RU2800651C2 - Семаглутид в лекарственной терапии - Google Patents
Семаглутид в лекарственной терапии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2800651C2 RU2800651C2 RU2020114960A RU2020114960A RU2800651C2 RU 2800651 C2 RU2800651 C2 RU 2800651C2 RU 2020114960 A RU2020114960 A RU 2020114960A RU 2020114960 A RU2020114960 A RU 2020114960A RU 2800651 C2 RU2800651 C2 RU 2800651C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- semaglutide
- subject
- sema
- weight
- week
- Prior art date
Links
Abstract
Настоящее изобретение касается терапии по снижению веса с помощью семаглутида. Изобретение обеспечивает неожиданно улучшенное отношение между улучшенным снижением массы тела и профилем безопасности в виде нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. 11 з.п. ф-лы, 2 пр., 9 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к семаглутиду для применения в лекарственной терапии в виде средства для коррекции веса, в том числе лечения ожирения.
Уровень техники
Коррекция веса, в том числе лечение ожирения, остается проблемой для многих. Существуют недавно одобренные виды средств лекарственной терапии, в том числе Saxenda®, которое представляет собой агонист рецептора GLP-1 (GLP-1 RA) лираглутид, разрешенный для длительной коррекции веса у лиц, страдающих ожирением или избыточным весом, имеющих по меньшей мере одно связанное с весом сопутствующее состояние. Наиболее частыми нежелательными явлениями для GLP-1 RA являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и, в частности, тошнота. Все еще необходимы улучшенные виды лекарственной терапии для коррекции веса.
Краткое описание
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу коррекции веса нуждающегося в этом субъекта, где указанному субъекту вводят семаглутид в количестве 2,0-4,0 мг один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу коррекции веса нуждающегося в этом субъекта, где указанному субъекту вводят семаглутид в количестве 2,2-2,7 мг в неделю.
Описание
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что можно вводить семаглутид в высоких дозах, например 2,0-4,0 мг один раз в неделю, при этом достигая улучшенной потери веса ввиду неожиданного благоприятного соотношения между эффектом семаглутида в отношении снижения веса тела и профилем безопасности, наблюдаемым для семаглутида при таких высоких дозах. Авторы настоящего изобретения также неожиданно обнаружили, что эффект семаглутида в отношении снижения веса тела также продолжал усиливаться при высоких дозах, составляющих 0,3 и даже 0,4 мг один раз в день. Авторы настоящего изобретения также неожиданно обнаружили, что повышение профиля безопасности, в том числе в отношении нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, при таких высоких дозах неожиданно было ниже, чем улучшение в отношении снижения веса тела. Это показано в экспериментальной части, где изменение количества зарегистрированных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта было ниже, чем изменение в отношении снижения веса тела для высоких доз, составляющих 0,3 и 0,4 мг один раз в день. Насколько известно авторам настоящего изобретения, не существует публикаций, которые описывают взаимосвязь между снижением веса тела и профилем безопасности агониста рецептора GLP-1 в группе людей-субъектов, страдающих ожирением, которые не страдают диабетом 2 типа, кроме таковых для лираглутида, также обсуждаемого в данном документе.
Термин «профиль безопасности», используемый в данном документе, относится к нежелательным эффектам вводимого лекарственного средства или другого вещества и включает нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота. В некоторых вариантах осуществления термин «повышение профиля безопасности», используемый в данном документе, относится к повышению числа событий, связанных с безопасностью, таких как повышение числа нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению обеспечивают приемлемую переносимость при улучшении лечения, например улучшенной коррекции веса в виде повышенной потери веса тела. В некоторых вариантах осуществления термин «профиль безопасности», используемый в данном документе, относится к переносимости. Термин «нежелательное явление со стороны желудочно-кишечного тракта», используемый в данном документе, относится к симптомам, связанным с системно-органным классом нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, как определено классификацией MedDRA (например, версии 19.1). В некоторых вариантах осуществления «нежелательное явление со стороны желудочно-кишечного тракта», используемое в данном документе, относится к симптомам, выбранным из группы, состоящей из тошноты, рвоты, диареи и запора. В некоторых вариантах осуществления «нежелательное явление со стороны желудочно-кишечного тракта», используемое в данном документе, относится к тошноте.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу коррекции веса нуждающегося в этом субъекта, где указанному субъекту вводят семаглутид в количестве 2,0-4,0 мг один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу коррекции веса нуждающегося в этом субъекта, где указанному субъекту вводят семаглутид в количестве 2,2-2,7 мг в неделю.
