfelszabadulás potenciálásában írták le (25), de az a mechanizmus, amely összekapcsolja a glükóz és GLP-1-stimulálást, ismeretlen. Feltehetően a folyamat részét képezi a kalciummal indukált kalciumfelszabadulás (26, 27). Mint fent említettük, a GLP-1 inzulinotropikus hatását diabetikus β-sejtekben fejti ki. Az összefüggés ez utóbbi hatás és azon hatás között, amelynek során a „glükóz hatáskör” áttevődik az izolált, inzulintkiválasztó sejtekre (26, 28), amelyek kismértékben reagálnak a glükózra vagy GLP-1-peptidre önmagában, de erősen reagálnak ezek kombinációjára, még szintén ismeretlen. Ugyanilyen fontos azonban, hogy a hormon potenciálisan gátolja a glükagonkiválasztást is (29). A mechanizmus ismeretlen, de úgy tűnik, hogy a szomszédos inzulin- vagy szomatosztatinsejtek miatt parakrin (25). A glükagonosztatikus hatás is glükózfüggő, ezért a gátlóhatás a vér glükózszintjének csökkenésével együtt csökken. Az említett kettős hatás következtében a plazma GLP-1 koncentrációjának növekedésével, ami megoldható fokozott kiválasztással vagy exogén infúzióval, az inzulin/glükagon mólarány a májat a portális keringésben elérő vérben jelentős mértékben megnő, miáltal csökken a máj glükóztermelése (30). Ennek következtében csökken a vér glükózkoncentrációja. Az inzulonotropikus és glükagonosztatikus hatás glükózfüggősége miatt a glükózcsökkentő hatás önmagát korlátozza, és a hormon a dózistól függetlenül sem vált ki hipoglikémiát (31). A hatás megmarad a diabetes mellitusban szenvedő betegekben (32), akiknél az enyhébb szuprafiziológiás dózisú GLP-1 infúzió teljes mértékben normalizálja a vér glükózszintjét a gyenge metabolikus kontroll és a szulfonil-karbamid szekunder hibája ellenére (33). A glükagonosztatikus hatás fontosságát illusztrálja az a felismerés, hogy a GLP-1-maradék β-sejt-kiválasztó kapacitás nélküli l-es típusú diabetikus betegeknél is csökkenti a vér glükózszintjét (34).
A hasnyálmirigyre gyakorolt hatásokon kívül a GLP-1 jelentős hatást gyakorol a gasztrointesztinális traktusra. Fiziológiai mennyiségben adagolva a GLP-1 potenciálisan gátolja a gyomorsav pentagasztrinnal vagy táplálékkal kiváltott kiválását (35, 36). Ezenkívül gátolja a gyomor kiürülési rátáját, és a hasnyálmirigy enzimkiválasztását (36). A gyomor- és hasnyálmirigy-kiválasztásra és -mozgékonyságra gyakorolt hasonló gátlóhatás váltható ki embereknél akkor, ha a csípőbélt szénhidrátot vagy lipidet tartalmazó oldattal árasztjuk el (37, 38). Ennek következtében nagymértékben stimulálódik a GLP-1 kiválasztása, és feltételezik, hogy a GLP-1 legalább részben felelős az úgynevezett „csípőbél fékező” hatásért (38). A legutóbbi vizsgálatok arra utalnak, hogy fiziológiailag a GLP-1 csípőbél fékezőhatása fontosabb, mint a hasnyálmirigyre gyakorolt hatása. A dózistól függő hatások vizsgálata során a GLP-1 a gyomor kiürülési rátáját legalább olyan alacsony infúziós rátánál befolyásolja, mint ami a hasnyálmirigy-kiválasztás befolyásolásához szükséges (39).
A GLP-1 feltehetően hatással van a táplálék felvételre. A GLP-1 intraventrikuláris adagolásával patkányoknál gátolható a táplálékfelvétel (40, 42). Ez a hatás, úgy tűnik, erősen specifikus. Ennek megfelelően az N-terminálisan meghosszabbított GLP-1 [PG(72—107)amid] inaktív és a GLP-1 antagonista exendin 9-39 megfelelő dózisban ellensúlyozza a GLP-1 hatását (41). A GLP-1 akut perifériás adagolása patkányoknál akut módon nem gátolja a táplálékfelvételt (41,42). Továbbra is feltételezhető azonban, hogy a bél L-sejtjei által kiválasztott GLP-1 telítettséget jelző anyagként működik.
Diabetikus betegeknél nemcsak a GLP-1 inzulinotropikus hatása, hanem a gasztrointesztinális traktusra gyakorolt hatása is érvényesül, és elősegítheti a táplálékkal kiváltott glükózeltérés csökkentését, és ami ennél is fontosabb, befolyásolhatja a táplálékfelvételt. Egy héten keresztül folyamatosan intravénásán adagolva a GLP-1 4 ng/kg/perc dózisban jelentős mértékben javítja a glikémiás szabályozást NIDDM betegeknél mellékhatásokra utaló jelek nélkül (44). A peptid szubkután adagolás után teljes egészében aktív (45), de elsősorban a dipeptidil-peptidáz IV-szerű enzimek hatására gyorsan lebomlik (46, 47).
A GLP-1 aminosavszekvenciája ismert, például Schmidt és munkatársai: Diabetologia, 28, 704-707 (1985). Annak ellenére, hogy a GLP-1 (7-37) és analógjai értékes farmakológiai tulajdonságait az elmúlt időkben sokszor vizsgálták, keveset tudunk a molekulák szerkezetéről. A GLP-1 micéliumokban mutatott szekunder szerkezetét Thorton és munkatársai: Biochemistry, 33, 3532-3539 (1994) ismerteti, de úgy tűnik, hogy normál oldatban a GLP-1 nagyon rugalmas molekula. Meglepő módon azt találtuk, hogy ennek a viszonylag kicsi és nagyon rugalmas molekulának a származékai olyan vegyületek, amelyek erősen megnyújtott plazmaprofilt mutatnak, és továbbra is megtartják hatékonyságukat.
A GLP-1 és analógjai és ezek fragmensei potenciálisan felhasználhatók többek között 1. és 2. típusú diabétesz kezelésére. A gyors kiürülés azonban korlátozza a vegyületek alkalmazhatóságát, és ezért szükség van ezen tulajdonságok javítására. Ennek megfelelően, a találmány feladata olyan GLP-1-származékok és -analógok kidolgozása, amelyek a GLP-1 (7-37) peptidhez viszonyítva nyújtott hatásprofillal rendelkeznek. A találmány feladata továbbá olyan GLP-1-származékok és analógok kidolgozása, amelyek lassabban ürülnek ki, mint a GLP-1 (7-37). A találmány feladata továbbá a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény kidolgozása, valamint a talál3
HU 227 021 Β1 mány szerinti vegyületek alkalmazása ilyen készítmények előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás kidolgozása inzulintól függő és inzulintól független diabetes mellitus kezelésére.
Irodalmi hivatkozások
1. Pederson R. A.: Gastric Inhibitory Polypeptide; Walsh J. H., Dockray G. J., Gut peptides: Biochemistry and Physiology, Raven Press, New York, 217-259 oldal (1994);
2. Krarup T.: Immunoreactive gastric inhibitory polypeptide; Endocr. Rév. 9, 122-134 (1988);
3. Orskov C: Glucagon-like peptide-1, a new hormoné of the enteroinsular axis; Diabetologia, 35, 701-711 (1992);
4. Bell G. I., Sanchez-Pescador R., Layboum P. J., Najarian R. C.: Exon duplication and divergence in the humán preproglucagon gene, Natúré, 304, 368-371 (1983);
5. Holst J. J.: Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) - a newly discovered Gl hormoné; Gastroenterology, 107, 1848-1855 (1994);
6. Holst J. J.: Gut glucagon, enteroglucagon, gut GLI, glicentin - current status; Gastroenterology, 84, 1602-1613 (1983);
7. Holst J. J., Orskov C.: Glucagon and otherproglucagon-derived peptides; Walsh J. H., Dockray G. J.: Gut peptides: Biochemistry and Physiology, Raven Press, New York, 305-340. oldal (1993);
8. Orskov C., Holst J. J., Knuhtsen S., Baldissera F.
G. A., Poulsen S. S., Nielsen Ο. V.: Glucagon-like peptides GLP-1 and GLP-2, predicted products ofthe glucagon gene, are secreted separately from the pig small intestine, bút nőt pancreas, Endocrinology, 119, 1467-1475 (1986);
9. Holst J. J., Bersani M., Johnsen A. H., Kofod H., Hartmann B., Orskov C.: Proglucagon processing in porcine and humán pancreas; J. Bioi. Chem., 269, 18 827-1883 (1994);
10. Moody A. J., Holst J. J., Thim L., Jensen S. L.: Relationship of glicentin to proglucagon and glucagon in the porcine pancreas; Natúré, 289, 514-516 (1981);
11. Thim L., Moody A. J.: Purification and Chemical characterisation of a glicentin-related pancreatic pepiidé (proglucagon fragment) from porcine pancreas; Biochim. Biophys. Acta, 703. 134-141 (1982);
12. Thim L., Moody A. J.: The primary structure of glicentin (proglucagon); Regül. Pept. 2, 139-151 (1981);
13. Orskov C., Bersani M., Johnsen A. H., Hojrup P., Holst J. J.: Complete sequences of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) from humán and pigsmall intestine; J. Bioi. Chem., 264, 12 826-12 829 (1989);
14. Orskov C., Rabenhoj L., Kofod H., Wettergren A., Holst J. J.: Production and secretion of amidated and glycine-extended glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in mán; Diabetes, 43, 535-539 (1991);
15. Buhl T., Thim L., Kofod H., Orskov C., Harling
H. , Holst J. J.: Naturallyoccurring products of proglucagon 111-160 in the porcine and humán small intestine; J. Bioi. Chem. 263, 8621-8624 (1988);
16. Orskov C., Buhl T„ Rabenhoj L., Kofod H., Holst J. J.: Carboxypeptidase-B-like processing of the C-terminus of glucagon-like ptpide-2 in pig and humán smallintestine; FEBS Letters, 247, 193-106 (1989);
17. Holst J. J.: Evidence that enteroglucagon (II) is identical with the C-terminal sequence (residues 33-69) of glicentin; Biochem. J., 187, 337-343 (1980);
18. Bataille D., Tatemoto K., Gesprach C, Jömvall H., Rosselin G., Mutt V.: Isolation of glucagon-37 (bioactive enteroglucagon/oxyntomodulin) from porcine jejuno-ileum, Characterisation of the peptide; FEBS Lett., 146, 79-86 (1982);
19. Orskov C., Wettergren A., Holst J. J.: The metabolic rate and the biological effects of GLP-1 7-36amide and GLP-1(7-37) in healthy volunteers are identical; Diabetes, 42, 658-661 (1993);
20. Elliott R. M., Morgan L. M., Tredger J. A., Dacon S., Wright J., Marks V.: Glucagon-like peptide1(7-36)amide and glucose-dependent insulinotropic olypeptide secretion in response to nutrient ingestion in mán: acute postprandial and 24-h secretion patterns; J. Endocrinol. 138, 159-166 (1993);
21. Kolligs F., Fehmann H. C, Göke R., Göke B.: Reduction of the incretin effect in rats by the glucagonlike peptide-1 receptor antagonist exendin (9-39)amide; Diabetes 44, 16-19 (1995);
22. Wang Z., Wang R. M., Owji A. A., Smith D. M., Ghatei M., Bloom S. R.: Glucagon-like peptide-1 is a physiological incretin in rat; J. Clin. Invest., 95, 417-421 (1995);
23. Thorens B.: Expression cloning ofthe pancreatic b cell receptor fór the gluco-incretin hormoné glucagon-like peptide 1; Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 8641-4645 (1992);
24. Scrocchi L., Auerbach A. B., Joyner A. L., Drucker D. J.: Diabetes in mice with targeted disruption of the GLP-1 reception gene; Diabetes, 45, 21A (1996);
25. Fehrmann H. C., Göke R., Göke B.: Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulin releasing polypeptide (GIP); Endrocrine Reviews, 16, 390-410 (1995);
26. Gromada J., Dissing S., Bokvist K., Renström E., Frokjaer-Jensen J., Wulff BS, Rorsman P.: Glucagon-like peptide-1 increases cytoplasmic calcium in insulin-secreting b TC3-cells by enhancement ofintracellular calcium mobilisation; Diabetes, 44, 767-774 (1995);
27. Holz G. G., Leech C. A., Habener J. F.: Activation of a cAMP-regulated Ca2+-signaling pathway in pancreatic fi-cells by the insulinotropic hormoné glucagon-like peptide-1; J. Bioi. Chem. 270, 17 749-17 759 (1996);
28. Holz G. G., Kühltreiber W. M., Habener J. F.: Pancreatic beta-cells are rendered glucose competent by the insulinotropic hormoné glucagon-like peptide1(7-37); Natúré 361, 362-365 (1993);
29. Orskov C., Holst J. J., Nielsen Ο. V.: Effect of truncated glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78-107 amidé) on endocrine secretion from pig panc4
HU 227 021 Β1 reas, antrum and stomach; Endocrinology, 123, 2009-2013 (1988);
30. Hvidberg A., Toft Nielsen M., Hilsted J., Orskov C., Holst J. J.: Effect of glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78-107-amide) on hepatic glucose production in healthyman; Metabolism 43, 104-108 (1994);
31. Qualmann C., Nauck M., Holst J. J., Orskov C., Creutzfeldt W.: Insulinotropic actions of intravenous glucagon-like peptide-1 (7-36 amidé) in the fasting State in healthy subjects; Acta Diabetologica, 32, 13-16 (1995);
32. Nauch M. A., Heimesaat Μ. M., Orskov C., Holst J. J., Ebért R., Creutzfeldt W.: Preserved incretin activity of GLP-1 (7-36-amide) bút nőt of synthetic humán GIP in patients with type 2-diabetes mellitus; J. Clin. Invest. 91, 301-307 (1993);
33. Nauck M. A., Kleine N., Orskov C., Holst J. J., Wilms B., Creutzfeldt W.: Normalisation of fasting hyperglycaemia by exogenous GLP-1 (7-36amide) in type 2-diabetic patients; Diabetologia, 26, 741-744 (1993);
34. Creutzfeldt W., Kleine N., Wilms B., Orskov C., Holst J. J., Nauck M. A.: Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-liem, peptide-1 (7-36-amide) in type I diabetic patients; Diabetes Care, 19, 580-586 (1996);
35. Schjoldager Β. T. G., Mortensen P. E., Christiansen J., Orskov C., Holst J. J.: GLP-1 (glucagon-like peptide-1) and truncated GLP-1, fragments of humán proglucagon, inhibit gastric add secration in mán; Dig. Dis. Sci. 35, 703-708(1989);
36. Wettergren A., Schjoldager B., Mortensen P. E., Myhre J., Christiansen J., Holst J. J.: Truncated GLP-1 (proglucagon 72-107amide) inhibits gastric and pancreatic functions in mán; Dig. Dis. Sci. 38, 665-673 (1993);
37. Layer P., Holst J. J., Grandt D., Goebell H.: Ileal release of glucagon-like peptide-1 (GLP-1): association with inhibition of gastric add in humans; Dig. Dis. Sci. 40, 1074-1082 (1995);
38. Layer P., Holst J. J.: GLP-1: A humorai mediator of the ileal brake in humans? Digestion, 54, 385-386 (1993);
39. Nauck M., Etler J. A., Niedereichholz U., Orskov C., Holst J. J., Schmiegel W.: Inhibition of gastric emptying by GLP-1(7-36 amidé) or (7-37): effects on postprandial glycaemia and insulin secretion; Abstract. Gut, 37 (suppl. 2/A124 (1995);
40. Schick R. R., vöm Walde T., Zimmermann J. P., Schusdziarra V., Classen M.: Glucagon-like peptide-1 - a növel brain peptide involved infeeding regulation; Ditschuneit H., Gries F. A., Hauner H., Schusdziarra V., Wechsler J. G.: Obesity in Europe, John Libbey & Company Ltd., 363-367 oldalak (1994);
41. Tang-Christensen M., Larsen P. J., Göke R., Fink-Jensen A., Jessop D. S., Moller M., Sheikh S.: Brain GLP-1 (7-36) amidé receptors play a major role in regulation of foodand water intake; Am. J. Physiol, (1996);
42. Turton M. D., O’Shea D., Gunn I., Beák S. A., Edwards C. Μ. B., Meeran K. és munkatársai: A rolefor glucagon-like peptide-1 in the regulation offeeding, Natúré, 379, 69-72 (1996);
43. Willms B., Werner J., Creutzfeldt W., Orskov C., Holst J. J., Nauck M.: Inhibition of gastric emptying by glucagon-like peptide-1 (7-36 amidé) in patients with type-2-diabetes mellitus; Diabetologia, 37, suppl. 1:A118 (1994);
44. Larsen J., Jallad N., Damsbo P.: One-week continuous infusion of GLP-1 (7-37) improves glycaemic control in NIDDM; Diabetes 45, suppl. 2, 233A (1996);
45. Ritzel R., Orskov C., Holst J. J., Nauck M. A.: Pharmacokinetic, insulinotropic, and glucagonostatic properties of GLP-1 (7-36 amidé) after subcutaneous injection in healthy volunteers. Dose-response relationships; Diabetologia, 38, 720-725 (1995);
46. Diacon C. F., Johnsen A. H., Holst J. J.: Degradation of glucagon-like peptide-1 by humán plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivő; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 952-957 (1995);
47. Deacon C. F., Nauck M. A., Toft-Nielsen M., Pridal L., Willms B., Holst J. J.: Both subcutaneous and intravenously administered glucagon-like peptide-1 are rapidly degraded from the amino terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects; Diabetes, 44, 1125-1131 (1995).
A humán GLP-1 egy 37 aminosavmaradékból álló peptid, amely a preproglükanonból származik, amit az L-sejtek szintetizálnak a disztális csípőbélben, a hasnyálmirigyben és az agyban. A preproglükanon feldolgozása során GLP-1 (7-36)-amid, GLP-1 (7-37) és GLP-2 keletkezik, ami elsősorban az L-sejtekben játszódik le. A peptid fragmenseinek és analógjainak leírására egy egyszerű rendszer szolgál. Ennek megfelelően például a Gly8-GLP—1 (7—37) megjelölés olyan GLP-1-fragmensre vonatkozik, amely a GLP—1-pepiidből származik az 1-6 aminosavmaradékok kiiktatásával, és a 8. helyen eredetileg található alap aminosavmaradék Gly aminosavmaradékra történő cserélésével. Hasonlóan, a Lys34(NE-tetradekanoil)-GLP-1 (7-37) megjelölés olyan GLP-1 (7-37) pepiidre vonatkozik, amelyben a 34-helyzetben található Lys maradék ε-amino-csoportja tetradekanoilezve van. Ha C-terminálisan meghosszabbított GLP-1-analógokról van szó, akkor ellenkező értelmű megjelölés hiányában a 38-helyzetű aminosavmaradék Arg, a 39-helyzetben adott esetben előforduló aminosavmaradék ellenkező értelmű megjelölés hiányában szintén Arg, és a 40-helyzetben adott esetben előforduló aminosavmaradék ellenkező értelmű megjelölés hiányában Asp. Hasonlóképpen, a C-terminálisan meghosszabbított analógoknál a 41-, 42-, 43-, 44- és 45-helyzetekben ellenkező értelmű megjelölés hiányában a humán preproglükanon megfelelő szekvenciáját tartalmazza.
A legszélesebb értelemben a találmány GLP-1származékokra és ezek analógjaira vonatkozik. A találmány szerinti származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezen belül elsősorban nyújtott hatásprofilt mutatnak az alappeptidhez képest.
