JP2023532622A - 高尿酸血症の治療 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＧＬＰ－１受容体作用薬を用いた、高尿酸血症の治療法に関する。本発明は、太り過ぎおよび肥満の患者における二重盲検プラセボ対照試験に基づくものであるが、この試験では、血清尿酸塩レベルが増加している対象において、大幅な尿酸塩の低下が観察された。【選択図】なし

Description

本発明は、ＧＬＰ－１受容体作用薬を用いた、高尿酸血症の治療法に関するものである。

高尿酸血症は、血清総尿酸塩レベルが高値の病態である。ヒトおよび高等霊長類においては、尿酸がプリン代謝の最終酸化産物である。しかし、ほとんどの他の哺乳動物では、ウリカーゼ酵素が尿酸をさらにアラントインに酸化する。ウリカーゼ酵素を欠くヒトおよび高等霊長類においては、キサンチンおよびヒポキサンチンなどのプリン代謝産物は、キサンチン酸化酵素によって酸化されて尿酸となる。ヒトにおいては、正常範囲の上限が、女性では３６０μｍｏｌ／Ｌ（６ ｍｇ／ｄＬ）、および男性では４００μｍｏｌ／Ｌ（６．８ ｍｇ／ｄＬ）である。尿酸を含む総尿酸塩が血清中に存在することは重要でありまた有益でもある；その理由は、これらの化合物が強力な抗酸化剤だからである。ヒトにおいては、血漿の抗酸化能の約半分が、尿酸を含む総尿酸塩に由来する。

他方、高レベルの血清総尿酸塩、または高尿酸血症は、多くの場合に、複数の疾患に関連する。例えば、高レベルの血清総尿酸塩は、痛風として知られるタイプの関節炎を関節に引き起こすこともある。痛風は、血流における総尿酸塩レベルの濃度上昇に起因し、関節軟骨、腱および周囲の組織に尿酸一ナトリウムまたは尿酸の結晶が蓄積することによって起こる病態である。これらの組織における尿酸塩または尿酸の蓄積は、その組織に炎症反応を惹起する。尿における飽和レベルの尿酸によって、腎臓で尿酸または尿酸塩が結晶化する場合には、ある種の腎結石が形成される。このような尿酸性結石はＸ線透過性であるため、腹部Ｘ線には現れない。したがって、その存在は超音波エコーによって診断せざるを得ない。痛風のある患者であっても、痛風のない患者であっても、最終的には尿酸性腎結石を生ずることがある。さらに、高レベルの血清総尿酸塩は、急性および慢性の尿酸性腎症、ならびに循環器系疾患および高血圧症を含むいわゆるメタボリック症候群に関連することも多い。

従来は、総尿酸塩レベルが高値であることは、無害なものにしか過ぎず、あるいは尿酸の抗酸化活性があるため有益でさえあり得ると考えられていた。しかしながら、より最近では、この見解に対しては異論が唱えられている。むしろ、総尿酸塩は、循環器系疾患および高血圧症の真のリスク因子であることが提唱されている。このように、血清総尿酸塩レベルが高値であること、または高尿酸血症が、高血圧症のリスク因子となることの証拠が存在するのである。

高尿酸血症は、プリン代謝による総尿酸塩産生および尿酸の産生の加速、または尿における総尿酸塩の排泄障害のいずれかによって起こる。プリンを豊富に含む食事の摂取は、高尿酸血症の原因の一つである。食事で高レベルのフルクトースを摂取することもまた、高尿酸血症を引き起こすことがある。その他の食事上の原因としては、高蛋白質および高脂肪の摂取、ならびに飢餓が挙げられる。飢餓の場合には、エネルギーを得るために身体が自身の筋肉を代謝するようになり、その過程で血流にプリンが放出される。高尿酸血症は腎疾患を引き起こすことがあり、また既存の腎病態を悪化させることもある。

近年、高尿酸血症の有病率が有意に増加しており、高尿酸血症は、循環器系疾患、高血圧症、糖尿病、および多くの他の疾患の独立したリスク因子であることが、より多くの臨床試験によって確認されるようになった。尿酸塩低下療法が、これらの疾患の管理において重要な役割を担うこともある。しかし、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）およびフェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）など、現行のキサンチン酸化還元酵素阻害性薬剤は、強い有害作用を有することもある。

本発明者は、太り過ぎおよび肥満である対象の二重盲検プラセボ対照臨床試験によって、血清尿酸塩が増加している対象において、ＧＬＰ－１受容体作用薬（ＧＬＰ－１－ＲＡ）リラグルチド（Lｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）が、血清尿酸塩レベルの臨床的に意義のある低下をもたらし得ることを実証した。この効果は、リラグルチドの体重減少効果とは独立した事象であるようだ。

血清尿酸塩が高値である、正常血糖患者にセマグルチドを投与する症例研究では、尿酸塩レベルの低下に同様の効果を示した。

痛風を有する肥満患者についての別の食事介入臨床試験では、体重がかなり減少するにも関わらず、血清尿酸塩レベルに対する効果は、標準的な食事上の助言を受けている患者と比較して統計的に差がないことが確認された。言い換えると、リラグルチドおよびセマグルチドが示す効果は、それらが有する体重減少効果に起因するものではない。

このように、本発明者は、既存の尿酸塩低下剤の代わりになる、安全な代替薬剤を提供したのである。ＧＬＰ－１－ＲＡは、通常は２型糖尿病の治療において、循環器系のリスクを低下させ、場合によってはまた、体重減少をもたらすことが知られているが、本発明は、ＧＬＰ－１－ＲＡのさらなる別の有益な効果であって、重度の障害に対する効果を提供するものである。

