HU227021B1 - Glp-1 derivatives - Google Patents
Glp-1 derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU227021B1 HU227021B1 HU9903714A HUP9903714A HU227021B1 HU 227021 B1 HU227021 B1 HU 227021B1 HU 9903714 A HU9903714 A HU 9903714A HU P9903714 A HUP9903714 A HU P9903714A HU 227021 B1 HU227021 B1 HU 227021B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- glp
- lys
- arg
- gly
- derivative
- Prior art date
Links
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 413
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 106
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 95
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 77
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 73
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 53
- -1 s -tetradecanoyl Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 24
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 21
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 47
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 47
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims 5
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims 5
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 525
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 277
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 258
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 258
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 256
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 96
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 73
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 41
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 39
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 39
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 37
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 35
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 30
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 16
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 15
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 13
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 11
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 10
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 10
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 10
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 9
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 8
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 6
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 4
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N rGTP Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- WSEVKKHALHSUMB-RYVRVIGHSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-5-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[2-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O WSEVKKHALHSUMB-RYVRVIGHSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 101800001226 Glicentin-related polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 2
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N glp-1 (1-37) amide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N 0.000 description 2
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 2
- 230000001369 glucagonostatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 2
- OTNHQVHEZCBZQU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O OTNHQVHEZCBZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEDHZOVUDEBGW-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O NZEDHZOVUDEBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 108700040115 Adenosine deaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101100176011 Caenorhabditis elegans gls-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 241001643667 Orpha Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 108010031037 Pituitary Hormone-Releasing Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000005726 Pituitary Hormone-Releasing Hormones Human genes 0.000 description 1
- 101001032756 Rattus norvegicus Granzyme-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 101800001707 Spacer peptide Proteins 0.000 description 1
- 101000829189 Staphylococcus aureus Glutamyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002642 gamma-glutamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002303 hypothalamus releasing factor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940068935 insulin-like growth factor 2 Drugs 0.000 description 1
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BFYLULHOYZNWPC-UHFFFAOYSA-N n-[[4,5-dimethyl-1-[(2-methylphenyl)methyl]imidazol-2-yl]methyl]-2,4-dimethoxy-n-(3-methylbutyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N(CCC(C)C)CC1=NC(C)=C(C)N1CC1=CC=CC=C1C BFYLULHOYZNWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007230 neural mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010656 regulation of insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 210000002325 somatostatin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány a humán glükagonszerű 1-es peptid (az angol 'glucagon-like peptide-1’ alapján rövidítve GLP-1) új származékaira, ezek fragmenseire és analógjaira vonatkozik, amelyek nyújtott hatásprofillal rendelkeznek.
A gyógyszerpraxisban széles körben alkalmaznak peptideket, és mivel ezek rekombináns DNS-technológiával előállíthatók, várható, hogy fontosságuk a következő években növekszik. A natív peptidek és ezek analógjai terápiában történő alkalmazása során általában megfigyelhető, hogy ezek gyorsan kiürülnek. A terápiás szer gyors kiürülése hátrányos olyan esetekben, amikor a nagy vérszintet hosszabb időn keresztül kell fenntartani, mivel ez csak ismételt adagolással oldható meg. A gyorsan kiürülő peptidekre példaként említhető az ACTH, kortikotropinfelszabadító faktor, angiotenzin, kalcitonin, inzulin, glükagon, glükagonszerű l-es peptid, glükagonszerű 2-es peptid, inzulinszerű 1-es növekedési faktor, inzulinszerű 2-es növekedési faktor, gasztrikus inhibitor peptid, növekedési hormont felszabadító faktor, nyálkás adenilát-cikláz aktiváló peptid, szekrétin, enterogasztrin, szomatosztatin, szomatotropin, szomatomedin, mellékpajzsmirigy-hormon, trombopoietin, eritropoietin, hipotalamuszfelszabadító faktor, prolaktin, pajzsmirigy-stimuláló hormon, endorfin, enkefalin, vazopresszin, oxitocin, opiod és analógjai, szuperoxid-dizmutáz, interferon, aszparagináz, argináz, arginin-deamináz, adenozin-deamináz és ribonukleáz. Bizonyos esetekben lehetőség van arra, hogy a peptidek felszabadulási profilját megfelelő gyógyszerkészítmények alkalmazásával befolyásoljuk, de ez a megoldás különböző hátrányokkal jár, és általánosan nem alkalmazható.
Az inzulin kiválasztását befolyásoló hormonok az úgynevezett enteroinzulár tengelyhez tartoznak, és hormonok azon csoportját képezik, amelyek a gasztrointesztinális nyálkahártyából szabadulnak fel a tápanyag bélben történő jelenléte és felszívódása hatására, ami elősegíti az inzulin korai és potenciált felszabadulását. Az inzulin felszabadulásra gyakorolt fokozott hatás, az úgynevezett inkretin hatás, feltehetően lényeges a normál glükóztolerancia szempontjából. A legtöbb gasztrointesztinális hormon, így a gasztrin és a szekrétin (a kolecisztokinin emberben nem inzulinotropikus) inzulinotropikus, de fiziológiai szempontból az egyetlen fontos képviselőjük az inkretin hatásért felelős hormon, vagyis a glükózfüggő inzulinotropikus polipeptid (GIP) és a glükagonszerű l-es peptid (GLP-1). Inzulinotropikus hatása miatt az 1973-ban izolált GIP (1) azonnal az érdeklődés középpontjába került. Az ezt követő években elvégzett számos vizsgálat azonban azt igazolta, hogy a GIP hiányos kiválasztása nem játszik szerepet az inzulinfüggő diabetes mellitus (IDDM) és a nem inzulinfüggő diabetes mellitus (NIDDM) kialakulásában (2). Ezenkívül, inzulinotropikus hormonként a GIP szinte teljesen hatástalan az NIDDM esetében (2). A másik inkretin hormon, a GLP-1 a legpotenciálisabb ismert inzulinotropikus anyag (3). A GIP-töl eltérően meglepő módon hatékony az inzulinkiválasztás stimulálására NIDDM betegeknél. Emellett, és más inzulinotropikus hormonoktól eltérően (talán a szekrétin kivételével) potenciálisan gátolja a glükagon kiválasztását. A fenti hatások következtében feltételezhető, hogy csökkenti a vér glükózszintjét, elsősorban NIDDM-betegeknél.
A GLP-1, amely a proglükagon terméke (4), a peptidek szekrétin VIP családjának legfiatalabb tagja, de már megállapították, hogy fontos bélhormon, amely szabályozza a glükózmetabolizmust, valamint a gasztrointesztinális kiválasztást és metabolizmust (5). A glükagon gént eltérő módon dolgozza fel a hasnyálmirigy és a bélrendszer. A hasnyálmirigyben (9) egyidejűleg kerül előállításra és kiválasztásra 1) a glükagon maga, amely a proglükagon (PG) 33-61 helyzetét foglalja el; 2) harminc aminosavból álló N-terminális peptid [PG(1—30)], amit gyakran glicentinhez hasonló hasnyálmirigypeptidnek [GRPP( 10—11)] neveznek; 3) a PG (64-69)-nek megfelelő hexapeptid; 4) végül az úgynevezett fő proglükagonfragmens [PG (72-158)], amelybe két glükagonszerű szekvencia van beépítve (9). Úgy tűnik, a glükagon az egyetlen biológiailag aktív termék. Ezzel ellentétben, a bél nyálkahártyájában a glükagon az, ami egy nagyobb molekulába van beépítve, míg a két glükagonszerű peptid külön képződik (8). Egymással párhuzamosan a következő termékek képződnek és választódnak ki: 1) glicentin, ami PG(1 —69)nek felel meg, és amely a 33-61-es számú maradékoknak megfelelő glükagonszekvenciát foglalja el (12); 2) GLP-1 (7-36)-amid [PG(78-107)-amid (13), az eredetileg feltételezett PG(72-107)-amid vagy 108 helyett, amelyek inaktívak]. Ezenkívül képződik kis mennyiségű, C-terminálisan glicinnel meghosszabbított, de azonos bioaktivitással rendelkező GLP-1 (7-37) [PG(78-108)] (14); 3) inverveniáló kertes peptid [PG(111—122)-amid] (15); valamint 4) GLP-2 [PG(126—158)] (15, 16). A glicentin egy része GRPP [PG(1—30)] és oxintomodulin [PG(33—69)] termékekre hasad (17, 18). Ezen peptidek közül az GLP-1 rendelkezik a legkedvezőbb biológiai hatással.
Abból a tényből, hogy a GLP-1 a glicentin/enteroglükagon peptidekkel együtt válik ki, következik az, hogy az enteroglükagon kiválasztásával foglalkozó legtöbb vizsgálat (6, 7) bizonyos mértékben kiterjed a GLP-1 kiválasztására is, de a GLP-1 metabolizmusa sokkal gyorsabb, és a plazmában mutatott felezési ideje embereknél 2 perc (19). A szénhidrátok és a zsírban dús táplálék stimulálja a kiválasztást (20), ami feltehetően a fel nem szívódott táplálék és a bélnyálkahártya nyílttípusú L-sejtjein található mikrobolyhok közvetlen kölcsönhatásának eredménye. A GLP-1 kiválasztását feltehetően endokrin vagy idegi mechanizmus is elősegíti, de ezt embereknél még nem mutatták ki.
A GLP-1 (29-31) inkretin hatását egyértelműen igazolják azok a kísérletek, amelyekben a GLP-1 receptor antagonista exendin 9-39 jelentős mértékben csökkenti patkányokban orálisan adagolt glükózzal kiváltott inkretin hatást (21, 22). A hormon közvetlenül a β-sejtekkel lép kölcsönhatásba a GLP-1 receptoron keresztül (23), ami a G-proteinhez kapcsolt 7-transzmembrán feszítőreceptorok glükagon/VIP/kalcitonin
HU 227 021 Β1 családjába tartozik. A GLP-1 receptornak az inzulinkiválasztás szabályozásában betöltött szerepét egyértelműen igazolják azok a kísérletek, amelyekben egerek GLP-1 receptor génjét célzottan roncsolták. A roncsolás vonatkozásában homozigóta állatok jelentős mértékben leromlott glükóztoleranciával rendelkeznek, és hiperglikémiában szenvednek, míg a heterozigóta állatok a glükózt nem viselik el (24). A jelátviteli mechanizmus (25) elsősorban az adenilát-ciklázt aktiválja, de az intracelluláris Ca2+ megjelenése is fontos (25, 26). A hormon hatását elsősorban a glükózzal stimulált inzulinfelszabadulás potenciálásában írták le (25), de az a mechanizmus, amely összekapcsolja a glükóz és GLP-1-stimulálást, ismeretlen. Feltehetően a folyamat részét képezi a kalciummal indukált kalciumfelszabadulás (26, 27). Mint fent említettük, a GLP-1 inzulinotropikus hatását diabetikus β-sejtekben fejti ki. Az összefüggés ez utóbbi hatás és azon hatás között, amelynek során a „glükóz hatáskör” áttevődik az izolált, inzulintkiválasztó sejtekre (26, 28), amelyek kismértékben reagálnak a glükózra vagy GLP-1-peptidre önmagában, de erősen reagálnak ezek kombinációjára, még szintén ismeretlen. Ugyanilyen fontos azonban, hogy a hormon potenciálisan gátolja a glükagonkiválasztást is (29). A mechanizmus ismeretlen, de úgy tűnik, hogy a szomszédos inzulin- vagy szomatosztatinsejtek miatt parakrin (25). A glükagonosztatikus hatás is glükózfüggő, ezért a gátlóhatás a vér glükózszintjének csökkenésével együtt csökken. Az említett kettős hatás következtében a plazma GLP-1 koncentrációjának növekedésével, ami megoldható fokozott kiválasztással vagy exogén infúzióval, az inzulin/glükagon mólarány a májat a portális keringésben elérő vérben jelentős mértékben megnő, miáltal csökken a máj glükóztermelése (30). Ennek következtében csökken a vér glükózkoncentrációja. Az inzulonotropikus és glükagonosztatikus hatás glükózfüggősége miatt a glükózcsökkentő hatás önmagát korlátozza, és a hormon a dózistól függetlenül sem vált ki hipoglikémiát (31). A hatás megmarad a diabetes mellitusban szenvedő betegekben (32), akiknél az enyhébb szuprafiziológiás dózisú GLP-1 infúzió teljes mértékben normalizálja a vér glükózszintjét a gyenge metabolikus kontroll és a szulfonil-karbamid szekunder hibája ellenére (33). A glükagonosztatikus hatás fontosságát illusztrálja az a felismerés, hogy a GLP-1-maradék β-sejt-kiválasztó kapacitás nélküli l-es típusú diabetikus betegeknél is csökkenti a vér glükózszintjét (34).
A hasnyálmirigyre gyakorolt hatásokon kívül a GLP-1 jelentős hatást gyakorol a gasztrointesztinális traktusra. Fiziológiai mennyiségben adagolva a GLP-1 potenciálisan gátolja a gyomorsav pentagasztrinnal vagy táplálékkal kiváltott kiválását (35, 36). Ezenkívül gátolja a gyomor kiürülési rátáját, és a hasnyálmirigy enzimkiválasztását (36). A gyomor- és hasnyálmirigy-kiválasztásra és -mozgékonyságra gyakorolt hasonló gátlóhatás váltható ki embereknél akkor, ha a csípőbélt szénhidrátot vagy lipidet tartalmazó oldattal árasztjuk el (37, 38). Ennek következtében nagymértékben stimulálódik a GLP-1 kiválasztása, és feltételezik, hogy a GLP-1 legalább részben felelős az úgynevezett „csípőbél fékező” hatásért (38). A legutóbbi vizsgálatok arra utalnak, hogy fiziológiailag a GLP-1 csípőbél fékezőhatása fontosabb, mint a hasnyálmirigyre gyakorolt hatása. A dózistól függő hatások vizsgálata során a GLP-1 a gyomor kiürülési rátáját legalább olyan alacsony infúziós rátánál befolyásolja, mint ami a hasnyálmirigy-kiválasztás befolyásolásához szükséges (39).
A GLP-1 feltehetően hatással van a táplálék felvételre. A GLP-1 intraventrikuláris adagolásával patkányoknál gátolható a táplálékfelvétel (40, 42). Ez a hatás, úgy tűnik, erősen specifikus. Ennek megfelelően az N-terminálisan meghosszabbított GLP-1 [PG(72—107)amid] inaktív és a GLP-1 antagonista exendin 9-39 megfelelő dózisban ellensúlyozza a GLP-1 hatását (41). A GLP-1 akut perifériás adagolása patkányoknál akut módon nem gátolja a táplálékfelvételt (41,42). Továbbra is feltételezhető azonban, hogy a bél L-sejtjei által kiválasztott GLP-1 telítettséget jelző anyagként működik.
Diabetikus betegeknél nemcsak a GLP-1 inzulinotropikus hatása, hanem a gasztrointesztinális traktusra gyakorolt hatása is érvényesül, és elősegítheti a táplálékkal kiváltott glükózeltérés csökkentését, és ami ennél is fontosabb, befolyásolhatja a táplálékfelvételt. Egy héten keresztül folyamatosan intravénásán adagolva a GLP-1 4 ng/kg/perc dózisban jelentős mértékben javítja a glikémiás szabályozást NIDDM betegeknél mellékhatásokra utaló jelek nélkül (44). A peptid szubkután adagolás után teljes egészében aktív (45), de elsősorban a dipeptidil-peptidáz IV-szerű enzimek hatására gyorsan lebomlik (46, 47).
A GLP-1 aminosavszekvenciája ismert, például Schmidt és munkatársai: Diabetologia, 28, 704-707 (1985). Annak ellenére, hogy a GLP-1 (7-37) és analógjai értékes farmakológiai tulajdonságait az elmúlt időkben sokszor vizsgálták, keveset tudunk a molekulák szerkezetéről. A GLP-1 micéliumokban mutatott szekunder szerkezetét Thorton és munkatársai: Biochemistry, 33, 3532-3539 (1994) ismerteti, de úgy tűnik, hogy normál oldatban a GLP-1 nagyon rugalmas molekula. Meglepő módon azt találtuk, hogy ennek a viszonylag kicsi és nagyon rugalmas molekulának a származékai olyan vegyületek, amelyek erősen megnyújtott plazmaprofilt mutatnak, és továbbra is megtartják hatékonyságukat.
A GLP-1 és analógjai és ezek fragmensei potenciálisan felhasználhatók többek között 1. és 2. típusú diabétesz kezelésére. A gyors kiürülés azonban korlátozza a vegyületek alkalmazhatóságát, és ezért szükség van ezen tulajdonságok javítására. Ennek megfelelően, a találmány feladata olyan GLP-1-származékok és -analógok kidolgozása, amelyek a GLP-1 (7-37) peptidhez viszonyítva nyújtott hatásprofillal rendelkeznek. A találmány feladata továbbá olyan GLP-1-származékok és analógok kidolgozása, amelyek lassabban ürülnek ki, mint a GLP-1 (7-37). A találmány feladata továbbá a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény kidolgozása, valamint a talál3
HU 227 021 Β1 mány szerinti vegyületek alkalmazása ilyen készítmények előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás kidolgozása inzulintól függő és inzulintól független diabetes mellitus kezelésére.
Irodalmi hivatkozások
1. Pederson R. A.: Gastric Inhibitory Polypeptide; Walsh J. H., Dockray G. J., Gut peptides: Biochemistry and Physiology, Raven Press, New York, 217-259 oldal (1994);
2. Krarup T.: Immunoreactive gastric inhibitory polypeptide; Endocr. Rév. 9, 122-134 (1988);
3. Orskov C: Glucagon-like peptide-1, a new hormoné of the enteroinsular axis; Diabetologia, 35, 701-711 (1992);
4. Bell G. I., Sanchez-Pescador R., Layboum P. J., Najarian R. C.: Exon duplication and divergence in the humán preproglucagon gene, Natúré, 304, 368-371 (1983);
5. Holst J. J.: Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) - a newly discovered Gl hormoné; Gastroenterology, 107, 1848-1855 (1994);
6. Holst J. J.: Gut glucagon, enteroglucagon, gut GLI, glicentin - current status; Gastroenterology, 84, 1602-1613 (1983);
7. Holst J. J., Orskov C.: Glucagon and otherproglucagon-derived peptides; Walsh J. H., Dockray G. J.: Gut peptides: Biochemistry and Physiology, Raven Press, New York, 305-340. oldal (1993);