HU 227 021 Β1
A leírás keretein belül az 'analóg’ kifejezés olyan peptidre vonatkozik, amelyben az eredeti peptid egy vagy több aminosavmaradéka helyett más aminosavmaradék áll, és/vagy az eredeti peptid egy vagy több aminosavmaradéka ki van iktatva, és/vagy az eredeti peptidhez egy vagy több aminosav van hozzáadva. A hozzáadás megvalósítható az eredeti peptid N-terminális végén vagy C-terminális végén vagy mindkét végén.
A 'származék' kifejezés olyan pepiidet jelent, amelyben az eredeti peptid egy vagy több aminosavmaradéka kémiailag módosítva van, például alkilezéssel, acilezéssel, észterképzéssel vagy amidképzéssel.
A 'GLP-1-származék’ kifejezés a GLP-1-peptid származékát vagy ennek analógját jelenti. A leírásban azt az alappeptidet, amelyből a származék levezethető, néhány esetben GLP-1-egységnek nevezzük.
A találmány egyik tárgya közelebbről olyan GLP-1származék, amelyben az alappeptid legalább egy aminosavmaradéka lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely abban az esetben, ha csak egy lipofil szubsztituens van jelen, és ez az alappeptid N-terminális vagy C-terminális aminosavmaradékához kapcsolódik, akkor a szubsztituens alkilcsoport vagy ω-karboxilcsoportot tartalmazó csoport.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely csak egy lipofilcsoportot tartalmaz. A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely csak egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituens alkilcsoport vagy ω-karboxilcsoportot tartalmazó csoport, és az alappeptid N-terminális aminosavmaradékához kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely csak egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituens alkilcsoport vagy ω-karboxilcsoportot tartalmazó csoport, amely az alappeptid C-terminális aminosavmaradékához kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely csak egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituens az alappeptid N-terminálistól vagy C-terminálistól eltérő tetszőleges aminosavmaradékához kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely két lipofil szubsztituenst tartalmaz. A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely két lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol az egyik szubsztituens az N-terminális aminosavmaradékhoz, és a másik szubsztituens a C-terminális aminosavmaradékhoz kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely két lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol az egyik szubsztituens az N-terminális aminosavmaradékhoz, és a másik szubsztituens az N-terminálistól vagy C-terminálistól eltérő aminosavmaradékhoz kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely két lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol az egyik szubsztituens a C-terminális aminosavmaradékhoz, és a másik szubsztituens az N-terminálistól vagy
C-terminálistól eltérő aminosavmaradékhoz kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá GLP-1 (7-C)-származék, ahol C lehet 38, 39, 40, 41,42, 43, 44 és 45, és a származék csak egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely az alappeptid C-terminális aminosavmaradékához kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens 4-40 szénatomot, előnyösen 8-25 szénatomot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens a rajta lévő karboxilcsoport és az aminosavmaradék aminocsoportja között kialakított amidkötésen keresztül kapcsolódik az aminosavmaradékhoz.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens a rajta lévő aminocsoport és az aminosavmaradék karboxilcsoportja között kialakított amidkötésen keresztül kapcsolódik az aminosavmaradékhoz.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens adott esetben egy spaceren keresztül az alappeptidben található Lys-maradék ε-amino-csoportjához kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez, ahol a szubsztituens 1-7 metiléncsoportot, előnyösen két metiléncsoportot tartalmazó, egyenes láncú alkán-a,co-dikarboxil-csoport, amely hidat képez az alappeptid aminocsoportja és a lipofil szubsztituens aminocsoportja között.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez, ahol a spacer egy ciszteintől eltérő aminosavmaradék vagy egy dipeptid, így Gly-Lys. A leírás keretein belül a dipeptid, így Gly-Lys kifejezés olyan dipeptidet jelent, ahol a C-terminális aminosavmaradék Lys, His vagy Trp, előnyösen Lys, és ahol az N-terminális aminosavmaradék lehet Alá, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gin, Ile, Leu, Val, Phe vagy Pro.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez, ahol a spacer egy risztemtől eltérő aminosavmaradék vagy egy dipeptid, így Gly-Lys, és ahol az alappeptid karboxilcsoportja amidkötést képez a Lys maradék vagy a Lys maradékot tartalmazó dipeptid aminocsoportjával, és a Lys maradék vagy a Lys maradékot tartalmazó dipeptid másik aminocsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens karboxilcsoportjával.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez, ahol a spacer egy risztemtől eltérő aminosavmaradék vagy egy dipeptid, így Gly-Lys, és ahol az alappeptid aminocsoportja amidkötést képez a spacert jelentő aminosavmaradék vagy di6
HU 227 021 Β1 peptid karboxilcsoportjával, és a spacert jelentő aminosavmaradék vagy dipeptid aminocsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens karboxilcsoportjával.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez, ahol a spacer egy ciszteintől eltérő aminosavmaradék vagy egy dipeptid, így Gly-Lys, és ahol az alappeptid karboxilcsoportja amidkötést képez a spacer aminosavmaradék vagy dipeptid aminocsoportjával és a spacer aminosavmaradék vagy dipeptid karboxilcsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens aminocsoportjával.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez, ahol a spacer egy ciszteintől eltérő aminosavmaradék vagy egy dipeptid, így Gly-Lys, és ahol az alappeptid karboxilcsoportja amidkötést képez a spacerként szolgáló Asp vagy Glu vagy Asp vagy Glu maradékot tartalmazó dipeptid aminocsoportjával, és a spacer karboxilcsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens aminocsoportjával.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely részlegesen vagy teljesen hidrogénezett ciklopentanofenantrén-vázzal rendelkezik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely egy egyenes vagy elágazó szénláncú zsírsav acilcsoportja.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1 -származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
CH3(CH2)nCOáltalános képletű acilcsoport, ahol n értéke 4-38, előnyösen 4-24, ezen belül előnyösen CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12COCH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18COCH3(CH2)20CO- vagy CH3(CH2)22CO- képletű csoport.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet egy egyenes vagy elágazó szénláncú alkán-α,ωdikarbonsav-acil-csoportja.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet egy
HOOC(CH2)mCOáltalános képletű acilcsoport, ahol m értéke 4-38, előnyösen 4-24, előnyösen HOOC(CH2)14COHOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18COHOOC(CH2)20CO- vagy HOOC(CH2)22CO- képletű csoport.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
CH3(CH2)p((CH2)qCOOH)CHNH-CO(CH2)2COáltalános képletű csoport, ahol p és q értéke egész szám, és p+q értéke 8-33, előnyösen 12-28.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2COáltalános képletű csoport, ahol r értéke 10-24.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
CH3(CH2)SCO-NHCH((CH2)2COOH)COáltalános képletű csoport, ahol s értéke 8-24.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet COOH(CH2),CO- általános képletű csoport, ahol t értéke 8-24.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3 általános képletű csoport, ahol u értéke 8-18.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3 általános képletű csoport, ahol w értéke 10-16.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)xCH3 általános képletű csoport, ahol x értéke 10-16.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)yCH3 általános képletű csoport, ahol y értéke 0-22.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely negatív töltésű lipofil szubsztituenst tartalmaz. Az ilyen lipofil szubsztituensre példaként említhető a karboxilcsoport.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely lehet GLP-1 (1-45) vagy ennek analógja.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely az alábbi GLP-1-fragmensek közül származik: GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-36)amid, GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-38), GLP-1 (7-39), GLP-1 (7-40) és GLP-1 (7-41) vagy ezek analógjai.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-analógszármazék, amely a következő GLP-1-analógokból származik: GLP-1(1-35), GLP-1(1-36), GLP-10-36)amid, GLP—1(1—37), GLP-1(1-38), GLP-1(1-39), GLP-1 (1-40) és GLP-1 (1-41) vagy ezek analógjai.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a kívánt analóg olyan származékot tartalmaz, amelyben összesen legfeljebb tizenöt, előnyösen legfeljebb tíz aminosavmaradék tetszőleges a-aminosavmaradékra van kicserélve.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a kívánt analóg olyan származékot tartalmaz,
HU 227 021 Β1 amelyben összesen legfeljebb tizenöt, előnyösen legfeljebb tíz aminosavmaradék a genetikai kód által kódolható tetszőleges α-aminosavmaradékra van kicserélve.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a kívánt analóg olyan származékot tartalmaz, amelyben összesen legfeljebb hat aminosavmaradék a genetikai kód által kódolható tetszőleges a-aminosavmaradékra van kicserélve.
A találmány tárgya továbbá GLP-I(A-B) származék, ahol A értéke 1-7, B értéke 38—45 vagy ennek analógjai, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz a C-terminális aminosavmaradékhoz kapcsolódva, és adott esetben egy második lipofil szubsztituenst tartalmaz tetszőleges más aminosavmaradékhoz kapcsolódva.
A találmány szerinti származék alappeptidje előnyösen
Arg26-GLP-1 (7-37); Arg34-GLP-1(7-37); Lys36GLP-1 (7-37); Arg26,34Lys36-GLP-1 (7-37);
Arg26’34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (7-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (7^10); Arg26Lys36GLP—1(7—37); Arg34Lys36-GLP-1(7-37); Arg26Lys39GLP-1 (7-39); Arg34Lys4°LP-1(7-40); Arg26’34Lys36·39GLP-1 (7-39); Arg26’34Lys36’49-GLP-1 (7-40);
Gly8Arg26-GLP-1(7-37); Gly8Arg34-GLP-1(7-37); Gly8Lys36-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26,34-Lys36GLP-1 (7-37); Gly8Arg26’34Lys39-GLP-1 (7-39); Gly8Arg26’34Lys40-GLP-1 (7-40); Gly8Arg26Lys36GLP-1 (7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-1 (7-39); Gly8Arg34Lys40GLP-1(7^4O); Gly8Arg26’34Lys36’39-GLP-1(7-39) vagy Gly8Arg2634Lys3640-GLP-1(7-40).
A találmány szerinti származék alappeptidje előnyösen
Arg26’34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (7-39); Arg26,34Lys40-GLP-1 (7-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (7—41); Arg26’34Lys42GLP-1 (7-42); Arg26'34Lys43-GLP-1 (7-43); Arg36’34Lys44-GLP-1 (7-44); Arg26’34Lys45GLP-1(7-45); Arg26 34Lys38-GLP-1(1-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (1-39); Arg26’34Lys40GLP-1(1-40); Arg2634Lys41-GLP-1(1-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (1-42); Arg26’34Lys43GLP-1(1-43); Arg26 34Lys44-GLP-1(1-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (1-45); Arg26’34Lys38GLP-1 (2-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (2-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (2-40); Arg26’34Lys41GLP-1 (2-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (2^t2); Arg26’34Lys43-GLP-1 (2-43); Arg26’34Lys44GLP-1 (2-44); Arg26 34Lys45-GLP-1 (2-45); Arg26’34Lys38-GLP-1 (3-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (3-39); Arg26'34Lys40-GLP-1 (3-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (3-41); Arg26’34Lys42GLP-1(3-42); Arg26 34Lys43-GLP-1(3-43); Arg26’34Lys44-GLP-1 (3-44); Arg26’34Lys45GLP-1 (3-45); Arg26'34Lys38-GLP-1 (4-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (4-39); Arg26’34Lys40GLP-1 (4-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (4^U); Arg26’34Lys42-GLP-1 (4-42); Arg26’34Lys43GLP-1 (4-43); Arg26,34Lys44-G LP-1 (4^14); Arg26’34Lys45-GLP-1 (4-45); Arg26’34Lys38GLP-1 (5-38); Arg26,34Lys39-G LP-1 (5-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (5-40); Arg26’34Lys41GLP-1 (5-41); Arg26,34Lys42-G LP-1 (5^12); Arg26’34Lys43-GLP-1 (5-43); Arg26’34Lys44GLP-1 (5-44); Arg26,34Lys45-G LP-1 (5^t5); Arg26’34Lys38-GLP-1 (6-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (6-39); Arg26,34Lys40-G LP-1 (6-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (6-41); Arg26’34Lys42GLP-1 (6-42); Arg26,34Lys43-G LP-1 (6^t3); Arg26’34Lys44-GLP-1 (6-44); Arg26’34Lys45GLP-1 (6-45); Arg26Lys38-GLP-1(1-38); Arg34Lys38G LP-1 (1 -38); Arg26’34Lys36’38-G LP-1 (1 -38); Arg26Lys38-GLP-1 (7-38); Arg34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys36’38-G LP-1 (7-38); Arg26’34Lys38GLP-1 (7-38); Arg26Lys39-GLP-1(1-39); Arg34Lys39GLP-1 (1 -39); Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (1-39); Arg26Lys39-GLP-1 (7-39); Arg34Lys39-GLP-1 (7-39) vagy Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (7-39).
A találmány értelmében előnyös az olyan GLP-1származék, amelynek alappeptidje Arg26-GLP-1 (7-37); Arg34-GLP-1 (7-37); Lys36GLP-1 (7-37); Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-37);
Arg26Lys36-GLP-1 (7-37); Arg34Lys36-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26-GLP-1 (7-37); Gly8Arg34-GLP-1(7-37); Gly8Lys36-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26,34Lys36GLP—1(7—37); Gly8Arg26Lys36-GLP-1 (7-37) és Gly8Arg34Lys36-GLP-1 (7-37).
A találmány értelmében előnyös továbbá az olyan GLP-1-származék, amelynek alappeptidje Arg26Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26,34Lys38-G LP-1 (7-38); Arg26’34Lys36’38-GLP-1 (7-38); Gly8Arg26Lys38GLP-1(7-38) vagy Gly8Arg26’34Lys36’38-GLP-1(7-38).
A találmány értelmében előnyös továbbá az olyan GLP-1-származék, amelynek alappeptidje Arg26Lys38-GLP-1 (7-39); Arg26’34Lys36’38GLP—1(7—39); Gly8Arg26Lys39-GLP-1 (7-39) vagy Gly8Arg26’34Lys36’39-GLP-1(7-39).
A találmány értelmében előnyös továbbá az olyan GLP-1-származék, amelynek alappeptidje Arg34Lys40-GLP-1 (7-40); Arg26’34Lys36’40GLP-1(7-40); Gly8Arg34Lys40-GLP-1 (7-40) vagy Gly8Arg26'34Lys36'40-GLP-1(7-40).
A találmány értelmében előnyösek a következő GLP-1-származékok: Lys26(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-37); Lys34(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Lys26,34-bisZ(N£-tetradekanoil)-GLP-1 (7-37);
Gly8Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-tetradekanoil)-G LP-1 (7-37);
Arg26Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Lys26(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
Lys26,34-bisZ(N£-tetradekanoil)-GLP-1 (7-38); Gly8Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-38); Gly8Lys26’34-bisz(N£-tetradekanoil)-G LP-1 (7-38); Arg26Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
HU 227 021 Β1
Lys26(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Lys34(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Lys28,34-bisz(Ne-tetradekanoil)-GLP—1(7—39);
Gly8Lys26(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26’34-bisz(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Lys34(N::-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Lys26’34-bisz(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34(NMetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26’34-bisz(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Arg26Lys34(N,G-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-36);
Lys34(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-36);
Lys26’34-bisz(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(NMerradekanoil)-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26’34-bisz(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-36);
Arg26Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-36);
Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Lys34(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Lys26’34-bisz(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26’34-bisz(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Arg26Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Lys34(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Lys26’34-bisz(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys26(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys26’34-bisz(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Arg26Lys34(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Arg26Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Lys26(NMetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(N£-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26’34Lys36(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26Lys34(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
Lys26(NG-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(N£-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys36(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys38(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Lys26(NE-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(NG-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-39);
Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26’34Lys36(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26Lys34(N''-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Lys26(NMetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N::-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Lys26(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-37);
Lys34(Ns-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-37);
Lys26’34-bisz(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(NE-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26’34-bisz(NG-(co-karboxi-nonadekanoil))GLP—1(7—37);
Lys26(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-38);
Lys34(Ns-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-38);
Ly s26,34-bisz(N ε-(ω-karboxi-non ad e ka női I))GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(NE-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26'34-bisz(N''-(w-karboxi-nonadekanoil))GLP—1(7—38);
Lys26(Ns-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-39); Lys34(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-39); Lys26’34-bisz(N ε-(ω-karboxi-non ad e ka női I))GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(N,G-(«-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(N£-(w-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-39);
Lys26(N';-(w-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-40); Lys34(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-40); Lys26’34-bisz(N ε-(ω-karboxi-non ad e ka női I))GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N:;-(w-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34(N'':-(w-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26’34-bisz(NE-(w-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-40);
Lys26(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-36); Lys34(NE-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-36); Lys26’34-bisz(N ε-(ω-karboxi-non ad e ka női I))GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26’34-bisz(N''-(w-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-36);
Lys26(NE-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1 (7-36)-amid; Lys34(N';-(w-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1 (7-36)-amid; Lys26’34-bisz(N ε-(ω-karboxi-non ad e ka női I))GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys25(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-36)amid;
Gly8Lys34(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-36)amid;
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-36)-amid;
Lys26(NE-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-35);
Lys34(NG-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-35);
Ly s26,34-bisz(N ε-(ω-karboxi-non ad e ka női I))GLP-1(7-35);
Gly8Lys26(Ns-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(N,G-(«-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-35);
Arg26Lys34(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))GLP—1(7—37);
Gly8Arg26Lys34(Ne-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-37);
Lys26(N,G-(«-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP—1(7—37);
HU 227 021 Β1
Gly8Lys26(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP-1(7-37);
Arg26’34Lys36(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))GLP—1(7—37);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-37);
Arg26Lys34(N£-(cö-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-38);
Lys26( N''-(w-karboxi-nonadekanoil ))Arg34GLP—1(7—38);
Gly8Lys26(Ns-(co-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys36(Ne-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys38(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-38);
Gly8Arg26’34Lys36(Ne-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-38);
Arg26Lys34(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))GLP—1(7—39);
Gly8Arg26Lys34(NE-(co-karboxi-nonadekanoil))GLP—1(7—39);
Lys26(N’'-(w-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP-1(7-39);
Arg26’34Lys36(N£-(®-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-39);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-40);
Gly8Arg26Lys34(N''-(w-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-40);
Lys26(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N:;-(w-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP—1(7—40);
Arg26’34Lys36(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-40);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-40);
Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Lys2634-bisz(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Arg26Lys34(Ns-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Lys26’34-bisz(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys2634-bisz(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP—1 (7—38);
Arg26Lys34(Ns-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
Lys26,34-bisz(N::-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1 (7-39);
Gly8Lys26(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
Lys26(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26,34-bisz(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1 (7-40);
Gly8Lys26(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7—40);
Arg26Lys34(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(Ns-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Lys26’34-bisz(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26,34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Arg26Lys34(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Lys26(Ns-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
Lys26’34-bisz(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
GlysLys26,34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
Arg26Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
Lys26(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Lys26,34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1 (7-36)-amid;
Gly8Lys26(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys26,34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36) amid;
Arg26Lys34(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Arg26Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Ne-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26’34Lys36(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26,34Lys36(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(Ns-(koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Arg26Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26Lys34(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Lys26(NE-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys36(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys38(Ns-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Lys26(Ne-(koloil))-GLP-1(7-38);
Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-38);
Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(N£-(koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26’34-bisz(Ns-(koloil))-GLP-1(7-38);
Arg26Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
HU 227 021 Β1
Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Ne-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-39); Arg26’34Lys36(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26’34Lys36(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39); Lys26(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7-39);
Lys34(Ns-(koloil))-GLP-1 (7-39);
Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(N£-(koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26Lys34(N'-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(NE-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26’34Lys36(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Gly8Arg26 34Lys36(N-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7^10);
Lys34(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7 Y0);
Lys26 34-bisz(N,:-(koloil))-GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N--(koloil))-GLP-1 (7-40); Gly8Lys34(N,;-(koloil))-GLP-1(7-40); Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(koloil))-GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7-36);
Lys34(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7-36);
Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(Ne-(koloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-36);
Arg26Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-36);
Lys26(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7-35);
Lys34(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7-35);
Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26(Ne-(koloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-35);
Arg26Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-35);
Lys26(N£-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Lys26’34-bisz(Ne-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys26(Ne-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Arg26Lys34(Ns-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Arg26Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(Ne-(koloil))Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Ne-(koloil))Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26’34Lys36(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26’34Lys36(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Lys34(Ns-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Lys26’34-bisz(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-38);
Lys26(Ns-(koloil))Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(N£-(koloil))Arg34-GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys36(N£-(koloil))-GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys38(Ne-(koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26’34Lys36(Ne-(koloil))-GLP—1 (7—38);
Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Lys26’34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—38);
Gly8Lys26(Ns-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—38);
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-39);
Lys26(N£-(koloil))Arg34-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(Ne-(koloil))Arg34-GLP-1(7-39);
Arg26’34Lys36(Ns-(koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-(koloil))-GLP-1(7-39);
Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Lys26’34-bisz(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26’34-bisz(Ns-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26Lys34(Nc-(koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(N':-(koloil))Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N'-(koloil))Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26’34Lys36(N£-(koloil))-GLP-1(7-40);
Gly8Arg26 34Lys36(N::-(koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(N--(litokoloil))-GLP-1(7-40);
Lys34(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-40);
Lys26 34-bisz(Nc-(litokoloil))-GLP—1 (7—40);
Gly8Lys26(N;-(litokoloil))-GLP-1 (7-40);
Gly8Lys34(l\L-(litokoloil))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26’34-bisz(N;;-(litokoloil))-GLP—1 (7—40);
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-36);
Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—36);
Lys26’34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—36);
Gly8Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—36);
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-36);
Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-35);
Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-35);
Lys26’34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—35);
Gly8Lys26(Ns-(litokoloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-35);
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-35);
Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—36)-amid;
Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Lys26 34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—36)-amid;
Gly8Lys26(Ns-(litokoloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys34(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Arg26Lys34(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(Ne-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Ne-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26’34Lys36(Ns-(litokoloil))-GLP-1(7-37);.