В некоторых вариантах осуществления способ по настоящему изобретению обеспечивает усиленное снижение веса тела, которое также относительно превосходит увеличение числа нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (таких как тошнота), в частности при высоких дозах семаглутида, составляющих 0,3-0,4 мг в день (например, 2,2-2,7 мг в неделю или 2,0-4,0 мг один раз в неделю). Другими словами, в некоторых вариантах осуществления способ по настоящему изобретению обеспечивает улучшенное соотношение между уменьшением веса тела и нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения диабета 2 типа у нуждающегося в этом субъекта, где указанному субъекту вводят семаглутид в количестве 2,0-4,0 мг один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения диабета 2 типа у нуждающегося в этом субъекта, где указанному субъекту вводят семаглутид в количестве 2,2-2,7 мг в неделю.
Семаглутид
GLP-1 RA семаглутид можно получать как описано в примере 4 WO 2006/097537. Семаглутид также известен как N6.26-{18-[N-(17-карбоксигептадеканоил)-L-γ-глутамил]-10-оксо-3,6,12,15-тетраокса-9,18-диазаоктадеканоил}-[8-(2-амино-2-пропановая-кислота),34-L-аргинин]глюкагоноподобный пептид 1(7-37) человека, см. WHO Drug Information Vol. 24, No. 1, 2010.
Введение
В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят путем инъекции. В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят подкожно, как например посредством подкожной инъекции.
В некоторых вариантах осуществления количество семаглутида, вводимое в неделю, составляет 2,2-2,7 мг. В некоторых вариантах осуществления количество семаглутида, вводимое в неделю, выбрано из группы, состоящей из 2,2-2,7 мг, 2,2-2,6 мг и 2,3-2,5 мг. В некоторых вариантах осуществления количество семаглутида, вводимое в неделю, выбрано из группы, состоящей из 2,2 мг, 2,3 мг, 2,4 мг, 2,5 мг, 2,6 мг и 2,7 мг.
В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят один раз в день или один раз в неделю.
В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят один раз в день в количестве, выбранном из группы, состоящей из 0,32-0,37 мг, 0,32-0,36 мг и 0,33-0,35 мг один раз в день. В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят один раз в день в количестве, выбранном из группы, состоящей из 0,32 мг, 0,33 мг, 0,34 мг, 0,35 мг, 0,36 мг, 0,37 мг и 0,37 мг один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из 2,0-10,0 мг один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из 2,0-4,0 мг один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из 2,1-3,8 мг, 2,2-3,6 мг и 2,3-3,4 мг. В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из 2,4-3,2 мг, 2,2-3,0 мг и 2,0-2,8 мг. В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из 2,4-3,0 мг, 2,2-2,9 мг и 2,0-2,8 мг. В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из 2,4-2,7 мг, 2,2-2,6 мг и 2,0-2,5 мг. В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из приблизительно 2,2 мг, приблизительно 2,3 мг или приблизительно 2,4 мг. В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из приблизительно 2,5 мг, приблизительно 2,6 мг и приблизительно 2,7 мг.
В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество, вводимое в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, предусматривает семаглутид.
Показания
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу коррекции веса. В некоторых вариантах осуществления коррекции веса представляет собой длительную коррекцию веса. В некоторых вариантах осуществления указанная коррекция веса выбрана из группы, состоящей из снижения веса тела, лечения и/или предупреждения ожирения, лечения и/или предупреждения избыточного веса и предупреждения набора веса. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения веса тела. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения избыточного веса. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения набора веса. Термин «избыточный вес», используемый в данном документе, относится к состоянию, при котором субъект характеризуется BMI, составляющим по меньшей мере 27, как например от по меньшей мере 27 до менее 30, включая любое число между ними. Термин «ожирение», используемый в данном документе, относится к состоянию, при котором субъект характеризуется BMI, составляющим по меньшей мере 30, например от по меньшей мере 30 до менее 35, от по меньшей мере 35 до менее 40 или по меньшей мере 40, включая любое число от 30 до 40. Термин «BMI», используемый в данном документе, относится к весу субъекта в килограммах, деленному на квадрат значения роста данного субъекта в метрах; единицей измерения BMI является кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления способ в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает улучшенную потерю веса ввиду неожиданного благоприятного соотношения между эффектом семаглутида в отношении снижения веса тела и нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, такими как тошнота. В некоторых вариантах осуществления способ в соответствии с настоящим изобретением уменьшает нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта у указанного субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ в соответствии с настоящим изобретением уменьшает нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся в виде тошноты, у указанного субъекта. В некоторых вариантах осуществления термин «уменьшение нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта», используемый в данном документе, относится к возникновению меньшего числа нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, например, по сравнению с другими дозами семаглутида.