8. Orskov C., Holst J. J., Knuhtsen S., Baldissera F.
G. A., Poulsen S. S., Nielsen Ο. V.: Glucagon-like peptides GLP-1 and GLP-2, predicted products ofthe glucagon gene, are secreted separately from the pig small intestine, bút nőt pancreas, Endocrinology, 119, 1467-1475 (1986);
9. Holst J. J., Bersani M., Johnsen A. H., Kofod H., Hartmann B., Orskov C.: Proglucagon processing in porcine and humán pancreas; J. Bioi. Chem., 269, 18 827-1883 (1994);
10. Moody A. J., Holst J. J., Thim L., Jensen S. L.: Relationship of glicentin to proglucagon and glucagon in the porcine pancreas; Natúré, 289, 514-516 (1981);
11. Thim L., Moody A. J.: Purification and Chemical characterisation of a glicentin-related pancreatic pepiidé (proglucagon fragment) from porcine pancreas; Biochim. Biophys. Acta, 703. 134-141 (1982);
12. Thim L., Moody A. J.: The primary structure of glicentin (proglucagon); Regül. Pept. 2, 139-151 (1981);
13. Orskov C., Bersani M., Johnsen A. H., Hojrup P., Holst J. J.: Complete sequences of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) from humán and pigsmall intestine; J. Bioi. Chem., 264, 12 826-12 829 (1989);
14. Orskov C., Rabenhoj L., Kofod H., Wettergren A., Holst J. J.: Production and secretion of amidated and glycine-extended glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in mán; Diabetes, 43, 535-539 (1991);
15. Buhl T., Thim L., Kofod H., Orskov C., Harling
H. , Holst J. J.: Naturallyoccurring products of proglucagon 111-160 in the porcine and humán small intestine; J. Bioi. Chem. 263, 8621-8624 (1988);
16. Orskov C., Buhl T„ Rabenhoj L., Kofod H., Holst J. J.: Carboxypeptidase-B-like processing of the C-terminus of glucagon-like ptpide-2 in pig and humán smallintestine; FEBS Letters, 247, 193-106 (1989);
17. Holst J. J.: Evidence that enteroglucagon (II) is identical with the C-terminal sequence (residues 33-69) of glicentin; Biochem. J., 187, 337-343 (1980);
18. Bataille D., Tatemoto K., Gesprach C, Jömvall H., Rosselin G., Mutt V.: Isolation of glucagon-37 (bioactive enteroglucagon/oxyntomodulin) from porcine jejuno-ileum, Characterisation of the peptide; FEBS Lett., 146, 79-86 (1982);
19. Orskov C., Wettergren A., Holst J. J.: The metabolic rate and the biological effects of GLP-1 7-36amide and GLP-1(7-37) in healthy volunteers are identical; Diabetes, 42, 658-661 (1993);
20. Elliott R. M., Morgan L. M., Tredger J. A., Dacon S., Wright J., Marks V.: Glucagon-like peptide1(7-36)amide and glucose-dependent insulinotropic olypeptide secretion in response to nutrient ingestion in mán: acute postprandial and 24-h secretion patterns; J. Endocrinol. 138, 159-166 (1993);
21. Kolligs F., Fehmann H. C, Göke R., Göke B.: Reduction of the incretin effect in rats by the glucagonlike peptide-1 receptor antagonist exendin (9-39)amide; Diabetes 44, 16-19 (1995);
22. Wang Z., Wang R. M., Owji A. A., Smith D. M., Ghatei M., Bloom S. R.: Glucagon-like peptide-1 is a physiological incretin in rat; J. Clin. Invest., 95, 417-421 (1995);
23. Thorens B.: Expression cloning ofthe pancreatic b cell receptor fór the gluco-incretin hormoné glucagon-like peptide 1; Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 8641-4645 (1992);
24. Scrocchi L., Auerbach A. B., Joyner A. L., Drucker D. J.: Diabetes in mice with targeted disruption of the GLP-1 reception gene; Diabetes, 45, 21A (1996);
25. Fehrmann H. C., Göke R., Göke B.: Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulin releasing polypeptide (GIP); Endrocrine Reviews, 16, 390-410 (1995);
26. Gromada J., Dissing S., Bokvist K., Renström E., Frokjaer-Jensen J., Wulff BS, Rorsman P.: Glucagon-like peptide-1 increases cytoplasmic calcium in insulin-secreting b TC3-cells by enhancement ofintracellular calcium mobilisation; Diabetes, 44, 767-774 (1995);
27. Holz G. G., Leech C. A., Habener J. F.: Activation of a cAMP-regulated Ca2+-signaling pathway in pancreatic fi-cells by the insulinotropic hormoné glucagon-like peptide-1; J. Bioi. Chem. 270, 17 749-17 759 (1996);
28. Holz G. G., Kühltreiber W. M., Habener J. F.: Pancreatic beta-cells are rendered glucose competent by the insulinotropic hormoné glucagon-like peptide1(7-37); Natúré 361, 362-365 (1993);
29. Orskov C., Holst J. J., Nielsen Ο. V.: Effect of truncated glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78-107 amidé) on endocrine secretion from pig panc4
HU 227 021 Β1 reas, antrum and stomach; Endocrinology, 123, 2009-2013 (1988);
30. Hvidberg A., Toft Nielsen M., Hilsted J., Orskov C., Holst J. J.: Effect of glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78-107-amide) on hepatic glucose production in healthyman; Metabolism 43, 104-108 (1994);
31. Qualmann C., Nauck M., Holst J. J., Orskov C., Creutzfeldt W.: Insulinotropic actions of intravenous glucagon-like peptide-1 (7-36 amidé) in the fasting State in healthy subjects; Acta Diabetologica, 32, 13-16 (1995);
32. Nauch M. A., Heimesaat Μ. M., Orskov C., Holst J. J., Ebért R., Creutzfeldt W.: Preserved incretin activity of GLP-1 (7-36-amide) bút nőt of synthetic humán GIP in patients with type 2-diabetes mellitus; J. Clin. Invest. 91, 301-307 (1993);
33. Nauck M. A., Kleine N., Orskov C., Holst J. J., Wilms B., Creutzfeldt W.: Normalisation of fasting hyperglycaemia by exogenous GLP-1 (7-36amide) in type 2-diabetic patients; Diabetologia, 26, 741-744 (1993);
34. Creutzfeldt W., Kleine N., Wilms B., Orskov C., Holst J. J., Nauck M. A.: Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-liem, peptide-1 (7-36-amide) in type I diabetic patients; Diabetes Care, 19, 580-586 (1996);
35. Schjoldager Β. T. G., Mortensen P. E., Christiansen J., Orskov C., Holst J. J.: GLP-1 (glucagon-like peptide-1) and truncated GLP-1, fragments of humán proglucagon, inhibit gastric add secration in mán; Dig. Dis. Sci. 35, 703-708(1989);
36. Wettergren A., Schjoldager B., Mortensen P. E., Myhre J., Christiansen J., Holst J. J.: Truncated GLP-1 (proglucagon 72-107amide) inhibits gastric and pancreatic functions in mán; Dig. Dis. Sci. 38, 665-673 (1993);
37. Layer P., Holst J. J., Grandt D., Goebell H.: Ileal release of glucagon-like peptide-1 (GLP-1): association with inhibition of gastric add in humans; Dig. Dis. Sci. 40, 1074-1082 (1995);
38. Layer P., Holst J. J.: GLP-1: A humorai mediator of the ileal brake in humans? Digestion, 54, 385-386 (1993);
39. Nauck M., Etler J. A., Niedereichholz U., Orskov C., Holst J. J., Schmiegel W.: Inhibition of gastric emptying by GLP-1(7-36 amidé) or (7-37): effects on postprandial glycaemia and insulin secretion; Abstract. Gut, 37 (suppl. 2/A124 (1995);
40. Schick R. R., vöm Walde T., Zimmermann J. P., Schusdziarra V., Classen M.: Glucagon-like peptide-1 - a növel brain peptide involved infeeding regulation; Ditschuneit H., Gries F. A., Hauner H., Schusdziarra V., Wechsler J. G.: Obesity in Europe, John Libbey & Company Ltd., 363-367 oldalak (1994);
41. Tang-Christensen M., Larsen P. J., Göke R., Fink-Jensen A., Jessop D. S., Moller M., Sheikh S.: Brain GLP-1 (7-36) amidé receptors play a major role in regulation of foodand water intake; Am. J. Physiol, (1996);
42. Turton M. D., O’Shea D., Gunn I., Beák S. A., Edwards C. Μ. B., Meeran K. és munkatársai: A rolefor glucagon-like peptide-1 in the regulation offeeding, Natúré, 379, 69-72 (1996);
43. Willms B., Werner J., Creutzfeldt W., Orskov C., Holst J. J., Nauck M.: Inhibition of gastric emptying by glucagon-like peptide-1 (7-36 amidé) in patients with type-2-diabetes mellitus; Diabetologia, 37, suppl. 1:A118 (1994);
44. Larsen J., Jallad N., Damsbo P.: One-week continuous infusion of GLP-1 (7-37) improves glycaemic control in NIDDM; Diabetes 45, suppl. 2, 233A (1996);
45. Ritzel R., Orskov C., Holst J. J., Nauck M. A.: Pharmacokinetic, insulinotropic, and glucagonostatic properties of GLP-1 (7-36 amidé) after subcutaneous injection in healthy volunteers. Dose-response relationships; Diabetologia, 38, 720-725 (1995);
46. Diacon C. F., Johnsen A. H., Holst J. J.: Degradation of glucagon-like peptide-1 by humán plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivő; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 952-957 (1995);
47. Deacon C. F., Nauck M. A., Toft-Nielsen M., Pridal L., Willms B., Holst J. J.: Both subcutaneous and intravenously administered glucagon-like peptide-1 are rapidly degraded from the amino terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects; Diabetes, 44, 1125-1131 (1995).
A humán GLP-1 egy 37 aminosavmaradékból álló peptid, amely a preproglükanonból származik, amit az L-sejtek szintetizálnak a disztális csípőbélben, a hasnyálmirigyben és az agyban. A preproglükanon feldolgozása során GLP-1 (7-36)-amid, GLP-1 (7-37) és GLP-2 keletkezik, ami elsősorban az L-sejtekben játszódik le. A peptid fragmenseinek és analógjainak leírására egy egyszerű rendszer szolgál. Ennek megfelelően például a Gly8-GLP—1 (7—37) megjelölés olyan GLP-1-fragmensre vonatkozik, amely a GLP—1-pepiidből származik az 1-6 aminosavmaradékok kiiktatásával, és a 8. helyen eredetileg található alap aminosavmaradék Gly aminosavmaradékra történő cserélésével. Hasonlóan, a Lys34(NE-tetradekanoil)-GLP-1 (7-37) megjelölés olyan GLP-1 (7-37) pepiidre vonatkozik, amelyben a 34-helyzetben található Lys maradék ε-amino-csoportja tetradekanoilezve van. Ha C-terminálisan meghosszabbított GLP-1-analógokról van szó, akkor ellenkező értelmű megjelölés hiányában a 38-helyzetű aminosavmaradék Arg, a 39-helyzetben adott esetben előforduló aminosavmaradék ellenkező értelmű megjelölés hiányában szintén Arg, és a 40-helyzetben adott esetben előforduló aminosavmaradék ellenkező értelmű megjelölés hiányában Asp. Hasonlóképpen, a C-terminálisan meghosszabbított analógoknál a 41-, 42-, 43-, 44- és 45-helyzetekben ellenkező értelmű megjelölés hiányában a humán preproglükanon megfelelő szekvenciáját tartalmazza.
A legszélesebb értelemben a találmány GLP-1származékokra és ezek analógjaira vonatkozik. A találmány szerinti származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezen belül elsősorban nyújtott hatásprofilt mutatnak az alappeptidhez képest.
HU 227 021 Β1
A leírás keretein belül az 'analóg’ kifejezés olyan peptidre vonatkozik, amelyben az eredeti peptid egy vagy több aminosavmaradéka helyett más aminosavmaradék áll, és/vagy az eredeti peptid egy vagy több aminosavmaradéka ki van iktatva, és/vagy az eredeti peptidhez egy vagy több aminosav van hozzáadva. A hozzáadás megvalósítható az eredeti peptid N-terminális végén vagy C-terminális végén vagy mindkét végén.
A 'származék' kifejezés olyan pepiidet jelent, amelyben az eredeti peptid egy vagy több aminosavmaradéka kémiailag módosítva van, például alkilezéssel, acilezéssel, észterképzéssel vagy amidképzéssel.
A 'GLP-1-származék’ kifejezés a GLP-1-peptid származékát vagy ennek analógját jelenti. A leírásban azt az alappeptidet, amelyből a származék levezethető, néhány esetben GLP-1-egységnek nevezzük.
A találmány egyik tárgya közelebbről olyan GLP-1származék, amelyben az alappeptid legalább egy aminosavmaradéka lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely abban az esetben, ha csak egy lipofil szubsztituens van jelen, és ez az alappeptid N-terminális vagy C-terminális aminosavmaradékához kapcsolódik, akkor a szubsztituens alkilcsoport vagy ω-karboxilcsoportot tartalmazó csoport.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely csak egy lipofilcsoportot tartalmaz. A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely csak egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituens alkilcsoport vagy ω-karboxilcsoportot tartalmazó csoport, és az alappeptid N-terminális aminosavmaradékához kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely csak egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituens alkilcsoport vagy ω-karboxilcsoportot tartalmazó csoport, amely az alappeptid C-terminális aminosavmaradékához kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely csak egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituens az alappeptid N-terminálistól vagy C-terminálistól eltérő tetszőleges aminosavmaradékához kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely két lipofil szubsztituenst tartalmaz. A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely két lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol az egyik szubsztituens az N-terminális aminosavmaradékhoz, és a másik szubsztituens a C-terminális aminosavmaradékhoz kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely két lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol az egyik szubsztituens az N-terminális aminosavmaradékhoz, és a másik szubsztituens az N-terminálistól vagy C-terminálistól eltérő aminosavmaradékhoz kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely két lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol az egyik szubsztituens a C-terminális aminosavmaradékhoz, és a másik szubsztituens az N-terminálistól vagy
C-terminálistól eltérő aminosavmaradékhoz kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá GLP-1 (7-C)-származék, ahol C lehet 38, 39, 40, 41,42, 43, 44 és 45, és a származék csak egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely az alappeptid C-terminális aminosavmaradékához kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens 4-40 szénatomot, előnyösen 8-25 szénatomot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens a rajta lévő karboxilcsoport és az aminosavmaradék aminocsoportja között kialakított amidkötésen keresztül kapcsolódik az aminosavmaradékhoz.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens a rajta lévő aminocsoport és az aminosavmaradék karboxilcsoportja között kialakított amidkötésen keresztül kapcsolódik az aminosavmaradékhoz.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens adott esetben egy spaceren keresztül az alappeptidben található Lys-maradék ε-amino-csoportjához kapcsolódik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez, ahol a szubsztituens 1-7 metiléncsoportot, előnyösen két metiléncsoportot tartalmazó, egyenes láncú alkán-a,co-dikarboxil-csoport, amely hidat képez az alappeptid aminocsoportja és a lipofil szubsztituens aminocsoportja között.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez, ahol a spacer egy ciszteintől eltérő aminosavmaradék vagy egy dipeptid, így Gly-Lys. A leírás keretein belül a dipeptid, így Gly-Lys kifejezés olyan dipeptidet jelent, ahol a C-terminális aminosavmaradék Lys, His vagy Trp, előnyösen Lys, és ahol az N-terminális aminosavmaradék lehet Alá, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gin, Ile, Leu, Val, Phe vagy Pro.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez, ahol a spacer egy risztemtől eltérő aminosavmaradék vagy egy dipeptid, így Gly-Lys, és ahol az alappeptid karboxilcsoportja amidkötést képez a Lys maradék vagy a Lys maradékot tartalmazó dipeptid aminocsoportjával, és a Lys maradék vagy a Lys maradékot tartalmazó dipeptid másik aminocsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens karboxilcsoportjával.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez, ahol a spacer egy risztemtől eltérő aminosavmaradék vagy egy dipeptid, így Gly-Lys, és ahol az alappeptid aminocsoportja amidkötést képez a spacert jelentő aminosavmaradék vagy di6
HU 227 021 Β1 peptid karboxilcsoportjával, és a spacert jelentő aminosavmaradék vagy dipeptid aminocsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens karboxilcsoportjával.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez, ahol a spacer egy ciszteintől eltérő aminosavmaradék vagy egy dipeptid, így Gly-Lys, és ahol az alappeptid karboxilcsoportja amidkötést képez a spacer aminosavmaradék vagy dipeptid aminocsoportjával és a spacer aminosavmaradék vagy dipeptid karboxilcsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens aminocsoportjával.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az alappeptidhez, ahol a spacer egy ciszteintől eltérő aminosavmaradék vagy egy dipeptid, így Gly-Lys, és ahol az alappeptid karboxilcsoportja amidkötést képez a spacerként szolgáló Asp vagy Glu vagy Asp vagy Glu maradékot tartalmazó dipeptid aminocsoportjával, és a spacer karboxilcsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens aminocsoportjával.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely részlegesen vagy teljesen hidrogénezett ciklopentanofenantrén-vázzal rendelkezik.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely egy egyenes vagy elágazó szénláncú zsírsav acilcsoportja.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1 -származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
CH3(CH2)nCOáltalános képletű acilcsoport, ahol n értéke 4-38, előnyösen 4-24, ezen belül előnyösen CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12COCH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18COCH3(CH2)20CO- vagy CH3(CH2)22CO- képletű csoport.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet egy egyenes vagy elágazó szénláncú alkán-α,ωdikarbonsav-acil-csoportja.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet egy
HOOC(CH2)mCOáltalános képletű acilcsoport, ahol m értéke 4-38, előnyösen 4-24, előnyösen HOOC(CH2)14COHOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18COHOOC(CH2)20CO- vagy HOOC(CH2)22CO- képletű csoport.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
CH3(CH2)p((CH2)qCOOH)CHNH-CO(CH2)2COáltalános képletű csoport, ahol p és q értéke egész szám, és p+q értéke 8-33, előnyösen 12-28.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2COáltalános képletű csoport, ahol r értéke 10-24.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
CH3(CH2)SCO-NHCH((CH2)2COOH)COáltalános képletű csoport, ahol s értéke 8-24.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet COOH(CH2),CO- általános képletű csoport, ahol t értéke 8-24.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3 általános képletű csoport, ahol u értéke 8-18.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3 általános képletű csoport, ahol w értéke 10-16.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)xCH3 általános képletű csoport, ahol x értéke 10-16.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely lehet
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)yCH3 általános képletű csoport, ahol y értéke 0-22.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely negatív töltésű lipofil szubsztituenst tartalmaz. Az ilyen lipofil szubsztituensre példaként említhető a karboxilcsoport.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely lehet GLP-1 (1-45) vagy ennek analógja.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, amely az alábbi GLP-1-fragmensek közül származik: GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-36)amid, GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-38), GLP-1 (7-39), GLP-1 (7-40) és GLP-1 (7-41) vagy ezek analógjai.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-analógszármazék, amely a következő GLP-1-analógokból származik: GLP-1(1-35), GLP-1(1-36), GLP-10-36)amid, GLP—1(1—37), GLP-1(1-38), GLP-1(1-39), GLP-1 (1-40) és GLP-1 (1-41) vagy ezek analógjai.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a kívánt analóg olyan származékot tartalmaz, amelyben összesen legfeljebb tizenöt, előnyösen legfeljebb tíz aminosavmaradék tetszőleges a-aminosavmaradékra van kicserélve.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a kívánt analóg olyan származékot tartalmaz,
HU 227 021 Β1 amelyben összesen legfeljebb tizenöt, előnyösen legfeljebb tíz aminosavmaradék a genetikai kód által kódolható tetszőleges α-aminosavmaradékra van kicserélve.
A találmány tárgya továbbá olyan GLP-1-származék, ahol a kívánt analóg olyan származékot tartalmaz, amelyben összesen legfeljebb hat aminosavmaradék a genetikai kód által kódolható tetszőleges a-aminosavmaradékra van kicserélve.
A találmány tárgya továbbá GLP-I(A-B) származék, ahol A értéke 1-7, B értéke 38—45 vagy ennek analógjai, amely egy lipofil szubsztituenst tartalmaz a C-terminális aminosavmaradékhoz kapcsolódva, és adott esetben egy második lipofil szubsztituenst tartalmaz tetszőleges más aminosavmaradékhoz kapcsolódva.
A találmány szerinti származék alappeptidje előnyösen
Arg26-GLP-1 (7-37); Arg34-GLP-1(7-37); Lys36GLP-1 (7-37); Arg26,34Lys36-GLP-1 (7-37);
Arg26’34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (7-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (7^10); Arg26Lys36GLP—1(7—37); Arg34Lys36-GLP-1(7-37); Arg26Lys39GLP-1 (7-39); Arg34Lys4°LP-1(7-40); Arg26’34Lys36·39GLP-1 (7-39); Arg26’34Lys36’49-GLP-1 (7-40);
Gly8Arg26-GLP-1(7-37); Gly8Arg34-GLP-1(7-37); Gly8Lys36-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26,34-Lys36GLP-1 (7-37); Gly8Arg26’34Lys39-GLP-1 (7-39); Gly8Arg26’34Lys40-GLP-1 (7-40); Gly8Arg26Lys36GLP-1 (7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-1 (7-39); Gly8Arg34Lys40GLP-1(7^4O); Gly8Arg26’34Lys36’39-GLP-1(7-39) vagy Gly8Arg2634Lys3640-GLP-1(7-40).
A találmány szerinti származék alappeptidje előnyösen
Arg26’34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (7-39); Arg26,34Lys40-GLP-1 (7-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (7—41); Arg26’34Lys42GLP-1 (7-42); Arg26'34Lys43-GLP-1 (7-43); Arg36’34Lys44-GLP-1 (7-44); Arg26’34Lys45GLP-1(7-45); Arg26 34Lys38-GLP-1(1-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (1-39); Arg26’34Lys40GLP-1(1-40); Arg2634Lys41-GLP-1(1-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (1-42); Arg26’34Lys43GLP-1(1-43); Arg26 34Lys44-GLP-1(1-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (1-45); Arg26’34Lys38GLP-1 (2-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (2-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (2-40); Arg26’34Lys41GLP-1 (2-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (2^t2); Arg26’34Lys43-GLP-1 (2-43); Arg26’34Lys44GLP-1 (2-44); Arg26 34Lys45-GLP-1 (2-45); Arg26’34Lys38-GLP-1 (3-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (3-39); Arg26'34Lys40-GLP-1 (3-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (3-41); Arg26’34Lys42GLP-1(3-42); Arg26 34Lys43-GLP-1(3-43); Arg26’34Lys44-GLP-1 (3-44); Arg26’34Lys45GLP-1 (3-45); Arg26'34Lys38-GLP-1 (4-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (4-39); Arg26’34Lys40GLP-1 (4-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (4^U); Arg26’34Lys42-GLP-1 (4-42); Arg26’34Lys43GLP-1 (4-43); Arg26,34Lys44-G LP-1 (4^14); Arg26’34Lys45-GLP-1 (4-45); Arg26’34Lys38GLP-1 (5-38); Arg26,34Lys39-G LP-1 (5-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (5-40); Arg26’34Lys41GLP-1 (5-41); Arg26,34Lys42-G LP-1 (5^12); Arg26’34Lys43-GLP-1 (5-43); Arg26’34Lys44GLP-1 (5-44); Arg26,34Lys45-G LP-1 (5^t5); Arg26’34Lys38-GLP-1 (6-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (6-39); Arg26,34Lys40-G LP-1 (6-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (6-41); Arg26’34Lys42GLP-1 (6-42); Arg26,34Lys43-G LP-1 (6^t3); Arg26’34Lys44-GLP-1 (6-44); Arg26’34Lys45GLP-1 (6-45); Arg26Lys38-GLP-1(1-38); Arg34Lys38G LP-1 (1 -38); Arg26’34Lys36’38-G LP-1 (1 -38); Arg26Lys38-GLP-1 (7-38); Arg34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys36’38-G LP-1 (7-38); Arg26’34Lys38GLP-1 (7-38); Arg26Lys39-GLP-1(1-39); Arg34Lys39GLP-1 (1 -39); Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (1-39); Arg26Lys39-GLP-1 (7-39); Arg34Lys39-GLP-1 (7-39) vagy Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (7-39).
A találmány értelmében előnyös az olyan GLP-1származék, amelynek alappeptidje Arg26-GLP-1 (7-37); Arg34-GLP-1 (7-37); Lys36GLP-1 (7-37); Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-37);
Arg26Lys36-GLP-1 (7-37); Arg34Lys36-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26-GLP-1 (7-37); Gly8Arg34-GLP-1(7-37); Gly8Lys36-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26,34Lys36GLP—1(7—37); Gly8Arg26Lys36-GLP-1 (7-37) és Gly8Arg34Lys36-GLP-1 (7-37).
A találmány értelmében előnyös továbbá az olyan GLP-1-származék, amelynek alappeptidje Arg26Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26,34Lys38-G LP-1 (7-38); Arg26’34Lys36’38-GLP-1 (7-38); Gly8Arg26Lys38GLP-1(7-38) vagy Gly8Arg26’34Lys36’38-GLP-1(7-38).
A találmány értelmében előnyös továbbá az olyan GLP-1-származék, amelynek alappeptidje Arg26Lys38-GLP-1 (7-39); Arg26’34Lys36’38GLP—1(7—39); Gly8Arg26Lys39-GLP-1 (7-39) vagy Gly8Arg26’34Lys36’39-GLP-1(7-39).
A találmány értelmében előnyös továbbá az olyan GLP-1-származék, amelynek alappeptidje Arg34Lys40-GLP-1 (7-40); Arg26’34Lys36’40GLP-1(7-40); Gly8Arg34Lys40-GLP-1 (7-40) vagy Gly8Arg26'34Lys36'40-GLP-1(7-40).