第１の局面において、本開示は、対象の高尿酸血症の治療に用いるグルカゴン様ペプチド－１受容体作用薬に関する。

他の局面において、本開示は、高尿酸血症の治療を必要とする対象に、治療有効量のＧＬＰ－１受容体作用薬を投与することによる、それの治療法に関する。

本開示はさらに、高尿酸血症の治療薬剤の調製におけるＧＬＰ－１受容体作用薬の利用、および高尿酸血症の治療におけるＧＬＰ－１受容体作用薬を含む医薬組成物または薬剤に関するものである。

好ましい一実施態様においては、高尿酸血症に罹患している対象は、血糖値が正常であるか、あるいはＨｂＡ１Ｃレベルが正常である。

該ＧＬＰ－１受容体作用薬は、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド（Ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、デュラグルチド（ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、およびセマグルチドから選択されてもよい。該ＧＬＰ－１受容体作用薬は、チルゼパチドなどの二重ＧＬＰ－１－ＧＩＰ受容体作用薬であってもよく、あるいは二重ＧＬＰ－１－グルカゴン受容体作用薬であってもよい。

好ましい実施態様においては、該ＧＬＰ－１受容体作用薬は、リラグルチドであり、その用量は、１日１回でリラグルチドを１～３ｍｇ（１．２～１．８ｍｇなど）であり、好ましくは３ｍｇである。投与は、好ましくは皮下注射である。

リラグルチドは、体重減少については、用量が１日１回で３ｍｇ、および循環器系リスクの低減に関しては、用量が１日１回で１．２～１．８ｍｇとして承認されている。これらいずれの場合においても、治療は、終点レベルに達するまで、用量上昇を用いて開始される。

異なる時点（週数）における、ｍｇ／ｄＬで表した血清尿酸塩。推定値は、－８週および０週（点線；ｎ＝１５５）における未補正平均値、および５２週のデータ（実線；ｎ＝１３４）についてのＡＮＣＯＶＡモデル（層化因子について補正した、すなわち、性別、年齢カテゴリー、肥満分類ならびにベースラインにおける転帰のレベル）による最小二乗平均推定値である。５２週の黒丸はリラグルチド群（ｎ＝６９）を示し、白丸はプラセボ群（ｎ＝６５）を示す。誤差棒はＳＥを表す。 患者は、登録時の血清尿酸塩レベルに基づいて四分位数に分類した。この図は、試験の最終時点における血清尿酸塩レベル（ｍｇ／ｄＬ）を示している。 試験の最終時点における血清尿酸塩レベル（ｍｇ／ｄＬ）。この図は、２型糖尿病を随伴する患者（ｎ＝５）を除外した図２の上位四分位数を示している；糖尿病治療薬を除外した後にｎ＝２９。

定義
「正常グルコースレベル」は、用語「正常血糖の」および「正常」の同義語として用いられ、６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄＬ）未満の空腹時静脈血漿グルコース濃度を指す。この量は無作為のものであるが、そのような値は、正常耐糖能が証明されている対象において認められるものであった；しかしながら、経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）で測定した場合には、一部では耐糖能異常（ＩＧＴ）を有していることもある。正常血糖値を超えるグルコースレベルは、前糖尿病性病態とみなされる。

本明細書中の用語「高尿酸血症」は、女性および男性において、血清尿酸塩（ｓＵＡ）が６．０ｍｇ／ｄＬ以上のレベルに上昇している患者の病状を意味する。多くの因子が高尿酸血症の原因となり、そのような因子としては、遺伝的なもの、インスリン抵抗性、高血圧症、腎機能不全、肥満、食事、利尿剤の利用、およびアルコール性飲料の摂取が挙げられる。高尿酸血症の原因を、３種類の機能型に分類することができる：尿酸産生増加型、尿酸排泄減少型、および混合型であり、混合型は、前２者の病因の両方を含むものである。産生増加型病因は、食事においてプリンが高レベルであること、およびプリン代謝が増加することによるものである。排泄減少型病因は、腎臓疾患、特定の薬剤、および尿酸と他の分子との間の排泄の競合によるものである。混合型については、アルコールおよび／または食事におけるフルクトースが高レベルであること、ならびに飢餓が挙げられる。高尿酸血症では、典型的には、尿酸塩代謝障害に起因して、過飽和体液において尿酸塩結晶が形成されて、関節、痛風結節、および実質臓器に蓄積すると、痛風を発症する。尿酸は、プリン代謝の最終産物であり、ヒポキサンチン→キサンチン→尿酸のカスケードで生成する。

本発明の範囲における用語「ＧＬＰ－１受容体作用薬」（ＧＬＰ－１－ＲＡ）は、外因性ＧＬＰ－１（天然または合成）、ＧＬＰ－１受容体を介してシグナル伝達を促進するＧＬＰ－１類似体および他の物質（ペプチド性であるか非ペプチド性であるかに関わらず、例えば、低分子）を含むが、これらのみに限定されるものではない。該外因性ＧＬＰ－１は、天然および合成のＧＬＰ－１、特にヒトＧＬＰ－１を含む。該ＧＬＰ－１類似体は、酵素的分解、例えばＤＰＰ－４および／またはＮＥＰ２４．１１による酵素的分解に耐性である、もしくはそれらの酵素的分解に対する感受性が低下している、より長時間持続作用する類似体を含む。この用語は、さらにグルカゴン受容体に作用する二重および三重ＧＬＰ－１受容体作用薬およびさらにＧＩＰ受容体に作用する二重ＧＬＰ－１－ＲＡを含む。

承認されているＧＬＰ－１受容体作用薬の例としては、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチドが挙げられる。