В некоторых вариантах осуществления субъектом способа в соответствии с настоящим изобретением является человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом способа в соответствии с настоящим изобретением является взрослый человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом способа в соответствии с настоящим изобретением является ребенок (например, в возрасте 2-11 лет). В некоторых вариантах осуществления субъектом способа в соответствии с настоящим изобретением является подросток (например, в возрасте от 12 до менее 18 лет, как например в возрасте от 12 до 16 лет или в возрасте от 12 до менее 16 лет). В некоторых вариантах осуществления у субъекта способа в соответствии с настоящим изобретением имеется диабет 2 типа. В некоторых вариантах осуществления субъект, который подвергается лечению в соответствии со способами по настоящему изобретению, страдает ожирением (например, BMI≥30 или как определено в данном документе по отношению к термину «ожирение») или избыточным весом (например, BMI≥27 и BMI<30 или как определено в данном документе по отношению к термину «избыточный вес»). В некоторых вариантах осуществления у субъекта в способах по настоящему изобретению имеется по меньшей мере одно связанное с весом сопутствующее состояние (такое как гипертония, сахарный диабет 2 типа или дислипидемия). В некоторых вариантах осуществления у субъекта способа в соответствии с настоящим изобретением имеется апноэ во сне и/или недержание мочи. В некоторых вариантах осуществления у субъекта в способах по настоящему изобретению имеется по меньшей мере одно связанное с весом сопутствующее состояние, выбранное из группы, состоящей из гипертонии, сахарного диабета 2 типа, дислипидемии, апноэ во сне и недержания мочи.
Фармацевтические композиции
В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят в виде фармацевтической композиции, дополнительно содержащей одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, например, выбранных из группы, состоящей из буфера, средства для обеспечения изотоничности и консерванта. Термины «фармацевтическая композиция» и «композиция» используются в данном документе взаимозаменяемо и относятся к фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция находится в виде раствора или суспензии, как например в виде водного раствора. В некоторых вариантах осуществления pH указанной композиции находится в диапазоне 6,0-10,0, как например 6,5-9,0 или 7,0-8,0. В некоторых вариантах осуществления pH указанной композиции находится в диапазоне 7,1-7,8, как например 7,2-7,6 или 7,3-7,5. В некоторых вариантах осуществления pH указанной композиции составляет приблизительно 7,4. В некоторых вариантах осуществления концентрация семаглутида в указанной композиции составляет 0,01-50 мг/мл, как например 0,05-20 мг/мл или 0,1-10 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация семаглутида в указанной композиции составляет 0,01-5 мг/мл, как например 0,05-2 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит буфер, такой как фосфатный буфер. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит средство для обеспечения изотоничности, такое как пропиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит консервант, такой как фенол. В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество в композиции предусматривает семаглутид. В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят в виде водной композиции, содержащей 4,1 мг/мл семаглутида, фосфатный буфер, пропиленгликоль, фенол в качестве консерванта, находящейся при pH 7,4. В некоторых вариантах осуществления семаглутид вводят в виде водной композиции, содержащей 4,1 мг/мл семаглутида, 1,42 мг/мл динатрия гидрофосфата дигидрата, 14,0 мг/мл пропиленгликоля, 5,50 мг/мл фенола, находящейся при pH 7,4. В некоторых вариантах осуществления pH композиции регулируют с применением хлористоводородной кислоты и/или гидроксида натрия.
В некоторых вариантах осуществления термин в единственном числе означает «один или более». В некоторых вариантах осуществления конкретные значения, указанные в данном документе и приведенные в отношении чисел или интервалов, могут пониматься как конкретное значение или как приблизительно конкретное значение. В некоторых вариантах осуществления термин «приблизительно» относится к ±10% от указанного значения. В некоторых вариантах осуществления термины, представленные в единственном числе, также включают множественное число.