A találmány értelmében előnyösek a következő GLP-1-származékok: Lys26(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-37); Lys34(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Lys26,34-bisZ(N£-tetradekanoil)-GLP-1 (7-37);
Gly8Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-tetradekanoil)-G LP-1 (7-37);
Arg26Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Lys26(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
Lys26,34-bisZ(N£-tetradekanoil)-GLP-1 (7-38); Gly8Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-38); Gly8Lys26’34-bisz(N£-tetradekanoil)-G LP-1 (7-38); Arg26Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
HU 227 021 Β1
Lys26(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Lys34(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Lys28,34-bisz(Ne-tetradekanoil)-GLP—1(7—39);
Gly8Lys26(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26’34-bisz(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Lys34(N::-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Lys26’34-bisz(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34(NMetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26’34-bisz(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Arg26Lys34(N,G-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-36);
Lys34(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-36);
Lys26’34-bisz(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(NMerradekanoil)-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26’34-bisz(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-36);
Arg26Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-36);
Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Lys34(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Lys26’34-bisz(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26’34-bisz(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Arg26Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-35);
Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Lys34(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Lys26’34-bisz(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys26(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys26’34-bisz(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Arg26Lys34(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Arg26Lys34(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Lys26(NMetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(N£-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26’34Lys36(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26Lys34(NG-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
Lys26(NG-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(N£-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys36(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys38(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Lys26(NE-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(NG-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-39);
Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26’34Lys36(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26Lys34(N''-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Lys26(NMetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N::-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-40);
Lys26(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-37);
Lys34(Ns-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-37);
Lys26’34-bisz(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(NE-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26’34-bisz(NG-(co-karboxi-nonadekanoil))GLP—1(7—37);
Lys26(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-38);
Lys34(Ns-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-38);
Ly s26,34-bisz(N ε-(ω-karboxi-non ad e ka női I))GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(NE-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26'34-bisz(N''-(w-karboxi-nonadekanoil))GLP—1(7—38);
Lys26(Ns-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-39); Lys34(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-39); Lys26’34-bisz(N ε-(ω-karboxi-non ad e ka női I))GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(N,G-(«-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(N£-(w-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-39);
Lys26(N';-(w-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-40); Lys34(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-40); Lys26’34-bisz(N ε-(ω-karboxi-non ad e ka női I))GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N:;-(w-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34(N'':-(w-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26’34-bisz(NE-(w-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-40);
Lys26(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-36); Lys34(NE-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-36); Lys26’34-bisz(N ε-(ω-karboxi-non ad e ka női I))GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26’34-bisz(N''-(w-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-36);
Lys26(NE-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1 (7-36)-amid; Lys34(N';-(w-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1 (7-36)-amid; Lys26’34-bisz(N ε-(ω-karboxi-non ad e ka női I))GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys25(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-36)amid;
Gly8Lys34(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-36)amid;
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-36)-amid;
Lys26(NE-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-35);
Lys34(NG-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-35);
Ly s26,34-bisz(N ε-(ω-karboxi-non ad e ka női I))GLP-1(7-35);
Gly8Lys26(Ns-(co-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(N,G-(«-karboxi-nonadekanoil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-35);
Arg26Lys34(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))GLP—1(7—37);
Gly8Arg26Lys34(Ne-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-37);
Lys26(N,G-(«-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP—1(7—37);
HU 227 021 Β1
Gly8Lys26(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP-1(7-37);
Arg26’34Lys36(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))GLP—1(7—37);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-37);
Arg26Lys34(N£-(cö-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-38);
Lys26( N''-(w-karboxi-nonadekanoil ))Arg34GLP—1(7—38);
Gly8Lys26(Ns-(co-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys36(Ne-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys38(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-38);
Gly8Arg26’34Lys36(Ne-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-38);
Arg26Lys34(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))GLP—1(7—39);
Gly8Arg26Lys34(NE-(co-karboxi-nonadekanoil))GLP—1(7—39);
Lys26(N’'-(w-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP-1(7-39);
Arg26’34Lys36(N£-(®-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-39);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-(cű-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-40);
Gly8Arg26Lys34(N''-(w-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-40);
Lys26(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N:;-(w-karboxi-nonadekanoil))Arg34GLP—1(7—40);
Arg26’34Lys36(Ne-(co-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-40);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-(ro-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-40);
Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Lys2634-bisz(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Arg26Lys34(Ns-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Lys26’34-bisz(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys2634-bisz(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP—1 (7—38);
Arg26Lys34(Ns-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
Lys26,34-bisz(N::-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1 (7-39);
Gly8Lys26(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
Lys26(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26,34-bisz(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1 (7-40);
Gly8Lys26(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7—40);
Arg26Lys34(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(Ns-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Lys26’34-bisz(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26,34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Arg26Lys34(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36);
Lys26(Ns-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
Lys26’34-bisz(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
GlysLys26,34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
Arg26Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-35);
Lys26(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Lys26,34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1 (7-36)-amid;
Gly8Lys26(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys26,34-bisz(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36) amid;
Arg26Lys34(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Arg26Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Ne-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26’34Lys36(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26,34Lys36(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(Ns-(koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Arg26Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26Lys34(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Lys26(NE-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys36(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys38(Ns-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-38);
Lys26(Ne-(koloil))-GLP-1(7-38);
Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-38);
Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(N£-(koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26’34-bisz(Ns-(koloil))-GLP-1(7-38);
Arg26Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39);
HU 227 021 Β1
Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Ne-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-39); Arg26’34Lys36(NE-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26’34Lys36(Ne-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-39); Lys26(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7-39);
Lys34(Ns-(koloil))-GLP-1 (7-39);
Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(N£-(koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26Lys34(N'-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(NE-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N£-(7-dezoxi-koloil))Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26’34Lys36(N£-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Gly8Arg26 34Lys36(N-(7-dezoxi-koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7^10);
Lys34(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7 Y0);
Lys26 34-bisz(N,:-(koloil))-GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N--(koloil))-GLP-1 (7-40); Gly8Lys34(N,;-(koloil))-GLP-1(7-40); Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(koloil))-GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7-36);
Lys34(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7-36);
Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(Ne-(koloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-36);
Arg26Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-36);
Lys26(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7-35);
Lys34(Ne-(koloi I ))-G LP-1 (7-35);
Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26(Ne-(koloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-35);
Arg26Lys34(Ne-(koloil))-GLP-1(7-35);
Lys26(N£-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Lys26’34-bisz(Ne-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys26(Ne-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Arg26Lys34(Ns-(koloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Arg26Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(Ne-(koloil))Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Ne-(koloil))Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26’34Lys36(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26’34Lys36(Ne-(koloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Lys34(Ns-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Lys26’34-bisz(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-38);
Lys26(Ns-(koloil))Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(N£-(koloil))Arg34-GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys36(N£-(koloil))-GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys38(Ne-(koloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26’34Lys36(Ne-(koloil))-GLP—1 (7—38);
Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Lys26’34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—38);
Gly8Lys26(Ns-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys34(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—38);
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34(N£-(koloil))-GLP-1(7-39);
Lys26(N£-(koloil))Arg34-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(Ne-(koloil))Arg34-GLP-1(7-39);
Arg26’34Lys36(Ns-(koloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-(koloil))-GLP-1(7-39);
Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Lys26’34-bisz(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26’34-bisz(Ns-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26Lys34(Nc-(koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(N':-(koloil))Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N'-(koloil))Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26’34Lys36(N£-(koloil))-GLP-1(7-40);
Gly8Arg26 34Lys36(N::-(koloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(N--(litokoloil))-GLP-1(7-40);
Lys34(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-40);
Lys26 34-bisz(Nc-(litokoloil))-GLP—1 (7—40);
Gly8Lys26(N;-(litokoloil))-GLP-1 (7-40);
Gly8Lys34(l\L-(litokoloil))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26’34-bisz(N;;-(litokoloil))-GLP—1 (7—40);
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-36);
Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—36);
Lys26’34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—36);
Gly8Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys34(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—36);
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-36);
Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-35);
Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-35);
Lys26’34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—35);
Gly8Lys26(Ns-(litokoloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys26’34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-35);
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-35);
Lys26(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—36)-amid;
Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Lys26 34-bisz(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—36)-amid;
Gly8Lys26(Ns-(litokoloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys34(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Lys26’34-bisz(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-36)-amid;
Gly8Arg26Lys34(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Lys26(Ne-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Ne-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-37);
Arg26’34Lys36(Ns-(litokoloil))-GLP-1(7-37);.
Arg26’34Lys38(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26’34Lys36(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-37);
HU 227 021 Β1
Gly8Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP—1 (7—38); Lys26(Ne-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Ne-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-38); Arg26’34Lys36(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Arg26 34Lys38(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26’34Lys36(NE-(litokoloil))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Lys26(Ne-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-39);
Gly8Lys26(Ne-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-39);
Arg26’34Lys36(N£-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26’34Lys36(Ne-(litokoloil))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26Lys34(N-'-(litokoloil))-GLP-1(7-40);
Lys26(N;-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N;:-(litokoloil))Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26·34 Lys36( Νε-(Ι itokoloi I ))-G LP-1 (7^10); és Gly8Arg2634Lys36(N-'-(litokoloil))-GLP-1 (7-40).
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely GLP-1-származékot tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
A találmány kiterjed a találmány szerinti GLP-1származékok alkalmazására a GLP-1 (7-37) pepiidhez viszonyítva nyújtott hatásprofilú gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány kiterjed továbbá a találmány szerinti GLP-1-származékok alkalmazására nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére alkalmas nyújtott hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány kiterjed továbbá a találmány szerinti GLP-1-származékok alkalmazására inzulintól függő diabetes mellitus kezelésére alkalmas nyújtott hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány kiterjed továbbá a találmány szerinti GLP-1-származékok alkalmazására elhízás kezelésére alkalmas nyújtott hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány szerinti GLP-1-származékok felhasználhatók inzulintól függő és nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére, amelynek során a betegnek terápiásán hatásos mennyiségben találmány szerinti GLP-1-származékot adagolunk gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt.
A megfelelő nyújtott hatásprofil eléréséhez a találmány szerinti GLP-1-származékban a GLP-1-egységhez kapcsolódó lipofil szubsztituens előnyösen 4-40 szénatomot, különösen előnyösen 8-25 szénatomot tartalmaz. A lipofil szubsztituens kapcsolódási pontja lehet a GLP-1-egység valamely aminocsoportja, amelynek során a lipofil szubsztituens karboxilcsoportja amidkötést képez az aminosavmaradék aminocsoportjával. Alternatív módon, a lipofil szubsztituens úgy is kapcsolódhat az aminosavmaradékhoz, hogy a lipofil szubsztituens aminocsoportja amidkötést képez az aminosavmaradék karboxilcsoportjával. További lehetőség, hogy a lipofil szubsztituens észterkötésen keresztül kötődik a GLP-1-egységhez. Az észterkötés kialakítható a GLP-1-egység karboxilcsoportja és a szubsztituens hidroxilcsoportja közötti reakcióval vagy a GLP-1-egység hidroxilcsoportja és a szubsztituens karboxilcsoportja közötti reakcióval. További lehetőség, hogy a lipofil szubsztituens egy alkilcsoport, amely a GLP-1-egység primer aminocsoportjához kapcsolódik.
További lehetőség, hogy a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik a GLP-1-egységhez, amelynek során a spacer karboxilcsoportja amidkötést képez a GLP-1-egység aminocsoportjával. Spacerként alkalmazható például szukcinsav, Lys, Glu vagy Asp vagy egy dipeptid, így Gly-Lys. Ha a spacer szukcinsav, akkor annak egyik karboxilcsoportja amidkötést képezhet az aminosavmaradék aminocsoportjával, és a másik karboxilcsoport amidkötést képezhet a lipofil szubsztituens aminocsoportjával. Ha a spacer Lys, Glu vagy Asp, akkor annak karboxilcsoportja amidkötést képezhet az aminosavmaradék aminocsoportjával, és annak aminocsoportja amidkötést képezhet a lipofil szubsztituens karboxilcsoportjával. Ha a spacer Lys, akkor egyes esetekben egy további spacer építhető be a Lys ε-amino-csoportja és a lipofil szubsztituens közé. Előnyös, ha a további spacer szukcinsav, amely amidkötést képez a Lys ε-amino-csoportjával és a lipofil szubsztituensben található aminocsoporttal. Eljárhatunk úgy is, hogy a további spacer Glu vagy Asp, amely amidkötést képez a Lys ε-amino-csoportjával és egy másik amidkötést képez a lipofil szubsztituensben található karboxilcsoporttal, vagyis a lipofil szubsztituens egy N£-acilezett lizin-maradék.
Eljárhatunk úgy is, hogy a lipofil szubsztituens negatív töltésű csoportot tartalmaz. A negatív töltésű csoport előnyösen karboxilcsoport.
Az alappeptid előállítható olyan gazdasejt tenyésztésével, amely tartalmazza a polipeptidet kódoló DNSszekvenciát, és képes a polipeptid megfelelő tápközegben és megfelelő körülmények között történő kifejezésére, majd a kapott pepiidet a tenyészetből feltárjuk.
A sejt tenyésztéséhez közegként alkalmazható bármely olyan szokásos közeg, amely alkalmas a gazdasejt növesztésére, így a szükséges kiegészítőkkel ellátott minimál vagy komplex közeg. A megfelelő közegek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy a szakirodalom szerint (például az American Type Culture Collection katalógusai szerint) előállíthatók. A sejtek által termelt peptid a tenyészközegből a szokásos eljárásokkal feltárható, amelynek során előnyösen úgy járunk el, hogy a gazdasejtet a közegtől centrifugálással vagy szűréssel elválasztjuk, a fehérjeszerű anyagokat a felülúszóból kicsapjuk, vagy só, például ammóniumszulfát segítségével szűrjük, különböző kromatográfiás eljárásokkal, például ioncserélő kromatográfiával, gélszűrési kromatográfiával vagy affinitás kromatográfiával tisztítjuk az adott peptid típusától függően.
Az alappeptidet kódoló DNS-szekvencia lehet genomiális vagy cDNS eredetű, és hozzáférhető például genomiális vagy cDNS-pár előállításával, és a peptidet vagy annak egy részét kódoló DNS-szekvenciák vizsgálatával, amit általában szintetikus oligonukleotid mintákkal végzünk a szokásos hibridizálási technikákkal [például Sambrook, J., Fritsch EF és Maniatis T.: Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1989)]. A peptidet kódoló DNS-szekvencia előállítható továbbá szintetiku12
HU 227 021 Β1 san a szokásos módszerekkel, például foszfoamidit módszerrel [Beaucage és Caruthers: Tetrahedron Letters, 22, 1859-1869 (1981)], vagy Matthes és munkatársai: EMBO Journal, 3, 801-805 (1984) szerint. A DNS-szekvencia előállítható továbbá polimeráz-láncreakcióval megfelelő primerek alkalmazásával, például US 4,683,202 számú irat, vagy Saiki és munkatársai: Science, 239, 487-491 (1988).
A DNS-szekvencia tetszőleges vektorba beépíthető, ami előnyösen alkalmazható a rekombináns DNSeljárásokhoz, ahol a vektor kiválasztása gyakran az alkalmazott gazdasejttől függ. Vektorként alkalmazható például autonóm replikálóvektor, például extrakromoszomális jelleggel bíró vektor, amelynek replikációja független a kromoszomális replikációtól, ilyen például egy plazmid. Alternatív módon, a vektor lehet olyan, amely a gazdasejtbe bevive integrálódik a gazdasejt genomjába, és a kromoszómával együtt replikálódik.
Vektorként előnyösen alkalmazható az olyan expressziós vektor, amelyben a peptidet kódoló DNSszekvencia működőképes módon kapcsolódik a DNS átírásához szükséges további szegmensekhez, így promoterhez. Promoterként alkalmazható bármely olyan DNS-szekvencia, amely transzkripciós aktivitással rendelkezik a kiválasztott gazdasejtben, és előállítható a gazdasejt vonatkozásában homológ vagy heterológ fehérjéket kódoló génekből. A találmány szerinti peptidet kódoló DNS átírását különböző gazdasejtekben kódoló megfelelő promoterek ismertek, például Sambrook és munkatársai idézett műve.
A peptidet kódoló DNS-szekvenciához kívánt esetben működőképesen hozzákapcsolható még egy megfelelő terminátor, poliadenilezőszignál, transzkripciót elősegítő szekvencia és transzlációt elősegítő szekvencia. Az így kapott rekombináns vektor további komponensként olyan DNS-szekvenciát tartalmazhat, ami elősegíti a vektor replikációját a kiválasztott gazdasejtben.
A vektor ezenkívül tartalmazhat egy szelektálható markert, például olyan gént, amelynek terméke valamilyen hiányt okoz a gazdasejtben vagy hatóanyaggal, így ampicillin, kannamicin, tetraciklin, kloramfenikol, neomicin, higromicin vagy metotrexát hatóanyaggal szembeni rezisztenciát biztosít.
A találmány szerinti alappeptidnek a gazdasejt szekréciós útvonalára történő irányításához a rekombináns vektorba egy szekréciós szignálszekvencia (más néven leaderszekvencia, preproszekvencia vagy preszekvencia) építhető be. A szekréciós szignálszekvencia a peptidet kódoló DNS-szekvenciához kapcsolódik a megfelelő leolvasókereten belül. A szekréciós szignálszekvencia általában 5’-irányban helyezkedik el a peptidet kódoló DNS-szekvenciához képest. A szekréciós szignálszekvencia lehet valamely, a pepiidhez normálisan asszociálódó szekvencia, vagy más kiválasztottfehérjét kódoló génből származó szekvencia.
A találmány szerinti peptidet kódoló DNS-szekvencia, a promoter és az adott esetben alkalmazott terminátor és/vagy szekréciós szignálszekvencia ligálását és a megfelelő vektorba történő beépítését szakember számára ismert módon végezzük (lásd például Sambrook és munkatársai fent idézett művét).
A DNS-szekvencia vagy a rekombináns vektor kifejezésére alkalmazott gazdasejtként bármely olyan sejt felhasználható, amely képes az adott peptid termelésére, példaként említhetők a baktérium, élesztő, gomba és magasabb rendű eukarióta sejtek. Az általánosan alkalmazott és ismert gazdasejtekre korlátozó jelleg nélkül, példaként említhető az E. coli, Saccharomyces cerevísiae, valamint az emlős BHK- vagy CHO-sejtvonal.
A találmány értelmében GLP-1-egységként alkalmazható vegyületekre példaként említhetők a WO 87/06941 számú iratban ismertetett vegyületek, amely GLP-1 (7-37) peptidet tartalmazó peptidfragmenseket és ezek funkcionális származékait ismerteti, amelyek inzulinotropikus szerként használhatók.
További GLP-1-analógokat ismertet a WO 90/11296 számú irat, amely GLP-1 (7-36) peptidet tartalmazó peptidfragmensekre és ezek funkcionális származékaira vonatkozik, amelyek a GLP—1 (1—36) vagy GLP—1 (1 —37) hatását meghaladó inzulinotropikus hatékonysággal rendelkeznek.
A WO 91/11457 számú irat aktív GLP-1(7-34), (7-35), (7-36) és (7-37) peptid analógokat ismertet, amelyek találmány szerinti GLP-1-egységként használhatók.
A találmány szerinti GLP-1-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények a kezelést igénylő betegnek parenterálisan adagolhatok. A parenterális adagolás megvalósítható szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció formájában, amelyhez fecskendőt, adott esetben tollhoz hasonló fecskendőt használunk. Alternatív módon, a parenterális adagolás megvalósítható infúziós szivattyúval. További lehetőség az olyan készítmény, amely por vagy folyadék formájában van kiszerelve, és alkalmas a GLP-1-származék nazális vagy pulmonális spray formájában történő adagolására. További lehetőség, hogy a találmány szerinti GLP-1-származékot transzdermálisan adagoljuk, például tapasz, adott esetben iontoforetikus tapasz formájában, illetve nyálkahártyán keresztül, például bukkálisan adagoljuk.
A találmány szerinti GLP-1-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő, például Remington’s Pharmaceutical Sciences (1985) vagy Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 19. kiadás (1995).
Ennek megfelelően, a találmány szerinti GLP-1származékot tartalmazó injektálható készítmény előállítható a gyógyszeripar szokásos módszereivel, amelynek során a komponenseket feloldjuk és összekeverjük, majd a kívánt készítménnyé alakítjuk.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a GLP-1-származékot az előállítandó készítmény végső térfogatánál valamivel kevesebb mennyiségű vízben oldjuk. Kívánt esetben izotonizálószert, tartósítószert és puffért adunk hozzá, az oldat pH-értékét beállítjuk kívánt esetben sav, így hidrogén-klorid vagy bázis, így vizes nátrium-hidroxid alkalmazásával. Végül, az oldat térfoga13
HU 227 021 Β1 tát vízzel a hatóanyagok kívánt koncentrációjára állítjuk.
Izotonizálószerként alkalmazható például nátriumklorid, mannitol vagy glicerin.
Tartósítószerként alkalmazható például fenol, m-krezol, metil-p-hidroxi-benzoát vagy benzil-alkohol.
Pufferként alkalmazható például nátrium-acetát és nátrium-foszfát.
A fenti komponensek mellett a találmány szerinti GLP-1-származékot tartalmazó oldat további komponensként tartalmazhat felületaktív anyagot a GLP-1 származék oldékonysága és/vagy stabilitása javítása érdekében.
Egyes peptidek nazális adagolására alkalmas készítményként például EP 272.097 vagy WO 93/18785 szerint előállított készítményt használunk.
A találmány szerinti GLP-1-származékokat előnyösen injekció formájában adagoljuk. Az ilyen készítmény lehet felhasználásra kész injektálható oldat vagy megfelelő mennyiségű szilárd készítmény, így liofilizált por, amit befecskendezés előtt oldószerben oldunk. Az injektálható oldat előnyösen legalább mintegy 2 mg/ml, különösen előnyösen legalább mintegy 5 mg/ml, elsősorban legalább mintegy 10 mg/ml, és előnyösen legfeljebb mintegy 100 mg/ml találmány szerinti GLP-1 származékot tartalmaz.
A találmány szerinti GLP-1-származékok különböző betegségek kezelésére alkalmazhatók. Az adott esetben előnyös GLP-1-származékot és annak optimális dózisát a kezelt betegségtől és különböző egyéb faktoroktól függően választjuk meg, amelyekre példaként említhetők az adott peptidszármazék hatékonysága, a kezelt beteg kora, testtömege, fizikai aktivitása és diétája, esetleges más hatóanyagokkal történő kombinálás, és a kezelt betegség súlyossággá. A találmány szerinti GLP-1-származékok ajánlott dózisát minden beteg esetében szakember egyedileg állapítja meg.
A találmány szerinti GLP-1-származékokat tartalmazó nyújtott hatásprofilú gyógyszerkészítmény előnyösen alkalmazható inzulintól nem függő diabetes mellitus és/vagy elhízás kezelésére.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
A leírásban és a következő példákban alkalmazott elemek mind önmagukban, mind tetszőleges kombinációkban alkalmasak a találmány szerinti megoldás különböző formákban történő megvalósítására.