Arg26’34Lys38(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
HU 227 021 Β1
Gly8Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—38); Lys26(Ne-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Ne-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-38); Arg26’34Lys36(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Arg26 34Lys38(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26’34Lys36(NE-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Lys26(Ne-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(Ne-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-39);
Arg26’34Lys36(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26’34Lys36(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26Lys34(N-'-(litokoloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(N;-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N;:-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26·34 Lys36( Νε-(Ι itokoloi I ))-G LP-1 (7^10); és Gly8Arg2634Lys36(N-'-(litokoloil))-GLP-1 (7-40).
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely GLP-1-származékot tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
A találmány kiterjed a találmány szerinti GLP-1származékok alkalmazására a GLP-1 (7-37) pepiidhez viszonyítva nyújtott hatásprofilú gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány kiterjed továbbá a találmány szerinti GLP-1-származékok alkalmazására nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére alkalmas nyújtott hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány kiterjed továbbá a találmány szerinti GLP-1-származékok alkalmazására inzulintól függő diabetes mellitus kezelésére alkalmas nyújtott hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány kiterjed továbbá a találmány szerinti GLP-1-származékok alkalmazására elhízás kezelésére alkalmas nyújtott hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány szerinti GLP-1-származékok felhasználhatók inzulintól függő és nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére, amelynek során a betegnek terápiásán hatásos mennyiségben találmány szerinti GLP-1-származékot adagolunk gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt.
A megfelelő nyújtott hatásprofil eléréséhez a találmány szerinti GLP-1-származékban a GLP-1-egységhez kapcsolódó lipofil szubsztituens előnyösen 4-40 szénatomot, különösen előnyösen 8-25 szénatomot tartalmaz. A lipofil szubsztituens kapcsolódási pontja lehet a GLP-1-egység valamely aminocsoportja, amelynek során a lipofil szubsztituens karboxilcsoportja amidkötést képez az aminosavmaradék aminocsoportjával. Alternatív módon, a lipofil szubsztituens úgy is kapcsolódhat az aminosavmaradékhoz, hogy a lipofil szubsztituens aminocsoportja amidkötést képez az aminosavmaradék karboxilcsoportjával. További lehetőség, hogy a lipofil szubsztituens észterkötésen keresztül kötődik a GLP-1-egységhez. Az észterkötés kialakítható a GLP-1-egység karboxilcsoportja és a szubsztituens hidroxilcsoportja közötti reakcióval vagy a GLP-1-egység hidroxilcsoportja és a szubsztituens karboxilcsoportja közötti reakcióval. További lehetőség, hogy a lipofil szubsztituens egy alkilcsoport, amely a GLP-1-egység primer aminocsoportjához kapcsolódik.
További lehetőség, hogy a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik a GLP-1-egységhez, amelynek során a spacer karboxilcsoportja amidkötést képez a GLP-1-egység aminocsoportjával. Spacerként alkalmazható például szukcinsav, Lys, Glu vagy Asp vagy egy dipeptid, így Gly-Lys. Ha a spacer szukcinsav, akkor annak egyik karboxilcsoportja amidkötést képezhet az aminosavmaradék aminocsoportjával, és a másik karboxilcsoport amidkötést képezhet a lipofil szubsztituens aminocsoportjával. Ha a spacer Lys, Glu vagy Asp, akkor annak karboxilcsoportja amidkötést képezhet az aminosavmaradék aminocsoportjával, és annak aminocsoportja amidkötést képezhet a lipofil szubsztituens karboxilcsoportjával. Ha a spacer Lys, akkor egyes esetekben egy további spacer építhető be a Lys ε-amino-csoportja és a lipofil szubsztituens közé. Előnyös, ha a további spacer szukcinsav, amely amidkötést képez a Lys ε-amino-csoportjával és a lipofil szubsztituensben található aminocsoporttal. Eljárhatunk úgy is, hogy a további spacer Glu vagy Asp, amely amidkötést képez a Lys ε-amino-csoportjával és egy másik amidkötést képez a lipofil szubsztituensben található karboxilcsoporttal, vagyis a lipofil szubsztituens egy N£-acilezett lizin-maradék.
Eljárhatunk úgy is, hogy a lipofil szubsztituens negatív töltésű csoportot tartalmaz. A negatív töltésű csoport előnyösen karboxilcsoport.
Az alappeptid előállítható olyan gazdasejt tenyésztésével, amely tartalmazza a polipeptidet kódoló DNSszekvenciát, és képes a polipeptid megfelelő tápközegben és megfelelő körülmények között történő kifejezésére, majd a kapott pepiidet a tenyészetből feltárjuk.
A sejt tenyésztéséhez közegként alkalmazható bármely olyan szokásos közeg, amely alkalmas a gazdasejt növesztésére, így a szükséges kiegészítőkkel ellátott minimál vagy komplex közeg. A megfelelő közegek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy a szakirodalom szerint (például az American Type Culture Collection katalógusai szerint) előállíthatók. A sejtek által termelt peptid a tenyészközegből a szokásos eljárásokkal feltárható, amelynek során előnyösen úgy járunk el, hogy a gazdasejtet a közegtől centrifugálással vagy szűréssel elválasztjuk, a fehérjeszerű anyagokat a felülúszóból kicsapjuk, vagy só, például ammóniumszulfát segítségével szűrjük, különböző kromatográfiás eljárásokkal, például ioncserélő kromatográfiával, gélszűrési kromatográfiával vagy affinitás kromatográfiával tisztítjuk az adott peptid típusától függően.
Az alappeptidet kódoló DNS-szekvencia lehet genomiális vagy cDNS eredetű, és hozzáférhető például genomiális vagy cDNS-pár előállításával, és a peptidet vagy annak egy részét kódoló DNS-szekvenciák vizsgálatával, amit általában szintetikus oligonukleotid mintákkal végzünk a szokásos hibridizálási technikákkal [például Sambrook, J., Fritsch EF és Maniatis T.: Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1989)]. A peptidet kódoló DNS-szekvencia előállítható továbbá szintetiku12
HU 227 021 Β1 san a szokásos módszerekkel, például foszfoamidit módszerrel [Beaucage és Caruthers: Tetrahedron Letters, 22, 1859-1869 (1981)], vagy Matthes és munkatársai: EMBO Journal, 3, 801-805 (1984) szerint. A DNS-szekvencia előállítható továbbá polimeráz-láncreakcióval megfelelő primerek alkalmazásával, például US 4,683,202 számú irat, vagy Saiki és munkatársai: Science, 239, 487-491 (1988).
A DNS-szekvencia tetszőleges vektorba beépíthető, ami előnyösen alkalmazható a rekombináns DNSeljárásokhoz, ahol a vektor kiválasztása gyakran az alkalmazott gazdasejttől függ. Vektorként alkalmazható például autonóm replikálóvektor, például extrakromoszomális jelleggel bíró vektor, amelynek replikációja független a kromoszomális replikációtól, ilyen például egy plazmid. Alternatív módon, a vektor lehet olyan, amely a gazdasejtbe bevive integrálódik a gazdasejt genomjába, és a kromoszómával együtt replikálódik.
Vektorként előnyösen alkalmazható az olyan expressziós vektor, amelyben a peptidet kódoló DNSszekvencia működőképes módon kapcsolódik a DNS átírásához szükséges további szegmensekhez, így promoterhez. Promoterként alkalmazható bármely olyan DNS-szekvencia, amely transzkripciós aktivitással rendelkezik a kiválasztott gazdasejtben, és előállítható a gazdasejt vonatkozásában homológ vagy heterológ fehérjéket kódoló génekből. A találmány szerinti peptidet kódoló DNS átírását különböző gazdasejtekben kódoló megfelelő promoterek ismertek, például Sambrook és munkatársai idézett műve.
A peptidet kódoló DNS-szekvenciához kívánt esetben működőképesen hozzákapcsolható még egy megfelelő terminátor, poliadenilezőszignál, transzkripciót elősegítő szekvencia és transzlációt elősegítő szekvencia. Az így kapott rekombináns vektor további komponensként olyan DNS-szekvenciát tartalmazhat, ami elősegíti a vektor replikációját a kiválasztott gazdasejtben.
A vektor ezenkívül tartalmazhat egy szelektálható markert, például olyan gént, amelynek terméke valamilyen hiányt okoz a gazdasejtben vagy hatóanyaggal, így ampicillin, kannamicin, tetraciklin, kloramfenikol, neomicin, higromicin vagy metotrexát hatóanyaggal szembeni rezisztenciát biztosít.
A találmány szerinti alappeptidnek a gazdasejt szekréciós útvonalára történő irányításához a rekombináns vektorba egy szekréciós szignálszekvencia (más néven leaderszekvencia, preproszekvencia vagy preszekvencia) építhető be. A szekréciós szignálszekvencia a peptidet kódoló DNS-szekvenciához kapcsolódik a megfelelő leolvasókereten belül. A szekréciós szignálszekvencia általában 5’-irányban helyezkedik el a peptidet kódoló DNS-szekvenciához képest. A szekréciós szignálszekvencia lehet valamely, a pepiidhez normálisan asszociálódó szekvencia, vagy más kiválasztottfehérjét kódoló génből származó szekvencia.
A találmány szerinti peptidet kódoló DNS-szekvencia, a promoter és az adott esetben alkalmazott terminátor és/vagy szekréciós szignálszekvencia ligálását és a megfelelő vektorba történő beépítését szakember számára ismert módon végezzük (lásd például Sambrook és munkatársai fent idézett művét).
A DNS-szekvencia vagy a rekombináns vektor kifejezésére alkalmazott gazdasejtként bármely olyan sejt felhasználható, amely képes az adott peptid termelésére, példaként említhetők a baktérium, élesztő, gomba és magasabb rendű eukarióta sejtek. Az általánosan alkalmazott és ismert gazdasejtekre korlátozó jelleg nélkül, példaként említhető az E. coli, Saccharomyces cerevísiae, valamint az emlős BHK- vagy CHO-sejtvonal.
A találmány értelmében GLP-1-egységként alkalmazható vegyületekre példaként említhetők a WO 87/06941 számú iratban ismertetett vegyületek, amely GLP-1 (7-37) peptidet tartalmazó peptidfragmenseket és ezek funkcionális származékait ismerteti, amelyek inzulinotropikus szerként használhatók.
További GLP-1-analógokat ismertet a WO 90/11296 számú irat, amely GLP-1 (7-36) peptidet tartalmazó peptidfragmensekre és ezek funkcionális származékaira vonatkozik, amelyek a GLP—1 (1—36) vagy GLP—1 (1 —37) hatását meghaladó inzulinotropikus hatékonysággal rendelkeznek.
A WO 91/11457 számú irat aktív GLP-1(7-34), (7-35), (7-36) és (7-37) peptid analógokat ismertet, amelyek találmány szerinti GLP-1-egységként használhatók.
A találmány szerinti GLP-1-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények a kezelést igénylő betegnek parenterálisan adagolhatok. A parenterális adagolás megvalósítható szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció formájában, amelyhez fecskendőt, adott esetben tollhoz hasonló fecskendőt használunk. Alternatív módon, a parenterális adagolás megvalósítható infúziós szivattyúval. További lehetőség az olyan készítmény, amely por vagy folyadék formájában van kiszerelve, és alkalmas a GLP-1-származék nazális vagy pulmonális spray formájában történő adagolására. További lehetőség, hogy a találmány szerinti GLP-1-származékot transzdermálisan adagoljuk, például tapasz, adott esetben iontoforetikus tapasz formájában, illetve nyálkahártyán keresztül, például bukkálisan adagoljuk.
A találmány szerinti GLP-1-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő, például Remington’s Pharmaceutical Sciences (1985) vagy Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 19. kiadás (1995).
Ennek megfelelően, a találmány szerinti GLP-1származékot tartalmazó injektálható készítmény előállítható a gyógyszeripar szokásos módszereivel, amelynek során a komponenseket feloldjuk és összekeverjük, majd a kívánt készítménnyé alakítjuk.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a GLP-1-származékot az előállítandó készítmény végső térfogatánál valamivel kevesebb mennyiségű vízben oldjuk. Kívánt esetben izotonizálószert, tartósítószert és puffért adunk hozzá, az oldat pH-értékét beállítjuk kívánt esetben sav, így hidrogén-klorid vagy bázis, így vizes nátrium-hidroxid alkalmazásával. Végül, az oldat térfoga13
HU 227 021 Β1 tát vízzel a hatóanyagok kívánt koncentrációjára állítjuk.
Izotonizálószerként alkalmazható például nátriumklorid, mannitol vagy glicerin.
Tartósítószerként alkalmazható például fenol, m-krezol, metil-p-hidroxi-benzoát vagy benzil-alkohol.
Pufferként alkalmazható például nátrium-acetát és nátrium-foszfát.
A fenti komponensek mellett a találmány szerinti GLP-1-származékot tartalmazó oldat további komponensként tartalmazhat felületaktív anyagot a GLP-1 származék oldékonysága és/vagy stabilitása javítása érdekében.
Egyes peptidek nazális adagolására alkalmas készítményként például EP 272.097 vagy WO 93/18785 szerint előállított készítményt használunk.
A találmány szerinti GLP-1-származékokat előnyösen injekció formájában adagoljuk. Az ilyen készítmény lehet felhasználásra kész injektálható oldat vagy megfelelő mennyiségű szilárd készítmény, így liofilizált por, amit befecskendezés előtt oldószerben oldunk. Az injektálható oldat előnyösen legalább mintegy 2 mg/ml, különösen előnyösen legalább mintegy 5 mg/ml, elsősorban legalább mintegy 10 mg/ml, és előnyösen legfeljebb mintegy 100 mg/ml találmány szerinti GLP-1 származékot tartalmaz.
A találmány szerinti GLP-1-származékok különböző betegségek kezelésére alkalmazhatók. Az adott esetben előnyös GLP-1-származékot és annak optimális dózisát a kezelt betegségtől és különböző egyéb faktoroktól függően választjuk meg, amelyekre példaként említhetők az adott peptidszármazék hatékonysága, a kezelt beteg kora, testtömege, fizikai aktivitása és diétája, esetleges más hatóanyagokkal történő kombinálás, és a kezelt betegség súlyossággá. A találmány szerinti GLP-1-származékok ajánlott dózisát minden beteg esetében szakember egyedileg állapítja meg.
A találmány szerinti GLP-1-származékokat tartalmazó nyújtott hatásprofilú gyógyszerkészítmény előnyösen alkalmazható inzulintól nem függő diabetes mellitus és/vagy elhízás kezelésére.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
A leírásban és a következő példákban alkalmazott elemek mind önmagukban, mind tetszőleges kombinációkban alkalmasak a találmány szerinti megoldás különböző formákban történő megvalósítására.
A kereskedelmi forgalomban kapható vegyszerek megjelölésére a következő mozaikszavakat használjuk: DMF: Ν,Ν-dimetil-formamid,
NMP: N-metil-2-pirrolidon,
EDPA: N-etil-N,N-diizopropil-amin,
EGTA: etilénglikol-bisz(p-amino-etil-éter)-N,N,N’,N’-tetraecetsav,
GTP: guanozin-5’-trifoszfát,
TFA: trifluor-ecetsav,
THF: tetrahidrofurán,
Myr-ONSu: tetradekánsav-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il-észter,
Pal-ONSu: hexadekánsav-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il-észter,
Ste-ONSu: oktadekánsav-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il-észter,
HOOC-(CH2)6-COONSu: ro-karboxi-heptánsav-2,5d ioxo-pi rrol id i n-1 -il-észter,
HOOC-(CH2)10-COONSu: w-karboxi-undekánsav-2,5d ioxo-pi rrol id i n-1 -il-észter,
HOOC-(CH2)i2-COONSu: co-karboxi-tridekánsav-2,5d ioxo-pi rrol id i n-1 -il-észter,
HOOC-(CH2)14-COONSu: ω-karboxi-pentadekánsav2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-észter, HOOC-(CH2)16-COONSu: ω-karboxi-heptadekánsav2.5- dioxo-pirrolidin-1-il-észter,
HOOC-(CH2)18-COONSu: ω-karboxi-nonadekánsav2.5- dioxo-pirrolidin-1-il-észter.
További rövidítések:
PDMS: plazma deszorpciós tömegspektrometria, MALDI-MS: mátrixszal asszociált lézerdeszorpciós/ionizációs tömegspektrometria,
HPLC: nagynyomású folyadékkromatográfia, ate: atomtömegegység.
Analitikai módszerek
Plazmadeszorpciós tömegspektrometria
A mintát 0,1% TFA/EtOH 1:1 elegyben oldjuk 1 pg/μΙ koncentrációban. A mintaoldatot (5-10 pl) nitrocellulóz célelemre (Bio-ion AB, Uppsala, Svédország) helyezzük, és 2 percen keresztül hagyjuk adszorbeálódni. A célelemet ezután 2x25 pl 0,1% TFA-oldattal leöblítjük, és szárítjuk. Végül, a nitro-cellulóz célelemet a tartóeszközbe helyezzük, és berakjuk a tömegspektrométerbe.