本明細書中の用語「治療」および「治療する」は、病態、疾病または障害と闘う目的の、患者の管理および処置を指す。この用語は、患者が罹患している所定の病態に対する、あらゆる治療を含むことを意図するものであり、そのような治療としては、症状または合併症を低減または軽減する；病態、疾病または障害の進行を遅延させる；病態、疾病または障害を治癒または除去する；および／または病態、疾病または障害を予防する目的で、活性化合物を投与することなどが挙げられ、ここで「予防する」または「予防的」は、疾病を予防する、遅延させる、または軽減する目的で行う、症状または合併症の発症リスクを予防、遅延、または軽減する患者の管理および処置を指すものであると理解されたい。治療すべき患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒト、男性または女性である。治療すべき患者の年齢は、様々であり得る。

血清尿酸（ＳＵＡ）濃度は、ヒトの健康についての重要なパラメーターである。ＳＵＡ恒常性の変化は多くの疾患に関連する。例えば、異常な高ＳＵＡレベルは、高尿酸血症とよばれ、痛風の根本原因であり、また循環器系疾患、高血圧症、および腎疾患に相関する。より最近の研究では、高尿酸血症が、これらの疾患の発生または進行に直接寄与し得ることが実証されている。尿酸の産生を直接的に阻害する治療は、痛風に加えて、高尿酸血症関連循環器疾患およびその他の疾患を予防および／または治療するのに有効であり得る。

高尿酸レベルは、尿酸塩結晶化、酸化ストレス、炎症および内皮機能不全を起こす可能性がある。

２０１６年のＣｈｅｎらの報告（「高尿酸血症関連疾患とキサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）阻害剤：概説（Ｈｙｐｅｒｃｕｒｉｃｅｍｉａ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ （ＸＯＲ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ）」、Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｍｏｎｉｔ ２２：２５０１－２５１２）では、痛風、腎結石、腎不全（急性または慢性の尿酸塩腎症）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心不全、脳卒中、２型糖尿病、メタボリック症候群、および非アルコール性脂肪肝疾患の、独立したリスク因子として高尿酸血症を挙げている。このように、循環器系疾患および多くの他の疾患において、尿酸は主要な役割を担っており、全く関係のない因子という訳ではないのである。

特定の実施態様において、該対象は成人などのヒトである。さらに他の実施態様において、該対象は痛風および／または腎不全に罹患している。

本開示では、総血清尿酸塩を低下させる方法、および高尿酸血症に関連する痛風、腎不全および他の疾患の治療について説明する。

別の一局面においては、対象における高尿酸血症の治療は、該治療が必要な哺乳動物に、治療有効量のＧＬＰ－１－ＲＡおよび尿酸合成阻害剤を投与することを含み、ここで該尿酸合成阻害剤は、ＧＬＰ－１－ＲＡの前、後、またはＧＬＰ－１－ＲＡと同時に投与する。

付属の実施例において観察された効果は、最高値の血清尿酸塩レベルを有する群において最も高い。したがって、治療開始前に、対象が６ｍｇ／ｄＬを超える血清尿酸レベル（６．５ｍｇ／ｄＬ超、例えば６．８ｍｇ／ｄＬ超、または７ｍｇ／ｄＬ超など）を有することが好ましい。

この治療は、８週間で少なくとも０．１ｍｇ／ｄＬ（少なくとも０．２ｍｇ／ｄＬなど）、例えば８週間で少なくとも０．３ｍｇ／ｄＬ以上、尿酸レベルを低下させることに有効である。

他の実施態様において、該治療は、再燃数およびその重症度を低下させる。またさらなる実施態様においては、該対象のＶＡＳ（視覚的アナログ尺度）疼痛およびＶＡＳ疲労が軽減する。

視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）は、アンケートで用いることのできる心理的応答尺度である。直接的に測定することのできない主観的な特質または態度を調べる道具なのである。ＶＡＳ項目に返答する場合には、返答者が２つの端点間の連続線に沿った一つの位置を指し示すことによって、示されている内容に一致する返答者のレベルを特定する。

実証された尿酸塩低下効果は、以下のうちの１種類以上を軽減すると予想される：
関節痛、関節滲出液、関節のびらん（関節腔狭小化または関節軟骨の分解を含む）、尿酸結晶の析出、および関節における尿酸の蓄積。

ＧＬＰ－１－ＲＡ
本開示にしたがって用いられる好ましいＧＬＰ－１－ＲＡは、現在承認されている以下のＧＬＰ－１－ＲＡである：
エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドまたはセマグルチド。

リラグルチドは、ＧＬＰ－１受容体作用薬、Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ２６－（Ｎ－ε－（γ－Ｌ－グルタミル（Ｎ－α－ヘキサデカノイル）））－ＧＬＰ－ｌ（７－３７）である。リラグルチドは、ＷＯ９８／０８８７１の実施例３７に記載されるような方法で、調製するのであってもよい。

エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチドは、医薬組成物の形態で投与するのであってもよい。該医薬組成物は、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドを、０．１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含むのであってもよい。いくつかの実施態様においては、該医薬組成物は、０．０１～５０ｍｇ、または０．０１～２０ｍｇ、または０．０１～１０ｍｇ／ｍｌのエキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドを含む。いくつかの実施態様においては、該医薬組成物は、１～２０ｍｇ／ｍｌのエキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドまたはセマグルチドを含む。