A kereskedelmi forgalomban kapható vegyszerek megjelölésére a következő mozaikszavakat használjuk: DMF: Ν,Ν-dimetil-formamid,
NMP: N-metil-2-pirrolidon,
EDPA: N-etil-N,N-diizopropil-amin,
EGTA: etilénglikol-bisz(p-amino-etil-éter)-N,N,N’,N’-tetraecetsav,
GTP: guanozin-5’-trifoszfát,
TFA: trifluor-ecetsav,
THF: tetrahidrofurán,
Myr-ONSu: tetradekánsav-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il-észter,
Pal-ONSu: hexadekánsav-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il-észter,
Ste-ONSu: oktadekánsav-2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il-észter,
HOOC-(CH2)6-COONSu: ro-karboxi-heptánsav-2,5d ioxo-pi rrol id i n-1 -il-észter,
HOOC-(CH2)10-COONSu: w-karboxi-undekánsav-2,5d ioxo-pi rrol id i n-1 -il-észter,
HOOC-(CH2)i2-COONSu: co-karboxi-tridekánsav-2,5d ioxo-pi rrol id i n-1 -il-észter,
HOOC-(CH2)14-COONSu: ω-karboxi-pentadekánsav2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-észter, HOOC-(CH2)16-COONSu: ω-karboxi-heptadekánsav2.5- dioxo-pirrolidin-1-il-észter,
HOOC-(CH2)18-COONSu: ω-karboxi-nonadekánsav2.5- dioxo-pirrolidin-1-il-észter.
További rövidítések:
PDMS: plazma deszorpciós tömegspektrometria, MALDI-MS: mátrixszal asszociált lézerdeszorpciós/ionizációs tömegspektrometria,
HPLC: nagynyomású folyadékkromatográfia, ate: atomtömegegység.
Analitikai módszerek
Plazmadeszorpciós tömegspektrometria
A mintát 0,1% TFA/EtOH 1:1 elegyben oldjuk 1 pg/μΙ koncentrációban. A mintaoldatot (5-10 pl) nitrocellulóz célelemre (Bio-ion AB, Uppsala, Svédország) helyezzük, és 2 percen keresztül hagyjuk adszorbeálódni. A célelemet ezután 2x25 pl 0,1% TFA-oldattal leöblítjük, és szárítjuk. Végül, a nitro-cellulóz célelemet a tartóeszközbe helyezzük, és berakjuk a tömegspektrométerbe.
A PDMS analízist Bio-ion 20 time-of flight készülékkel (Bio-ion Nordic AB, Uppsala, Svédország) végezzük. A gyorsítási feszültség 15 kV, és a nitro-cellulózfelület 252-Cf osztódási fragmensekkel történő bombázásával kapott molekulaionokat stopdetektor felé gyorsítjuk. A kapott spektrumot kalibráljuk, H+- és NO+-ionokat tartalmazó valós tömegspektrummal szemben m/z 1 és 30 értéken. A tömegspektrumot 1,0χ106 osztódásig akkumuláljuk, ami 15-20 percnek felel meg. A kapott tömeg az izotopikus átlag móltömegnek felel meg. A tömeg mérésének pontossága általában jobb, mint 0,1%.
A MALDI-TOF MS analízist Voyager RP készülékkel (PerSeptive Biosystems Inc., Framingham, MA, USA) végezzük, amely késleltetett extrakcióval van felszerelve és lineáris üzemmódban működik. Mátrixként a-ciano-4-hidroxi-cinnaminsavat használunk, és a tömegegységeket külső kalibrálás alapján határozzuk meg.
1. példa
Lys2e(Ní-tetradekanoil)-GLP-1(7-37) előállítása
A cím szerinti vegyületet GLP-1 (7-37) peptidből szintetizáljuk. 25 mg (7,45 pmol) GLP-1(7-37), 26,7 mg (208 pmol) EDPA, 520 pl NMP és 260 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahő14
HU 227 021 Β1 mérsékleten. A kapott elegyhez 2,5 mg (7,67 pmol) Myr-ONSu 62,5 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd 20 percen keresztül állni hagyjuk. Ezután további 2,5 mg (7,67 pmol) Myr-ONSu 62,5 pl NMP-ban felvett oldatát adjuk hozzá, és a kapott elegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül. Összesen 40 perc reakcióidő után a reakciót 12,5 mg (166 pmol) glicin, 12,5 ml 50%-os vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A cím szerinti vegyületet a reakcióelegyből HPLC eljárással izoláljuk, ciano-propiloszlop (Zorbax 300SB-CN) alkalmazásával standard acetonitril/TFA eleggyel. Kitermelés: 1,3 mg (az elméleti 4,9%-a). Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienssel mossuk 60 percen keresztül. Az izolált terméket PDMS módszerrel analizáljuk, ahol a protonált molekulaion m/z=3567,9±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ennek megfelelően 3566,9±3 ate (az elméleti érték 3565,9 ate). Az acilezés helyét (Lys26) a cím szerinti vegyület enzimatikus hatásításával ellenőrizzük, amit Staphylococcus aureus V8 proteázzal végzünk, majd a peptid fragmensek méretét PDMS eljárással határozzuk meg.
A cím szerinti vegyület mellett további két GLP-1származék izolálható a reakcióelegyből a fent megnevezett kromatográfiás oszloppal 35-38% acetonitrilgradienssel 60 perc alatt, lásd a 2. és 3. példát.
2. példa
Lys34(N:-tetradekanoil)-GLP-1(7-37) szintézise
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett reakcióelegyből nyerjük ki HPLC eljárással. PDMS analízis szerint a protonált molekulaion m/z=3567,7±3 értéket mutat. A móltömeg ennek megfelelően 3566,7±3 ate (elméleti értéke 3565,9 ate). Az acilezés helyét a fragmentált minta alapján ellenőrizzük.
3. példa
Lys26’34bisz(Ns-tetradekanoil)-GLP-1(7-37) szintézise
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett reakcióelegyből izoláljuk HPLC eljárással. PDMS analízis szerint a protonált molekulaion m/z=3778,4±3 értéket mutat. A móltömeg ennek megfelelően 3777,4±3 ate (elméleti érték 3776,1 ate).
4. példa
Lys26(NE-tetradekanoil)-Arg34-GLP-1(7-37) szintézise
A cím szerinti vegyületet Arg34-GLP-1(7-37) pepiidből állítjuk elő. 5 mg (1,47 pmol) Arg34GLP—1(7—37), 5,3 mg (41,1 pmol) EDPA, 105 pl NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 0,71 mg (2,2 pmol) Myr-ONSu 17,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és 20 percen keresztül állni hagyjuk. Összesen 30 perc reakcióidő után a reakciót 25 mg (33,3 pmol) glicin 2,5 ml 50%-os vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet HPLC eljárással tisztítjuk az 1. példában leírt módon. PDMS analízis szerint a protonált molekulaion m/z=3594,9±3 értéket mutat. A móltömeg ennek megfelelően 3593,9±3 ate (az elméleti érték 3593,9 ate).
5. példa
Gly8 Arg2S'34Lys3S(N:-tetradekanoil)-GLP-1 (7-37) szintézise
A cím szerinti vegyületet Gly8Arg26’34Lys36GLP—1(7—37) peptidből (QCB) állítjuk elő. 1,3 mg (0,39 pmol) Gly8Arg26’34Lys36-GLP-1(7-37), 1,3 mg (10 pmol) EDTA, 125 pl NMP és 30 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül és szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 0,14 mg (0,44 pmol) Myr-ONSu 3,6 ml NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 15 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 0,1 mg (1,33 pmol) glicin 10 pl 50%-os vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet HPLC eljárással tisztítjuk, és a cím szerinti vegyületet izoláljuk (60 pg, 4%).
6. példa
Arg26’34Lys36(Ne-tetradekanoil)-GLP-1(7-37)-OH szintézise
5,0 mg (1,477 pmol) Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-37)-OH,
5,4 mg (41,78 pmol) EDPA, 105 pl NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 0,721 mg (2,215 pmol) MyrONSu 18 pl NMP-ban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 45 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,5 mg (33,3 pmol) glicin 250 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN) és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetongradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (1,49 mg, 28%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z 3595±3 értéket mutat. A móltömeg ezért 3594±3 ate (elméleti 3594 ate).
7. példa
Lys26’34bisz(Ns-(ai-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise mg (20,85 pmol) GLP-1(7-37)-OH, 75,71 mg (585,8 pmol) EDPA, 1,47 ml NMP és 700 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 27,44 mg (62,42 pmol) HOOC-(CH2)18-COONSu 686 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 50 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót
34,43 mg (458,7 pmol) glicin 3,44 ml 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (8,6 mg, 10%) izoláljuk,
HU 227 021 Β1 és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=4006±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 4005±3 ate (elméleti 4000 ate).
8. példa
Arg26’34Lys26(Ns-(ai-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-36)-OH szintézise
5,06 mg (1,52 pmol) Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-36)-OH,
5,5 mg (42,58 pmol) EDPA, 106 pl NMP és 100 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,33 mg (3,04 pmol) HOOC-(CH2)18-COONSu 33,2 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,50 mg (33,34 pmol) glicin 250 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN) és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,46 mg, 8%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3652±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3651+3 ate (elméleti 3651 ate).
9. példa
Arg26’34Lys38(N£-((»-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-38)-OH szintézise
5,556 mg (1,57 pmol) Arg26’34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 5,68 mg (43,96 pmol) EDPA, 116,6 pl NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,38 mg (3,14 pmol) HOOC-(CH2)18-COONSu 34,5 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,5 mg (33,3 pmol) glicin 250 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,7 mg, 12%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3866±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3865±3 ate (elméleti 3865 ate).
10. példa
Arg34Lys26(N£-((a-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
5,04 mg (1,489 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH,
5,39 mg (41,70 pmol) EDPA, 105 pl NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. Az elegyhez 1,31 mg (2,97 pmol) HOOC-(CH2)18-COONSu 32,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 30 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,46 mg (32,75 pmol) glicin 246 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN) és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (1,2 mg, 22%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3709±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3708±3 ate (elméleti 3708 ate).
11. példa
Arg34Lys26(N''-(c',-karbcixi-heptadekanciil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
5,8 mg (1,714 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH,
6,20 mg (47,99 pmol) EDPA, 121,8 pl NMP és 58 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. Az elegyhez 2,11 mg (5,142 pmol) HOOC-(CH2)16-COONSu 52,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,83 mg (37,70 pmol) glicin 283 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,81 mg, 13%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3681±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3680±3 ate (elméleti 3680 ate).
12. példa
Arg26'34Lys36(N£-(a-karboxi-heptadekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
3,51 mg (1,06 pmol) Arg^Lys^-GLP-l (7-37)-OH,
3,75 mg (29,03 pmol) EDPA, 73,8 pl NMP és 35 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,27 mg (3,10 pmol) HOOC-(CH2)16-COONSu 31,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 2 óra és 10 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 1,71 mg (22,79 pmol) glicin 171 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300 SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,8 mg, 21 %) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3682±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3681 ±3 ate (elméleti 3681 ate).
13. példa
Arg26’34Lys38(Ne-(<a-karboxi-heptadekanoil))GLP-1(7-38)-OH szintézise
5,168 mg (1,459 pmol) Arg26’34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 5,28 mg (40,85 pmol) EDPA, 108,6 pl
HU 227 021 Β1
NMP és 51,8 μΙ víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,80 mg (4,37 pmol) HOOC-(CH2)16-COONSu 45 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 2 óra 15 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,41 mg (32,09 pmol) glicin 241 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,8 mg, 14%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3838±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3837±3 ate (elméleti 3837 ate).
14. példa
Arg15 * * * * * * * * * * 26 * * * * * * *’34Lys36(Ns-(a>-karboxi-heptadekanoil))GLP-1(7-36)-OH szintézise
24,44 mg (7,34 pmol) Arg26’34Lys36GLP-1(7-36)-OH, 26,56 mg (205,52 pmol) EDPA, 513 pl NMP és 244,4 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 9,06 mg (22,02 pmol) HOOC-(CH2)16-COONSu
1,21 ml NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 30 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 12,12 mg (161,48 pmol) glicin 1,21 ml 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (7,5 mg, 25%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3625±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3624±3 ate (elméleti 3624 ate).
15. példa
Arg26’34Lys36(Ne-(«i-karboxi-undekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
4,2 mg (1,24 pmol) Arg26’34Lys36-GLP-1(7-37)-OH,
4,49 mg (34,72 pmol) EDPA, 88,2 pl NMP és 42 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,21 mg (3,72 pmol)
HOOC-(CH2)10-COONSu 30,25 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 40 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót
2,04 mg (27,28 pmol) glicin 204 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és
0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt.
A cím szerinti vegyületet (0,8 mg, 18%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3598±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3597±3 ate (elméleti 3597 ate).
16. példa
Arg26’34Lys38(Ne-(«i-karboxi-undekanoil))GLP-1(7-38)-OH szintézise
5,168 mg (1,46 pmol) Arg26’34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 5,28 mg (40,88 pmol) EDPA, 108,6 pl NMP és 51,7 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,43 mg (4,38 pmol) HOOC-(CH2)10-COONSu 35,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 50 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,41 mg (32,12 pmol) glicin 241 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,85 mg, 16%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3753±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3752±3 ate (elméleti 3752 ate).
17. példa
Lys26’34bisz(N£-(«i-karboxi-undekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
10,00 mg (2,98 pmol) GLP-1 (7-37)-OH, 10,8 mg (83,43 pmol) EDPA, 21 pl NMP és 100 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 2,92 mg (8,94 pmol) HOOC-(CH2)10-COONSu 73 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 50 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 4,92 mg (65,56 pmol) glicin 492 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (1,0 mg, 94%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3781±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3780±3 ate (elméleti 3780 ate).
18. példa
Arg26’34Lys36(Ne-(«i-karboxi-undekanoil))GLP-1(7-36)-OH szintézise
15,04 mg (4,52 pmol) Arg26’34Lys36GLP-1(7-36)-OH, 16,35 mg (126,56 pmol) EDPA, 315,8 pl NMP és 150,4 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 4,44 mg (13,56 pmol) HOOC-(CH2)10-COONSu 111 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 40 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 7,5 mg (99,44 pmol)
HU 227 021 Β1 glicin 750 μΙ 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (3,45 mg, 22%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3540±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3539±3 ate (elméleti 3539 ate).
19. példa
Arg34Lys26(Ns-((a-karboxi-undekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
5,87 mg (1,73 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH,
6,27 mg (48,57 pmol) EDPA, 123,3 pl NMP és 58,7 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,70 mg (5,20 pmol) HOOC-(CH2)10-COONSu 42,5 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 40 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,86 mg (286 pmol) glicin 286 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (1,27 mg, 20%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3597±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3596±3 ate (elméleti 3596 ate).
20. példa
Arg34Lys26(N£-((a-karboxi-heptanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
4,472 mg (1,32 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH,
4,78 mg (36,96 pmol) EDPA, 94 pl NMP és 44,8 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,07 mg (3,96 pmol) HOOC-(CH2)6-COONSu 26,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 1 óra 50 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,18 mg (29,04 pmol) glicin 218 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,5 mg, 11%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3540±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3539±3 ate (elméleti 3539 ate).
21. példa
Arg26’34Lys38(Ne-(«i-karboxi-heptanoil))GLP-1(7-38)-OH szintézise
5,168 mg (1,459 pmol) Arg26’34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 5,28 mg (40,85 pmol) EDPA, 108,6 pl
NMP és 51,6 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,18 mg (4,37 pmol) HOOC-(CH2)6-COONSu 29,5 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 1 óra 50 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,40 mg (32,02 pmol) glicin 240 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,5 mg, 9%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3697±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3695±3 ate (elméleti 3695 ate).
22. példa
Arg26’34Lys36(Ne-(<a-karboxi-heptanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
5,00 mg (1,47 pmol) Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-37)-OH,
5,32 mg (41,16 pmol) EDPA, 105 pl NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,19 mg (4,41 pmol) HOOC-(CH2)6-COONSu 29,8 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,42 mg (32,34 pmol) glicin 242 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,78 mg, 15%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3542±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3541 ±3 ate (elméleti 3541 ate).
23. példa
Arg26’34Lys36(N£-(a-karboxi-heptanoil))GLP-1(7-36)-OH szintézise
5,00 mg (1,50 pmol) Arg26’34Lys36GLP-1(7-36)-OH, 5,44 mg (42,08 pmol) EDPA, 210 pl NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez
1,22 mg (4,5 pmol) HOOC-(CH2)6-COONSu 30,5 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,47 mg (33,0 pmol) glicin 247 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,71 mg, 14%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3584±3 ér18
HU 227 021 Β1 téket mutat. A kapott móltömeg ezért 3483±3 ate (elméleti 3483 ate).
24. példa
Lys26 * * * * * * *’34 *bisz(N£-(&-karboxi-heptanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise mg (2,5 pmol) GLP-1 (7-37)-OH, 10,8 mg (83,56 pmol) EDPA, 210 pl NMP és 100 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 2,42 mg (8,92 pmol) HOOC-(CH2)6-COONSu 60,5 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 2 óra 35 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 4,92 mg (65,54 pmol) glicin 492 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propiloszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (2,16 mg, 24%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3669±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3668±3 ate (elméleti 3668 ate).
25. példa
Arg34Lys26(N£-(a>-karboxi-pentadekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise
4,472 mg (1,321 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH,
4,78 mg (36,99 pmol) EDPA, 93,9 pl NMP és 44,7 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,519 mg (3,963 pmol) HOOC-(CH2)14-COONSu 38 pl NMPben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,18 mg (29,06 pmol) glicin 218 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propiloszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,58 mg, 12%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3654±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3653±3 ate (elméleti 3653 ate).
26. példa
Arg26’34Lys36(N£-(<a-karboxi-heptanoil))GLP-1(7-36)-OH szintézise
5,00 mg (1,50 pmol) Arg26’34Lys36GLP-1(7-37)-OH, 5,44 mg (42,08 pmol) EDPA, 210 pl
NMP és 50 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez
1,72 mg (4,5 pmol) HOOC-(CH2)14-COONSu 43 pl
NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,48 mg (33 pmol) glicin 248 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,8 mg, 11%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3596±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3595±3 ate (elméleti 3595 ate).
27. példa
Litokolsav-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-észter szintézise
5,44 g (14,34 mmol) litokolsav, 1,78 g (15,0 mmol)
N-hidroxi-szukcinimid, 120 ml vízmentes THF és 30 ml vízmentes acetonitril elegyéhez 10 °C hőmérsékleten
3,44 g (16,67 mmol) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid vízmentes THF-ben felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 450 ml diklór-metánban oldjuk, kétszer 150 ml 10 tömeg% vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd kétszer 150 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 30 ml diklór-metán és 30 ml n-heptán elegyéből átkristályosítva 3,46 g cím szerinti vegyületet (51%) kapunk kristályos szilárd anyag formájában.
28. példa
Arg34Lys26(N£-litokolil)-GLP-1(7-37)-OH szintézise
4,472 mg (1,32 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH,
4,78 mg (36,96 pmol) EDPA, 94 pl NMP és 44,8 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 10 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,87 mg (3,96 pmol) litokolsav-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-észter 46,8 pl NMPben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,18 mg (29,08 pmol) glicin 218 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propiloszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (1,25 mg, 25%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3744±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3743±3 ate (elméleti 3743 ate).
29. példa
N^-Tetradekanoil-GluiONSuf-OBu* szintézise
2,5 g (12,3 mmol) H-Glu(OH)-OBu‘, 283 ml DMF és
1,58 g (12,3 mmol) EDPA szuszpenziójához 4,0 g (12,3 mmol) Myr-ONSu 59 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban 20 ml össztérfogatra bepároljuk. A maradékot 250 ml 5% vi19
HU 227 021 Β1 zes citromsav és 150 ml etil-acetát között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot 40 ml DMF-ben oldjuk. Az oldatot 300 ml 10% vizes citromsavoldatba csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. A kivált anyagot összegyűjtjük, jeges vízzel mossuk, és vákuum szárítószekrényben szárítjuk. A száraz vegyületet 23 ml DMF-ben oldjuk, és 1,5 g (13 mmol) HONSu-t adunk hozzá. A kapott elegyhez 2,44 g (11,9 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimid 47 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált vegyületet szűrjük. A csapadékot n-heptán/2-propanol elegyből átkristályosítva 3,03 g cím szerinti vegyületet (50%) kapunk.
30. példa
Glu22·23’30Arg26· 34 * * *Lys38(N”-(-i-glutamil(Ntetradekanoil))-GLP-1 (7-38)-OH szintézise 1,0 mg (0,272 pmol) Glu22’23’3 * *0Arg26’34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 0,98 mg (7,62 pmol) EDPA, 70 pl NMP és 70 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 0,41 mg (0,816 pmol) 29. példa szerint előállított N“tetradekanoil-GlujONSuJ-OBu* 10,4 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 45 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 0,448 mg (5,98 pmol) glicin 45 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. 0,9 ml 0,5 tömeg% vizes ammónium-acetát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet Varian 500 mg C8 Mega Bond Elüt hordozón immobilizáljuk, az immobilizált vegyületet 10 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 10 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,35 mg, 32%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=4012±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 4011 ±3 ate (elméleti 4011 ate).
31. példa
Glu23’26Arg34Lys38(NE-(y-glutamil-(Natetradekanoil) ))-GLP- 1(7-38)-OH szintézise
6,07 mg (1,727 pmol) Glu23’26Arg34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 6,25 mg (48,36 pmol) EDPA, 425 pl
NMP és 425 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 2,65 mg (5,18 pmol) 29. példa szerint előállított N“-tetradekanoil-GluíONS^-OBu1 66,3 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 45 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 2,85 mg (38,0 pmol) glicin 285 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. 5,4 ml 0,5 tömeg% vizes ammónium-acetát-oldatot adunk az elegyhez, és Varian 500 mg C8 Mega Bond Elüt hordozón immobilizáljuk, az immobilizált vegyületet 10 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 10 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,78 mg, 12%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3854±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3853±3 ate (elméleti 3853 ate).
32. példa
Lys26’34bisz(Ns-(a-karboxi-tridekanoil))GLP-1(7-37)-OH szintézise mg (8,9 pmol) GLP-1(7-37)-OH, 32,3 mg (250 pmol) EDPA, 2,1 ml NMP és 2,1 ml víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 12,7 mg (35,8 pmol) HOOC-(CH2)12-COONSu 318 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 óra és 40 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 3,4 mg (44,7 pmol) glicin 335 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (10 mg, 29%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3840±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3839±3 ate (elméleti 3839 ate).