A PDMS analízist Bio-ion 20 time-of flight készülékkel (Bio-ion Nordic AB, Uppsala, Svédország) végezzük. A gyorsítási feszültség 15 kV, és a nitro-cellulózfelület 252-Cf osztódási fragmensekkel történő bombázásával kapott molekulaionokat stopdetektor felé gyorsítjuk. A kapott spektrumot kalibráljuk, H+- és NO+-ionokat tartalmazó valós tömegspektrummal szemben m/z 1 és 30 értéken. A tömegspektrumot 1,0χ106 osztódásig akkumuláljuk, ami 15-20 percnek felel meg. A kapott tömeg az izotopikus átlag móltömegnek felel meg. A tömeg mérésének pontossága általában jobb, mint 0,1%.
A MALDI-TOF MS analízist Voyager RP készülékkel (PerSeptive Biosystems Inc., Framingham, MA, USA) végezzük, amely késleltetett extrakcióval van felszerelve és lineáris üzemmódban működik. Mátrixként a-ciano-4-hidroxi-cinnaminsavat használunk, és a tömegegységeket külső kalibrálás alapján határozzuk meg.
1. példa
Lys2e(Ní-tetradekanoil)-GLP-1(7-37) előállítása
A cím szerinti vegyületet GLP-1 (7-37) peptidből szintetizáljuk. 25 mg (7,45 pmol) GLP-1(7-37), 26,7 mg (208 pmol) EDPA, 520 pl NMP és 260 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahő14
HU 227 021 Β1 mérsékleten. A kapott elegyhez 2,5 mg (7,67 pmol) Myr-ONSu 62,5 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd 20 percen keresztül állni hagyjuk. Ezután további 2,5 mg (7,67 pmol) Myr-ONSu 62,5 pl NMP-ban felvett oldatát adjuk hozzá, és a kapott elegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül. Összesen 40 perc reakcióidő után a reakciót 12,5 mg (166 pmol) glicin, 12,5 ml 50%-os vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A cím szerinti vegyületet a reakcióelegyből HPLC eljárással izoláljuk, ciano-propiloszlop (Zorbax 300SB-CN) alkalmazásával standard acetonitril/TFA eleggyel. Kitermelés: 1,3 mg (az elméleti 4,9%-a). Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienssel mossuk 60 percen keresztül. Az izolált terméket PDMS módszerrel analizáljuk, ahol a protonált molekulaion m/z=3567,9±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ennek megfelelően 3566,9±3 ate (az elméleti érték 3565,9 ate). Az acilezés helyét (Lys26) a cím szerinti vegyület enzimatikus hatásításával ellenőrizzük, amit Staphylococcus aureus V8 proteázzal végzünk, majd a peptid fragmensek méretét PDMS eljárással határozzuk meg.
A cím szerinti vegyület mellett további két GLP-1származék izolálható a reakcióelegyből a fent megnevezett kromatográfiás oszloppal 35-38% acetonitrilgradienssel 60 perc alatt, lásd a 2. és 3. példát.
2. példa
Lys34(N:-tetradekanoil)-GLP-1(7-37) szintézise
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett reakcióelegyből nyerjük ki HPLC eljárással. PDMS analízis szerint a protonált molekulaion m/z=3567,7±3 értéket mutat. A móltömeg ennek megfelelően 3566,7±3 ate (elméleti értéke 3565,9 ate). Az acilezés helyét a fragmentált minta alapján ellenőrizzük.
3. példa
Lys26’34bisz(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-37) szintézise
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett reakcióelegyből izoláljuk HPLC eljárással. PDMS analízis szerint a protonált molekulaion m/z=3778,4±3 értéket mutat. A móltömeg ennek megfelelően 3777,4±3 ate (elméleti érték 3776,1 ate).
4. példa
Lys26(NE-tetradekanoil)-Arg34-GLP-1(7-37) szintézise
A cím szerinti vegyületet Arg34-GLP-1(7-37) pepiidből állítjuk elő. 5 mg (1,47 pmol) Arg34GLP—1(7—37), 5,3 mg (41,1 pmol) EDPA, 105 pl NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 0,71 mg (2,2 pmol) Myr-ONSu 17,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és 20 percen keresztül állni hagyjuk. Összesen 30 perc reakcióidő után a reakciót 25 mg (33,3 pmol) glicin 2,5 ml 50%-os vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet HPLC eljárással tisztítjuk az 1. példában leírt módon. PDMS analízis szerint a protonált molekulaion m/z=3594,9±3 értéket mutat. A móltömeg ennek megfelelően 3593,9±3 ate (az elméleti érték 3593,9 ate).
5. példa
Gly8 Arg2S'34Lys3S(N:-tetradekanoil)-GLP-1 (7-37) szintézise
A cím szerinti vegyületet Gly8Arg26’34Lys36GLP—1(7—37) peptidből (QCB) állítjuk elő. 1,3 mg (0,39 pmol) Gly8Arg26’34Lys36-GLP-1(7-37), 1,3 mg (10 pmol) EDTA, 125 pl NMP és 30 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül és szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 0,14 mg (0,44 pmol) Myr-ONSu 3,6 ml NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 15 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 0,1 mg (1,33 pmol) glicin 10 pl 50%-os vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet HPLC eljárással tisztítjuk, és a cím szerinti vegyületet izoláljuk (60 pg, 4%).
6. példa
Arg26’34Lys36(Ne-tetradekanoil)-GLP-1(7-37)-OH szintézise
5,0 mg (1,477 pmol) Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-37)-OH,
5,4 mg (41,78 pmol) EDPA, 105 pl NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 0,721 mg (2,215 pmol) MyrONSu 18 pl NMP-ban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 45 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,5 mg (33,3 pmol) glicin 250 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN) és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetongradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (1,49 mg, 28%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z 3595±3 értéket mutat. A móltömeg ezért 3594±3 ate (elméleti 3594 ate).
7. példa
Lys26’34bisz(Ns-(ai-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise mg (20,85 pmol) GLP-1(7-37)-OH, 75,71 mg (585,8 pmol) EDPA, 1,47 ml NMP és 700 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 27,44 mg (62,42 pmol) HOOC-(CH2)18-COONSu 686 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 50 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót
34,43 mg (458,7 pmol) glicin 3,44 ml 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (8,6 mg, 10%) izoláljuk,
HU 227 021 Β1 és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=4006±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 4005±3 ate (elméleti 4000 ate).
8. példa
Arg26’34Lys26(Ns-(ai-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-36)-OH szintézise
5,06 mg (1,52 pmol) Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-36)-OH,
5,5 mg (42,58 pmol) EDPA, 106 pl NMP és 100 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,33 mg (3,04 pmol) HOOC-(CH2)18-COONSu 33,2 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,50 mg (33,34 pmol) glicin 250 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN) és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,46 mg, 8%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3652±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3651+3 ate (elméleti 3651 ate).
9. példa
Arg26’34Lys38(N£-((»-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-38)-OH szintézise
5,556 mg (1,57 pmol) Arg26’34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 5,68 mg (43,96 pmol) EDPA, 116,6 pl NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,38 mg (3,14 pmol) HOOC-(CH2)18-COONSu 34,5 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,5 mg (33,3 pmol) glicin 250 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,7 mg, 12%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3866±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3865±3 ate (elméleti 3865 ate).
10. példa
Arg34Lys26(N£-((a-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
5,04 mg (1,489 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH,
5,39 mg (41,70 pmol) EDPA, 105 pl NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. Az elegyhez 1,31 mg (2,97 pmol) HOOC-(CH2)18-COONSu 32,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 30 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,46 mg (32,75 pmol) glicin 246 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN) és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (1,2 mg, 22%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3709±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3708±3 ate (elméleti 3708 ate).
11. példa
Arg34Lys26(N''-(c',-karbcixi-heptadekanciil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
5,8 mg (1,714 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH,
6,20 mg (47,99 pmol) EDPA, 121,8 pl NMP és 58 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. Az elegyhez 2,11 mg (5,142 pmol) HOOC-(CH2)16-COONSu 52,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,83 mg (37,70 pmol) glicin 283 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,81 mg, 13%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3681±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3680±3 ate (elméleti 3680 ate).
12. példa
Arg26'34Lys36(N£-(a-karboxi-heptadekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
3,51 mg (1,06 pmol) Arg^Lys^-GLP-l (7-37)-OH,
3,75 mg (29,03 pmol) EDPA, 73,8 pl NMP és 35 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,27 mg (3,10 pmol) HOOC-(CH2)16-COONSu 31,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 2 óra és 10 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 1,71 mg (22,79 pmol) glicin 171 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300 SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,8 mg, 21 %) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3682±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3681 ±3 ate (elméleti 3681 ate).
13. példa
Arg26’34Lys38(Ne-(<a-karboxi-heptadekanoil))GLP-1(7-38)-OH szintézise
5,168 mg (1,459 pmol) Arg26’34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 5,28 mg (40,85 pmol) EDPA, 108,6 pl
HU 227 021 Β1
NMP és 51,8 μΙ víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,80 mg (4,37 pmol) HOOC-(CH2)16-COONSu 45 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 2 óra 15 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,41 mg (32,09 pmol) glicin 241 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,8 mg, 14%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3838±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3837±3 ate (elméleti 3837 ate).
14. példa
Arg15 * * * * * * * * * * 26 * * * * * * *’34Lys36(Ns-(a>-karboxi-heptadekanoil))GLP-1(7-36)-OH szintézise
24,44 mg (7,34 pmol) Arg26’34Lys36GLP-1(7-36)-OH, 26,56 mg (205,52 pmol) EDPA, 513 pl NMP és 244,4 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 9,06 mg (22,02 pmol) HOOC-(CH2)16-COONSu
1,21 ml NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 30 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 12,12 mg (161,48 pmol) glicin 1,21 ml 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (7,5 mg, 25%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3625±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3624±3 ate (elméleti 3624 ate).
15. példa
Arg26’34Lys36(Ne-(«i-karboxi-undekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
4,2 mg (1,24 pmol) Arg26’34Lys36-GLP-1(7-37)-OH,
4,49 mg (34,72 pmol) EDPA, 88,2 pl NMP és 42 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,21 mg (3,72 pmol)
HOOC-(CH2)10-COONSu 30,25 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 40 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót
2,04 mg (27,28 pmol) glicin 204 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és
0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt.
A cím szerinti vegyületet (0,8 mg, 18%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3598±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3597±3 ate (elméleti 3597 ate).
16. példa
Arg26’34Lys38(Ne-(«i-karboxi-undekanoil))GLP-1(7-38)-OH szintézise
5,168 mg (1,46 pmol) Arg26’34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 5,28 mg (40,88 pmol) EDPA, 108,6 pl NMP és 51,7 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,43 mg (4,38 pmol) HOOC-(CH2)10-COONSu 35,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 50 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,41 mg (32,12 pmol) glicin 241 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,85 mg, 16%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3753±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3752±3 ate (elméleti 3752 ate).
17. példa
Lys26’34bisz(N£-(«i-karboxi-undekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
10,00 mg (2,98 pmol) GLP-1 (7-37)-OH, 10,8 mg (83,43 pmol) EDPA, 21 pl NMP és 100 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 2,92 mg (8,94 pmol) HOOC-(CH2)10-COONSu 73 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 50 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 4,92 mg (65,56 pmol) glicin 492 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (1,0 mg, 94%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3781±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3780±3 ate (elméleti 3780 ate).
18. példa
Arg26’34Lys36(Ne-(«i-karboxi-undekanoil))GLP-1(7-36)-OH szintézise
15,04 mg (4,52 pmol) Arg26’34Lys36GLP-1(7-36)-OH, 16,35 mg (126,56 pmol) EDPA, 315,8 pl NMP és 150,4 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 4,44 mg (13,56 pmol) HOOC-(CH2)10-COONSu 111 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 40 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 7,5 mg (99,44 pmol)
HU 227 021 Β1 glicin 750 μΙ 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (3,45 mg, 22%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3540±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3539±3 ate (elméleti 3539 ate).
19. példa
Arg34Lys26(Ns-((a-karboxi-undekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
5,87 mg (1,73 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH,
6,27 mg (48,57 pmol) EDPA, 123,3 pl NMP és 58,7 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,70 mg (5,20 pmol) HOOC-(CH2)10-COONSu 42,5 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 40 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,86 mg (286 pmol) glicin 286 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (1,27 mg, 20%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3597±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3596±3 ate (elméleti 3596 ate).
20. példa
Arg34Lys26(N£-((a-karboxi-heptanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
4,472 mg (1,32 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH,
4,78 mg (36,96 pmol) EDPA, 94 pl NMP és 44,8 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,07 mg (3,96 pmol) HOOC-(CH2)6-COONSu 26,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 1 óra 50 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,18 mg (29,04 pmol) glicin 218 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,5 mg, 11%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3540±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3539±3 ate (elméleti 3539 ate).
21. példa
Arg26’34Lys38(Ne-(«i-karboxi-heptanoil))GLP-1(7-38)-OH szintézise
5,168 mg (1,459 pmol) Arg26’34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 5,28 mg (40,85 pmol) EDPA, 108,6 pl
NMP és 51,6 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,18 mg (4,37 pmol) HOOC-(CH2)6-COONSu 29,5 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 1 óra 50 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,40 mg (32,02 pmol) glicin 240 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,5 mg, 9%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3697±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3695±3 ate (elméleti 3695 ate).
22. példa
Arg26’34Lys36(Ne-(<a-karboxi-heptanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
5,00 mg (1,47 pmol) Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-37)-OH,
5,32 mg (41,16 pmol) EDPA, 105 pl NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,19 mg (4,41 pmol) HOOC-(CH2)6-COONSu 29,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,42 mg (32,34 pmol) glicin 242 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,78 mg, 15%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3542±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3541 ±3 ate (elméleti 3541 ate).
23. példa
Arg26’34Lys36(N£-(a-karboxi-heptanoil))GLP-1(7-36)-OH szintézise
5,00 mg (1,50 pmol) Arg26’34Lys36GLP-1(7-36)-OH, 5,44 mg (42,08 pmol) EDPA, 210 pl NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez
1,22 mg (4,5 pmol) HOOC-(CH2)6-COONSu 30,5 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,47 mg (33,0 pmol) glicin 247 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,71 mg, 14%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3584±3 ér18
HU 227 021 Β1 téket mutat. A kapott móltömeg ezért 3483±3 ate (elméleti 3483 ate).
24. példa
Lys26 * * * * * * *’34 *bisz(N£-(&-karboxi-heptanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise mg (2,5 pmol) GLP-1 (7-37)-OH, 10,8 mg (83,56 pmol) EDPA, 210 pl NMP és 100 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 2,42 mg (8,92 pmol) HOOC-(CH2)6-COONSu 60,5 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 2 óra 35 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 4,92 mg (65,54 pmol) glicin 492 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propiloszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (2,16 mg, 24%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3669±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3668±3 ate (elméleti 3668 ate).
25. példa
Arg34Lys26(N£-(a>-karboxi-pentadekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
4,472 mg (1,321 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH,
4,78 mg (36,99 pmol) EDPA, 93,9 pl NMP és 44,7 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,519 mg (3,963 pmol) HOOC-(CH2)14-COONSu 38 pl NMPben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,18 mg (29,06 pmol) glicin 218 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propiloszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,58 mg, 12%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3654±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3653±3 ate (elméleti 3653 ate).
26. példa
Arg26’34Lys36(N£-(<a-karboxi-heptanoil))GLP-1(7-36)-OH szintézise
5,00 mg (1,50 pmol) Arg26’34Lys36GLP-1(7-37)-OH, 5,44 mg (42,08 pmol) EDPA, 210 pl
NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez
1,72 mg (4,5 pmol) HOOC-(CH2)14-COONSu 43 pl
NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,48 mg (33 pmol) glicin 248 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,8 mg, 11%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3596±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3595±3 ate (elméleti 3595 ate).
27. példa
Litokolsav-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-észter szintézise
5,44 g (14,34 mmol) litokolsav, 1,78 g (15,0 mmol)
N-hidroxi-szukcinimid, 120 ml vízmentes THF és 30 ml vízmentes acetonitril elegyéhez 10 °C hőmérsékleten
3,44 g (16,67 mmol) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vízmentes THF-ben felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 450 ml diklór-metánban oldjuk, kétszer 150 ml 10 tömeg% vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd kétszer 150 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 30 ml diklór-metán és 30 ml n-heptán elegyéből átkristályosítva 3,46 g cím szerinti vegyületet (51%) kapunk kristályos szilárd anyag formájában.
28. példa
Arg34Lys26(N£-litokolil)-GLP-1(7-37)-OH szintézise
4,472 mg (1,32 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH,
4,78 mg (36,96 pmol) EDPA, 94 pl NMP és 44,8 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,87 mg (3,96 pmol) litokolsav-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-észter 46,8 pl NMPben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,18 mg (29,08 pmol) glicin 218 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propiloszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (1,25 mg, 25%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3744±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3743±3 ate (elméleti 3743 ate).
29. példa
N^-Tetradekanoil-GluiONSuf-OBu* szintézise
2,5 g (12,3 mmol) H-Glu(OH)-OBu‘, 283 ml DMF és
1,58 g (12,3 mmol) EDPA szuszpenziójához 4,0 g (12,3 mmol) Myr-ONSu 59 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban 20 ml össztérfogatra bepároljuk. A maradékot 250 ml 5% vi19
HU 227 021 Β1 zes citromsav és 150 ml etil-acetát között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot 40 ml DMF-ben oldjuk. Az oldatot 300 ml 10% vizes citromsavoldatba csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. A kivált anyagot összegyűjtjük, jeges vízzel mossuk, és vákuum szárítószekrényben szárítjuk. A száraz vegyületet 23 ml DMF-ben oldjuk, és 1,5 g (13 mmol) HONSu-t adunk hozzá. A kapott elegyhez 2,44 g (11,9 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimid 47 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált vegyületet szűrjük. A csapadékot n-heptán/2-propanol elegyből átkristályosítva 3,03 g cím szerinti vegyületet (50%) kapunk.
30. példa
Glu22·23’30Arg26· 34 * * *Lys38(N”-(-i-glutamil(Ntetradekanoil))-GLP-1 (7-38)-OH szintézise 1,0 mg (0,272 pmol) Glu22’23’3 * *0Arg26’34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 0,98 mg (7,62 pmol) EDPA, 70 pl NMP és 70 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 0,41 mg (0,816 pmol) 29. példa szerint előállított N“tetradekanoil-GlujONSuJ-OBu* 10,4 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 45 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 0,448 mg (5,98 pmol) glicin 45 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. 0,9 ml 0,5 tömeg% vizes ammónium-acetát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet Varian 500 mg C8 Mega Bond Elüt hordozón immobilizáljuk, az immobilizált vegyületet 10 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 10 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,35 mg, 32%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=4012±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 4011 ±3 ate (elméleti 4011 ate).
31. példa
Glu23’26Arg34Lys38(NE-(y-glutamil-(Natetradekanoil) ))-GLP- 1(7-38)-OH szintézise
6,07 mg (1,727 pmol) Glu23’26Arg34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 6,25 mg (48,36 pmol) EDPA, 425 pl
NMP és 425 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 2,65 mg (5,18 pmol) 29. példa szerint előállított N“-tetradekanoil-GluíONS^-OBu1 66,3 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 45 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,85 mg (38,0 pmol) glicin 285 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. 5,4 ml 0,5 tömeg% vizes ammónium-acetát-oldatot adunk az elegyhez, és Varian 500 mg C8 Mega Bond Elüt hordozón immobilizáljuk, az immobilizált vegyületet 10 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 10 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,78 mg, 12%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3854±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3853±3 ate (elméleti 3853 ate).
32. példa
Lys26’34bisz(Ns-(a-karboxi-tridekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise mg (8,9 pmol) GLP-1(7-37)-OH, 32,3 mg (250 pmol) EDPA, 2,1 ml NMP és 2,1 ml víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 12,7 mg (35,8 pmol) HOOC-(CH2)12-COONSu 318 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 óra és 40 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 3,4 mg (44,7 pmol) glicin 335 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (10 mg, 29%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3840±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3839±3 ate (elméleti 3839 ate).