本明細書に記載の医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤、例えば、緩衝液システム、防腐剤、毒性物質、キレート剤、安定化剤および界面活性剤から成る群から選択されるものをさらに含んでいてもよい。いくつかの実施態様においては、該医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤（緩衝液、等張剤、および防腐剤から成る群から選択される１種類以上など）を含む。薬学的有効成分と共に各種の賦形剤を処方することは、当該技術分野において公知である；例えば、レミントン：製剤学の科学と実際（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）（例えば、第１９版（１９９５）、およびそれ以降のいずれかの版）を参照のこと。用語「賦形剤」は、治療有効成分（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドまたはセマグルチド）以外の任意の要素を広く指す。該賦形剤は、不活性（ｉｎｅｒｔ）物質、不活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）物質、および／または医学的に活性のない物質であってもよい。

いくつかの実施態様においては、該医薬組成物は、リン酸ナトリウム緩衝液など、例えば、リン酸二ナトリウムなどのリン酸緩衝液を含む。いくつかの実施態様においては、該医薬組成物は、プロピレングリコールなどの等張剤を含む。いくつかの実施態様においては、該医薬組成物は、フェノールなどの防腐剤を含む。

該医薬組成物は、溶液の形態であっても、懸濁液の形態であってもよい。いくつかの実施態様においては、該医薬組成物は、水溶液または水性懸濁液などの水性組成物である。用語「水性組成物」は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む組成物であると定義される。同様に、用語「水溶液」は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む溶液であると定義され、用語「水性懸濁液」は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む懸濁液であると定義される。水性組成物は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水、または少なくとも６０％、７０％、８０％、さらにまたは少なくとも９０％ｗ／ｗの水を含むものであってもよい。いくつかの実施態様においては、該医薬組成物は７．５～９．０の範囲のｐＨを有する。

いくつかの実施態様においては、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドが、医薬組成物の形態で投与されるが、ここで該医薬組成物は、約１～２０ｍｇ／ｍｌのエキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、またはセマグルチド、好ましくはリラグルチド；約２～１５ｍＭのリン酸緩衝液；約２～２５ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコール；約１～１８ｍｇ／ｍｌのフェノールを含み；該医薬組成物のｐＨが７．５～９．０の範囲である。いくつかの実施態様においては、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、またはセマグルチド、好ましくはリラグルチドが、医薬組成物の形態で投与されるが、ここで該医薬組成物は、約６ｍｇ／ｍｌのエキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、またはセマグルチド、好ましくはリラグルチド；約１．４２ｍｇ／ｍｌのリン酸二ナトリウム二水和物；約１４．０ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコール；約５．５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含み；該医薬組成物のｐＨが約８．１５である。いくつかの実施態様においては、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、またはセマグルチド、好ましくはリラグルチドが、医薬組成物の形態で投与されるが、ここで該医薬組成物は、６ｍｇ／ｍｌのエキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、またはセマグルチド、好ましくはリラグルチド；１．４２ｍｇ／ｍｌのリン酸二ナトリウム二水和物；１４．０ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコール；５．５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含み；該医薬組成物のｐＨが８．１５である。

エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドが、治療有効量（２型糖尿病を治療する、循環器系疾患のリスクを低下させる、または体重減少を誘導する治療有効量など）で投与するのであってもよい。エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド好ましくはリラグルチドまたはセマグルチドの治療有効量は、医者が評価し得る。エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドまたはセマグルチドの用量は、０．１～１０ｍｇの範囲であってもよい。

エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドを、１日１回投与するのであってもよい。いくつかの実施態様においては、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドを、１日１回、その日の任意の時点で投与する。エキセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチドを、毎週１回、投与するのであってもよい。いくつかの実施態様においては、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドの１日用量は、０．４～４．０ｍｇの範囲（０．４～２．０ｍｇの範囲など）である。いくつかの実施態様においては、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドの１日用量は、０．６、１．２、および１．８ｍｇから成る群から選択される。いくつかの実施態様においては、リラグルチドの１日用量は３．０ｍｇである。

ＧＬＰ１－ＲＡのうちの一部のものは、毎日投与が認められており、また毎週投与が認められているものもある。セマグルチドは、毎週１回投与が認められており、また本開示の用途では、毎週１回０．２５～５ｍｇ、好ましくはで毎週１回０．５～２．５ｍｇの用量が意図される。投与は低レベルから開始し、薬効に達するまで増加させる。本明細書に記載の実施例では、毎週１回０．５ｍｇで臨床効果が得られることの証拠を提示している。デュラグルチドもまた、毎週１回の投与が認められており、また本開示の用途では、毎週１回０．２５～５ｍｇ、好ましくは毎週１回０．５～１．５ｍｇの用量が意図される。

ＧＬＰ１－ＲＡは、経口投与可能であるが、はるかに高用量となる。例えば、セマグルチドは、Ｔ２ＤＭの治療に関して、１日当たり７～１４ｍｇの経口用量が承認されている。セマグルチドおよびその他のＧＬＰ１－ＲＡの日用量は、１日当たり１～２５ｍｇの用量範囲（１日当たり５～１５ｍｇなど）が意図される。

いくつかの実施態様においては、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドに関して言及される場合の本明細書中の用語「長期治療」は、治療効果が得られる量と頻度で投与することを意味する。いくつかの実施態様においては、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドに関して言及される場合の本明細書中の用語「長期治療」は、０．４～４．０ｍｇ（０．６、１．２、１．８ｍｇ、または３．０ｍｇなど）のエキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドまたはセマグルチドを１日１回投与することを意味する。

エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドは、非経口投与、例えば、皮下注射によって投与するのであってもよい。エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドまたはセマグルチドは、ペン型注入器（３ｍｌの使い捨てのペン型注入器など）を用いて投与するのであってもよい。セマグルチドは、経口投与が承認されており、本開示にしたがう経口または注射可能な形態を用いることができる。他のＧＬＰ－１受容体作用薬を、類似の処方を用いて経口投与用に製剤化するのであってもよい。