33. példa
Lys26’34bisz(Ne-(y-glutamil-(Na-tetradekanoil)))GLP-1(7-37)-OH (NNC 90-1167) szintézise 300 mg (79,8 pmol) GLP-1(7-37)-OH, 288,9 mg (2,24 mmol) EDPA, 21 ml NMP és 21 ml víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 163 mg (319,3 pmol) 29. példa szerint előállított NMetradekanoil-GlujONSuj-OBu* 4,08 ml NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, és további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 131,8 mg (1,76 mmol) glicin
13,2 ml 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. Az elegyhez 250 ml 0,5 tömeg% vizes ammóniumacetát-oldatot adunk, és a kapott elegyet négy egyenlő részre osztjuk. Minden részletet Varian 500 mg C8 Mega Bond Elüt hordozón eluálunk, az immobilizált vegyületet 3,5 ml 0,1% vizes TFA-val mossuk, majd 4 ml 70% vizes acetonitrillel eluálva felszabadítjuk. Az egyesített eluátumokat 300 ml 0,1% vizes TFA-val hígítjuk. A kívánt vegyületet centrifugáljuk, 50 ml 0,1% vizes TFA-val mossuk, majd centrifugálással izoláljuk. A csapadékhoz 60 ml TFA-t adunk, és az elegyet 1 óra 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A TFA feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml vízre öntjük. A kivált vegyületet oszlopkroma20
HU 227 021 Β1 tográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (27,3 mg, 8%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=4036±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 4035±3 ate (elméleti 4035 ate).
34. példa
Arg26’34Lys38(N£-(tti-karboxi-pentadekanoil))GLP-1 (7-38)-OH szintézise mg (8,9 pmol) Arg26’34Lys38-GLP-1(7-38)-OH,
32,3 mg (250 pmol) EDPA, 2,1 ml NMP és 2,1 ml víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 13,7 mg (35,8 pmol) HOOC-(CH2)14-COONSu 343 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 3,4 mg (44,7 pmol) glicin 335 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (4,8 mg, 14%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3894±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3893±3 ate (elméleti 3893 ate).
35. példa
N-Hexadekanoil-Glu(ONSu)-OBut szintézise 4,2 g (20,6 mmol) H-Glu(OH)-OBu‘, 500 ml DMF és
2,65 g (20,6 mmol) EDPA szuszpenziójához 7,3 g (20,6 mmol) Pal-ONSu 100 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 64 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban 20 ml össztérfogatra bepároljuk. A maradékot 300 ml 10% vizes citromsav és 250 ml etil-acetát között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 ml DMF-ben oldjuk. A kapott oldatot 500 ml 10% vizes citromsav oldathoz csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. A csapadékot összegyűjtjük, jeges vízzel mossuk, és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. A száraz vegyületet 45 ml DMF-ben oldjuk, és 2,15 g (18,7 mmol) HONSu-t adunk hozzá. A kapott elegyhez 3,5 g (17 mmol) N,N’diciklohexil-karbodiimid 67 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük. A csapadékot n-heptán/2-propanol elegyből átkristályosítva 6,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (72%).
36. példa
Lys26'34bisz(N£-(y-glutamil-(Na-hexadekanoil)))GLP-1(7-37)-OH szintézise mg (2,9 pmol) GLP-1 (7-37)-OH, 10,8 mg (83,4 pmol) EDPA, 0,7 ml NMP és 0,7 ml víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 163 mg (319,3 pmol) 33. példa szerint előállított N-hexadekanoil-Glu(ONSu)-OBut 4,08 ml NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 óra 20 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 4,9 mg (65,6 pmol) glicin 492 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. Az elegyhez 9 ml 0,5 tömeg% vizes ammóniumacetát-oldatot adunk, és a kapott elegyet Varian 1 g C8 Mega Bond Elüt hordozón eluáljuk. Az immobilizált vegyületet 10 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 10 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (2,4 mg, 20%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=4092±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 4091 ±3 ate (elméleti 4091 ate).
37. példa
Arg34Lys26(N£-(y-glutamil-(N‘J-hexadekanoil)))GLP-1(7-37)-OH szintézise
3,7 mg (1,1 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH, 4,0 mg (30,8 pmol) EDPA, 260 pl acetonitril és 260 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 1,8 mg (3,3 pmol) 35. példa szerint előállított N'^hexadekanoil-GluíONSuj-OBu*
44.2 pl acetonitrilben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 óra 20 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 1,8 mg (24,2 pmol) glicin 181 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. Az elegyhez 12 ml 0,5 tömeg% vizes ammóniumacetát-oldatot és 300 pl NMP-t adunk, és az elegyet Varian 1 g C8 Mega Bond Elüt hordozón eluáljuk. Az immobilizált vegyületet 10 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 6 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,23 mg, 6%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3752±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3751 ±3 ate (elméleti 3751 ate).
38. példa
Arg26’34Lys38(N£-(y-glutamil-(Na-tetradekanoil)))GLP-1(7-38)-OH szintézise mg (4,0 pmol) Arg26’34Lys38-GLP-1(7-38)-OH,
14.3 mg (110,6 pmol) EDPA, 980 pl NMP és 980 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 12,1 mg (23,7 pmol) 29. példa szerint előállított N“-tetradekanoilGluíONSuJ-OBu* 303 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 2 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 6,5 mg (86,9 mmol) glicin 652 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával
HU 227 021 Β1 megállítjuk. Az elegyhez 50 ml 0,5 tömeg% vizes ammónium-acetát-oldatot adunk, és az elegyet Varian 1 g C8 Mega Bond Elüt hordozón eluáljuk. Az immobilizált vegyületet 15 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 6 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot 1 óra 45 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (3,9 mg, 26%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3881±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3880±3 ate (elméleti 3880 ate).
39. példa
Arg26’34Lys38(N£((»-karboxi-pentadekanoil))GLP-1 (7-38)-OH szintézise mg (4,0 pmol) Arg26’34Lys38-GLP-1(7-38)-OH,
14,3 mg (111 pmol) EDPA, 980 pl NMP és 980 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 4,5 mg (11,9 pmol) HOOC-(CH2)14-COONSu 114 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 óra 45 percen keresztül szobahőmérsékleten. Az elegyhez további 4,0 mg (10,4 pmol) HOOC-(CH2)14-COONSu 100 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk további 1 óra 30 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 1,5 mg (19,8 pmol) glicin 148 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (3,9 mg, 26%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3809±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3808±3 ate (elméleti 3808 ate).
40. példa
Arg26’34Lys38(N£-(y-glutamil-(Na-hexadekanoil)))GLP-1(7-38)-OH szintézise mg (4,0 pmol) Arg26’34Lys38-GLP-1(7-38)-OH,
14,3 mg (110,6 pmol) EDPA, 980 pl NMP és 980 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 6,4 mg (11,9 pmol) 35. példa szerint előállított N“-hexadekanoil-Glu(ONSu)OBu* 160 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 óra 20 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 6,5 mg (87 mmol) glicin 653 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. Az elegyhez 50 ml 0,5 tömeg% vizes ammóniumacetát-oldatot adunk, és az elegyet Varian 1 g C8 Mega Bond Elüt hordozóra visszük. Az immobilizált vegyületet 10 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 6 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot 1 óra 30 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (7,2 mg, 47%) izoláljuk, és a terméket PDMS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3881±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3880±3 ate (elméleti 3880 ate).
41. példa
Arg18’23’26’30’34Lys38(N£-hexadekanoil)GLP-1 (7-38)-OH szintézise
1,0 mg (0,27 pmol) Arg18’23’26’30’34Lys38GLP-1(7-38)-OH, 0,34 mg (2,7 pmol) és 600 pl DMSO elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 0,28 mg (0,8 pmol) Pal-OSNu 7 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd további 6 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót 1,6 mg (21,7 pmol) glicin 163 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (0,17 mg, 16%) izoláljuk, és a terméket MALDI-MS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3961±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3960±3 ate (elméleti 3960 ate).
42. példa
Arg26’34Lys38(Ns-(«>-karboxi-trídekanoil))GLP-1(7-38)-OH szintézise mg (4,0 pmol) Arg26’34Lys38-GLP-1(7-38)-OH,
14,3 mg (111 pmol) EDPA, 980 pl NMP és 980 pl víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 4,2 mg (11,9 pmol) HOOC-(CH2)12-COONSu 105 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 1 óra 50 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót
6,5 mg (87 pmol) glicin 652 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. A reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (5,8 mg, 39%) izoláljuk, és a terméket MALDI-MS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3780±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3779±3 ate (elméleti 3781 ate).
43. példa
Arg^Lys^W-fa-glutamil-ÍNa-tetradekanoil)))GLP-1(7-37)-OH szintézise mg (4,4 pmol) Arg34-GLP-1(7-37)-OH, 16 mg (124 pmol) EDPA, 2 ml NMP és 4,8 ml víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 12,1 mg (23,7 pmol) 29. példa szerint előállított N'J-tetradekanoil-Glu(ONSu)-OBut 303 pl
HU 227 021 Β1
NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 2 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 6,5 mg (86,9 pmol) glicin 652 pl 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. Az elegyhez 50 ml 0,5 tömeg% vizes ammónium-acetát-oldatot adunk, és az elegyet Varian 1 g C8 Mega Bond Elüt hordozóra visszük. Az immobilizált vegyületet 15 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 6 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az eluátumot 1 óra 45 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (3,9 mg, 26%) izoláljuk, és a terméket MALDI-MS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3723±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3722±3 ate (elméleti 3723 ate).
44. példa
N‘J-Oktadekanoil-Glu(ONSu)-OBut szintézise 2,82 g (13,9 mmol) H-Glu(OH)-OBu‘, 370 ml DMF és 1,79 g (13,9 mmol) EDPA szuszpenziójához 5,3 g (13,9 mm) Ste-ONSu 60 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyhez 35 ml diklór-metánt adunk, és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 330 ml 10% vizes citromsav és 200 ml etil-acetát között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot 60 ml DMF-ben oldjuk. Az oldatot 400 ml 10% vizes citromsavoldathoz csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. A csapadékot összegyűjtjük, jeges vízzel mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. A száraz vegyületet 40 ml DMF-ben oldjuk, és 1,63 g (14,2 mmol) HONSu-t adunk hozzá. A kapott elegyhez 2,66 g (12,9 mmol) DCC 51 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 64 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük. A csapadékot n-heptán/2-propanol elegyből átkristályosítva 4,96 g cím szerinti vegyületet kapunk (68%).
45. példa
Arg26'34Lys38(Ns-(y-glutamil-(Na-oktadekanoil)))GLP-1(7-38)-OH szintézise mg (7,9 pmol) Arg26’34-GLP-1 (7-38)-OH,
28,6 mg (221,5 pmol) EDPA, 1,96 ml NMP és 1,96 ml víz elegyét óvatosan rázzuk 5 percen keresztül szobahőmérsékleten. A kapott elegyhez 17,93 mg (31,6 pmol) 44. példa szerint előállított N“-oktadekanoil-GluíONSuj-OBu* 448 pl NMP-ben felvett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet óvatosan rázzuk 2 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakciót 13,1 mg (174 pmol) glicin 1,3 ml 50% vizes etanolban felvett oldatával megállítjuk. Az elegyhez 120 ml 0,5 tömeg% vizes ammónium-acetát-oldatot adunk, és az elegyet két egyenlő részre osztjuk. Az egyes részleteket Varian 5 g C8 Mega Bond Elüt hordozóra visszük. Az immobilizált vegyületet 25 ml 5% vizes acetonitrillel mossuk, majd 26 ml TFA-val eluálva felszabadítjuk. Az egyesített eluátumokat 1 óra 25 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk ciano-propil-oszlopon (Zorbax 300SB-CN), és standard acetonitril/TFA rendszerrel. Az oszlopot 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0-100% acetonitrilgradienst alkalmazunk 60 perc alatt. A cím szerinti vegyületet (3,6 mg, 11%) izoláljuk, és a terméket MALDI-MS eljárással analizáljuk. A protonált molekulaion m/z=3940±3 értéket mutat. A kapott móltömeg ezért 3939±3 ate (elméleti 3937 ate).
Biológiai példák
A példa
GLP-1-származékok hatástartama se. adagolás után
Különböző találmány szerinti GLP-1-származékok hatástartamának vizsgálatához mértük a plazmakoncentrációt egészséges sertéseknek történő se. adagolás után. Összehasonlító anyagként mértük a GLP-1 (7-37) plazmakoncentrációját se. adagolás után. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. A többi találmány szerinti GLP-1-származék hatástartama ugyanazzal a módszerrel meghatározható.
A sertéseket (40 kg, 50% Duroc, 25% Yorkshire, 25% Danish Landrace) a kísérlet elején megkötözzük. Minden sertésnek 0,5 nmol/kg-testtömeg hatóanyagot adagolunk 50 pmol/l izotóniás oldatban [5 mmol/l foszfát, pH=7,4, 0,02 tömeg% Tween 20, 45 mg/ml mannitol (pirogénmentes, Novo Nordisk)]. A jugularis vénába vezetett katéterből vérmintát veszünk az 1. táblázatban megadott időpontokban. 5 ml vérmintát lehűtött üvegekbe öntünk, amelyek 175 pl vizsgálati oldatot tartalmaznak, amelynek összetétele 0,18 mol/l EDTA, 1500 KIE/ml aprotinin (Novo Nordisk) és 3 tömeg% bacitracin (Sigma), pH=7,4. 30 percen belül a mintákat 10 percen keresztül 5-6000 g értéken centrifugáljuk. A hőmérsékletet 4 °C értéken tartjuk. A felülúszót különböző üvegekbe pipettázzuk, és felhasználásig -20 °C hőmérsékleten tároljuk.
A peptidek plazmakoncentrációját RIA módszerrel határozzuk meg, amelynek során a GLP-1 (7-37) peptid N-terminális szakaszára specifikus monoklonális antitestet használunk. A keresztreaktivitás kisebb, mint 1% a GLP-1 (1-37) és GLP-1 (8-36)-amid között, és kisebb, mint 0,1% a GLP-1 (9-37), GLP-1 (10-36)amid és GLP-1 (11—36)-amid vonatkozásában. A teljes folyamatot 4 °C hőmérsékleten végezzük.
A vizsgálatokhoz 100 pl plazmához keverünk 271 pl 96% etanolt, homogenizáljuk, és 30 percen keresztül 2600 g értéken centrifugáljuk. A felülúszót Minisorp csövekbe dekantáljuk, és teljesen bepároljuk (Savant Speedvac AS290). A bepárlási maradékot vizsgálati pufferben vesszük fel, amelynek összetétele 80 mmol/l NaH2PO4/Na2HPO4, 0,1 tömeg% HSA(Orpha 20/21, Behring), 10 mmol/l EDTA és 0,6 mmol/l tiomerzal (Sigma), pH=7,5. A mintákat a feltételezett koncentrációnak megfelelő térfogatban vesszük fel, és
HU 227 021 Β1 percen keresztül pihentetjük. Minden 300 μΙ mintához 100 μΙ antitestoldatot adunk, amit hígítópufferben vettünk fel, amelynek összetétele 40 mmol/l NaH2PO4/Na2HPO4, 0,1 tömeg% HSA és 0,6 mmol/l tiomerzal, pH=7,5. A nemspecifikus minták előállításához 300 μΙ puffért 100 μΙ hígítópufferrel keverünk. Az egyedi standardeket fagyasztva szárított törzsmintából állítjuk elő 300 μΙ vizsgálati pufferben oldva. A mintákat Minisorp csövekben az antitesttel az előírásoknak megfelelően 72 órán keresztül előinkubáljuk. A mintákhoz 6-7000 CPM-t tartalmazó, 200 μΙ hígítópufferben felvett nyomkövetőt adunk, összekeverjük és 48 órán keresztül inkubáljuk. A csövekhez 1,5 ml szuszpenzió formájában 200 ml/l heparinnal stabilizált borjúplazmát és 18 g/l aktivált szenet (Merck) adunk 40 mmol/l NaH2PO4/Na2HPO4 és 0,6 mmol/l tiomerzál elegyében (pH=7,5). Alkalmazás előtt a szuszpenziót összekever5 jük, és 2 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A mintákat 1 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd 25 percen keresztül 3400 g értéken centrifugáljuk. Közvetlenül a centrifugálás után a felülúszót dekantáljuk, és gamma-számlálóban megszá10 móljuk. A minták koncentrációját az egyedi standard görbék alapján határozzuk meg. Az egyedi vegyületek maximális koncentrációjának százalékában kifejezve a következő plazmakoncentrációkat kaptuk (n=2):
1. táblázat
| Hatóanyag példaszáma * | Idő az adagolás után (h) | ||||||||
| 0,75 | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 24 | |
| GLP-1 (7-37) | 100 | 9 | 1 | ||||||
| 25 | 73 | 92 | 100 | 98 | 82 | 24 | 16 | 16 | 16 |
| 17 | 76 | 71 | 91 | 100 | 84 | 68 | 30 | 9 | |
| 43 | 39 | 71 | 93 | 100 | 91 | 59 | 50 | 17 | |
| 37 | 26 | 38 | 97 | 100 | 71 | 81 | 80 | 45 | |
| 11 | 24 | 47 | 59 | 71 | 100 | 94 | 100 | 94 | |
| 12 | 36 | 54 | 65 | 94 | 80 | 100 | 85 | 93 | |
| 32 | 55 | 53 | 90 | 83 | 88 | 70 | 98 | 100 | 100 |
| 14 | 18 | 25 | 32 | 47 | 98 | 83 | 97 | 100 | |
| 13 | 15 | 22 | 38 | 59 | 97 | 85 | 100 | 76 | |
| 38 | 60 | 53 | 100 | 66 | 48 | 39 | 25 | 29 | 0 |
| 39 | 38 | 100 | 70 | 47 | 33 | 33 | 18 | 27 | 14 |
| 40 | 47 | 19 | 50 | 100 | 51 | 56 | 34 | 14 | 0 |
| 34 | 19 | 32 | 44 | 84 | 59 | 66 | 83 | 84 | 100 |
*: A vizsgált hatóanyag a megadott példában feltüntetett cím szerinti vegyület.
Az 1. táblázat adataiból látható, hogy a találmány 40 szerinti GLP-1-származékok a GLP-1 (7-37) pepiidhez képest nyújtott hatásprofillal rendelkeznek, és a plazmában hosszabb időn keresztül jelen vannak, mint a GLP-1 (7-37). Látható továbbá, hogy a plazmában a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő széles 45 határok között változik a kiválasztott GLP-1-származéktól függően.
β példa cAMP képzés stimulálása klónozott humán 50
GLP-1 receptort kifejező sejtvonalban
A GLP-1-származékok hatékonyságának igazolásához mértük a cAMP-képződés stimulálását klónozott humán GLP-1-receptort kifejező sejtvonalban. A dózis/válasz görbe alapján EC50-értéket határoztunk 55 meg.
A vizsgálatot humán hasnyálmirigy GLP-1-receptort kifejező újszülött hörcsögvesesejteken (az angol „baby hamster kidney” alapján rövidítve BHK-sejtek) végeztük [Knudsen és Pridal: Eur. J. Pharm., 318, 60
429-435 (1996)]. Plazmamembránt állítunk elő [Adelhorstés munkatársai: J. Bioi. Chem. 269, 6275 (1994)] pufferben történő homogenizálással (10 mmol/l TriszHCI és 30 mmol/l NaCI, pH=7,4, amely további komponensként 1 mmol/l ditiotreitolt, 5 mg/l leupeptint (Sigma, St. Louis, MO, USA), 5 mg/l pepstatint (Sigma, St. Louis, MO, USA), 100 mg/l bacitracint (Sigma, St. Louis, MO, USA) és 16 mg/l aprotinint (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dánia) tartalmaz). A homogenizátumot 41 vegyes0/ szacharózréteg tetején centrifugáljuk. A két réteg között található fehér csíkot pufferben hígítjuk, és centrifugáljuk. A plazmamembránokat -80 °C hőmérsékleten tároljuk a felhasználásig.
A vizsgálatokat 96 mérőhelyes mikrotitrálólemezeken végezzük összesen 140 μΙ térfogatban. Az alkalmazott puffer összetétele 50 mmol/l Trisz-HCI (pH=7,4), 1 mmol/l EGTA, 1,5 mmol/l MgSO4, 1,7 mmol/l ATP, 20 mmol/l GTP, 2 mmol/l 3-izobutil-1-metil-xantin, 0,01% Tween 20 és 0,1% humán szérumalbumin (Reinst, Behringwerke AG., Marburg, Németország). Az agonista hatás vonatkozásában vizsgált vegyületeket a
HU 227 021 Β1 pufferben oldjuk és hígítjuk, hozzáadjuk a membránkészítményhez, és az elegyet 2 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A reakciót 25 μΙ 0,05 mol/l HCI hozzáadásával megállítjuk. A mintákat tízszeresére hígítjuk, majd cAMP-re vizsgáljuk szcintillációs vizsgálattal (RPA 538, Amersham, Nagy-Britannia). A mérési eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze:
2. táblázat
| Hatóanyag példaszáma | EC50 (pmol/l) |
| GLP-1 (7-37) | 61 |
| 45. | 120 |
| 43. | 24 |
| 40. | 55 |
| 39. | 5,1 |
| 38. | 54 |
| 37. | 60 |
| 31. | 96 |
| 30. | 41 |
| 26. | 8,8 |
| 25. | 99 |
| 19. | 79 |
| 16. | 3,5 |
Claims (60)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. A GLP-1 (7-37) vagy egy GLP-1 (7-37) analóg származéka, amely származék egy humán GLP-1-receptor-agonista, azzal jellemezve, hogy a származék csak egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely az N-terminálistól vagy a C-terminálistól eltérő aminosavmaradékhoz kapcsolódik.
- 2. A GLP-1 (7-37) vagy egy GLP-1 (7-37) analóg származéka, amely származék egy humán GLP-1-receptor-agonista, azzal jellemezve, hogy a származék csak két lipofil szubsztituenst tartalmaz, ahol az egyik a C-terminális aminosavmaradékhoz kapcsolódik, és a másik az N-terminálistól vagy a C-terminálistól eltérő aminosavmaradékhoz kapcsolódik.
- 3. A GLP-1 (7-37) vagy egy GLP-1 (7-37) analóg származéka, amely származék egy humán GLP-1-receptor-agonista, azzal jellemezve, hogy a származék csak két lipofil szubsztituenst tartalmaz, amelyek az N-terminálistól vagy a C-terminálistól eltérő aminosavmaradékokhoz kapcsolódnak.