33. példa
Lys26’34bisz(Ne-(y-glutamil-(Na-tetradekanoil)))GLP-1(7-37)-OH (NNC 90-1167) szintézise 300 mg (79,8 pmol) GLP-1(7-37)-OH, 288,9 mg (2,24 mmol) EDPA, 21 ml NMP és 21 ml víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 163 mg (319,3 pmol) 29. példa szerint előállított NMetradekanoil-GlujONSuj-OBu* 4,08 ml NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 131,8 mg (1,76 mmol) glicin
13,2 ml 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. Az elegyhez 250 ml 0,5 tömeg% vizes ammóniumacetát-oldatot adunk, és a kapott elegyet négy egyenlő részre osztjuk. Minden részletet Varian 500 mg C8 Mega Bond Elüt hordozón eluálunk, az immobilizált vegyületet 3,5 ml 0,1% vizes TFA-val mossuk, majd 4 ml 70% vizes acetonitrillel eluálva felszabadítjuk. Az egyesített eluátumokat 300 ml 0,1% vizes TFA-val hígítjuk. A kívánt vegyületet centrifugáljuk, 50 ml 0,1% vizes TFA-val mossuk, majd centrifugálással izoláljuk. A csapadékhoz 60 ml TFA-t adunk, és az elegyet 1 óra 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A TFA feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml vízre öntjük. A kivált vegyületet oszlopkroma20
HU 227 021 Β1 tográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (27,3 mg, 8%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=4036±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 4035±3 ate (elméleti 4035 ate).
34. példa
Arg26’34Lys38(N£-(tti-karboxi-pentadekanoil))GLP-1 (7-38)-OH szintézise mg (8,9 pmol) Arg26’34Lys38-GLP-1(7-38)-OH,
32,3 mg (250 pmol) EDPA, 2,1 ml NMP és 2,1 ml víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 13,7 mg (35,8 pmol) HOOC-(CH2)14-COONSu 343 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 3,4 mg (44,7 pmol) glicin 335 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (4,8 mg, 14%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3894±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3893±3 ate (elméleti 3893 ate).
35. példa
N-Hexadekanoil-Glu(ONSu)-OBut szintézise 4,2 g (20,6 mmol) H-Glu(OH)-OBu‘, 500 ml DMF és
2,65 g (20,6 mmol) EDPA szuszpenziójához 7,3 g (20,6 mmol) Pal-ONSu 100 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 64 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban 20 ml össztérfogatra bepároljuk. A maradékot 300 ml 10% vizes citromsav és 250 ml etil-acetát között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 ml DMF-ben oldjuk. A kapott oldatot 500 ml 10% vizes citromsav oldathoz csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. A csapadékot összegyűjtjük, jeges vízzel mossuk, és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. A száraz vegyületet 45 ml DMF-ben oldjuk, és 2,15 g (18,7 mmol) HONSu-t adunk hozzá. A kapott elegyhez 3,5 g (17 mmol) N,N’diciklohexil-karbodiimid 67 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük. A csapadékot n-heptán/2-propanol elegyből átkristályosítva 6,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (72%).
36. példa
Lys26'34bisz(N£-(y-glutamil-(Na-hexadekanoil)))GLP-1(7-37)-OH szintézise mg (2,9 pmol) GLP-1 (7-37)-OH, 10,8 mg (83,4 pmol) EDPA, 0,7 ml NMP és 0,7 ml víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 163 mg (319,3 pmol) 33. példa szerint előállított N-hexadekanoil-Glu(ONSu)-OBut 4,08 ml NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 óra 20 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 4,9 mg (65,6 pmol) glicin 492 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. Az elegyhez 9 ml 0,5 tömeg% vizes ammóniumacetát-oldatot adunk, és a kapott elegyet Varian 1 g C8 Mega Bond Elüt hordozón eluáljuk. Az immobilizált vegyületet 10 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 10 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (2,4 mg, 20%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=4092±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 4091 ±3 ate (elméleti 4091 ate).
37. példa
Arg34Lys26(N£-(y-glutamil-(N‘J-hexadekanoil)))GLP-1(7-37)-OH szintézise
3,7 mg (1,1 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH, 4,0 mg (30,8 pmol) EDPA, 260 pl acetonitril és 260 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,8 mg (3,3 pmol) 35. példa szerint előállított N'^hexadekanoil-GluíONSuj-OBu*
44.2 pl acetonitrilben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 óra 20 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 1,8 mg (24,2 pmol) glicin 181 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. Az elegyhez 12 ml 0,5 tömeg% vizes ammóniumacetát-oldatot és 300 pl NMP-t adunk, és az elegyet Varian 1 g C8 Mega Bond Elüt hordozón eluáljuk. Az immobilizált vegyületet 10 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 6 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,23 mg, 6%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3752±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3751 ±3 ate (elméleti 3751 ate).
38. példa
Arg26’34Lys38(N£-(y-glutamil-(Na-tetradekanoil)))GLP-1(7-38)-OH szintézise mg (4,0 pmol) Arg26’34Lys38-GLP-1(7-38)-OH,
14.3 mg (110,6 pmol) EDPA, 980 pl NMP és 980 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 12,1 mg (23,7 pmol) 29. példa szerint előállított N“-tetradekanoilGluíONSuJ-OBu* 303 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 2 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 6,5 mg (86,9 mmol) glicin 652 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával
HU 227 021 Β1 megállítjuk. Az elegyhez 50 ml 0,5 tömeg% vizes ammónium-acetát-oldatot adunk, és az elegyet Varian 1 g C8 Mega Bond Elüt hordozón eluáljuk. Az immobilizált vegyületet 15 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 6 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot 1 óra 45 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (3,9 mg, 26%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3881±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3880±3 ate (elméleti 3880 ate).
39. példa
Arg26’34Lys38(N£((»-karboxi-pentadekanoil))GLP-1 (7-38)-OH szintézise mg (4,0 pmol) Arg26’34Lys38-GLP-1(7-38)-OH,
14,3 mg (111 pmol) EDPA, 980 pl NMP és 980 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 4,5 mg (11,9 pmol) HOOC-(CH2)14-COONSu 114 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 óra 45 percen keresztül szobahőmérsékleten. Az elegyhez további 4,0 mg (10,4 pmol) HOOC-(CH2)14-COONSu 100 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk további 1 óra 30 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 1,5 mg (19,8 pmol) glicin 148 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (3,9 mg, 26%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3809±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3808±3 ate (elméleti 3808 ate).
40. példa
Arg26’34Lys38(N£-(y-glutamil-(Na-hexadekanoil)))GLP-1(7-38)-OH szintézise mg (4,0 pmol) Arg26’34Lys38-GLP-1(7-38)-OH,
14,3 mg (110,6 pmol) EDPA, 980 pl NMP és 980 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 6,4 mg (11,9 pmol) 35. példa szerint előállított N“-hexadekanoil-Glu(ONSu)OBu* 160 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 óra 20 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 6,5 mg (87 mmol) glicin 653 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. Az elegyhez 50 ml 0,5 tömeg% vizes ammóniumacetát-oldatot adunk, és az elegyet Varian 1 g C8 Mega Bond Elüt hordozóra visszük. Az immobilizált vegyületet 10 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 6 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot 1 óra 30 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (7,2 mg, 47%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3881±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3880±3 ate (elméleti 3880 ate).
41. példa
Arg18’23’26’30’34Lys38(N£-hexadekanoil)GLP-1 (7-38)-OH szintézise
1,0 mg (0,27 pmol) Arg18’23’26’30’34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 0,34 mg (2,7 pmol) és 600 pl DMSO elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 0,28 mg (0,8 pmol) Pal-OSNu 7 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 6 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 1,6 mg (21,7 pmol) glicin 163 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,17 mg, 16%) izoláljuk, és a terméket MALDI-MS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3961±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3960±3 ate (elméleti 3960 ate).
42. példa
Arg26’34Lys38(Ns-(«>-karboxi-trídekanoil))GLP-1(7-38)-OH szintézise mg (4,0 pmol) Arg26’34Lys38-GLP-1(7-38)-OH,
14,3 mg (111 pmol) EDPA, 980 pl NMP és 980 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 4,2 mg (11,9 pmol) HOOC-(CH2)12-COONSu 105 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 óra 50 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót
6,5 mg (87 pmol) glicin 652 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (5,8 mg, 39%) izoláljuk, és a terméket MALDI-MS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3780±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3779±3 ate (elméleti 3781 ate).
43. példa
Arg^Lys^W-fa-glutamil-ÍNa-tetradekanoil)))GLP-1(7-37)-OH szintézise mg (4,4 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH, 16 mg (124 pmol) EDPA, 2 ml NMP és 4,8 ml víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 12,1 mg (23,7 pmol) 29. példa szerint előállított N'J-tetradekanoil-Glu(ONSu)-OBut 303 pl
HU 227 021 Β1
NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 2 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 6,5 mg (86,9 pmol) glicin 652 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. Az elegyhez 50 ml 0,5 tömeg% vizes ammónium-acetát-oldatot adunk, és az elegyet Varian 1 g C8 Mega Bond Elüt hordozóra visszük. Az immobilizált vegyületet 15 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 6 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot 1 óra 45 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (3,9 mg, 26%) izoláljuk, és a terméket MALDI-MS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3723±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3722±3 ate (elméleti 3723 ate).
44. példa
N‘J-Oktadekanoil-Glu(ONSu)-OBut szintézise 2,82 g (13,9 mmol) H-Glu(OH)-OBu‘, 370 ml DMF és 1,79 g (13,9 mmol) EDPA szuszpenziójához 5,3 g (13,9 mm) Ste-ONSu 60 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyhez 35 ml diklór-metánt adunk, és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 330 ml 10% vizes citromsav és 200 ml etil-acetát között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot 60 ml DMF-ben oldjuk. Az oldatot 400 ml 10% vizes citromsavoldathoz csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. A csapadékot összegyűjtjük, jeges vízzel mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. A száraz vegyületet 40 ml DMF-ben oldjuk, és 1,63 g (14,2 mmol) HONSu-t adunk hozzá. A kapott elegyhez 2,66 g (12,9 mmol) DCC 51 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 64 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük. A csapadékot n-heptán/2-propanol elegyből átkristályosítva 4,96 g cím szerinti vegyületet kapunk (68%).
45. példa
Arg26'34Lys38(Ns-(y-glutamil-(Na-oktadekanoil)))GLP-1(7-38)-OH szintézise mg (7,9 pmol) Arg26’34-GLP-1 (7-38)-OH,
28,6 mg (221,5 pmol) EDPA, 1,96 ml NMP és 1,96 ml víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 17,93 mg (31,6 pmol) 44. példa szerint előállított N“-oktadekanoil-GluíONSuj-OBu* 448 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 2 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 13,1 mg (174 pmol) glicin 1,3 ml 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. Az elegyhez 120 ml 0,5 tömeg% vizes ammónium-acetát-oldatot adunk, és az elegyet két egyenlő részre osztjuk. Az egyes részleteket Varian 5 g C8 Mega Bond Elüt hordozóra visszük. Az immobilizált vegyületet 25 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 26 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az egyesített eluátumokat 1 óra 25 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (3,6 mg, 11%) izoláljuk, és a terméket MALDI-MS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3940±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3939±3 ate (elméleti 3937 ate).
Biológiai példák
A példa
GLP-1-származékok hatástartama se. adagolás után
Különböző találmány szerinti GLP-1-származékok hatástartamának vizsgálatához mértük a plazmakoncentrációt egészséges sertéseknek történő se. adagolás után. Összehasonlító anyagként mértük a GLP-1 (7-37) plazmakoncentrációját se. adagolás után. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. A többi találmány szerinti GLP-1-származék hatástartama ugyanazzal a módszerrel meghatározható.
A sertéseket (40 kg, 50% Duroc, 25% Yorkshire, 25% Danish Landrace) a kísérlet elején megkötözzük. Minden sertésnek 0,5 nmol/kg-testtömeg hatóanyagot adagolunk 50 pmol/l izotóniás oldatban [5 mmol/l foszfát, pH=7,4, 0,02 tömeg% Tween 20, 45 mg/ml mannitol (pirogénmentes, Novo Nordisk)]. A jugularis vénába vezetett katéterből vérmintát veszünk az 1. táblázatban megadott időpontokban. 5 ml vérmintát lehűtött üvegekbe öntünk, amelyek 175 pl vizsgálati oldatot tartalmaznak, amelynek összetétele 0,18 mol/l EDTA, 1500 KIE/ml aprotinin (Novo Nordisk) és 3 tömeg% bacitracin (Sigma), pH=7,4. 30 percen belül a mintákat 10 percen keresztül 5-6000 g értéken centrifugáljuk. A hőmérsékletet 4 °C értéken tartjuk. A felülúszót különböző üvegekbe pipettázzuk, és felhasználásig -20 °C hőmérsékleten tároljuk.
A peptidek plazmakoncentrációját RIA módszerrel határozzuk meg, amelynek során a GLP-1 (7-37) peptid N-terminális szakaszára specifikus monoklonális antitestet használunk. A keresztreaktivitás kisebb, mint 1% a GLP-1 (1-37) és GLP-1 (8-36)-amid között, és kisebb, mint 0,1% a GLP-1 (9-37), GLP-1 (10-36)amid és GLP-1 (11—36)-amid vonatkozásában. A teljes folyamatot 4 °C hőmérsékleten végezzük.
A vizsgálatokhoz 100 pl plazmához keverünk 271 pl 96% etanolt, homogenizáljuk, és 30 percen keresztül 2600 g értéken centrifugáljuk. A felülúszót Minisorp csövekbe dekantáljuk, és teljesen bepároljuk (Savant Speedvac AS290). A bepárlási maradékot vizsgálati pufferben vesszük fel, amelynek összetétele 80 mmol/l NaH2PO4/Na2HPO4, 0,1 tömeg% HSA(Orpha 20/21, Behring), 10 mmol/l EDTA és 0,6 mmol/l tiomerzal (Sigma), pH=7,5. A mintákat a feltételezett koncentrációnak megfelelő térfogatban vesszük fel, és
HU 227 021 Β1 percen keresztül pihentetjük. Minden 300 μΙ mintához 100 μΙ antitestoldatot adunk, amit hígítópufferben vettünk fel, amelynek összetétele 40 mmol/l NaH2PO4/Na2HPO4, 0,1 tömeg% HSA és 0,6 mmol/l tiomerzal, pH=7,5. A nemspecifikus minták előállításához 300 μΙ puffért 100 μΙ hígítópufferrel keverünk. Az egyedi standardeket fagyasztva szárított törzsmintából állítjuk elő 300 μΙ vizsgálati pufferben oldva. A mintákat Minisorp csövekben az antitesttel az előírásoknak megfelelően 72 órán keresztül előinkubáljuk. A mintákhoz 6-7000 CPM-t tartalmazó, 200 μΙ hígítópufferben felvett nyomkövetőt adunk, összekeverjük és 48 órán keresztül inkubáljuk. A csövekhez 1,5 ml szuszpenzió formájában 200 ml/l heparinnal stabilizált borjúplazmát és 18 g/l aktivált szenet (Merck) adunk 40 mmol/l NaH2PO4/Na2HPO4 és 0,6 mmol/l tiomerzál elegyében (pH=7,5). Alkalmazás előtt a szuszpenziót összekever5 jük, és 2 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A mintákat 1 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd 25 percen keresztül 3400 g értéken centrifugáljuk. Közvetlenül a centrifugálás után a felülúszót dekantáljuk, és gamma-számlálóban megszá10 móljuk. A minták koncentrációját az egyedi standard görbék alapján határozzuk meg. Az egyedi vegyületek maximális koncentrációjának százalékában kifejezve a következő plazmakoncentrációkat kaptuk (n=2):
1. táblázat
Hatóanyag példaszáma * Idő az adagolás után (h)
0,75 1 2 4 6 8 10 12 24
GLP-1 (7-37) 100 9 1
25 73 92 100 98 82 24 16 16 16
17 76 71 91 100 84 68 30 9
43 39 71 93 100 91 59 50 17
37 26 38 97 100 71 81 80 45
11 24 47 59 71 100 94 100 94
12 36 54 65 94 80 100 85 93
32 55 53 90 83 88 70 98 100 100
14 18 25 32 47 98 83 97 100
13 15 22 38 59 97 85 100 76
38 60 53 100 66 48 39 25 29 0
39 38 100 70 47 33 33 18 27 14
40 47 19 50 100 51 56 34 14 0
34 19 32 44 84 59 66 83 84 100
*: A vizsgált hatóanyag a megadott példában feltüntetett cím szerinti vegyület.
Az 1. táblázat adataiból látható, hogy a találmány 40 szerinti GLP-1-származékok a GLP-1 (7-37) pepiidhez képest nyújtott hatásprofillal rendelkeznek, és a plazmában hosszabb időn keresztül jelen vannak, mint a GLP-1 (7-37). Látható továbbá, hogy a plazmában a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő széles 45 határok között változik a kiválasztott GLP-1-származéktól függően.
β példa cAMP képzés stimulálása klónozott humán 50
GLP-1 receptort kifejező sejtvonalban
A GLP-1-származékok hatékonyságának igazolásához mértük a cAMP-képződés stimulálását klónozott humán GLP-1-receptort kifejező sejtvonalban. A dózis/válasz görbe alapján EC50-értéket határoztunk 55 meg.
A vizsgálatot humán hasnyálmirigy GLP-1-receptort kifejező újszülött hörcsögvesesejteken (az angol „baby hamster kidney” alapján rövidítve BHK-sejtek) végeztük [Knudsen és Pridal: Eur. J. Pharm., 318, 60
429-435 (1996)]. Plazmamembránt állítunk elő [Adelhorstés munkatársai: J. Bioi. Chem. 269, 6275 (1994)] pufferben történő homogenizálással (10 mmol/l TriszHCI és 30 mmol/l NaCI, pH=7,4, amely további komponensként 1 mmol/l ditiotreitolt, 5 mg/l leupeptint (Sigma, St. Louis, MO, USA), 5 mg/l pepstatint (Sigma, St. Louis, MO, USA), 100 mg/l bacitracint (Sigma, St. Louis, MO, USA) és 16 mg/l aprotinint (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dánia) tartalmaz). A homogenizátumot 41 vegyes0/ szacharózréteg tetején centrifugáljuk. A két réteg között található fehér csíkot pufferben hígítjuk, és centrifugáljuk. A plazmamembránokat -80 °C hőmérsékleten tároljuk a felhasználásig.
A vizsgálatokat 96 mérőhelyes mikrotitrálólemezeken végezzük összesen 140 μΙ térfogatban. Az alkalmazott puffer összetétele 50 mmol/l Trisz-HCI (pH=7,4), 1 mmol/l EGTA, 1,5 mmol/l MgSO4, 1,7 mmol/l ATP, 20 mmol/l GTP, 2 mmol/l 3-izobutil-1-metil-xantin, 0,01% Tween 20 és 0,1% humán szérumalbumin (Reinst, Behringwerke AG., Marburg, Németország). Az agonista hatás vonatkozásában vizsgált vegyületeket a
HU 227 021 Β1 pufferben oldjuk és hígítjuk, hozzáadjuk a membránkészítményhez, és az elegyet 2 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A reakciót 25 μΙ 0,05 mol/l HCI hozzáadásával megállítjuk. A mintákat tízszeresére hígítjuk, majd cAMP-re vizsgáljuk szcintillációs vizsgálattal (RPA 538, Amersham, Nagy-Britannia). A mérési eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze:
2. táblázat
Hatóanyag példaszáma EC50 (pmol/l)
GLP-1 (7-37) 61
45. 120
43. 24
40. 55
39. 5,1
38. 54
37. 60
31. 96
30. 41
26. 8,8
25. 99
19. 79
16. 3,5

Claims (60)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. A GLP-1 (7-37) vagy egy GLP-1 (7-37) analóg származéka, amely származék egy humán GLP-1-receptor-agonista, azzal jellemezve, hogy a származék csak egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely az N-terminálistól vagy a C-terminálistól eltérő aminosavmaradékhoz kapcsolódik.