いくつかの実施態様においては、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドまたはセマグルチドを、長期治療で、少なくとも６か月間（少なくとも９か月間など、例えば、少なくとも１２か月間以上）、血清尿酸塩レベルが減少する長期治療の期間において、投与する。

エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドまたはセマグルチドを、持続放出製剤（毎週１回投与する製剤など）として投与するのであってもよい。

二重ＧＬＰ－１－ＧＩＰ受容体作用薬（チルゼパチドおよび二重ＧＬＰ－１－グルカゴン受容体作用薬など）も、本願の範囲に含まれる。

併用治療
高尿酸血症の治療をすでに受けている対象に、ＧＬＰ－１－ＲＡを補助療法として投与するのであってもよい。他の実施態様においては、以前にＸＯＩによる治療を受けていたが、効果が得られなかった、あるいは副作用が現れた対象に、安全な代替としてＧＬＰ－１－ＲＡを用いる。ＸＯＩは、アロプリノール、フェブキソスタット、またはトピロキソスタット（ｔｏｐｉｒｏｘｏｓｔａｔ）であってもよい。

以前の治療の転帰は、アロプリノールに対する過敏性、もしくはアロプリノール治療中の治療に起因する有害事象のこともある。

他の実施態様においては、該対象は、ＸＯＩ療法（アロプリノール療法など）に応答しなかった。

さらに他の実施態様においては、該対象は、ＳＧＬＴ２阻害剤療法を受けていない。

該対象の血糖値およびＨｂＡ_１Ｃが正常であれば、該対象は、インスリンまたはインスリン類似体による療法を受けてはいないと予想される。

対象
本開示のＧＬＰ－１受容体作用薬で治療する対象は、好ましくはヒトである。該対象は、痛風に罹患していても、罹患していなくてもよい。該対象は、変形性関節症に罹患していてもよい。

好ましい実施態様においては、該対象は、腎臓機能不全（腎障害など）を有する。既存の尿酸塩低下薬剤は、そのような対象に重度の副作用を引き起こすことがあり、禁忌である。

いくつかの実施態様においては、該対象は、太り過ぎまたは肥満である。

本明細書において、肥満は、健康に有害作用を及ぼし得る度合いの、過剰の身体脂肪が蓄積し、それによって一般的に平均余命の短縮および／または健康問題の増加を引き起こし得る病状と定義される。したがって、一実施態様において、治療を受ける該対象は、太り過ぎまたは肥満である。

体重と身長を比較する肥満度指数（ＢＭＩ）を測定する。一般的に、ＢＭＩが２５と３０の間である人は太り過ぎまたは前肥満とみなされ、ＢＭＩが３０を超える場合には、肥満とみなされる。病的肥満である対象は、ＢＭＩが３５を超える。

一実施態様においては、該対象のＢＭＩは、２５ｋｇ／ｍ^２超（３０ｋｇ／ｍ^２超など）、例えば、３５ｋｇ／ｍ^２超（４０ｋｇ／ｍ^２超など）である。

一実施態様においては、該対象のＢＭＩは、３０ｋｇ／ｍ^２超である。

一実施態様においては、該対象のＢＭＩは、３５ｋｇ／ｍ^２超である。

血糖値が正常である対象の治療は、本開示の範囲に含まれる。正常血糖は、ＷＨＯの糖尿病診断基準を参照して定義される。例えば、メトホルミンによって空腹時血糖値が低下している対象の治療もまた、本開示の範囲に含まれる。本開示の実施態様において、該対象は糖尿病を有していない。

血清尿酸塩レベルに対するＧＬＰ－１受容体作用薬の効果が、血糖を低下させることによって媒介されるものではないことを、本発明者は明らかにした。臨床試験に登録した対象は、ＷＨＯ基準にしたがえば、糖尿病ではなかった。少数名がメトホルミン治療を受けており、総合医によって２型糖尿病と診断されていた。結果（図３）からこれらの若干名を除外すれば、グルコース低下によってこの効果が媒介されるのではないことが分かる。

該対象は、空腹時血糖値が７．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満（６．５ｍｍｏｌ／Ｌなど）、好ましくは６．１ｍｍｏｌ／Ｌ未満、６．０未満、５．５未満、または５．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であってもよい。ＧＬＰ－１－ＲＡが空腹時血糖値を下げるので、治療開始前であれば空腹時血糖値を好適に判定し得る。

ＨｂＡ_１Ｃのレベルで表せば、好適には、これは４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（４６未満など）、例えば、４２未満（４０ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満など）である。