- 4. Egy GLP-1 (7-37) analóg származéka, amely származék egy humán GLP-1-receptor-agonista, ahol az analóg GLP-1 (7-C), ahol C értéke 38-45, azzal jellemezve, hogy csak egy lipofil szubsztituenst tartalmaz, amely a C-terminális aminosavmaradékhoz kapcsolódik.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a GLP-1 (7-37) analóg az alábbi csoportból megválasztottArg26-GLP-1 (7-37); Arg34-GLP-1 (7-37); Lys36GLP-1 (7-37); Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-37);Arg26’34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (7-39); Arg26’34Lys49-GLP-1 (7-40);Arg26Lys36-GLP-1(7-37); Arg34Lys36-GLP-1(7-37); Arg26Lys39-GLP-1(7-39); Arg34Lys4°-GLP-1(7-40); Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (7-39); Arg26’34Lys36’40GLP—1(7—40); Gly8Arg26-GLP-1(7-37); Gly8Arg34GLP—1(7—37); Gly8Arg36-GLP-1(7-37); Gly8Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26’34Lys39-GLP-1 (7-39); Gly8Arg26’34Lys40-GLP-1 (7-40); Gly8Arg26Lys36GLP-1 (7-37); Gly8Arg34Lys36-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26Lys39-GLP-1 (7-39); Gly8Arg34Lys40GLP—1(7—40); Gly8Arg26’34Lys36’39-GLP-1(7-39) és Gly8Arg26'34Lys36'40-GLP-1(7-40).
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a GLP-1 (7-37) analóg az alábbi csoportból megválasztottArg26’34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (7-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (7-40); Arg26’34Lys41-GLP-1(7-41); Arg26’34Lys42GLP-1 (7-42); Arg26’34Lys43-GLP-1 (7^13); Arg26’34Lys44-GLP-1 (7-44); Arg2O4Lys45GLP-1 (7-45); Arg26’34Lys38-GLP-1 (1-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (1-39); Arg26’34Lys40GLP-1 (1-40); Arg26 34Lys41-GLP-1 (1-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (1-42); Arg26’34Lys43GLP-1 (1-43); Arg26 34Lys44-GLP-1 (1-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (1-45); Arg26’34Lys38GLP-1 (2-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (2-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (2-40); Arg26’34Lys41GLP-1 (2-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (2^t2); Arg26’34Lys43-GLP-1 (2-43); Arg26’34Lys44GLP-1 (2-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (2-45); Arg26’34Lys38-GLP-1 (3-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (3-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (3^t0); Arg2f234Lys41-GLP-1(3-41); Arg2f234Lys42GLP-1 (3-42); Arg26’34Lys43-GLP-1 (3^t3); Arg26’34Lys44-GLP-1 (3-44); Arg26’34Lys45GLP-1 (3-45); Arg26’34Lys38-GLP-1 (4-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (4-39); Arg26’34Lys40GLP-1 (4-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (4^t1); Arg26’34Lys42-GLP-1 (4-42); Arg26’34Lys43GLP-1 (4-43); Arg26’34Lys44-GLP-1 (4-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (4-45); Arg26’34Lys38GLP-1 (5-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (5-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (5-40); Arg26’34Lys41GLP-1 (5-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (5-42); Arg26’34Lys43-GLP-1 (5-43); Arg26’34Lys44GLP-1 (5-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (5^15); Arg26’34Lys38-GLP-1 (6-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (6-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (6^t0); Arg26’34Lys41-GLP-1 (6-41); Arg26’34Lys42GLP-1 (6-42); Arg26’34Lys43-GLP-1 (6-43); Arg26’34Lys44-GLP-1 (6-44); Arg26’34Lys45GLP-1 (6-45); Arg26Lys38-GLP-1(1-38); Arg34Lys38G LP-1 (1 -38); Arg26’34Lys36’38-G LP-1 (1 -38); Arg26Lys38-GLP-1 (7-38); Arg34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys36’38-G LP-1 (7-38); Arg26’34Lys38GLP-1(7-38); Arg26Lys39-GLP-1(1-39); Arg34Lys3925HU 227 021 Β1GLP-1 (1-39); Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (1-39); Arg26Lys39-GLP-1(7-39); Arg34Lys39-GLP-1(7-39) és Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (7-39).
- 7. Egy GLP-1 (7-37) analóg származéka, amely analóg egy humán GLP-1-receptor-agonista, ahol legalább egy aminosavmaradék lipofil szubsztituenst hordoz, és ahol az analóg az alábbi csoportból megválasztott Arg26’34Lys38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (7-39); Arg26 34Lys40-GLP-1 (7-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (7-41); Arg26’34Lys42GLP-1 (7-42); Arg26'34Lys43-GLP-1 (7-43); Arg26’34Lys44-GLP-1 (7-44); Arg26’34Lys45GLP-1(7-45); Arg26 34Lys38-GLP-1(1-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (1-39); Arg26’34Lys40GLP—1 (1—40); Arg26’34Lys41-GLP—1(1—41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (1-42); Arg26’34Lys43GLP-1(1-43); Arg26 34Lys44-GLP-1(1-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (1-45); Arg26’34Lys38GLP-1 (2-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (2-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (2-40); Arg26’34Lys41GLP-1 (2-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (2^t2); Arg26’34Lys43-GLP-1 (2-43); Arg26’34Lys44GLP-1 (2-44); Arg26 34Lys45-GLP-1 (2-45); Arg26’34Lys38-GLP-1 (3-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (3-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (3-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (3-41); Arg26’34Lys42GLP-1 (3-42); Arg26 34Lys43-GLP-1 (3-43); Arg26’34Lys44-GLP-1 (3-44); Arg26’34Lys45GLP-1 (3-45); Arg26'34Lys38-GLP-1 (4-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (4-39); Arg26’34Lys40GLP-1 (4-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (4^t1); Arg26’34Lys42-GLP-1 (4-42); Arg26’34Lys43GLP-1 (4-43); Arg26 34Lys44-GLP-1 (4-44); Arg26’34Lys45-GLP-1 (4-45); Arg26’34Lys38GLP-1 (5-38); Arg26’34Lys39-GLP-1 (5-39); Arg26’34Lys40-GLP-1 (5-40); Arg26’34Lys41GLP-1 (5-41); Arg26’34Lys42-GLP-1 (5-42); Arg26’34Lys43-GLP-1 (5-43); Arg26’34Lys44GLP-1 (5-44); Arg26'34Lys45-GLP-1 (5-45); Arg26’34Lys38-GLP-1 (6-38); Arg26’34Lys39GLP-1 (6-39); Arg26 34Lys40-GLP-1 (6-40); Arg26’34Lys41-GLP-1 (6-41); Arg26’34Lys42GLP-1 (6-42); Arg26 34Lys43-GLP-1 (6-43); Arg26’34Lys44-GLP-1 (6-44); Arg26’34Lys45GLP—1 (6—45); Arg26Lys38-GLP-1(1-38); Arg34Lys38GLP-1 (1-38); Arg26’34Lys36’38-GLP-1 (1-38); Arg26Lys38-GLP-1(7-38); Arg34Lys38-GLP-1(7-38); Arg26’34Lys36’38-GLP-1 (7-38); Arg26’34Lys38GLP-1 (7-38); Arg26Lys39-GLP-1(1-39); Arg34Lys39GLP-1 (1-39); Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (1-39); Arg26Lys39-GLP-1(7-39); Arg34Lys39-GLP-1(7-39) és Arg26’34Lys36’39-GLP-1 (7-39), azzal a megszorítással, hogy ha csak egy lipofil szubsztituens van jelen, és ez a szubsztituens az N-terminális vagy C-terminális aminosavmaradékához kapcsolódik, akkor a szubsztituens egy alkilcsoport vagy ω-karboxilcsoportot tartalmazó csoport.
- 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens 4-40 szénatomot, előnyösen 8-25 szénatomot tartalmaz.
- 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a rajta lévő karboxilcsoport és az aminosavmaradék aminocsoportja között kialakított amidkötésen keresztül kapcsolódik az aminosavmaradékhoz.
- 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a rajta lévő aminocsoport és az aminosavmaradék karboxilcsoportja között kialakított amidkötésen keresztül kapcsolódik az aminosavmaradékhoz.
- 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens egy spaceren keresztül kapcsolódik az aminosavmaradékhoz.
- 12. A 11. igénypont szerinti származék, ahol a spacer egy egyenes szénláncú alkán-a,ro-dikarbonsavcsoport, amely 1-7 metiléncsoportot, előnyösen 2 metiléncsoportot tartalmaz, és amely egy hidat képez a peptid aminocsoportja és a lipofil szubsztituens aminocsoportja között.
- 13. A 11. igénypont szerinti származék, ahol a spacer ciszteintől eltérő aminosavmaradék vagy dipeptid, előnyösen Gly-Lys.
- 14. A 13. igénypont szerinti származék, ahol a peptid karboxilcsoportja amidkötést képez a Lys vagy a Lys maradékot tartalmazó dipeptid aminocsoportjával, és a Lys spacer vagy Lys maradékot tartalmazó dipeptid spacer másik aminocsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens karboxilcsoportjával.
- 15. A 13. igénypont szerinti származék, ahol a peptid aminocsoportja amidkötést képez a spacerként szolgáló aminosavmaradék vagy dipeptid karboxilcsoportjával, és a spacerként szolgáló aminosavmaradék vagy dipeptid aminocsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens karboxilcsoportjával.
- 16. A 13. igénypont szerinti származék, ahol a peptid karboxilcsoportja amidkötést képez a spacerként szolgáló aminosavmaradék vagy dipeptid aminocsoportjával, és a spacerként szolgáló aminosavmaradék vagy dipeptid karboxilcsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens aminocsoportjával.
- 17. A 13. igénypont szerinti származék, ahol a peptid karboxilcsoportja amidkötést képez a spacerként szolgáló Asp vagy Glu vagy Asp vagy Glu maradékot tartalmazó dipeptid aminocsoportjával, és a spacer karboxilcsoportja amidkötést képez a lipofil szubsztituens aminocsoportjával.
- 18. Az előző igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens részlegesen vagy teljesen hidrogénezett ciklopentano-fenantrén-vázat tartalmaz.
- 19. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
- 20. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens egyenes vagy elágazó szénláncú zsírsavból származó acilcsoport.
- 21. A 20. igénypont szerinti származék, ahol az acilcsoport CH3(CH2)nCO- általános képletű csoport, a képletben n értéke 4-38, előnyösen CH3(CH2)6COCH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO- CH3(CH2)12CO26HU 227 021 Β1CH3(CH2)14CO- CH3(CH2)16CO- CH3(CH2)18COCH3(CH2)20CO- vagy CH3(CH2)22CO- képletű csoport.
- 22. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens egyenes vagy elágazó szénláncú alkán-a,co-dikarbonsav alcsoportja.
- 23. A 22. igénypont szerinti származék, ahol az acilcsoport HOOC(CH2)mCO- általános képletű csoport, a képletben m értéke 4-38, előnyösen 4-24, különösen előnyösen HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)2űCO- vagy HOOC(CH2)22CO- képletű csoport.
- 24. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt CH3(CH2)p((CH2)qCOOH)CHNH-CO(CH2)2CO- általános képletű csoport, a képletben p és q értéke egész szám, ahol p+q értéke 8-33, előnyösen 12-28.
- 25. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO- általános képletű csoport, a képletben r értéke 10-24.
- 26. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO- általános képletű csoport, a képletben s értéke 8-24.
- 27. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3 általános képletű csoport, a képletben u értéke 8-18.
- 28. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt -NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NHCO(CH2)wCH3 általános képletű csoport, a képletben w értéke 10-16.
- 29. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)xCH3 általános képletű csoport, a képletben x értéke 10-16.
- 30. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a lipofil szubsztituens a spacerrel együtt -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)yCH3 általános képletű csoport, a képletben y értéke 0-22.
- 31. Az előző igénypontok bármelyike szerinti származék, ahol a GLP-1 (7-37) összesen legfeljebb hat aminosavmaradéka van kicserélve a genetikai kód által kódolható tetszőleges a-aminosavmaradékra.
- 32. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Lys26(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-37).
- 33. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Lys34(NE-tetradekanoil)-GLP-1(7-37).
- 34. A 2. igénypont szerinti származék, amely Lys26,34-bisZ(N£-tetradekanoil)-GLP-1 (7-37).
- 35. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Lys26(Ns-tetradekanoil)Arg34-GLP-1(7-37).
- 36. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Gly8Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoil)-GLP-1(7-37).
- 37. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg26’34Lys36(Ne-tetradekanoil)-GLP-1(7-37).
- 38. A 3. igénypont szerinti származék, amely L y s 2 6 ’3 4 b I s ζ (Na - (ω - k a r b ο x I - η ο n a d e k a η ο 11))GLP-1(7-37).
- 39. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(N£-(cö-karboxi-nonadekanoil))GLP-1(7-37).
- 40. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(N£-(cű-karboxi-heptadekanoil))GLP-1(7-37).
- 41. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg26’34Lys36(Ns-(co-karboxi-heptadekanoil))GLP—1(7—37).
- 42. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg26’34Lys36(Ne-(ro-karboxi-undekanoil))GLP-1(7-37).
- 43. A 3. igénypont szerinti származék, amely Lys26,34bisz(Ne-(co-karboxi-undekanoil))-GLP-1(7-37).
- 44. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(N£-(cű-karboxi-undekanoil))-GLP-1(7-37).
- 45. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(NE-(co-karboxi-heptanoil))-GLP-1(7-37).
- 46. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg26’34Lys36(N£-(co-karboxi-heptanoil))-GLP-1(7-37).
- 47. A 3. igénypont szerinti származék, amely Lys26’34bisz(Ne-((o-karboxi-heptanoil))-GLP-1(7-37).
- 48. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(N£-(ro-karboxi-pentadekanoil))GLP-1(7-37).
- 49. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(Ne-litokolil)-GLP-1(7-37).
- 50. A 3. igénypont szerinti származék, amely Lys26’34bisz(Ne-((o-karboxi-tridekanoil))GLP—1(7—37).
- 51. A 3. igénypont szerinti származék, amely Lys26,34bisz(Ne-(Y-gl utam il-( N“-tetradekanoil )))GLP—1(7—37).
- 52. A 3. igénypont szerinti származék, amely Lys26,34bisz(Ni:-(Y-glutamil-(Nc‘-hexadekanoil)))GLP-1(7-37).
- 53. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34Lys26(N£-(Y-gl u tárni l-( N“-hexadekanoil )))GLP-1 (7-37).
- 54. Az 1. igénypont szerinti származék, amely Arg34 Lys26(Ne-(Y-gl utam il-( N“-tetradekanoil )))GLP-1 (7-37).
- 55. Gyógyszerkészítmény, amely 1-54. igénypontok bármelyike szerinti származékot tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
- 56. Az 1-54. igénypontok bármelyike szerinti származék alkalmazása a GLP-1 (7-37) pepiidhez képest nyújtott hatásprofillal rendelkező gyógyszerkészítmény előállítására.
- 57. Az 1-54. igénypontok bármelyike szerinti származék alkalmazása nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
- 58. Az 1-54. igénypontok bármelyike szerinti származék alkalmazása inzulinfüggő diabetes melli27HU 227 021 Β1 tus kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
- 59. Az 1-54. igénypontok bármelyike szerinti származék alkalmazása elhízás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. 5
- 60. Az 1-54. igénypontok bármelyike szerinti származék alkalmazása nem inzulinfüggő diabetes mellitus, inzulinfüggő diabetes mellitus és elhízás közül egy vagy több állapot kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK93196 | 1996-08-30 | ||
| DK125996 | 1996-11-08 | ||
| DK147096 | 1996-12-20 | ||
| PCT/DK1997/000340 WO1998008871A1 (en) | 1996-08-30 | 1997-08-22 | Glp-1 derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903714A2 HUP9903714A2 (hu) | 2000-03-28 |
| HUP9903714A3 HUP9903714A3 (en) | 2000-07-28 |
| HU227021B1 true HU227021B1 (en) | 2010-05-28 |
Family
ID=27221005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903714A HU227021B1 (en) | 1996-08-30 | 1997-08-22 | Glp-1 derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1826216A1 (hu) |
| JP (3) | JP3149958B2 (hu) |
| KR (1) | KR100556067B1 (hu) |
| CN (1) | CN1271086C (hu) |
| AT (1) | ATE356830T1 (hu) |
| BR (1) | BRPI9711437B8 (hu) |
| CA (2) | CA2264243C (hu) |
| CZ (1) | CZ300837B6 (hu) |
| DE (3) | DE122009000079I2 (hu) |
| DK (1) | DK0944648T3 (hu) |
| ES (1) | ES2283025T3 (hu) |
| FR (1) | FR09C0054I2 (hu) |
| HU (1) | HU227021B1 (hu) |
| IL (3) | IL128332A0 (hu) |
| NL (1) | NL300422I2 (hu) |
| NO (3) | NO325273B1 (hu) |
| PL (1) | PL192359B1 (hu) |
| PT (1) | PT944648E (hu) |
| RU (1) | RU2214419C2 (hu) |
| UA (1) | UA72181C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998008871A1 (hu) |
Families Citing this family (485)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2359031T3 (es) | 1996-08-08 | 2011-05-17 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Composición farmacéutica que comprende un péptido de exendina-4. |
| DE122009000079I2 (de) * | 1996-08-30 | 2011-06-16 | Novo Nordisk As Novo Alle | Glp-1 derivate |
| US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| US6380357B2 (en) | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
| AU2610799A (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 per cent, forming partially structured micellar-like aggregates |
| EP1056774A1 (en) * | 1998-02-27 | 2000-12-06 | Novo Nordisk A/S | N-terminally truncated glp-1 derivatives |
| JP2002512175A (ja) | 1998-02-27 | 2002-04-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｇｌｐ−１類似体の誘導体類 |
| EP1840134B1 (en) * | 1998-02-27 | 2016-04-13 | Novo Nordisk A/S | GLP-1 derivatives |
| EP1056775B1 (en) | 1998-02-27 | 2010-04-28 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
| EP1062240B1 (en) | 1998-02-27 | 2010-04-28 | Novo Nordisk A/S | N-terminally modified glp-1 derivatives |
| CA2321026A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
| EP1306091A3 (en) * | 1998-07-31 | 2003-05-21 | Novo Nordisk A/S | Stimulation of beta cell proliferation |
| US6720407B1 (en) | 1998-08-28 | 2004-04-13 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| WO2000012116A1 (en) * | 1998-08-28 | 2000-03-09 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| EP1666054A1 (en) * | 1998-08-28 | 2006-06-07 | Eli Lilly & Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| CA2343268A1 (en) | 1998-09-17 | 2000-03-23 | Eli Lilly And Company | Protein formulations |
| MY155270A (en) * | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
| AR021576A1 (es) * | 1998-12-07 | 2002-07-24 | Ipsen Pharma Sas | Analogos del peptido 1-similar al glucagon, uso de los mismos para la manufactura de un medicamento y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| CN1495198A (zh) | 1998-12-07 | 2004-05-12 | �о���Ӧ�ÿ�ѧЭ��ɷ�����˾ | 胰高血糖素样肽-1的类似物 |
| PT1137666E (pt) * | 1998-12-07 | 2008-06-02 | Sod Conseils Rech Applic | Análogos de glp-1 |
| EP1140145B2 (en) * | 1999-01-14 | 2019-05-15 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof |
| AU3273200A (en) | 1999-03-15 | 2000-10-04 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatographic separation of glp-1 and related peptides |
| US6444788B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-03 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof |
| US6451987B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of proteins and peptides |
| CN1344248A (zh) | 1999-03-17 | 2002-04-10 | 诺沃挪第克公司 | 肽的酰化方法和新酰化剂 |
| KR20020002480A (ko) * | 1999-03-17 | 2002-01-09 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 펩티드의 아실화법 및 신규한 아실화제 |
| US6451974B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Method of acylating peptides and novel acylating agents |
| EP1175443A1 (en) * | 1999-04-30 | 2002-01-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
| US6924264B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-08-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
| US6514500B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
| ES2209885T3 (es) | 1999-05-17 | 2004-07-01 | Conjuchem, Inc. | Peptidos insulinotropicos de larga duracion. |
| EP1076066A1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
| US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
| US6569832B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-05-27 | Novo Nordisk A/S | Inhibition of beta cell degeneration |
| AU1269501A (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-30 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration |
| US6844321B2 (en) * | 2000-01-31 | 2005-01-18 | Novo Nordisk A/S | Crystallization of a GLP-1 analogue |
| JP2003525908A (ja) | 2000-03-08 | 2003-09-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 血清脂質の低下 |
| DE10013895A1 (de) | 2000-03-21 | 2001-10-04 | Dmc2 Degussa Metals Catalysts Cerdec Ag | Verfahren zur katalytischen Umsetzung von Kohlenmonoxid in einem Wasserstoff enthaltenden Gasgemisch |
| BR0113178A (pt) * | 2000-08-02 | 2004-04-06 | Theratechnologies Inc | Peptìdeos biológicos modificados com potência aumentada |
| CA2430934C (en) | 2000-12-01 | 2011-06-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas |
| CZ306180B6 (cs) * | 2000-12-07 | 2016-09-14 | Eli Lilly And Company | GLP-1 fúzní proteiny |
| AU2002216097B2 (en) | 2000-12-21 | 2006-09-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism |
| AU2002231688A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
| WO2002069994A2 (en) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Novo Nordisk A/S | Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands |
| US6573237B2 (en) | 2001-03-16 | 2003-06-03 | Eli Lilly And Company | Protein formulations |
| US8981061B2 (en) | 2001-03-20 | 2015-03-17 | Novo Nordisk A/S | Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
| DE10142660A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| US6653492B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-11-25 | Novo Nordick A/S | Preparation of bile acids |
| ES2271255T3 (es) * | 2001-05-02 | 2007-04-16 | Novo Nordisk A/S | Preparacion de acidos biliares. |
| PE20021091A1 (es) | 2001-05-25 | 2003-02-04 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion |
| US20030119734A1 (en) | 2001-06-28 | 2003-06-26 | Flink James M. | Stable formulation of modified GLP-1 |
| US20030082671A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-05-01 | Thomas Hoeg-Jensen | Method for making acylated polypeptides |
| US7595172B2 (en) | 2001-07-24 | 2009-09-29 | Novo Nordisk A/S | Method for making acylated polypeptides |
| DE50212937D1 (de) | 2001-08-22 | 2008-12-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinationspräparate von 1,4- benzothiepin-1,1-dioxidderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung |
| BR0212158A (pt) | 2001-08-31 | 2004-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de diarilcicloalquila, processos para a sua preparação e sua aplicação como ativadores de ppar |
| DE10142659A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| US7399777B2 (en) | 2001-08-31 | 2008-07-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals |
| DE10142663B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme |
| DE10142662B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-07-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10142667B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10142668A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| US6884812B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10142661B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10142722A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-27 | Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt | C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10142665B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-05-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate |
| DE10142666A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| WO2003026591A2 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Imperial College Innovations Ltd. | Modification of feeding behavior |
| WO2003031432A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor |
| IL160917A0 (en) * | 2001-10-18 | 2004-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| JP2005518391A (ja) | 2001-12-21 | 2005-06-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体 |
| JP2005518408A (ja) | 2001-12-29 | 2005-06-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用 |