  2. 2. A GLP-1 (7-37) vagy egy GLP-1 (7-37) analóg származéka, amely származék egy humán GLP-1-receptor-agonista, azzal jellemezve, hogy a származék csak két lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol az egyik a C-terminális aminosavmaradékhoz kapcsolódik, és a másik az N-terminálistól vagy a C-terminálistól eltérő aminosavmaradékhoz kapcsolódik.
  3. 3. A GLP-1 (7-37) vagy egy GLP-1 (7-37) analóg származéka, amely származék egy humán GLP-1-receptor-agonista, azzal jellemezve, hogy a származék csak két lipofil szubsztituenst tartalmaz, amelyek az N-terminálistól vagy a C-terminálistól eltérő aminosavmaradékokhoz kapcsolódnak.
  4. 4. Egy GLP-1 (7-37) analóg származéka, amely származék egy humán GLP-1-receptor-agonista, ahol az analóg GLP-1 (7-C), ahol C értéke 38-45, azzal jellemezve, hogy csak egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely a C-terminális aminosavmaradékhoz kapcsolódik.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a GLP-1 (7-37) analóg az alábbi csoportból megválasztott
    Arg26-GLP-1 (7-37); Arg34-GLP-1 (7-37); Lys36GLP-1 (7-37); Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-37);
    Arg26’34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (7-39); Arg26’34Lys49-GLP-1 (7-40);
    Arg26Lys36-GLP-1(7-37); Arg34Lys36-GLP-1(7-37); Arg26Lys39-GLP-1(7-39); Arg34Lys4°-GLP-1(7-40); Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (7-39); Arg26’34Lys36’40GLP—1(7—40); Gly8Arg26-GLP-1(7-37); Gly8Arg34GLP—1(7—37); Gly8Arg36-GLP-1(7-37); Gly8Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26’34Lys39-GLP-1 (7-39); Gly8Arg26’34Lys40-GLP-1 (7-40); Gly8Arg26Lys36GLP-1 (7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-1 (7-39); Gly8Arg34Lys40GLP—1(7—40); Gly8Arg26’34Lys36’39-GLP-1(7-39) és Gly8Arg26'34Lys36'40-GLP-1(7-40).
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a GLP-1 (7-37) analóg az alábbi csoportból megválasztott
    Arg26’34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (7-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (7-40); Arg26’34Lys41-GLP-1(7-41); Arg26’34Lys42GLP-1 (7-42); Arg26’34Lys43-GLP-1 (7^13); Arg26’34Lys44-GLP-1 (7-44); Arg2O4Lys45GLP-1 (7-45); Arg26’34Lys38-GLP-1 (1-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (1-39); Arg26’34Lys40GLP-1 (1-40); Arg26 34Lys41-GLP-1 (1-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (1-42); Arg26’34Lys43GLP-1 (1-43); Arg26 34Lys44-GLP-1 (1-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (1-45); Arg26’34Lys38GLP-1 (2-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (2-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (2-40); Arg26’34Lys41GLP-1 (2-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (2^t2); Arg26’34Lys43-GLP-1 (2-43); Arg26’34Lys44GLP-1 (2-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (2-45); Arg26’34Lys38-GLP-1 (3-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (3-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (3^t0); Arg2f234Lys41-GLP-1(3-41); Arg2f234Lys42GLP-1 (3-42); Arg26’34Lys43-GLP-1 (3^t3); Arg26’34Lys44-GLP-1 (3-44); Arg26’34Lys45GLP-1 (3-45); Arg26’34Lys38-GLP-1 (4-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (4-39); Arg26’34Lys40GLP-1 (4-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (4^t1); Arg26’34Lys42-GLP-1 (4-42); Arg26’34Lys43GLP-1 (4-43); Arg26’34Lys44-GLP-1 (4-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (4-45); Arg26’34Lys38GLP-1 (5-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (5-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (5-40); Arg26’34Lys41GLP-1 (5-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (5-42); Arg26’34Lys43-GLP-1 (5-43); Arg26’34Lys44GLP-1 (5-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (5^15); Arg26’34Lys38-GLP-1 (6-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (6-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (6^t0); Arg26’34Lys41-GLP-1 (6-41); Arg26’34Lys42GLP-1 (6-42); Arg26’34Lys43-GLP-1 (6-43); Arg26’34Lys44-GLP-1 (6-44); Arg26’34Lys45GLP-1 (6-45); Arg26Lys38-GLP-1(1-38); Arg34Lys38G LP-1 (1 -38); Arg26’34Lys36’38-G LP-1 (1 -38); Arg26Lys38-GLP-1 (7-38); Arg34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys36’38-G LP-1 (7-38); Arg26’34Lys38GLP-1(7-38); Arg26Lys39-GLP-1(1-39); Arg34Lys3925
    HU 227 021 Β1
    GLP-1 (1-39); Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (1-39); Arg26Lys39-GLP-1(7-39); Arg34Lys39-GLP-1(7-39) és Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (7-39).
  7. 7. Egy GLP-1 (7-37) analóg származéka, amely analóg egy humán GLP-1-receptor-agonista, ahol legalább egy aminosavmaradék lipofil szubsztituenst hordoz, és ahol az analóg az alábbi csoportból megválasztott Arg26’34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (7-39); Arg26 34Lys40-GLP-1 (7-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (7-41); Arg26’34Lys42GLP-1 (7-42); Arg26'34Lys43-GLP-1 (7-43); Arg26’34Lys44-GLP-1 (7-44); Arg26’34Lys45GLP-1(7-45); Arg26 34Lys38-GLP-1(1-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (1-39); Arg26’34Lys40GLP—1 (1—40); Arg26’34Lys41-GLP—1(1—41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (1-42); Arg26’34Lys43GLP-1(1-43); Arg26 34Lys44-GLP-1(1-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (1-45); Arg26’34Lys38GLP-1 (2-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (2-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (2-40); Arg26’34Lys41GLP-1 (2-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (2^t2); Arg26’34Lys43-GLP-1 (2-43); Arg26’34Lys44GLP-1 (2-44); Arg26 34Lys45-GLP-1 (2-45); Arg26’34Lys38-GLP-1 (3-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (3-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (3-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (3-41); Arg26’34Lys42GLP-1 (3-42); Arg26 34Lys43-GLP-1 (3-43); Arg26’34Lys44-GLP-1 (3-44); Arg26’34Lys45GLP-1 (3-45); Arg26'34Lys38-GLP-1 (4-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (4-39); Arg26’34Lys40GLP-1 (4-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (4^t1); Arg26’34Lys42-GLP-1 (4-42); Arg26’34Lys43GLP-1 (4-43); Arg26 34Lys44-GLP-1 (4-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (4-45); Arg26’34Lys38GLP-1 (5-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (5-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (5-40); Arg26’34Lys41GLP-1 (5-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (5-42); Arg26’34Lys43-GLP-1 (5-43); Arg26’34Lys44GLP-1 (5-44); Arg26'34Lys45-GLP-1 (5-45); Arg26’34Lys38-GLP-1 (6-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (6-39); Arg26 34Lys40-GLP-1 (6-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (6-41); Arg26’34Lys42GLP-1 (6-42); Arg26 34Lys43-GLP-1 (6-43); Arg26’34Lys44-GLP-1 (6-44); Arg26’34Lys45GLP—1 (6—45); Arg26Lys38-GLP-1(1-38); Arg34Lys38GLP-1 (1-38); Arg26’34Lys36’38-GLP-1 (1-38); Arg26Lys38-GLP-1(7-38); Arg34Lys38-GLP-1(7-38); Arg26’34Lys36’38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys38GLP-1 (7-38); Arg26Lys39-GLP-1(1-39); Arg34Lys39GLP-1 (1-39); Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (1-39); Arg26Lys39-GLP-1(7-39); Arg34Lys39-GLP-1(7-39) és Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (7-39), azzal a megszorítással, hogy ha csak egy lipofil szubsztituens van jelen, és ez a szubsztituens az N-terminális vagy C-terminális aminosavmaradékához kapcsolódik, akkor a szubsztituens egy alkilcsoport vagy ω-karboxilcsoportot tartalmazó csoport.
  8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens 4-40 szénatomot, előnyösen 8-25 szénatomot tartalmaz.
  9. 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a rajta lévő karboxilcsoport és az aminosavmaradék aminocsoportja között kialakított amidkötésen keresztül kapcsolódik az aminosavmaradékhoz.
  10. 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a rajta lévő aminocsoport és az aminosavmaradék karboxilcsoportja között kialakított amidkötésen keresztül kapcsolódik az aminosavmaradékhoz.
  11. 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az aminosavmaradékhoz.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti származék, ahol a spacer egy egyenes szénláncú alkán-a,ro-dikarbonsavcsoport, amely 1-7 metiléncsoportot, előnyösen 2 metiléncsoportot tartalmaz, és amely egy hidat képez a peptid aminocsoportja és a lipofil szubsztituens aminocsoportja között.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti származék, ahol a spacer ciszteintől eltérő aminosavmaradék vagy dipeptid, előnyösen Gly-Lys.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti származék, ahol a peptid karboxilcsoportja amidkötést képez a Lys vagy a Lys maradékot tartalmazó dipeptid aminocsoportjával, és a Lys spacer vagy Lys maradékot tartalmazó dipeptid spacer másik aminocsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens karboxilcsoportjával.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti származék, ahol a peptid aminocsoportja amidkötést képez a spacerként szolgáló aminosavmaradék vagy dipeptid karboxilcsoportjával, és a spacerként szolgáló aminosavmaradék vagy dipeptid aminocsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens karboxilcsoportjával.
  16. 16. A 13. igénypont szerinti származék, ahol a peptid karboxilcsoportja amidkötést képez a spacerként szolgáló aminosavmaradék vagy dipeptid aminocsoportjával, és a spacerként szolgáló aminosavmaradék vagy dipeptid karboxilcsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens aminocsoportjával.
  17. 17. A 13. igénypont szerinti származék, ahol a peptid karboxilcsoportja amidkötést képez a spacerként szolgáló Asp vagy Glu vagy Asp vagy Glu maradékot tartalmazó dipeptid aminocsoportjával, és a spacer karboxilcsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens aminocsoportjával.
  18. 18. Az előző igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens részlegesen vagy teljesen hidrogénezett ciklopentano-fenantrén-vázat tartalmaz.
  19. 19. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
  20. 20. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens egyenes vagy elágazó szénláncú zsírsavból származó acilcsoport.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti származék, ahol az acilcsoport CH3(CH2)nCO- általános képletű csoport, a képletben n értéke 4-38, előnyösen CH3(CH2)6COCH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO- CH3(CH2)12CO26
    HU 227 021 Β1
    CH3(CH2)14CO- CH3(CH2)16CO- CH3(CH2)18COCH3(CH2)20CO- vagy CH3(CH2)22CO- képletű csoport.
  22. 22. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens egyenes vagy elágazó szénláncú alkán-a,co-dikarbonsav alcsoportja.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti származék, ahol az acilcsoport HOOC(CH2)mCO- általános képletű csoport, a képletben m értéke 4-38, előnyösen 4-24, különösen előnyösen HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)2űCO- vagy HOOC(CH2)22CO- képletű csoport.
  24. 24. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt CH3(CH2)p((CH2)qCOOH)CHNH-CO(CH2)2CO- általános képletű csoport, a képletben p és q értéke egész szám, ahol p+q értéke 8-33, előnyösen 12-28.
  25. 25. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO- általános képletű csoport, a képletben r értéke 10-24.
  26. 26. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO- általános képletű csoport, a képletben s értéke 8-24.
  27. 27. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3 általános képletű csoport, a képletben u értéke 8-18.
  28. 28. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt -NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NHCO(CH2)wCH3 általános képletű csoport, a képletben w értéke 10-16.
  29. 29. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)xCH3 általános képletű csoport, a képletben x értéke 10-16.
  30. 30. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)yCH3 általános képletű csoport, a képletben y értéke 0-22.
  31. 31. Az előző igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a GLP-1 (7-37) összesen legfeljebb hat aminosavmaradéka van kicserélve a genetikai kód által kódolható tetszőleges a-aminosavmaradékra.
  32. 32. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-37).
  33. 33. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Lys34(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-37).
  34. 34. A 2. igénypont szerinti származék, amely Lys26,34-bisZ(N£-tetradekanoil)-GLP-1 (7-37).
  35. 35. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Lys26(Ns-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-37).
  36. 36. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Gly8Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-37).
  37. 37. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg26’34Lys36(Ne-tetradekanoil)-GLP-1(7-37).
  38. 38. A 3. igénypont szerinti származék, amely L y s 2 6 ’3 4 b I s ζ (Na - (ω - k a r b ο x I - η ο n a d e k a η ο 11))GLP-1(7-37).
  39. 39. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(N£-(cö-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-37).
  40. 40. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(N£-(cű-karboxi-heptadekanoil))GLP-1(7-37).
  41. 41. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg26’34Lys36(Ns-(co-karboxi-heptadekanoil))GLP—1(7—37).
  42. 42. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg26’34Lys36(Ne-(ro-karboxi-undekanoil))GLP-1(7-37).
  43. 43. A 3. igénypont szerinti származék, amely Lys26,34bisz(Ne-(co-karboxi-undekanoil))-GLP-1(7-37).
  44. 44. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(N£-(cű-karboxi-undekanoil))-GLP-1(7-37).
  45. 45. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(NE-(co-karboxi-heptanoil))-GLP-1(7-37).
  46. 46. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg26’34Lys36(N£-(co-karboxi-heptanoil))-GLP-1(7-37).
  47. 47. A 3. igénypont szerinti származék, amely Lys26’34bisz(Ne-((o-karboxi-heptanoil))-GLP-1(7-37).
  48. 48. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(N£-(ro-karboxi-pentadekanoil))GLP-1(7-37).
  49. 49. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(Ne-litokolil)-GLP-1(7-37).
  50. 50. A 3. igénypont szerinti származék, amely Lys26’34bisz(Ne-((o-karboxi-tridekanoil))GLP—1(7—37).
  51. 51. A 3. igénypont szerinti származék, amely Lys26,34bisz(Ne-(Y-gl utam il-( N“-tetradekanoil )))GLP—1(7—37).
  52. 52. A 3. igénypont szerinti származék, amely Lys26,34bisz(Ni:-(Y-glutamil-(Nc‘-hexadekanoil)))GLP-1(7-37).
  53. 53. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(N£-(Y-gl u tárni l-( N“-hexadekanoil )))GLP-1 (7-37).
  54. 54. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34 Lys26(Ne-(Y-gl utam il-( N“-tetradekanoil )))GLP-1 (7-37).
  55. 55. Gyógyszerkészítmény, amely 1-54. igénypontok bármelyike szerinti származékot tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
  56. 56. Az 1-54. igénypontok bármelyike szerinti származék alkalmazása a GLP-1 (7-37) pepiidhez képest nyújtott hatásprofillal rendelkező gyógyszerkészítmény előállítására.
  57. 57. Az 1-54. igénypontok bármelyike szerinti származék alkalmazása nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  58. 58. Az 1-54. igénypontok bármelyike szerinti származék alkalmazása inzulinfüggő diabetes melli27
    HU 227 021 Β1 tus kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  59. 59. Az 1-54. igénypontok bármelyike szerinti származék alkalmazása elhízás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. 5
  60. 60. Az 1-54. igénypontok bármelyike szerinti származék alkalmazása nem inzulinfüggő diabetes mellitus, inzulinfüggő diabetes mellitus és elhízás közül egy vagy több állapot kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
HU9903714A 1996-08-30 1997-08-22 Glp-1 derivatives HU227021B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK93196 1996-08-30
DK125996 1996-11-08
DK147096 1996-12-20
PCT/DK1997/000340 WO1998008871A1 (en) 1996-08-30 1997-08-22 Glp-1 derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9903714A2 HUP9903714A2 (hu) 2000-03-28
HUP9903714A3 HUP9903714A3 (en) 2000-07-28
HU227021B1 true HU227021B1 (en) 2010-05-28

Family

ID=27221005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903714A HU227021B1 (en) 1996-08-30 1997-08-22 Glp-1 derivatives

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0944648B1 (hu)
JP (3) JP3149958B2 (hu)
KR (1) KR100556067B1 (hu)
CN (1) CN1271086C (hu)
AT (1) ATE356830T1 (hu)
BR (1) BRPI9711437B8 (hu)
CA (2) CA2264243C (hu)
CZ (1) CZ300837B6 (hu)
DE (3) DE69737479D1 (hu)
DK (1) DK0944648T3 (hu)
ES (1) ES2283025T3 (hu)
FR (1) FR09C0054I2 (hu)
HU (1) HU227021B1 (hu)
IL (3) IL128332A0 (hu)
NL (1) NL300422I2 (hu)
NO (3) NO325273B1 (hu)
PL (1) PL192359B1 (hu)
PT (1) PT944648E (hu)
RU (1) RU2214419C2 (hu)
UA (1) UA72181C2 (hu)
WO (1) WO1998008871A1 (hu)

Families Citing this family (477)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998005351A1 (en) 1996-08-08 1998-02-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
CA2264243C (en) * 1996-08-30 2004-10-05 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
ATE466026T1 (de) * 1998-02-27 2010-05-15 Novo Nordisk As Derivate von glp-1 und exendin mit verlängertem wirkdauer-profil
AU2610599A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
WO1999043341A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates
EP1060191B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
DE69942307D1 (de) 1998-02-27 2010-06-10 Novo Nordisk As N-terminal veränderte glp-1 abkömmlinge
EP1950224A3 (en) 1998-03-09 2008-12-17 Zealand Pharma A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
AU5027299A (en) 1998-07-31 2000-02-28 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes
EP1666054A1 (en) * 1998-08-28 2006-06-07 Eli Lilly &amp; Company Method for administering insulinotropic peptides
CA2341454A1 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Benjamin Lee Hughes Method for administering insulinotropic peptides
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
WO2000015224A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Eli Lilly And Company Protein formulations
MY155270A (en) * 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
EP2322545A1 (en) 1998-12-07 2011-05-18 Ipsen Pharma Analogues of GLP-1
EP1359159A3 (en) * 1998-12-07 2004-07-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Analogues of GLP-1
KR100458748B1 (ko) * 1998-12-07 2004-12-03 더 어드미니스트레이터즈 오브 더 튜래인 어듀케이셔널 훤드 Ｇｌｐ-1 유사체
US6902744B1 (en) * 1999-01-14 2005-06-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist formulations and methods of administration thereof
JP4732590B2 (ja) * 1999-03-15 2011-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１及び近縁ペプチドのイオン交換クロマトグラフィー分離
US6444788B1 (en) 1999-03-15 2002-09-03 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
HUP0200297A3 (en) 1999-03-17 2002-09-30 Novo Nordisk As Method for acylating peptides and the glutaminic acid derivatives as acylating agents
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
KR20020002480A (ko) * 1999-03-17 2002-01-09 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 펩티드의 아실화법 및 신규한 아실화제
JP2002544127A (ja) * 1999-04-30 2002-12-24 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 修飾されたエキセンジンおよびエキセンジン・アゴニスト
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US6329336B1 (en) 1999-05-17 2001-12-11 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
WO2001035988A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-25 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration
US6569832B1 (en) 1999-11-12 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
US6844321B2 (en) * 2000-01-31 2005-01-18 Novo Nordisk A/S Crystallization of a GLP-1 analogue
AU2001237254A1 (en) 2000-03-08 2001-09-17 Novo-Nordisk A/S Lowering serum lipids
DE10013895A1 (de) 2000-03-21 2001-10-04 Dmc2 Degussa Metals Catalysts Cerdec Ag Verfahren zur katalytischen Umsetzung von Kohlenmonoxid in einem Wasserstoff enthaltenden Gasgemisch
BR0113178A (pt) * 2000-08-02 2004-04-06 Theratechnologies Inc Peptìdeos biológicos modificados com potência aumentada
EP1346722B1 (en) 2000-12-01 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing preparation containing bioactive substance
EA005584B1 (ru) * 2000-12-07 2005-04-28 Эли Лилли Энд Компани Слитые белки glp-1
PT1345895E (pt) 2000-12-21 2007-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Novas difenilazetidinonas, processo para a sua preparação, fármacos contendo estes compostos e sua utilização para o tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico
NZ526594A (en) 2000-12-21 2004-08-27 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
WO2002069994A2 (en) * 2001-03-07 2002-09-12 Novo Nordisk A/S Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands
US6573237B2 (en) 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
US8981061B2 (en) 2001-03-20 2015-03-17 Novo Nordisk A/S Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6653492B2 (en) 2001-05-02 2003-11-25 Novo Nordick A/S Preparation of bile acids
EP1385867B1 (en) * 2001-05-02 2006-08-30 Novo Nordisk A/S Preparation of bile acids
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
PT1412384E (pt) 2001-06-28 2008-03-28 Novo Nordisk As Formulação estável de glp-1 modificado
US7595172B2 (en) * 2001-07-24 2009-09-29 Novo Nordisk A/S Method for making acylated polypeptides
US20030082671A1 (en) 2001-07-24 2003-05-01 Thomas Hoeg-Jensen Method for making acylated polypeptides
IL160474A0 (en) 2001-08-22 2004-07-25 Aventis Pharma Gmbh Combination products of 1,4-benzothiepine 1,1-dioxide derivatives with other active ingredients and the use thereof
DE10142661B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142722A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142665B4 (de) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
PL208515B1 (pl) 2001-08-31 2011-05-31 Sanofi Aventis Deutschland Pochodne diarylocykloalkilowe, środki lecznicze zawierające te związki oraz ich zastosowanie jako aktywatorów PPAR
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
DE10142663B4 (de) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142662B4 (de) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US7459432B2 (en) 2001-09-24 2008-12-02 Imperial College Innovations Ltd. Modification of feeding behavior
EP1444219A1 (en) 2001-10-12 2004-08-11 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
CA2463908A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
KR101018318B1 (ko) 2001-12-21 2011-03-04 노보 노르디스크 에이/에스 Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
AU2003200839B2 (en) * 2002-01-08 2008-12-11 Eli Lilly And Company Extended glucagon-like peptide-1 analogs
WO2003057235A2 (en) * 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
EP2409569B1 (en) 2002-02-20 2017-08-16 Emisphere Technologies, Inc. Method for administering GLP-1 molecules
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
JP5685355B2 (ja) * 2002-07-04 2015-03-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１および糖尿病の処置方法
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
MXPA05000053A (es) 2002-07-12 2005-04-08 Aventis Pharma Gmbh Benzoilureas heterociclicamente sustituidas, metodo para su produccion y su uso como medicamentos.