ＷＨＯ糖尿病診断基準を下の表に示す。

項目
以下に、本開示を連番項目で説明する。
項目１：対象において、高尿酸血症の治療に用いるグルカゴン様ペプチド－１受容体作用薬。
項目２：項目１の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が正常血糖である、または正常ＨｂＡ１Ｃレベルを有する、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目３：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該ＧＬＰ－１受容体作用薬が、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド、好ましくはリラグルチドまたはセマグルチドから選択される、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目４：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該ＧＬＰ－１受容体作用薬が、チルゼパチドなどの二重ＧＬＰ－１－ＧＩＰ受容体作用薬である、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目５：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該ＧＬＰ－１受容体作用薬が、二重ＧＬＰ－１－グルカゴン受容体作用薬である、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目６：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が痛風に罹患していない、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目７：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が痛風に罹患している、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目８：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が太り過ぎまたは肥満である、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目９：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が腎臓機能不全を有する、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目１０：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が変形性関節症を有する、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目１１：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が、キサンチン酸化還元酵素阻害剤（ＸＯＩ）による治療を受けている、または受けていた、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目１２：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象がアロプリノールによる治療を受けている、または受けていた、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目１３：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象がアロプリノールに過敏性である、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目１４：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が、アロプリノール療法などのＸＯＩ療法に応答しない、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目１５：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象がＳＧＬＴ２阻害剤療法を受けていない、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目１６：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象がインスリン療法もインスリン類似体療法も受けていない、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目１７：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象の空腹時血糖値が７．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満（６．５ｍｍｏｌ／Ｌなど）、好ましくは、６．１ｍｍｏｌ／Ｌ未満、６．０未満、５．５未満、または５．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満である、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目１８：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象のＨｂＡ１Ｃレベルが４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（４６未満など）、例えば、４２未満（４０ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満など）である、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目１９：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が糖尿病ではない、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目２０：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象の血清尿酸レベルが治療開始前に６ｍｇ／ｄＬ超（６．５ｍｇ／ｄＬ超など）、例えば、６．８ｍｇ／ｄＬ超または７ｍｇ／ｄＬ超である、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目２１：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該尿酸レベルが、８週間で少なくとも０．１ｍｇ／ｄＬ（少なくとも０．２ｍｇ／ｄＬなど）、例えば、少なくとも０．３ｍｇ／ｄＬ以上、低下する、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目２２：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該治療によって、関節痛、関節滲出液、尿酸結晶の析出、関節における尿酸の蓄積が軽減する、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目２３：前記項目のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該ＧＬＰ－１受容体作用薬がリラグルチドであり、その用量が１日１回、１～３ｍｇのリラグルチド（１．２～１．８ｍｇなど）、好ましくは、３ｍｇである、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
項目２４：痛風に罹患している対象の関節痛を軽減する方法であって、該方法が治療有効量のＧＬＰ－１－ＲＡを投与することを含む、方法。
項目２５：痛風に罹患している対象の疲労を軽減する方法であって、該方法が治療有効量のＧＬＰ－１－ＲＡを投与することを含む、方法。
項目２６：痛風に罹患している対象の再燃を軽減する方法であって、該方法が治療有効量のＧＬＰ－１－ＲＡを投与することを含む、方法。
項目２７：痛風に罹患している対象の関節滲出液を減少させる方法であって、該方法が治療有効量のＧＬＰ－１－ＲＡを投与することを含む、方法。
項目２８：痛風に罹患している対象の尿酸結晶の析出を軽減する方法であって、該方法が治療有効量のＧＬＰ－１－ＲＡを投与することを含む、方法。
項目２９：痛風に罹患している対象の関節における尿酸の蓄積を軽減する方法であって、該方法が治療有効量のＧＬＰ－１－ＲＡを投与することを含む、方法。

以下の非限定的実施例は、該組成物の有利な特性を具体的に示すものである。

実施例
実施例１：リラグルチドの臨床試験
背景：痛風と肥満との間には関連性がある。尿酸塩を低下させることは痛風管理［１］の基本であり、また尿酸塩レベルは中心性肥満に相関する。以前に実施された試験は、体重減少が血清尿酸塩に正の効果を有することを示唆しているが、その試験は人数が少なく小規模である［２］。

目的：まず、低カロリー食誘導性体重減少、次いで、体重を減少させる薬剤リラグルチド（グルカゴン様ペプチド１受容体作用薬）またはプラセボへの無作為化で、血清尿酸塩レベルに対する効果を評価すること。

方法：無作為化二重盲検のプラセボ対照並行群間単一施設試験［３］で実施した減量試験（ＬＯＳＥ－ＩＴ ｔｒｉａｌ：ＮＣＴ０２９０５８６４）において、太り過ぎおよび肥満で膝関節痛を有する１５６名の個体について、まず、ケンブリッジ減量計画（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｗｅｉｇｈｔ Ｐｌａｎ；８００～１０００ｋｃａｌ／日）に沿って８週間（－８週から０週まで）の徹底した食事介入を行い、次いで、体重減少維持期間を設け、この期間は５２週間、参加者を３ｍｇ／日のリラグルチドまたはプラセボの、いずれかに無作為化して実施した。メトホルミン以外のグルコース低下薬剤を服用している１型糖尿病または２型糖尿病の対象は本試験から除外した。

－８週、０週および５２週に採取した血液試料の二次分析を行った。一次転帰の尺度は血清尿酸塩の変化とした。含まれる一部の患者が、痛風の２０１５年関節リウマチ分類基準を満たすことが、臨床的検討によって示された。－８週～０週の変化および０週～５２週の変化には、対応のあるｔ－検定を用い、用いたＡＮＣＯＶＡモデルは層化因子（性別、年齢カテゴリーおよび肥満分類）およびベースライン時の転帰レベルで補正した。データは観測したままのものを分析した（すなわち、欠測データの補完は行っていない）。

結果：１５６個体を無作為化し、ベースライン時の血液試料を１５５個体から採取した。ベースライン時では、患者集団の空腹時中央値グルコースレベルは５．８ｍｍｏｌ／Ｌ（ＳＤ＝１．１７）、またＨｂＡ１Ｃ値は３７．５ｍｍｏｌ／ｍｏｌ（ＳＤ＝４．２７）であった。最初の徹底した食事介入の期間（－８週～０週）に、患者集団は、平均で１２．５ｋｇ減量した（９５％ＣＩ＝－１３．１～－１１．９；ｎ＝１５６）。