| BR0306706A (pt) * | 2002-01-08 | 2007-03-27 | Lilly Co Eli | peptìdeo glp-1 estendido, métodos de estimulação do receptor de glp-1 em um indivìduo necessitando de normalização de glicose sanguìnea, de tratamento de um indivìduo profilaticamente para diabetes independente de insulina, de redução ou de manutenção do peso corporal, de tratamento da obesidade, e de tratamento de doenças, em um indivìduo necessitando do mesmo, uso de um composto de glp-1, processo de preparação de uma formulação farmacêutica, e, formulação farmacêutica |
| EP1474163A2 (en) * | 2002-01-10 | 2004-11-10 | Imperial College Innovations Limited | Modification of feeding behavior |
| US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
| NZ534125A (en) | 2002-02-20 | 2006-11-30 | Emisphere Tech Inc | A formulation comprising a GLP-1 compound and a delivery agent |
| US7223796B2 (en) | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
| US7049341B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-05-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
| US7671047B2 (en) | 2002-06-19 | 2010-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
| US7176194B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
| US7176193B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
| CA2744893A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Novo Nordisk A/S | Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators |
| WO2004005342A1 (en) * | 2002-07-04 | 2004-01-15 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 and methods for treating diabetes |
| DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| US7262220B2 (en) | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
| RS20050019A (en) | 2002-07-12 | 2007-09-21 | Sanofi - Aventis Pharma Deutschland Gmbh., | Heterocyclically substituted benzoylureas,method for their production and their use as medicaments |
| US7141561B2 (en) | 2002-07-25 | 2006-11-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
| US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
| US7067488B2 (en) | 2002-09-25 | 2006-06-27 | Theratechnologies Inc. | Modified GLP-1 peptides with increased biological potency |
| US7273921B2 (en) | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Novo Nordisk A/S | Method for producing acylated peptides |
| PL210455B1 (pl) * | 2002-09-25 | 2012-01-31 | Novo Nordisk As | Sposób otrzymywania acylowanych peptydów |
| US20040157922A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments |
| US7208504B2 (en) | 2002-10-12 | 2007-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase |
| WO2004035624A2 (en) * | 2002-10-14 | 2004-04-29 | Novo Nordisk A/S | Glucagon - like peptide - 2 variants |
| DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| US7655618B2 (en) | 2002-12-27 | 2010-02-02 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| WO2004060387A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| US20040242583A1 (en) | 2003-01-20 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use |
| US7179941B2 (en) | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
| DE602004031927D1 (de) | 2003-02-04 | 2011-05-05 | Novo Nordisk As | Injektionsvorrichtung mit drehbarer dosiseinstellungsvorrichtung |
| US7390814B2 (en) | 2003-02-13 | 2008-06-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7652007B2 (en) | 2003-02-13 | 2010-01-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments |
| DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| US7501440B2 (en) | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
| JP4548335B2 (ja) | 2003-03-07 | 2010-09-22 | 味の素株式会社 | 腸管細胞のインスリン産生細胞への変換誘導剤、及び糖尿病治療剤 |
| CA2518336A1 (en) | 2003-03-19 | 2004-11-04 | Eli Lilly And Company | Polyethelene glycol link glp-1 compounds |
| KR20060013369A (ko) | 2003-03-28 | 2006-02-09 | 독립행정법인농업생물자원연구소 | 재조합 단백질이 다량 생산되는 식물 저장 기관의 생산방법 및 신규 재조합 단백질 |
| DE10314610A1 (de) | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| ATE467616T1 (de) | 2003-04-11 | 2010-05-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase |
| EP1617888B1 (en) | 2003-04-23 | 2019-06-12 | Valeritas, Inc. | Hydraulically actuated pump for long duration medicament administration |
| CN102940879B (zh) | 2003-06-03 | 2017-06-06 | 诺沃挪第克公司 | 稳定化的药物肽组合物 |
| WO2004105790A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| CA2532340A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Novo Nordisk A/S | Separation of polypeptides comprising a racemized amino acid |
| WO2005023291A2 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Novo Nordisk A/S | Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes |
| CN100444898C (zh) * | 2003-09-19 | 2008-12-24 | 诺沃挪第克公司 | 治疗肽的清蛋白结合型衍生物 |
| ATE525083T1 (de) * | 2003-11-13 | 2011-10-15 | Novo Nordisk As | Pharmazeutische zusammensetzung umfassend eine insulinotrope glp-1(7-37) analoge, asp(b28)- insulin, und eine oberflächenaktive verbindung |
| US20060287221A1 (en) | 2003-11-13 | 2006-12-21 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
| KR101243648B1 (ko) | 2003-11-20 | 2013-03-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 제조 및 주사 장치용에 최적인 프로필렌 글리콜 함유펩티드 제제 |
| EP2298337B1 (en) | 2003-12-09 | 2017-02-22 | Novo Nordisk A/S | Regulation of food preference using GLP-1 agonists |
| CA2550695A1 (en) | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Glp-1 pharmaceutical compositions |
| ES2393335T3 (es) * | 2003-12-16 | 2012-12-20 | Ipsen Pharma | Análogos de GLP-1 |
| AU2004298424A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Novo Nordisk A/S | Novel GLP-1 compounds |
| US20060286129A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
| BRPI0506662B8 (pt) | 2004-01-06 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | compostos ativadores de glucoquinase |
| BRPI0506694A (pt) * | 2004-01-08 | 2007-05-02 | Theratechnologies Inc | análogos de peptìdeo-1 semelhante ao glucagon com longa duração de ação |
| ATE550041T1 (de) | 2004-01-21 | 2012-04-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Transglutaminase-vermittelte konjugation von peptiden |
| US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7470706B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-12-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7498341B2 (en) | 2004-01-31 | 2009-03-03 | Sanofi Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7402674B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| DE102004005172A1 (de) | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
| KR100564618B1 (ko) | 2004-03-11 | 2006-03-28 | 삼성전자주식회사 | 디스크 드라이브의 층간 탐색 방법 |
| GT200500063A (es) | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
| EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| EP1604988A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals |
| JP2008501765A (ja) | 2004-06-11 | 2008-01-24 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｇｌｐ−１アゴニストを用いた薬剤誘発性肥満の中和 |
| WO2006014425A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Biovalve Technologies, Inc. | Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof |
| PL1789434T3 (pl) | 2004-08-31 | 2014-07-31 | Novo Nordisk As | Zastosowanie tris(hydroksymetylo)aminometanu do stabilizacji peptydów, polipeptydów i białek |
| WO2006028970A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Cengent Therapeutics, Inc. | Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases |
| EP1799711B1 (en) | 2004-10-07 | 2012-06-20 | Novo Nordisk A/S | Protracted exendin-4 compounds |
| WO2006037810A2 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 compounds |
| JP5175103B2 (ja) * | 2004-11-12 | 2013-04-03 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 安定なペプチド製剤 |
| GB0426146D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Bioxell Spa | Therapeutic peptides and method |
| BRPI0518798A2 (pt) | 2004-12-03 | 2008-12-09 | Transtech Pharma Inc | composto, composiÇço farmacÊutica, e, mÉtodos para tratar diabete tipo ii e para tratar uma condiÇço ou distérbio |
| TWI376234B (en) | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| ES2490243T3 (es) | 2005-02-02 | 2014-09-03 | Novo Nordisk A/S | Derivados de insulina |
| JP4933455B2 (ja) | 2005-02-02 | 2012-05-16 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 新規のインスリン誘導体 |
| AU2006224537A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Extended GLP-1 compounds |
| TWI372629B (en) * | 2005-03-18 | 2012-09-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
| US7699833B2 (en) | 2005-05-06 | 2010-04-20 | Moberg Sheldon B | Pump assembly and method for infusion device |
| US20080097291A1 (en) | 2006-08-23 | 2008-04-24 | Hanson Ian B | Infusion pumps and methods and delivery devices and methods with same |
| US8840586B2 (en) | 2006-08-23 | 2014-09-23 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery |
| US7905868B2 (en) | 2006-08-23 | 2011-03-15 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir |
| US8512288B2 (en) | 2006-08-23 | 2013-08-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir |
| US8277415B2 (en) | 2006-08-23 | 2012-10-02 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir |
| US8137314B2 (en) | 2006-08-23 | 2012-03-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion medium delivery device and method with compressible or curved reservoir or conduit |
| TW200722088A (en) * | 2005-05-27 | 2007-06-16 | Sankyo Co | Diabetes remedy |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| ATE529404T1 (de) | 2005-06-30 | 2011-11-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Phenoxyessigsäuren als ppar-delta-aktivatoren |
| EP2233470B1 (en) | 2005-07-04 | 2011-12-07 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Histamine H3 receptor antagonists |
| MX2008000255A (es) | 2005-07-14 | 2008-04-02 | Novo Nordisk As | Activadores de urea glucocinasa. |
| US8106090B2 (en) | 2005-07-20 | 2012-01-31 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
| ES2397289T3 (es) * | 2005-09-22 | 2013-03-06 | Biocompatibles Uk Ltd. | Polipéptidos de fusión de GLP-1 (péptido 1 de tipo glucagón) con resistencia a peptidasa incrementada |
| WO2007123581A1 (en) | 2005-11-17 | 2007-11-01 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
| US8293869B2 (en) | 2005-12-16 | 2012-10-23 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of GLP-1 |
| EP1979311B1 (en) | 2005-12-22 | 2012-06-13 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Phenoxy acetic acids as ppar delta activators |
| EP1984009B1 (en) | 2006-01-18 | 2012-10-24 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions with enhanced stability |
| US11364335B2 (en) | 2006-02-09 | 2022-06-21 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| US11027058B2 (en) | 2006-02-09 | 2021-06-08 | Deka Products Limited Partnership | Infusion pump assembly |
| US11478623B2 (en) | 2006-02-09 | 2022-10-25 | Deka Products Limited Partnership | Infusion pump assembly |
| US12070574B2 (en) | 2006-02-09 | 2024-08-27 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, systems and methods for an infusion pump assembly |
| US11497846B2 (en) | 2006-02-09 | 2022-11-15 | Deka Products Limited Partnership | Patch-sized fluid delivery systems and methods |
| EP1993633B1 (en) | 2006-02-09 | 2016-11-09 | Deka Products Limited Partnership | Pumping fluid delivery systems and methods using force application assembly |
| AU2007225088B2 (en) | 2006-03-13 | 2012-09-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd | Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| EP2241327A1 (en) | 2006-03-15 | 2010-10-20 | Novo Nordisk A/S | Mixtures of Amylin and Insulin |
| CN101410385B (zh) | 2006-03-28 | 2011-08-24 | 高点制药有限责任公司 | 具有组胺h3受体活性的苯并噻唑类 |
| WO2007115039A2 (en) | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Valeritas, Llc | Multi-cartridge fluid delivery device |
| CA2649111C (en) | 2006-04-24 | 2013-09-10 | Eli Lilly And Company | Cyclohexyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| DE602006009631D1 (de) | 2006-05-10 | 2009-11-19 | Biocompatibles Uk Ltd | GLP-1 Peptide enthaltende kugelförmige Mikrokapseln, deren Produktion und deren Verwendung |
| SG163547A1 (en) | 2006-05-29 | 2010-08-30 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| WO2008008363A1 (en) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides |
| US8071103B2 (en) | 2006-07-18 | 2011-12-06 | Centocor, Inc. | Pharmaceutical composition comprising a human GLP-1 mimetibody |
| WO2008017381A1 (de) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| US7455663B2 (en) | 2006-08-23 | 2008-11-25 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion medium delivery system, device and method with needle inserter and needle inserter device and method |
| US7811262B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-10-12 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery |
| US7794434B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-09-14 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery |
| US7828764B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-11-09 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery |
| WO2008025856A2 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Novo Nordisk Health Care Ag | Modified glycoproteins |
| JP2010502670A (ja) | 2006-09-07 | 2010-01-28 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 真性糖尿病のための組合せ治療 |
| ATE538109T1 (de) | 2006-11-15 | 2012-01-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue für die behandlung von obesitas und diabetes geeignete 2-(2-hydroxyphenyl)benzothiadiazine |
| TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
| US8318778B2 (en) | 2007-01-11 | 2012-11-27 | Novo Nordisk A/S | Urea glucokinase activators |
| DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
| DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2008098246A1 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Deka Products Limited Partnership | Automated insertion assembly |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| EP1975176A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-01 | Biocompatibles UK Limited | Novel glp-1 fusion peptides, their production and use |
| US8597243B2 (en) | 2007-04-30 | 2013-12-03 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods allowing for reservoir air bubble management |
| US7963954B2 (en) | 2007-04-30 | 2011-06-21 | Medtronic Minimed, Inc. | Automated filling systems and methods |
| US8434528B2 (en) | 2007-04-30 | 2013-05-07 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods for reservoir filling |
| US8613725B2 (en) | 2007-04-30 | 2013-12-24 | Medtronic Minimed, Inc. | Reservoir systems and methods |
| US7959715B2 (en) | 2007-04-30 | 2011-06-14 | Medtronic Minimed, Inc. | Systems and methods allowing for reservoir air bubble management |
| DK2146760T3 (en) | 2007-04-30 | 2019-01-28 | Medtronic Minimed Inc | FILLING OF RESERVOIR, BUBBLE MANAGEMENT AND DELIVERY SYSTEMS FOR INFUSION MEDIA AND PROCEDURES |
| US8323250B2 (en) | 2007-04-30 | 2012-12-04 | Medtronic Minimed, Inc. | Adhesive patch systems and methods |
| US8604245B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-12-10 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Tri-aryl compounds and compositions comprising the same |
| US20080319221A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Bernd Junker | Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids |
| JP2009019027A (ja) * | 2007-07-16 | 2009-01-29 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体 |
| JP5688969B2 (ja) | 2007-07-16 | 2015-03-25 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | プロテアーゼに対して安定しているペグ化インスリンアナログ |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN101868476B (zh) * | 2007-09-05 | 2015-02-25 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 胰高血糖素样肽-1衍生物及其制药用途 |
| US20100261637A1 (en) | 2007-09-05 | 2010-10-14 | Novo Nordisk A/S | Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use |
| US20100292133A1 (en) | 2007-09-05 | 2010-11-18 | Novo Nordisk A/S | Truncated glp-1 derivaties and their therapeutical use |
| CN101855228B (zh) | 2007-09-11 | 2012-10-24 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮 |
| CA2699152C (en) | 2007-09-12 | 2015-11-24 | Activx Biosciences, Inc. | Spirocyclic aminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| PL2209800T3 (pl) | 2007-11-16 | 2013-12-31 | Novo Nordisk As | Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec |
| US20100317057A1 (en) | 2007-12-28 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues |
| AU2008347241B2 (en) | 2007-12-31 | 2014-09-18 | Deka Products Limited Partnership | Infusion pump assembly |
| US9456955B2 (en) | 2007-12-31 | 2016-10-04 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| US8881774B2 (en) | 2007-12-31 | 2014-11-11 | Deka Research & Development Corp. | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| US10188787B2 (en) | 2007-12-31 | 2019-01-29 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| US8900188B2 (en) | 2007-12-31 | 2014-12-02 | Deka Products Limited Partnership | Split ring resonator antenna adapted for use in wirelessly controlled medical device |
| WO2009088956A2 (en) | 2007-12-31 | 2009-07-16 | Deka Products Limited Partnership | Infusion pump assembly |
| US10080704B2 (en) | 2007-12-31 | 2018-09-25 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| DE102008025008A1 (de) | 2008-05-24 | 2009-11-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| JP5695909B2 (ja) | 2008-01-09 | 2015-04-08 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 極度に遅延した時間作用プロファイルを有する新規なインスリン誘導体 |
| DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| EP2229407B1 (de) | 2008-01-09 | 2016-11-16 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neue insulinderivate mit extrem verzögertem zeit- / wirkungsprofil |
| DE102008025007A1 (de) | 2008-05-24 | 2009-11-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| EP2259791A2 (en) * | 2008-03-05 | 2010-12-15 | Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. | Glp-1 receptor agonists and related active pharmaceutical ingredients for treatment of cancer |
| WO2009115469A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, acylated insulin analogues |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| CN101555214B (zh) | 2008-04-08 | 2012-07-11 | 北京嘉事联博医药科技有限公司 | 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途 |
| WO2009158704A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Duke University | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides |
| EP2310372B1 (en) | 2008-07-09 | 2012-05-23 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| MX2011000847A (es) | 2008-08-06 | 2011-02-25 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Proteinas conjugadas con eficacia prolongada in vivo. |
| US8637647B2 (en) | 2008-09-12 | 2014-01-28 | Novo Nordisk A/S | Method of acylating a peptide or protein |
| EP3881874A1 (en) | 2008-09-15 | 2021-09-22 | DEKA Products Limited Partnership | Systems and methods for fluid delivery |
| DE102009038210A1 (de) | 2009-08-20 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| DE102008051834A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| HUE037449T2 (hu) | 2008-10-17 | 2018-08-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja |
| DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| EP2344519B1 (en) | 2008-11-07 | 2016-09-28 | The General Hospital Corporation | C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (glp-1) |
| IT1392655B1 (it) | 2008-11-20 | 2012-03-16 | Bio Ker S R L | Site-specific monoconjugated insulinotropic glp-1 peptides. |
| EP2362730A4 (en) | 2008-11-21 | 2012-08-29 | High Point Pharmaceuticals Llc | Adamantyl BENZAMIDE CONNECTIONS |
| MX2011005963A (es) | 2008-12-05 | 2011-09-01 | Angiochem Inc | Conjugados de neurotensina o analogos de neurotensina y sus usos. |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| JP5635531B2 (ja) | 2008-12-15 | 2014-12-03 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
| DK2370460T3 (da) | 2008-12-15 | 2014-08-04 | Zealand Pharma As | Glucagon analoger |
| WO2010070251A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| AU2008365559B2 (en) | 2008-12-15 | 2016-02-25 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| AU2010207725B2 (en) | 2009-01-22 | 2015-06-11 | Novo Nordisk Health Care Ag | Stable growth hormone compounds |
| MX2011007544A (es) | 2009-01-23 | 2011-08-12 | Novo Nordisk As | Derivados de factor de crecimiento de fibroblastos 21 (fgf21) con ligante de albumina a-b-c-d-e- y su uso. |
| CN102942626B (zh) * | 2009-03-05 | 2015-11-04 | 江苏豪森医药集团有限公司 | 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途 |
| EP2406266B1 (en) | 2009-03-11 | 2013-12-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
| BRPI1009619B8 (pt) | 2009-06-05 | 2021-05-25 | Veroscience Llc | forma de dosagem farmacêutica |
| AU2014265118B2 (en) * | 2009-06-05 | 2016-11-17 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagouges for the treatment of metabolic disorders |
| US9352025B2 (en) | 2009-06-05 | 2016-05-31 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
| EP2440235A1 (en) * | 2009-06-11 | 2012-04-18 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 and fgf21 combinations for treatment of diabetes type 2 |
| ES2537287T3 (es) | 2009-07-13 | 2015-06-05 | Zealand Pharma A/S | Análogos de glucagón acilados |
| EP2453948B1 (en) | 2009-07-15 | 2015-02-18 | DEKA Products Limited Partnership | Apparatus, systems and methods for an infusion pump assembly |
| CN101987868B (zh) * | 2009-07-30 | 2013-09-04 | 江苏豪森医药集团有限公司 | Glp-1类似物的衍生物或其可药用盐和用途 |
| US8614182B2 (en) | 2009-07-30 | 2013-12-24 | Jiangsu Hansoh Pharmaceuticals Co., Ltd. | GLP-1 analogues and their pharmaceutical salts and uses |
| CN102612376A (zh) | 2009-08-06 | 2012-07-25 | 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 | 具有延长的体内功效的生长激素 |
| EP2470552B1 (en) | 2009-08-26 | 2013-11-13 | Sanofi | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
| US20120270819A1 (en) | 2009-10-02 | 2012-10-25 | Sanofi | Use of compounds with sglt-1/sglt-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone disease |
| WO2011048614A2 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Cadila Healthcare Limited | Short chain peptidomimetics based orally active glp-1 agonist and glucagon receptor antagonist |
| WO2011058082A1 (de) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten und methionin |
| AR080669A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-05-02 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1, una insulina y metionina |
| EP2512518A1 (en) * | 2009-12-16 | 2012-10-24 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 receptor agonist compounds with a modified n-terminus |
| MX338357B (es) | 2010-01-22 | 2016-04-13 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Compuestos estables de la hormona de crecimiento. |
| CA2787178C (en) | 2010-01-22 | 2019-02-12 | Deka Products Limited Partnership | Method and system for shape-memory alloy wire control |
| CN103002918B (zh) | 2010-01-22 | 2016-05-04 | 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 | 体内功效延长的生长激素 |
| BR112012021231A2 (pt) | 2010-02-26 | 2015-09-08 | Basf Plant Science Co Gmbh | método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto |
| EP2539364A1 (en) | 2010-02-26 | 2013-01-02 | Novo Nordisk A/S | Peptides for treatment of obesity |
| EP2542565A1 (en) * | 2010-03-01 | 2013-01-09 | Novo Nordisk A/S | Preparative rp-hplc method for purifying peptides |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| RU2559320C2 (ru) | 2010-03-26 | 2015-08-10 | Ново Нордиск А/С | Новые аналоги глюкагона |
| WO2011123943A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Mount Sinai Hospital | Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist |
| DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| CN107129538B (zh) | 2010-04-27 | 2021-07-16 | 西兰制药公司 | Glp-1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途 |
| EP2565202A4 (en) | 2010-04-30 | 2013-10-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | PEPTIDE FOR IMPROVING THE IN VIVO STABILITY OF A PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE OR ANALOGUES AND PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE AND ANALOGUES HAVING IN VIVO STABILITY IMPROVEMENT |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| CN103068841A (zh) | 2010-06-24 | 2013-04-24 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| ES2606554T3 (es) | 2010-08-30 | 2017-03-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Uso de AVE0010 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 |
| WO2012061466A2 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | The General Hospital Corporation | Methods for treating steatotic disease |
| EP2637698B1 (en) | 2010-11-09 | 2022-04-20 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
| MX345501B (es) | 2010-12-16 | 2017-02-02 | Novo Nordisk As | Composiciones solidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico. |
| CN103298456A (zh) | 2011-01-19 | 2013-09-11 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | Glp-1颗粒和组合物 |
| CN103298457A (zh) | 2011-01-19 | 2013-09-11 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | Glp-1组合物 |
| PE20140969A1 (es) | 2011-01-20 | 2014-07-24 | Zealand Pharma As | Combinacion de analogos del glucagon acilados con analogos de insulina |
| WO2012104834A1 (en) | 2011-02-03 | 2012-08-09 | Pharmedica Ltd. | New oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8809325B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof |
| WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| US8846666B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-30 | Sanofi | Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| EP2691108A1 (en) | 2011-03-28 | 2014-02-05 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
| MX355361B (es) | 2011-04-12 | 2018-04-17 | Novo Nordisk As | Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados. |
| WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| WO2012153196A2 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| WO2013006692A2 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | The General Hospital Corporation | Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) |
| BR112014004726A2 (pt) | 2011-08-29 | 2017-04-04 | Sanofi Aventis Deutschland | combinação farmacêutica para uso no controle glicêmico em pacientes de diabetes tipo 2 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| CN103189389B (zh) * | 2011-09-03 | 2017-08-11 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 新的glp‑ⅰ类似物及其制备方法和用途 |
| CN107266558A (zh) * | 2011-09-06 | 2017-10-20 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | Glp‑1衍生物 |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| CA2849673A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
| UY34347A (es) | 2011-09-26 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Proteínas de función dual para tratar trastornos metabólicos |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| HUE028568T2 (hu) | 2011-10-04 | 2016-12-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Lixiszenatid és hasnyálmirigy vezetékrendszerében bekövetkezett szûkület és/vagy elzáródás kezelésében történõ alkalmazásra |
| EP2763691A1 (en) | 2011-10-04 | 2014-08-13 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract |
| WO2013064669A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 receptor agonist peptide gastrin conjugates |
| EP2788027A2 (en) | 2011-12-09 | 2014-10-15 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 agonists |
| CN104011064A (zh) | 2011-12-29 | 2014-08-27 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 包含非成蛋白质性的氨基酸的二肽 |
| PL2814842T3 (pl) | 2012-02-15 | 2018-12-31 | Novo Nordisk A/S | Przeciwciała wiążące białko 1 rozpoznające peptydoglikan |
| US9550830B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-01-24 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) |
| EP3196214B1 (en) | 2012-02-15 | 2019-07-31 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1) |
| US11524151B2 (en) | 2012-03-07 | 2022-12-13 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| MY171146A (en) | 2012-03-22 | 2019-09-27 | Novo Nordisk As | Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof |
| EP4331667A3 (en) | 2012-03-22 | 2024-05-08 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof |
| EA028929B1 (ru) | 2012-05-03 | 2018-01-31 | Зилэнд Фарма А/С | Аналоги глюкагоноподобного пептида-2 (glp-2) |
| EP2844669B1 (en) | 2012-05-03 | 2018-08-01 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| WO2013167454A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
| EP2846824B1 (en) * | 2012-05-08 | 2017-04-05 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
| EP2664374A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives |
| EP2863895B1 (en) | 2012-06-20 | 2021-04-14 | Novo Nordisk A/S | Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent |
| US9764003B2 (en) | 2012-07-01 | 2017-09-19 | Novo Nordisk A/S | Use of long-acting GLP-1 peptides |
| WO2014010586A1 (ja) | 2012-07-10 | 2014-01-16 | 武田薬品工業株式会社 | 注射用製剤 |
| AU2013295035B2 (en) | 2012-07-23 | 2017-08-03 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| FR2994848B1 (fr) | 2012-08-30 | 2014-08-22 | Univ Paris Curie | Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| EP2908844A1 (en) | 2012-10-17 | 2015-08-26 | Novo Nordisk A/S | Fatty acid acylated amino acids for oral peptide delivery |
| CN105142621A (zh) | 2012-10-24 | 2015-12-09 | 国家健康科学研究所 | 用于预防或治疗糖尿病和促进β-细胞存活的TPL2激酶抑制剂 |
| WO2014093696A2 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Insulin derivatives for diabetes treatment |
| CN104902920A (zh) | 2012-12-21 | 2015-09-09 | 赛诺菲 | 作为glp1/gip双重激动剂或glp1/gip/胰高血糖素三重激动剂的毒蜥外泌肽-4衍生物 |
| CN103059127B (zh) * | 2013-01-07 | 2014-12-17 | 天津嘉宏科技有限公司 | Glp-1类似物及其制备方法与应用 |
| HUE036542T2 (hu) | 2013-03-01 | 2018-07-30 | Fundacio Hospital Univ Vall Dhebron Institut De Recerca | Peptidek retina neurodegeneratív betegségének topikális kezelésében történõ alkalmazásra, különösen diabeteszes retinopátia korai szakaszaiban és más olyan retinabetegségekben, amelyekben a neurodegeneráció lényeges szerepet játszik |
| WO2014145561A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Hepcidin analogues and uses therof |
| WO2014166836A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-16 | Novo Nordisk A/S | Growth hormone compound formulation |
| MX362275B (es) | 2013-04-18 | 2019-01-10 | Novo Nordisk As | Co-agonista de peptido similar a glucagon tipo 1 (glp-1) receptor de glucagon de larga duracion, estables para uso medico. |
| CA3130345A1 (en) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus, system and method for fluid delivery |
| EP3033112B1 (en) | 2013-08-15 | 2020-10-07 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives, and uses thereof |
| GB201315335D0 (en) | 2013-08-29 | 2013-10-09 | Of Singapore | Amino diacids containing peptide modifiers |
| RS57632B1 (sr) | 2013-10-17 | 2018-11-30 | Zealand Pharma As | Acilovani analozi glukagona |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| CN106061940A (zh) | 2013-11-05 | 2016-10-26 | 本古里安大学内盖夫研究发展局 | 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物 |
| EP3066117B1 (en) | 2013-11-06 | 2019-01-02 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds |
| AU2014345569B2 (en) | 2013-11-06 | 2020-08-13 | Zealand Pharma A/S | GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods |
| EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| WO2015086730A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
| WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
| TW201609795A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 |
| CN103884846B (zh) * | 2014-03-06 | 2016-06-08 | 杭州九源基因工程有限公司 | 一种利拉鲁肽生物学活性的检测方法 |
| EP3129041B1 (en) * | 2014-04-07 | 2019-06-12 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 compounds |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| JP6672175B2 (ja) | 2014-05-07 | 2020-03-25 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ−１及び抗ｉｌ−２１を使用した１型糖尿病の治療 |
| ES2890600T3 (es) | 2014-05-16 | 2022-01-20 | Protagonist Therapeutics Inc | Péptidos de tioéter antagonistas de integrina alfa4beta7 |
| WO2015185640A1 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Novo Nordisk A/S | Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| CN104987383A (zh) * | 2014-07-08 | 2015-10-21 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种glp-1衍生物 |
| GB2528436A (en) | 2014-07-15 | 2016-01-27 | Lancaster Univ Business Entpr Ltd | Treatment of neurological diseases |
| RS65136B1 (sr) | 2014-07-17 | 2024-02-29 | Novo Nordisk As | Mutageza usmerena na lokaciju trem-1 antitela za smanjenje viskoziteta |
| KR102482790B1 (ko) | 2014-07-17 | 2022-12-29 | 프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 인터루킨-23 수용체의 경구용 펩티드 억제제 및 염증성 장 질환을 치료하기 위한 그의 용도 |
| PL3189072T3 (pl) | 2014-09-05 | 2019-04-30 | Univ Copenhagen | Analogi peptydowe gip |
| US9809623B2 (en) | 2014-10-01 | 2017-11-07 | Protagonist Therapeutics, Inc. | α4β7 peptide monomer and dimer antagonists |
| WO2016054445A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity |
| ES2630106T3 (es) | 2014-10-07 | 2017-08-18 | Cyprumed Gmbh | Formulaciones farmacéuticas para la administración oral de fármacos peptídicos o proteicos |
| EP3985016A1 (en) | 2014-10-29 | 2022-04-20 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
| CN106999602B (zh) * | 2014-11-27 | 2022-02-01 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1衍生物及其用途 |
| PL3229828T3 (pl) | 2014-12-12 | 2023-07-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacja o ustalonym stosunku insuliny glargine/liksysenatydu |
| AR103246A1 (es) | 2014-12-23 | 2017-04-26 | Novo Nordiks As | Derivados de fgf21 y sus usos |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| CA2979950A1 (en) | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Zealand Pharma A/S | Amylin analogues |
| EP3273981B1 (en) | 2015-03-24 | 2020-04-29 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
| EP3283507B8 (en) | 2015-04-16 | 2019-11-13 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogue |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
| US10787490B2 (en) | 2015-07-15 | 2020-09-29 | Protaganist Therapeutics, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
| EP3359181A1 (en) | 2015-10-07 | 2018-08-15 | Cyprumed GmbH | Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs |
| WO2017117411A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives |
| EP3405476B1 (en) | 2016-01-20 | 2022-05-18 | Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB | METHOD FOR PREPARATION OF PEPTIDES WITH psWANG LINKER |
| EP3196206A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-26 | Lonza Ltd | Method for preparation of liraglutide |
| EP3205660A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-16 | Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB | Method for preparation of peptides with pswang linker |
| EP3205664A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-16 | Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB | Method for preparation of liraglutide using bal linker |
| ES2835033T3 (es) | 2016-03-03 | 2021-06-21 | Novo Nordisk As | Derivados de GLP-1 y sus usos |
| CN108883158A (zh) | 2016-03-04 | 2018-11-23 | 诺和诺德股份有限公司 | 用于肾脏病况的利拉鲁肽 |
| CN108883159A (zh) | 2016-03-04 | 2018-11-23 | 诺和诺德股份有限公司 | 用于糖尿病性足溃疡的利拉鲁肽 |
| CN109641946A (zh) | 2016-03-23 | 2019-04-16 | 巴切姆股份公司 | 胰高血糖素样肽的制备方法 |
| CN109311960A (zh) | 2016-03-23 | 2019-02-05 | 巴切姆股份公司 | 胰高血糖素样肽1类似物的纯化方法 |
| CN109195618A (zh) | 2016-03-23 | 2019-01-11 | 领导医疗有限公司 | 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法 |
| TWI784968B (zh) | 2016-09-09 | 2022-12-01 | 丹麥商西蘭製藥公司 | 澱粉素類似物 |
| WO2018057977A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Delpor, Inc. | Stable compositions for incretin mimetic compounds |
| WO2018065634A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Cyprumed Gmbh | Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs |
| CN110099719A (zh) | 2016-11-28 | 2019-08-06 | 诺和诺德股份有限公司 | 用于改善血糖控制以及减少急性和长期糖尿病并发症的德谷胰岛素 |
| CN110022935A (zh) | 2016-11-28 | 2019-07-16 | 诺和诺德股份有限公司 | 用于心血管病况的德谷胰岛素 |
| WO2018096164A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Novo Nordisk A/S | Insulin degludec for treating diabetes |
| EP3551202B1 (en) | 2016-12-06 | 2024-01-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof |
| WO2018103868A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| WO2018104558A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| JP2020500890A (ja) | 2016-12-09 | 2020-01-16 | ジーランド・ファーマ・ア／エス | Ｇｌｐ−１／ｇｌｐ−２二重アゴニスト |
| ES2979184T3 (es) | 2016-12-09 | 2024-09-24 | Zealand Pharma As | Agonistas duales de glp-1/glp-2 acilados |
| GB201621987D0 (en) | 2016-12-22 | 2017-02-08 | Archer Virgil L See Archer Sheri A Arecor Ltd | Novel composition |
| JP2020514365A (ja) | 2017-03-15 | 2020-05-21 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | メラノコルチン４受容体に結合可能な二環式化合物 |
| WO2018210919A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 compositions and uses thereof |
| CN110691788B (zh) | 2017-05-31 | 2024-05-31 | 哥本哈根大学 | 长效gip肽类似物 |
| AR112480A1 (es) | 2017-08-24 | 2019-10-30 | Novo Nordisk As | Composiciones de glp-1 y sus usos |
| MA50233A (fr) | 2017-09-10 | 2020-07-22 | Novo Nordisk As | Mic-1 et glp-1 destinés à être utilisés dans le traitement de l'obésité |
| EP3681900A4 (en) | 2017-09-11 | 2021-09-08 | Protagonist Therapeutics, Inc. | OPIOID AGONIST PEPTIDES AND THEIR USES |
| US20210261642A1 (en) | 2017-12-19 | 2021-08-26 | Novo Nordisk A/S | Solubility of glp-1 peptide |
| KR102647171B1 (ko) | 2018-02-02 | 2024-03-15 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물 |
| WO2019157268A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Conjugated hepcidin mimetics |
| KR20200135797A (ko) | 2018-02-27 | 2020-12-03 | 제트피 에스피브이 3 케이/에스 | 콤프스타틴 유사체 및 이들의 의학적 용도 |
| AU2019248547A1 (en) | 2018-04-02 | 2020-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-TREM-1 antibodies and uses thereof |
| KR20200141469A (ko) | 2018-04-05 | 2020-12-18 | 썬 파마슈티칼 인더스트리스 리미티드 | 신규한 glp-1 유사체 |
| JP7442823B2 (ja) | 2018-04-06 | 2024-03-05 | シプルメット・ゲーエムベーハー | 治療用ペプチド及び治療用タンパク質の経粘膜送達のための薬学的組成物 |
| WO2019200594A1 (zh) | 2018-04-19 | 2019-10-24 | 杭州先为达生物科技有限公司 | 酰化的glp-1衍生物 |
| WO2019209963A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Deka Products Limited Partnership | Apparatus and system for fluid delivery |
| TWI829687B (zh) | 2018-05-07 | 2024-01-21 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物 |
| WO2019219714A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Novo Nordisk A/S | Compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor |
| TW201946930A (zh) * | 2018-05-15 | 2019-12-16 | 展旺生命科技股份有限公司 | 製備利拉魯肽衍生物的方法 |
| US10905738B2 (en) | 2018-07-05 | 2021-02-02 | Biozeus Desenvolvimento De Produtos Biofarmacêuticos | Synthetic peptides, prodrugs, pharmaceutical compositions and uses |
| WO2020053414A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Novo Nordisk A/S | Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists |
| CN113366014A (zh) | 2018-12-03 | 2021-09-07 | 安泰博医药 | 经修饰的gip肽类似物 |
| EP3938037A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-01-19 | Diet4Life ApS | Combination of dietary peptides |
| JP2022527812A (ja) | 2019-04-01 | 2022-06-06 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | リラグルチドに対する抗体およびその使用 |
| CN114341161A (zh) | 2019-07-10 | 2022-04-12 | 领导医疗有限公司 | 白细胞介素-23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎症性疾病的用途 |
| US20220306695A1 (en) | 2019-08-27 | 2022-09-29 | Zp Spv 3 K/S | Compstatin analogues and their medical uses |
| CN114729022A (zh) | 2019-09-03 | 2022-07-08 | 领导医疗有限公司 | 缀合的铁调素模拟物 |
| BR112022007721A2 (pt) | 2019-11-06 | 2022-07-12 | Novo Nordisk As | Método para o tratamento da demência |
| WO2021089752A1 (en) | 2019-11-07 | 2021-05-14 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid |
| WO2021105393A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Novo Nordisk A/S | Processes for obtaining stable glp-1 compositions |
| CN111040022B (zh) | 2019-12-23 | 2021-12-14 | 万新医药科技(苏州)有限公司 | 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂 |
| EP4086277A4 (en) | 2019-12-30 | 2024-02-14 | Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd. | LONG-ACTING GLP-1 COMPOUND |
| JOP20220169A1 (ar) | 2020-01-15 | 2023-01-30 | Janssen Biotech Inc | مثبطات ببتيدية لمستقبلة انترلوكين-23 واستخدامها في معالجة الأمراض الالتهابية |
| WO2021146454A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Janssen Biotech, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
| AU2021208601A1 (en) | 2020-02-18 | 2022-07-28 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 compositions and uses thereof |
| WO2021198195A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Zealand Pharma A/S | Agonist combination |
| WO2021198196A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Zealand Pharma A/S | Glp-1/glp-2 dual agonists |
| US11478533B2 (en) | 2020-04-27 | 2022-10-25 | Novo Nordisk A/S | Semaglutide for use in medicine |
| EP4142695A1 (en) | 2020-04-29 | 2023-03-08 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine |
| JP2023532622A (ja) | 2020-05-07 | 2023-07-31 | フレゼレクスベア ホスピタル | 高尿酸血症の治療 |
| CN116419750A (zh) | 2020-09-07 | 2023-07-11 | 西普鲁梅有限公司 | 改进的glp-1受体激动剂的药物制剂 |
| EP4222176A4 (en) * | 2020-09-30 | 2024-02-28 | Beijing QL Biopharmaceutical Co., Ltd. | POLYPEPTIDE CONJUGATES AND METHODS OF USE |
| KR20230110570A (ko) | 2020-11-20 | 2023-07-24 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 인터류킨-23 수용체의 펩티드 억제제의 조성물 |
| EP4281034A1 (en) | 2021-01-24 | 2023-11-29 | Forrest, Michael, David | Inhibitors of atp synthase - cosmetic and therapeutic uses |
| FR3120189A1 (fr) | 2021-03-01 | 2022-09-02 | Farid Bennis | Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1 |
| WO2023285347A1 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Novo Nordisk A/S | Novel fatty acid modified urocortin 2 derivatives and the uses thereof |
| WO2023012263A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Novo Nordisk A/S | Solid oral peptide formulations |
| IL311166A (en) | 2021-09-03 | 2024-04-01 | Zealand Pharma As | dosage regimen |
| AU2022344074A1 (en) | 2021-09-08 | 2024-02-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Medicine for prevention and treatment of diseases linked to anti-obesity activity |
| WO2023192873A1 (en) * | 2022-03-28 | 2023-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic immunomodulators |
| WO2024061919A1 (en) | 2022-09-19 | 2024-03-28 | Zealand Pharma A/S | Combination therapy |
| WO2024068848A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Zealand Pharma A/S | Methods for treating obesity |
| EP4345104B1 (en) | 2022-09-30 | 2024-08-28 | Bachem Holding AG | Method for preparing liraglutide |
| TW202421645A (zh) | 2022-11-25 | 2024-06-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 如ｇｌｐ—１之肽治療劑的口服投與 |
| WO2024141760A1 (en) | 2022-12-30 | 2024-07-04 | Algipharma As | Compositions and methods to increase the systemic bioavailability of a polypeptide therapeutic agent undergoing oral administration |
| WO2024165571A2 (en) | 2023-02-06 | 2024-08-15 | E-Therapeutics Plc | Inhibitors of expression and/or function |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
| JP2583257B2 (ja) | 1986-05-05 | 1997-02-19 | ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション | インシュリン向性ホルモン |
| NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| ATE164852T1 (de) * | 1990-01-24 | 1998-04-15 | Douglas I Buckley | Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung |
| DK36492D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Praeparat |
| GB9409496D0 (en) * | 1994-05-12 | 1994-06-29 | London Health Ass | Method for improving glycaemic control in diabetes |
| US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| DE122009000079I2 (de) * | 1996-08-30 | 2011-06-16 | Novo Nordisk As Novo Alle | Glp-1 derivate |
-
1997
- 1997-08-22 DE DE122009000079C patent/DE122009000079I2/de active Active
- 1997-08-22 BR BRPI9711437A patent/BRPI9711437B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 KR KR1019997001750A patent/KR100556067B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-08-22 EP EP07103319A patent/EP1826216A1/en not_active Withdrawn
- 1997-08-22 ES ES97935509T patent/ES2283025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 EP EP97935509A patent/EP0944648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 UA UA99021142A patent/UA72181C2/uk unknown
- 1997-08-22 DE DE69737479A patent/DE69737479D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 IL IL12833297A patent/IL128332A0/xx active IP Right Grant
- 1997-08-22 PT PT97935509T patent/PT944648E/pt unknown
- 1997-08-22 DE DE69737479T patent/DE69737479T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CA CA002264243A patent/CA2264243C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CN CNB971984131A patent/CN1271086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 AT AT97935509T patent/ATE356830T1/de active
- 1997-08-22 RU RU99106518/04A patent/RU2214419C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-08-22 JP JP51118398A patent/JP3149958B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CA CA2468374A patent/CA2468374C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CZ CZ0062999A patent/CZ300837B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 PL PL331896A patent/PL192359B1/pl unknown
- 1997-08-22 WO PCT/DK1997/000340 patent/WO1998008871A1/en active Application Filing
- 1997-08-22 HU HU9903714A patent/HU227021B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-08-22 DK DK97935509T patent/DK0944648T3/da active
-
1999
- 1999-02-02 IL IL128332A patent/IL128332A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-02-26 NO NO19990950A patent/NO325273B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 JP JP2000152778A patent/JP2001011095A/ja active Pending
-
2006
- 2006-07-24 JP JP2006201324A patent/JP2006348038A/ja active Pending
-
2008
- 2008-01-30 IL IL189136A patent/IL189136A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-22 NL NL300422C patent/NL300422I2/nl unknown
- 2009-10-23 FR FR09C0054C patent/FR09C0054I2/fr active Active
- 2009-11-18 NO NO2009027C patent/NO2009027I2/no unknown
-
2019
- 2019-09-20 NO NO2019036C patent/NO2019036I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227021B1 (en) | Glp-1 derivatives | |
| EP1060191B1 (en) | Derivatives of glp-1 analogs | |
| US6268343B1 (en) | Derivatives of GLP-1 analogs | |
| EP1056775B1 (en) | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action | |
| EP1061946B1 (en) | Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates | |
| US6458924B2 (en) | Derivatives of GLP-1 analogs | |
| US8097698B2 (en) | Derivatives of GLP-1 analogs | |
| AU3847897C1 (en) | GLP-1 derivatives | |
| EP1840134B1 (en) | GLP-1 derivatives | |
| MXPA99001823A (en) | Glp-1 derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: LIRAGLUTIDE; REG. NO/DATE: EU/1/09/529/001-005 20090630 Spc suppl protection certif: S1000010 Filing date: 20100519 Expiry date: 20170822 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: LIRAGLUTIDE; REG. NO/DATE: EU/1/09/529/001-005 20090630 Spc suppl protection certif: S1000010 Filing date: 20100519 Expiry date: 20170822 Extension date: 20220822 |