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
AU2003271452A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Theratechnologies Inc. Modified glp-1 peptides with increased biological potency
US7273921B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Novo Nordisk A/S Method for producing acylated peptides
KR101131783B1 (ko) * 2002-09-25 2012-03-30 노보 노르디스크 에이/에스 아실화된 펩타이드의 제조방법
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
US7411039B2 (en) 2002-10-14 2008-08-12 Novo Nordisk A/S GLP-2 compounds, formulations, and uses thereof
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7655618B2 (en) 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
MXPA05006994A (es) 2002-12-27 2005-10-18 Diobex Inc Composiciones y metodos para la prevencion y el control de hipoglucemia inducida por insulina.
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
EP1592471B1 (en) 2003-02-04 2011-03-23 Novo Nordisk A/S Injection device with rotatable dose setting mechanism
US7390814B2 (en) 2003-02-13 2008-06-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7652007B2 (en) 2003-02-13 2010-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
JP4548335B2 (ja) 2003-03-07 2010-09-22 味の素株式会社 腸管細胞のインスリン産生細胞への変換誘導剤、及び糖尿病治療剤
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
UA92451C2 (en) 2003-03-19 2010-11-10 Эли Лилли Энд Компани Polyethelene glycol link glp-1 compounds
EP1609855A4 (en) * 2003-03-28 2008-06-11 Nat Inst Of Agrobio Sciences METHOD FOR PRODUCING A VEGETABLE STORAGE ORGANIZATION HIGH PRODUCTION OF RECOMBINANT PROTEIN AND NEW RECOMBINANT PROTEIN
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
ATE467616T1 (de) 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
AU2004232858B2 (en) 2003-04-23 2009-07-09 Mannkind Corporation Hydraulically actuated pump for long duration medicament administration
JP4936884B2 (ja) 2003-06-03 2012-05-23 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 安定化された薬学的ペプチド組成物
JP2007524592A (ja) 2003-06-03 2007-08-30 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 安定化された薬学的ペプチド組成物
ATE445642T1 (de) 2003-08-21 2009-10-15 Novo Nordisk As Trennung von polypeptiden mit einer racemisierten aminosäure
WO2005023291A2 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
CN101380476A (zh) * 2003-09-19 2009-03-11 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
EP1684793B1 (en) * 2003-11-13 2011-09-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
RU2421238C2 (ru) 2003-11-20 2011-06-20 Ново Нордиск А/С Пептидная композиция, содержащая пропиленгликоль, являющаяся оптимальной для изготовления и применения в инъекционных устройствах
EP2298337B1 (en) 2003-12-09 2017-02-22 Novo Nordisk A/S Regulation of food preference using GLP-1 agonists
WO2005058252A2 (en) 2003-12-16 2005-06-30 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Glp-1 pharmaceutical compositions
EP1711523B1 (en) * 2003-12-16 2012-10-10 Ipsen Pharma Analogues of glp-1
JP2007537141A (ja) 2003-12-18 2007-12-20 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規なｇｌｐ−１化合物
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
BRPI0506662B8 (pt) 2004-01-06 2021-05-25 Novo Nordisk As compostos ativadores de glucoquinase
CA2552526A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-21 Theratechnologies Inc. Glucagon-like peptide-1 analogs with long duration of action
CA2552043A1 (en) 2004-01-21 2005-08-04 Novo Nordisk A/S Transglutaminase mediated conjugation of peptides
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
KR100564618B1 (ko) 2004-03-11 2006-03-28 삼성전자주식회사 디스크 드라이브의 층간 탐색 방법
GT200500063A (es) 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
US8410047B2 (en) 2004-06-11 2013-04-02 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using GLP-1 agonists
WO2006014425A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Biovalve Technologies, Inc. Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof
US8710181B2 (en) 2004-08-31 2014-04-29 Novo Nordisk A/S Use of tris(hydroxymethyl) aminomethane for the stabilization of peptides, polypeptides and proteins
WO2006028970A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Cengent Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
EP1799711B1 (en) 2004-10-07 2012-06-20 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
JP2008515856A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延性ｇｌｐ−１化合物
CA2586771A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinotropic peptides
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
WO2006058923A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
TWI376234B (en) 2005-02-01 2012-11-11 Msd Oss Bv Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide
EP1846447B1 (en) 2005-02-02 2013-08-21 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
ES2438145T3 (es) 2005-02-02 2014-01-16 Novo Nordisk A/S Nuevos derivados de insulina
ES2484796T3 (es) 2005-03-18 2014-08-12 Novo Nordisk A/S Compuestos de GLP-1 extendidos
TWI372629B (en) * 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
US8512288B2 (en) 2006-08-23 2013-08-20 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US8137314B2 (en) 2006-08-23 2012-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with compressible or curved reservoir or conduit
US20080097291A1 (en) 2006-08-23 2008-04-24 Hanson Ian B Infusion pumps and methods and delivery devices and methods with same
US8840586B2 (en) 2006-08-23 2014-09-23 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7955305B2 (en) 2005-05-06 2011-06-07 Medtronic Minimed, Inc. Needle inserter and method for infusion device
US7905868B2 (en) 2006-08-23 2011-03-15 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US8277415B2 (en) 2006-08-23 2012-10-02 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
JPWO2006126673A1 (ja) * 2005-05-27 2008-12-25 第一三共株式会社 組み合わせによる糖尿病治療薬
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
ATE529404T1 (de) 2005-06-30 2011-11-15 High Point Pharmaceuticals Llc Phenoxyessigsäuren als ppar-delta-aktivatoren
WO2007003604A2 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Hists1mine h3 receptor antagonists
JP4960355B2 (ja) 2005-07-14 2012-06-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
EP1767545B1 (en) * 2005-09-22 2009-11-11 Biocompatibles UK Limited GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) fusion polypeptides with increased peptidase resistance
CA2629223C (en) 2005-11-17 2013-08-06 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
JP5096363B2 (ja) * 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
EA015717B1 (ru) 2005-12-22 2011-10-31 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Феноксиуксусные кислоты в качестве активаторов ppar дельта
SI1984009T1 (sl) 2006-01-18 2013-02-28 Qps, Llc Farmacevtski sestavki z izboljĺ ano stabilnostjo
US11497846B2 (en) 2006-02-09 2022-11-15 Deka Products Limited Partnership Patch-sized fluid delivery systems and methods
US11478623B2 (en) 2006-02-09 2022-10-25 Deka Products Limited Partnership Infusion pump assembly
EP1993633B1 (en) 2006-02-09 2016-11-09 Deka Products Limited Partnership Pumping fluid delivery systems and methods using force application assembly
US11364335B2 (en) 2006-02-09 2022-06-21 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
DK2383271T3 (da) 2006-03-13 2013-10-07 Kyorin Seiyaku Kk Aminoquinoloner som GSK-3-inhibitorer
JP5312054B2 (ja) 2006-03-15 2013-10-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス アミリンとインスリンの混合物
NZ570524A (en) 2006-03-28 2011-08-26 High Point Pharmaceuticals Llc Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity
EP2982399B1 (en) 2006-03-30 2017-12-06 Valeritas, Inc. Multi-cartridge fluid delivery device
SI2049475T1 (sl) 2006-04-24 2012-04-30 Lilly Co Eli Pirolidinoni substituirani s cikloheksilom kot inhibitorji 11-betahidroksisteroid dehidrogenaze 1
DE602006009631D1 (de) 2006-05-10 2009-11-19 Biocompatibles Uk Ltd GLP-1 Peptide enthaltende kugelförmige Mikrokapseln, deren Produktion und deren Verwendung
PL2079732T3 (pl) 2006-05-29 2012-05-31 High Point Pharmaceuticals Llc 3-(1,3-benzodioksol-5-ylo)-6-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-pirydazyna, jej sole i solwaty oraz jej zastosowanie jako antagonisty receptora histaminowego h3
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
CA2657911C (en) 2006-07-11 2012-02-21 Quest Pharmaceutical Services, Llc Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
KR20090039787A (ko) 2006-07-18 2009-04-22 센토코 인코포레이티드 인간 ｇｌｐ-1 모방체, 조성물, 방법 및 용도
MX2009001043A (es) 2006-08-08 2009-02-06 Sanofi Aventis Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.
US7828764B2 (en) 2006-08-23 2010-11-09 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7789857B2 (en) 2006-08-23 2010-09-07 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery system, device and method with needle inserter and needle inserter device and method
US7794434B2 (en) 2006-08-23 2010-09-14 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7811262B2 (en) 2006-08-23 2010-10-12 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
ES2531934T3 (es) 2006-09-01 2015-03-20 Novo Nordisk Health Care Ag Glicoproteínas modificadas
MX2009002282A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Nycomed Gmbh Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius.
EP2086951B1 (en) 2006-11-15 2011-12-21 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
US8318778B2 (en) 2007-01-11 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
EP1975176A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-01 Biocompatibles UK Limited Novel glp-1 fusion peptides, their production and use
WO2008136845A2 (en) 2007-04-30 2008-11-13 Medtronic Minimed, Inc. Reservoir filling, bubble management, and infusion medium delivery systems and methods with same
US8434528B2 (en) 2007-04-30 2013-05-07 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for reservoir filling
US8323250B2 (en) 2007-04-30 2012-12-04 Medtronic Minimed, Inc. Adhesive patch systems and methods
US8597243B2 (en) 2007-04-30 2013-12-03 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir air bubble management
US7963954B2 (en) 2007-04-30 2011-06-21 Medtronic Minimed, Inc. Automated filling systems and methods
US7959715B2 (en) 2007-04-30 2011-06-14 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir air bubble management
US8613725B2 (en) 2007-04-30 2013-12-24 Medtronic Minimed, Inc. Reservoir systems and methods
EA021544B1 (ru) 2007-06-04 2015-07-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
US20080319221A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
WO2009010428A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, pegylated insulin analogues
JP2009019027A (ja) * 2007-07-16 2009-01-29 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009030771A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
EP2190872B1 (en) 2007-09-05 2018-03-14 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
WO2009030774A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivatives and their therapeutical use
CN102351880B (zh) 2007-09-11 2014-11-12 杏林制药株式会社 作为gsk-3 抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮
CN102344457B (zh) 2007-09-12 2015-07-22 杏林制药株式会社 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
PL2597103T3 (pl) 2007-11-16 2017-04-28 Novo Nordisk A/S Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
US8881774B2 (en) 2007-12-31 2014-11-11 Deka Research & Development Corp. Apparatus, system and method for fluid delivery
US8900188B2 (en) 2007-12-31 2014-12-02 Deka Products Limited Partnership Split ring resonator antenna adapted for use in wirelessly controlled medical device
US10080704B2 (en) 2007-12-31 2018-09-25 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
US9456955B2 (en) 2007-12-31 2016-10-04 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
US8414563B2 (en) 2007-12-31 2013-04-09 Deka Products Limited Partnership Pump assembly with switch
MX361885B (es) 2007-12-31 2018-12-18 Deka Products Lp Ensamble de bomba de infusion.
US10188787B2 (en) 2007-12-31 2019-01-29 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008025008A1 (de) 2008-05-24 2009-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
CN101970476B (zh) 2008-01-09 2014-08-27 塞诺菲-安万特德国有限公司 具有超延迟时效特征的胰岛素衍生物
MY152979A (en) 2008-01-09 2014-12-15 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008025007A1 (de) 2008-05-24 2009-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
US20110046071A1 (en) * 2008-03-05 2011-02-24 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. GLP-1 Receptor Agonists And Related Active Pharmaceutical Ingredients For Treatment Of Cancer
CN102037008B (zh) 2008-03-18 2016-08-31 诺沃-诺迪斯克有限公司 蛋白酶稳定化的、酰化胰岛素类似物
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
CN101555214B (zh) 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
EP4074327A1 (en) 2008-06-27 2022-10-19 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
JP5977945B2 (ja) 2008-08-06 2016-08-24 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 長期のインビボ有効性を有するコンジュゲートタンパク質
CN102149411A (zh) 2008-09-12 2011-08-10 诺沃—诺迪斯克有限公司 酰化肽或蛋白的方法
CA2738389C (en) 2008-09-15 2017-01-17 Deka Products Limited Partnership Systems and methods for fluid delivery
DE102009038210A1 (de) 2009-08-20 2011-03-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
DE102008051834A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DK2344519T3 (en) 2008-11-07 2017-01-23 Massachusetts Gen Hospital C-TERMINAL FRAGMENTS OF GLUCAGON SIMILAR PEPTID-1 (GLP-1)
IT1392655B1 (it) 2008-11-20 2012-03-16 Bio Ker S R L Site-specific monoconjugated insulinotropic glp-1 peptides.
US8927549B2 (en) 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
CN102307904A (zh) 2008-12-05 2012-01-04 安吉奥开米公司 神经降压素或神经降压素类似物的缀合物及其用途
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
DK2370462T3 (da) 2008-12-15 2014-09-08 Zealand Pharma As Glucagon-analoger
BRPI0823378A2 (pt) 2008-12-15 2019-09-24 Zealand Pharma As análogos de glucagon
EP2370461B1 (en) 2008-12-15 2013-10-02 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
KR20110126592A (ko) 2008-12-15 2011-11-23 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
EP2389389B1 (en) 2009-01-22 2015-04-15 Novo Nordisk Health Care AG Stable growth hormone compounds
BRPI1007313A2 (pt) 2009-01-23 2016-02-10 Novo Nordisk As derivados de fgf21 com ligante de albumina a-b-c-d-e e seu uso.
CN102942626B (zh) * 2009-03-05 2015-11-04 江苏豪森医药集团有限公司 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途
MX2011009414A (es) 2009-03-11 2011-10-19 Kyorin Seiyaku Kk 7-cicloalquiloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3.
AU2014265118B2 (en) * 2009-06-05 2016-11-17 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagouges for the treatment of metabolic disorders
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
ES2682644T3 (es) 2009-06-05 2018-09-21 Veroscience Llc Combinación de agonistas de dopamina más secretagogos de insulina de primera fase para el tratamiento de trastornos metabólicos
CN102802657A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 诺沃-诺迪斯克有限公司 用于治疗2型糖尿病的glp-1和fgf21组合
CN102574903B (zh) 2009-07-13 2015-07-08 西兰制药公司 酰化胰高血糖素类似物
EP2453948B1 (en) 2009-07-15 2015-02-18 DEKA Products Limited Partnership Apparatus, systems and methods for an infusion pump assembly
CN101987868B (zh) * 2009-07-30 2013-09-04 江苏豪森医药集团有限公司 Glp-1类似物的衍生物或其可药用盐和用途
US8614182B2 (en) 2009-07-30 2013-12-24 Jiangsu Hansoh Pharmaceuticals Co., Ltd. GLP-1 analogues and their pharmaceutical salts and uses
EP2461831B1 (en) 2009-08-06 2018-11-21 Novo Nordisk Health Care AG Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
BR112012003973A2 (pt) 2009-08-26 2015-09-08 Sanofi Sa hidratos de fluoroglicosídeo heteroaromático cristalinos, produtos farmacêuticos compreendendo estes compostos e seu uso
JP2013506635A (ja) 2009-10-02 2013-02-28 サノフイ 骨疾患を処置するための薬剤を製造するためのｓｇｌｔ−１／ｓｇｌｔ−２阻害剤活性を有する化合物の使用
EP2491054A2 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Cadila Healthcare Limited Short chain peptidomimetics based orally active glp-1 agonist and glucagon receptor antagonist
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
TWI468171B (zh) 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
JP5411366B2 (ja) 2009-12-16 2014-02-12 ノヴォ ノルディスク アー／エス 二重アシル化ｇｌｐ−１誘導体
PL2525834T3 (pl) 2010-01-22 2020-10-19 Novo Nordisk Health Care Ag Hormony wzrostu o przedłużonej skuteczności in-vivo
RU2012134974A (ru) 2010-01-22 2014-02-27 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг Стабилизированное соединение гормона роста
EP2525848B1 (en) 2010-01-22 2016-08-03 DEKA Products Limited Partnership System for shape-memory alloy wire control
EP2539364A1 (en) 2010-02-26 2013-01-02 Novo Nordisk A/S Peptides for treatment of obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US9422330B2 (en) * 2010-03-01 2016-08-23 Novo Nordisk A/S Preparative RP-HPLC method for purifying peptides
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130143798A1 (en) 2010-03-26 2013-06-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
WO2011123943A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Mount Sinai Hospital Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
SG184988A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Zealand Pharma As Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use
WO2011136361A1 (ja) 2010-04-30 2011-11-03 株式会社 三和化学研究所 生理活性物質等の生体内安定性向上のためのペプチド及び生体内安定性が向上した生理活性物質
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
KR20130086343A (ko) 2010-06-24 2013-08-01 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CN103179978A (zh) 2010-08-30 2013-06-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途
US9040481B2 (en) 2010-11-02 2015-05-26 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
EP2637698B1 (en) 2010-11-09 2022-04-20 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
BR112013014942B1 (pt) 2010-12-16 2020-01-28 Novo Nordisk As composições sólidas para administração, e seus usos
JP2014502984A (ja) 2011-01-19 2014-02-06 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１組成物
WO2012098188A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Novo Nordisk A/S Glp-1 particles and compositions
US20140011733A1 (en) 2011-01-20 2014-01-09 Zealand Pharma A/S Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues
WO2012104834A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Pharmedica Ltd. New oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
MX2013011175A (es) 2011-03-28 2013-11-01 Novo Nordisk As Analogos de glucagon novedosos.