その後の５２週間で、リラグルチド群では、さらに４．１ｋｇの減量（ＳＥ＝１．２；ｎ＝７１）であり、一方、対照群ではほとんど無変化で、体重減少は０．２ｋｇであった（ＳＥ＝１．２；ｎ＝６６）。血清尿酸塩レベル変化についての主要転帰に注目すると、初期の徹底した食事療法の結果、全コホートにつき平均減少が０．２１ｍｇ／ｄＬ（９５％ＣＩ＝０．３５～０．０７；ｎ＝１５５）であった。翌年（０週～５２週）には、リラグルチド群で、血清尿酸塩がさらに０．４８ｍｇ／ｄＬの平均減少を示した（ＳＥ＝０．１１；ｎ＝６９）が、他方、プラセボ群では、平均血清尿酸塩に若干の減少（０．０７ｍｇ／ｄＬ（ＳＥ＝０．１２；ｎ＝６５））が認められた；群間差は－０．４０ｍｇ／ｄＬで有意であった（９５％ＣＩ＝－０．６９～－０．１２；ｎ＝１３４）；図１を参照のこと。各群の４名の参加者が重度の有害事象を経験した；死亡した参加者はいなかった。登録時の血清尿酸塩レベルに基づいて、患者を四分位数に分類した亜群分析を、図２に示す。そこには明確な分布が示されており、上位四分位数（最高値のバックグランド血清尿酸塩、ｎ＝３４）の患者では、プラセボ対照患者と比較して、ＧＬＰ－１－ＲＡの恩恵を最大限に享受している。さらに、治療標的を６ｍｇ／ｄＬとした場合には、経過観察の５２週で、処置群では最高値の尿酸塩四分位数における約６８％の患者が標的範囲に達しており、それに対するプラセボ群では２７％に過ぎない。この結果は、治療必要例数（ＮＮＴ）が２．１２であることを示しており、控え目な概数で表して３である。

リラグルチドとプラセボとの間の各平均体重減少差は、尿酸塩レベル四分位数（リラグルチドの方が良好である）について、最下位から最上位の尿酸塩四分位数で、以下のようになった：
Ｑ１＝－６．９５ｋｇ（ＳＥ＝２．５１）、Ｑ２＝－４．７６ｋｇ（ＳＥ＝３．０６）、Ｑ３＝－２．３７（ＳＥ＝２．５０）、Ｑ４＝－４．４６（ＳＥ＝２．８５）。

他の試験と一致して、ベースラインは、体重と血清尿酸塩との間の分散／相関（相関係数ｒｈｏの２乗：ｒｈｏ－ｓｑｕａｒｅｄ）が１５％（ＣＩ９５が６％～２６％）であることを示している。

さらに、随伴する２型糖尿病を有する患者（３４患者のうち５名）を除外した場合にも、その効果は不変であった（図３）。このことは、ＧＬＰ－１－ＲＡの高尿酸血症に対する効果が、インスリン抵抗性とは独立であり、また標的集団および作用様式の両方に関して、このＧＬＰ－１受容体作用薬群が以前に説明されていたものとは異なる新規効果であることを支持している。

結論：減量（ＬＯＳＥ－ＩＴ）試験に関するこの二次分析は、試験期間中に臨床的痛風を有していた、または臨床的痛風を有していなかった、２型糖尿病を伴う、あるいは２型糖尿病を伴わない太り過ぎの患者集団において、リラグルチドおよびＧＬＰ－１類似体が一般に、血清尿酸塩低下薬剤としての予想外の新規機序を提供することを示唆している。登録時の、血清尿酸塩が最も高いバックグランドレベルを示した患者試料では、この効果がほぼ最大である。

プラセボと比較した場合に、リラグルチドの血清尿酸塩レベル低下に対する差別化効果は、調べた４つの四分位数について同様な差別化体重減少との間に関連性がない。したがって、この効果はリラグルチドの減量効果とは独立のものと思われる。

実施例２：セマグルチドの臨床試験
慢性痛風を有しているが糖尿病ではない２名の患者を、別の種類のＧＬＰ－１類似体で治療した；すなわち、セマグルチドで、皮下（ｓｃ）、毎週１回。

患者１：
５５歳の男性、糖尿病はなく、３年超の期間、痛風を患っていた。６週間の期間に毎週０．２５ｍｇ、次いで０．５ｍｇを２回の投与。
全８週間の治療期間に、ｓ尿酸塩が６．９ｍｇ／ｄＬから６．０ｍｇ／ｄＬに低下した。
関節の痛みの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ疼痛）（０～１００ｍｍスケール）が、治療前では４５ｍｍであったが、これが治療経過観察８週間で１５ｍｍに低下。
治療前は、３か月毎に１～２回の痛風再燃を経験していたが、治療期間中には再燃が認められなかった。
最初の２週間に起こった軽度の悪心以外には、治療による新規の有害事象は経験しなかった。

患者２：
６３歳の男性、糖尿病はなく、４年超の期間、痛風を患っていた。６週間の期間に０．２５ｍｇのｓｃ、および４週間の期間に０．５ｍｇのｓｃで治療。
全１０週間の治療期間に、ｓ尿酸塩が８．２ｍｇ／ｄＬから７．９ｍｇ／ｄＬに低下した。
関節の痛みの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ疼痛）（０～１００ｍｍスケール）が、治療前では５５ｍｍであったが、これが治療経過観察１０週間で２５ｍｍに低下。
治療前は、３か月毎に１回の痛風再燃を経験していたが、治療期間中には再燃が認められなかった。
軽度の便秘以外には、治療による新規の有害事象は経験しなかった。

結論
上記の非糖尿病の痛風患者２名を、別の種類のＧＬＰ－１類似体（セマグルチド）で治療した。２名とも、血清尿酸塩が下がり、他のパラメーターについても良好に応答した；このことは、ＧＬＰ－１類似体の有する効果の一つが、血清尿酸塩低下効果であることを支持している。

実施例３：痛風における、食事指針による減量と徹底した食事療法による減量
概念実証非盲検ＲＣＴ試験
背景
目的は以下である：
痛風を有する肥満患者において、臨床標準（対照食）にしたがう食事上の助言を受けている患者と比較して、徹底した食事介入が、実質的に体重を減少させ、ｓ尿酸塩を低下させることが可能であるか否か、また他の臨床的利点も得ることが可能であるか否かについて調べる。

方法
デンマークで、痛風を有する肥満の人を、徹底した低エネルギー食事療法または対照食の２群（１：１）に、無作為的に振り分けることによって、１６週間の、無作為化、非盲検並行群間比較試験を実施した。一次転帰は体重変化とした。主要な二次転帰は、血清尿酸塩（ＳＵ）、ＶＡＳ疼痛、およびＶＡＳ疲労の変化とした。この試験は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ＮＣＴ０３６６４１６７の事前登録が成されたものである。

知見
６１名の参加者を、徹底した食事療法（ｎ＝２９）または対照食（ｎ＝３２）に無作為的に振り分けた。参加者は、平均年齢が６０．３歳（ＳＤ、９．９）、平均ＢＭＩが３５．６ｋｇ／ｍ^２（ＳＤ、５．０）であり、また５９名が男性であった（９７％）。この治療企図集団においては、ベースラインから１６週目で、食事群と対照群との間に、体重変化の統計的および臨床的に有意な差があった（－１５．４ｋｇ対－７．７ｋｇ；差：－７．７ｋｇ［９５％ＣＩ －１０．７、－４．７］、ｐ＜０．００１）。意外なことに、ＳＵ、ＶＡＳ疲労、またはＶＡＳ疼痛の変化に関しては、群間に統計的な有意差は認められなかった。徹底的食事療法群においては、再燃が僅かに多く報告された。重篤な有害事象も死亡も報告されなかった。

解釈
徹底した食事介入は、痛風を有する肥満の人の体重を効果的に低下させた。しかし、かなりの体重減少にもかかわらず、標準的な食事上の助言を受けている患者と比較して、Ｓ尿酸塩、疲労、および疼痛に対する効果に統計的差異はなかった。このことは、ＧＬＰ－１類似体の血清尿酸塩低下効果が、公知の体重減少効果以外の効果であることの実証を支持するものである。
参考文献
１． Ｒｉｃｈｅｔｔｅ Ｐ ｅｔ ａｌ． ２０１６． Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１７；７６：２９－４２．
２． Ｎｉｅｌｓｅｎ ＳＭ ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１７ ７６（１１）：１８７０－１８８２．
３． Ｇｕｄｂｅｒｇｓｅｎ Ｈ ｅｔ ａｌ． ＢＭＪ ２０１９． ７１－２．

Claims (16)

1. 正常血糖の対象において高尿酸血症の治療に用いるグルカゴン様ペプチド－１受容体作用薬であって、エキセナチド、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、リキシセナチド、アルビグルチド（ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、デュラグルチド（ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、およびセマグルチドから選択される、グルカゴン様ペプチド－１受容体作用薬。
2. 請求項１の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象のＨｂＡ_１Ｃレベルが正常である、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
3. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象の空腹時血糖値が、７．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満（６．５ｍｍｏｌ／Ｌなど）、好ましくは６．１ｍｍｏｌ／Ｌ未満、６．０未満、５．５未満、または５．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満である、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
4. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象のＨｂＡ_１Ｃレベルが、４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満（４６未満など）、例えば、４２未満（４０ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満など）である、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
5. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該ＧＬＰ－１受容体作用薬がセマグルチドまたはリラグルチドである、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
6. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が痛風に罹患している、あるいは痛風に罹患していない、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
7. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が太り過ぎまたは肥満である、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
8. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が腎臓機能不全または変形性関節症を有する、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
9. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）などのキサンチン酸化還元酵素阻害剤（ＸＯＩ）による治療を受けている、または受けていた、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
10. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象が、アロプリノール療法などのＸＯＩ療法に対して過敏性であるか、あるいはＸＯＩ療法に応答しない、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
11. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該対象の血清尿酸レベルが、治療開始前に６ｍｇ／ｄＬ超（６．５ｍｇ／ｄＬ超など）、例えば、６．８ｍｇ／ｄＬ超または７ｍｇ／ｄＬ超である、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
12. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該尿酸レベルが８週間で少なくとも０．１ｍｇ／ｄＬ（少なくとも０．２ｍｇ／ｄＬなど）、例えば、少なくとも０．３ｍｇ／ｄＬ以上、低下する、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
13. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該治療が、関節痛、関節滲出液、尿酸結晶の析出、関節における尿酸の蓄積を軽減する、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
14. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該ＧＬＰ－１受容体作用薬がリラグルチドであり、その用量が１日１回、１～３ｍｇのリラグルチド（１．２～１．８ｍｇなど）、好ましくは、３ｍｇである、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
15. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該ＧＬＰ－１受容体作用薬がセマグルチドであり、その用量が週当たり０．２５～５ｍｇ、好ましくは週当たり０．５～２．５ｍｇである、ＧＬＰ－１受容体作用薬。
16. 前記請求項のいずれかに記載の用途のＧＬＰ－１受容体作用薬であって、ここで該ＧＬＰ－１受容体作用薬が、皮下投与または経口投与される、ＧＬＰ－１受容体作用薬。

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