WO2012140117A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
EP2707713A2 (en) 2011-05-10 2014-03-19 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
EP2729157B1 (en) 2011-07-06 2019-01-16 The General Hospital Corporation A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
CN103189389B (zh) * 2011-09-03 2017-08-11 深圳市健元医药科技有限公司 新的glp‑ⅰ类似物及其制备方法和用途
JP6126097B2 (ja) 2011-09-06 2017-05-10 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１誘導体
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2012311484B2 (en) 2011-09-23 2017-04-13 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
TW201315742A (zh) 2011-09-26 2013-04-16 Novartis Ag 治療代謝病症之雙功能蛋白質
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20130096059A1 (en) 2011-10-04 2013-04-18 Jens Stechl Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
ES2562651T3 (es) 2011-10-04 2016-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatida para el uso en el tratamiento de la estenosis o/y la obstrucción del sistema de conductos pancreáticos
JP6359972B2 (ja) 2011-11-03 2018-07-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１受容体アゴニストペプチドガストリンコンジュゲート
WO2013083826A2 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Novo Nordisk A/S Glp-1 agonists
CN104011064A (zh) 2011-12-29 2014-08-27 诺沃—诺迪斯克有限公司 包含非成蛋白质性的氨基酸的二肽
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
EP2814844B1 (en) 2012-02-15 2017-08-02 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1)
EP2814842B1 (en) 2012-02-15 2018-08-22 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind peptidoglycan recognition protein 1
US11524151B2 (en) 2012-03-07 2022-12-13 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
HUE039406T2 (hu) 2012-03-22 2018-12-28 Novo Nordisk As GLP-1 peptid készítményei és azok elõállítása
CN111494324B (zh) 2012-03-22 2023-05-16 诺和诺德股份有限公司 包含递送剂的组合物及其制备
AU2013255752B2 (en) 2012-05-03 2017-11-09 Zealand Pharma A/S Glucagon-like-peptide-2 (GLP-2) analogues
BR112014027348B1 (pt) 2012-05-03 2022-12-20 Zealand Pharma A/S Compostos agonistas duplos gip-glp-1 e métodos
EP2846824B1 (en) * 2012-05-08 2017-04-05 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
CN104519902B (zh) 2012-05-08 2017-10-27 诺和诺德股份有限公司 双酰化glp‑1衍生物
EP2664374A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-20 F. Hoffmann-La Roche AG Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives
CN104487056A (zh) 2012-06-20 2015-04-01 诺和诺德A/S（股份有限公司） 包含肽和递送剂的片剂制剂
SI2866825T1 (sl) 2012-07-01 2020-07-31 Novo Nordisk A/S Uporaba dolgo delujočih peptidov GLP-1
US20150157619A1 (en) 2012-07-10 2015-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical preparation for injection
ES2620111T3 (es) 2012-07-23 2017-06-27 Zealand Pharma A/S Análogos de glucagón
FR2994848B1 (fr) 2012-08-30 2014-08-22 Univ Paris Curie Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
JP2016500682A (ja) 2012-10-17 2016-01-14 ノヴォ ノルディスク アー／エス 経口ペプチドデリバリーのための脂肪酸アシル化アミノ酸
US20150297573A1 (en) 2012-10-24 2015-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING Beta-CELL SURVIVAL
WO2014093696A2 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Massachusetts Institute Of Technology Insulin derivatives for diabetes treatment
SI2934567T1 (sl) 2012-12-21 2018-10-30 Sanofi Derivati eksendina-4 kot dualni GLP1/GIP ali trigonalni agonisti GLP1/GIP/glukagon
CN103059127B (zh) * 2013-01-07 2014-12-17 天津嘉宏科技有限公司 Glp-1类似物及其制备方法与应用
US9707273B2 (en) 2013-03-01 2017-07-18 Fundació Hospital Universitari Vall D'hebron—Institut De Recerca Peptides for use in the topical treatment of retinal neurodegenerative diseases, in particular in early stages of diabetic retinopathy and other retinal diseases in which neurodegeneration plays an essential role
RS62633B1 (sr) 2013-03-15 2021-12-31 Protagonist Therapeutics Inc Analozi hepcidina i njihove primene
JP6464145B2 (ja) 2013-04-05 2019-02-06 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 成長ホルモン化合物製剤
WO2014170496A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
WO2015003145A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
EP3033112B1 (en) * 2013-08-15 2020-10-07 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives, and uses thereof
GB201315335D0 (en) 2013-08-29 2013-10-09 Of Singapore Amino diacids containing peptide modifiers
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP3057984B1 (en) 2013-10-17 2018-07-11 Zealand Pharma A/S Acylated glucagon analogues
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
EP3065767B1 (en) 2013-11-06 2020-12-30 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
WO2015067716A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zealand Pharma A/S Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
CN103884846B (zh) * 2014-03-06 2016-06-08 杭州九源基因工程有限公司 一种利拉鲁肽生物学活性的检测方法
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
CN106132985B (zh) * 2014-04-07 2020-10-13 诺和诺德股份有限公司 双酰化glp-1化合物
PL3139948T3 (pl) 2014-05-07 2020-08-10 Novo Nordisk A/S Leczenie cukrzycy z zastosowaniem glp-1 i anty-il-21
RS62392B1 (sr) 2014-05-16 2021-10-29 Protagonist Therapeutics Inc Tioetar peptidni antagonisti alfa4beta7 integrina
JP2017525656A (ja) 2014-06-04 2017-09-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス 医療用のｇｌｐ−１／グルカゴン受容体コアゴニスト
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN104987383A (zh) * 2014-07-08 2015-10-21 四川百利药业有限责任公司 一种glp-1衍生物
GB2528436A (en) 2014-07-15 2016-01-27 Lancaster Univ Business Entpr Ltd Treatment of neurological diseases
CA2955460A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Protagonist Therapeutics, Inc. Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases
MX2017000484A (es) 2014-07-17 2017-05-01 Novo Nordisk As Mutagenesis dirigida al sitio anticuerpos receptor desencadenante expresado en las celulas mieloides de tipo 1 (trem-1) para reducir la viscosidad.
ES2685987T3 (es) 2014-09-05 2018-10-15 University Of Copenhagen Análogos de péptidos gip
SG11201702553RA (en) 2014-10-01 2017-04-27 Protagonist Therapeutics Inc NOVEL α4β7 PEPTIDE MONOMER AND DIMER ANTAGONISTS
US10301371B2 (en) 2014-10-01 2019-05-28 Protagonist Therapeutics, Inc. Cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
DK3006045T3 (en) 2014-10-07 2017-07-17 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for oral administration of peptide or protein drugs
CN107001439B (zh) 2014-10-29 2021-12-21 西兰制药公司 Gip激动剂化合物及方法
WO2016083499A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives and uses thereof
CR20170314A (es) 2014-12-12 2017-10-20 Sanofi Aventis Deutschland Formulación de relación fija de insulina glargina/lixisenatida
EP3236991B1 (en) 2014-12-23 2019-06-19 Novo Nordisk A/S Fgf21 derivatives and uses thereof
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
AR103954A1 (es) 2015-03-18 2017-06-14 Zealand Pharma As Análogos de amilina
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
EP3273981B1 (en) 2015-03-24 2020-04-29 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
DK3283507T3 (da) 2015-04-16 2020-01-02 Zealand Pharma As Acyleret glucagonanalog
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
US10787490B2 (en) 2015-07-15 2020-09-29 Protaganist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
JP2018529749A (ja) 2015-10-07 2018-10-11 シプルメット・ゲーエムベーハー ペプチド薬物を経口送達するための医薬製剤
WO2017117411A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives
EP3196206A1 (en) 2016-01-20 2017-07-26 Lonza Ltd Method for preparation of liraglutide
EP3205660A1 (en) 2016-02-10 2017-08-16 Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB Method for preparation of peptides with pswang linker
HUE060529T2 (hu) 2016-01-20 2023-03-28 Polypeptide Laboratories Holding Ppl Ab Eljárás psWANG linkerrel rendelkezõ peptidek elõállítására
EP3205664A1 (en) 2016-02-11 2017-08-16 Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB Method for preparation of liraglutide using bal linker
WO2017149070A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives and uses thereof
WO2017149109A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Novo Nordisk A/S Liraglutide in diabetic foot ulcer
WO2017149105A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Novo Nordisk A/S Liraglutide in renal conditions
JP6991196B2 (ja) 2016-03-23 2022-02-03 バッヘン・ホールディング・アクチエンゲゼルシャフト グルカゴン様ペプチドを製造するための方法
CN109311960A (zh) 2016-03-23 2019-02-05 巴切姆股份公司 胰高血糖素样肽1类似物的纯化方法
CN115925790A (zh) 2016-03-23 2023-04-07 领导医疗有限公司 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法
US10071140B2 (en) 2016-09-09 2018-09-11 Zealand Pharma A/S Amylin analogues
WO2018057977A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Delpor, Inc. Stable compositions for incretin mimetic compounds
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
WO2018096162A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec in cardiovascular conditions
WO2018096164A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec for treating diabetes
WO2018096163A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec for improvement of glycaemic control and reduction of acute and long-term diabetes complications
EP3551202B1 (en) 2016-12-06 2024-01-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2018104558A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
US11130793B2 (en) 2016-12-09 2021-09-28 Zealand Pharma A/S GLP-1/GLP-2 dual agonists
CA3043151A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
WO2018103868A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
GB201621987D0 (en) 2016-12-22 2017-02-08 Archer Virgil L See Archer Sheri A Arecor Ltd Novel composition
JP2020514365A (ja) 2017-03-15 2020-05-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス メラノコルチン４受容体に結合可能な二環式化合物
WO2018210919A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
BR112019025195A8 (pt) 2017-05-31 2020-07-07 Univ Copenhagen análogos do peptídeo gip de ação prolongada
KR20200044016A (ko) 2017-08-24 2020-04-28 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
WO2019048660A1 (en) 2017-09-10 2019-03-14 Novo Nordisk A/S MIC-1 AND GLP-1 FOR USE IN THE TREATMENT OF OBESITY
US10278957B2 (en) 2017-09-11 2019-05-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Opioid agonist peptides and uses thereof
WO2019120480A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Novo Nordisk A/S Solubility of glp-1 peptide
HUE063787T2 (hu) 2018-02-02 2024-01-28 Novo Nordisk As Egy GLP-1 agonistát, egy N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) kaprilsav sót és egy síkosítóanyagot tartalmazó szilárd készítmények
EP3749345A4 (en) 2018-02-08 2022-04-06 Protagonist Therapeutics, Inc. CONJUGATED HEPCIDIN MIMETICS
EP3759120A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Zp Spv 3 K/S Compstatin analogues and their medical uses
PE20201343A1 (es) 2018-04-02 2020-11-25 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti-trem-1 y usos de los mismos
MX2020010505A (es) 2018-04-05 2021-01-15 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Analogos novedosos de glp-1.
EP3773475A1 (en) 2018-04-06 2021-02-17 Cyprumed GmbH Pharmaceutical compositions for the transmucosal delivery of therapeutic peptides and proteins
WO2019200594A1 (zh) 2018-04-19 2019-10-24 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
CA3098372A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Deka Products Limited Partnership Apparatus and system for fluid delivery
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
WO2019222072A1 (en) * 2018-05-15 2019-11-21 Savior Lifetec Corporation Preparation method of liraglutide derivative
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
US10905738B2 (en) 2018-07-05 2021-02-02 Biozeus Desenvolvimento De Produtos Biofarmacêuticos Synthetic peptides, prodrugs, pharmaceutical compositions and uses
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
KR20210102911A (ko) 2018-12-03 2021-08-20 안타그 테라퓨틱스 에이피에스 변형된 gip 펩티드 유사체
EP3938037A1 (en) 2019-03-15 2022-01-19 Diet4Life ApS Combination of dietary peptides
JP2022527812A (ja) 2019-04-01 2022-06-06 ノヴォ ノルディスク アー／エス リラグルチドに対する抗体およびその使用
KR20220044277A (ko) 2019-07-10 2022-04-07 프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 인터루킨-23 수용체의 펩티드 억제제 및 염증성 질환을 치료하기 위한 이의 용도
CA3148536A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 Anne Pernille Tofteng SHELTON Compstatin analogues and their medical uses
CN114728042A (zh) 2019-11-06 2022-07-08 诺和诺德股份有限公司 用于痴呆的glp-1受体激动剂
US20220395559A1 (en) 2019-11-07 2022-12-15 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
WO2021105393A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Novo Nordisk A/S Processes for obtaining stable glp-1 compositions
CN111040022B (zh) 2019-12-23 2021-12-14 万新医药科技(苏州)有限公司 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂
AU2020418207A1 (en) 2019-12-30 2022-08-25 Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd. Long-acting GLP-1 compound
EP4090670A1 (en) 2020-01-15 2022-11-23 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
PE20221575A1 (es) 2020-02-18 2022-10-06 Novo Nordisk As Formulaciones farmaceuticas
EP4126003A1 (en) 2020-03-30 2023-02-08 Zealand Pharma A/S Glp-1/glp-2 dual agonists
EP4126004A1 (en) 2020-03-30 2023-02-08 Zealand Pharma A/S Agonist combination
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
EP4142695A1 (en) 2020-04-29 2023-03-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
US20230173032A1 (en) 2020-05-07 2023-06-08 Frederiksberg Hospital Treatment of Hyperuricemia
JP2023541827A (ja) 2020-09-07 2023-10-04 サイプルメド ゲーエムベーハー Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの改善された医薬製剤
CN115925995A (zh) * 2020-09-30 2023-04-07 北京质肽生物医药科技有限公司 多肽缀合物和使用方法
AU2021383828A1 (en) 2020-11-20 2023-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv Compositions of peptide inhibitors of interleukin-23 receptor
BR112023012422A2 (pt) 2021-01-24 2023-12-12 Michael David Forrest Inibidores da atp sintase - usos cosmético e terapêutico
FR3120189A1 (fr) 2021-03-01 2022-09-02 Farid Bennis Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1
WO2023285347A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Novo Nordisk A/S Novel fatty acid modified urocortin 2 derivatives and the uses thereof
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
AU2022339044A1 (en) 2021-09-03 2024-03-14 Zealand Pharma A/S Dosage regime
WO2023038039A1 (ja) 2021-09-08 2023-03-16 塩野義製薬株式会社 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬
WO2023192873A1 (en) * 2022-03-28 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic immunomodulators
WO2024061919A1 (en) 2022-09-19 2024-03-28 Zealand Pharma A/S Combination therapy
WO2024068848A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Zealand Pharma A/S Methods for treating obesity
EP4345104A1 (en) 2022-09-30 2024-04-03 Bachem Holding AG Method for preparing liraglutide

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
EP0587255A1 (en) 1986-05-05 1994-03-16 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
DK0512042T3 (da) * 1990-01-24 1998-05-11 Douglas I Buckley GLP-1-analoger anvendelige ved diabetesbehandling
DK36492D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Praeparat
GB9409496D0 (en) * 1994-05-12 1994-06-29 London Health Ass Method for improving glycaemic control in diabetes
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
CA2264243C (en) * 1996-08-30 2004-10-05 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL300422I1 (nl) 2010-01-04
AU732957B2 (en) 2001-05-03
CA2468374C (en) 2010-12-21
BR9711437A (pt) 2000-01-18
EP1826216A1 (en) 2007-08-29
CZ62999A3 (cs) 1999-07-14
UA72181C2 (uk) 2005-02-15
NL300422I2 (nl) 2010-04-01
ES2283025T3 (es) 2007-10-16
CZ300837B6 (cs) 2009-08-26
NO2019036I1 (no) 2019-09-20
WO1998008871A1 (en) 1998-03-05
JP2001011095A (ja) 2001-01-16
IL128332A (en) 2008-04-13
PL331896A1 (en) 1999-08-16
KR20000035964A (ko) 2000-06-26
AU732957C (en) 1998-03-19
BRPI9711437B8 (pt) 2021-05-25
EP0944648B1 (en) 2007-03-14
NO990950D0 (no) 1999-02-26
EP0944648A1 (en) 1999-09-29
DE69737479T4 (de) 2010-05-06
JP3149958B2 (ja) 2001-03-26
AU3847897A (en) 1998-03-19
PL192359B1 (pl) 2006-10-31
DE122009000079I1 (de) 2010-05-27
RU2214419C2 (ru) 2003-10-20
CA2264243A1 (en) 1998-03-05
NO2009027I1 (no) 2009-11-30
ATE356830T1 (de) 2007-04-15
CA2264243C (en) 2004-10-05
IL128332A0 (en) 2000-01-31
DE69737479D1 (de) 2007-04-26
NO990950L (no) 1999-04-28
FR09C0054I2 (fr) 2011-04-01
CN1271086C (zh) 2006-08-23
KR100556067B1 (ko) 2006-03-07
DE69737479T2 (de) 2007-11-29
NO2009027I2 (no) 2015-01-19
PT944648E (pt) 2007-06-26
DK0944648T3 (da) 2007-07-02
BRPI9711437B1 (pt) 2017-05-16
CA2468374A1 (en) 1998-03-05
CN1232470A (zh) 1999-10-20
HUP9903714A3 (en) 2000-07-28
DE122009000079I2 (de) 2011-06-16
FR09C0054I1 (hu) 2009-04-12
IL189136A0 (en) 2008-06-05
NO325273B1 (no) 2008-03-17
JP2000500505A (ja) 2000-01-18
IL189136A (en) 2015-05-31
JP2006348038A (ja) 2006-12-28
HUP9903714A2 (hu) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227021B1 (en) Glp-1 derivatives
EP1060191B1 (en) Derivatives of glp-1 analogs
US6268343B1 (en) Derivatives of GLP-1 analogs
EP1056775B1 (en) Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
EP1061946B1 (en) Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates
US6458924B2 (en) Derivatives of GLP-1 analogs
US8097698B2 (en) Derivatives of GLP-1 analogs
AU3847897C1 (en) GLP-1 derivatives
EP1840134B1 (en) GLP-1 derivatives
MXPA99001823A (en) Glp-1 derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: LIRAGLUTIDE; REG. NO/DATE: EU/1/09/529/001-005 20090630

Spc suppl protection certif: S1000010

Filing date: 20100519

Expiry date: 20170822

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: LIRAGLUTIDE; REG. NO/DATE: EU/1/09/529/001-005 20090630

Spc suppl protection certif: S1000010

Filing date: 20100519

Expiry date: 20170822

Extension date: 20220822