Варианты осуществления настоящего изобретения
Неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения включают:
1. Способ коррекции веса нуждающегося в этом субъекта, где семаглутид в количестве 2,0-4,0 мг один раз в неделю вводят указанному субъекту.
2. Способ коррекции веса нуждающегося в этом субъекта, где семаглутид в количестве 2,2-2,7 мг в неделю вводят указанному субъекту.
3. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный способ обеспечивает уменьшение нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у указанного субъекта.
4. Способ по предыдущему варианту осуществления, где указанный способ обеспечивает уменьшение нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, проявляющихся в виде тошноты, у указанного субъекта.
5. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная коррекция веса является длительной коррекцией веса.
6. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная коррекция веса выбрана из группы, состоящей из:
a. снижения веса тела,
b. лечения и/или предупреждения ожирения,
c. лечения и/или предупреждения избыточного веса и
d. предотвращения набора веса.
7. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное количество семаглутида, вводимое в неделю, выбрано из группы, состоящей из 2,2-2,7 мг, 2,2-2,6 мг и 2,3-2,5 мг.
8. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное количество семаглутида, вводимое в неделю, выбрано из группы, состоящей из 2,2 мг, 2,3 мг, 2,4 мг, 2,5 мг, 2,6 мг и 2,7 мг.
9. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанное введение осуществляют один раз в день или один раз в неделю.
10. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный семаглутид вводят один раз в день в количестве, выбранном из группы, состоящей из 0,32-0,37 мг, 0,32-0,36 мг и 0,33-0,35 мг один раз в день.
11. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный семаглутид вводят один раз в день в количестве, выбранном из группы, состоящей из 0,32 мг, 0,33 мг, 0,34 мг, 0,35 мг, 0,36 мг, 0,37 мг и 0,37 мг один раз в день.
12. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из 2,1-3,8 мг, 2,2-3,6 мг и 2,3-3,4 мг.
13. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из 2,4-3,2 мг, 2,2-3,0 мг и 2,0-2,8 мг.
14. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из 2,4-3,0 мг, 2,2-2,9 мг и 2,0-2,8 мг.
15. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из 2,4-2,7 мг, 2,2-2,6 мг и 2,0-2,5 мг.
16. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный семаглутид вводят один раз в неделю в количестве, выбранном из группы, состоящей из 2,2 мг, 2,3 мг, 2,4 мг, 2,5 мг, 2,6 мг и 2,7 мг.
17. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный субъект страдает ожирением (BMI≥30) или избыточным весом (BMI≥27).
18. Способ по предыдущему варианту осуществления, где у указанного субъекта имеется по меньшей мере одно связанное с весом сопутствующее состояние (такое как гипертония, сахарный диабет 2 типа или дислипидемия).
19. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанный семаглутид вводят подкожно, как например посредством подкожной инъекции.
20. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где семаглутид вводят в виде композиции, дополнительно содержащей одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
21. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанная композиция находится в виде раствора или суспензии, как например в виде водного раствора.
22. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где pH указанной композиции находится в диапазоне 6,0-10,0, как например 6,5-9,0 или 7,0-8,0.
23. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где pH указанной композиции составляет приблизительно 7,4.
24. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества предусматривают одно или более вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из средства для обеспечения изотоничности, буфера и консерванта.
25. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация семаглутида в указанной композиции составляет 0,01-50 мг/мл, как например 0,05-20 мг/мл или 0,1-10 мг/мл.
26. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где концентрация семаглутида в указанной композиции составляет 0,01-5 мг/мл, как например 0,05-2 мг/мл.
27. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где вводимое лекарственное вещество состоит из семаглутида.
28. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанным субъектом является человек.
29. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где указанным субъектом является взрослый человек, подросток или ребенок.
30. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где у указанного субъекта имеется диабет 2 типа.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Семаглутид у субъектов, страдающих ожирением
Клиническое исследование проводили с целью оценки и сравнения дозозависимого эффекта пяти доз семаглутида, вводимого один раз в день, с 3,0 мг лираглутида один раз в день и/или плацебо в отношении индукции и поддержания потери веса через 52 недели у субъектов, страдающих ожирением, без сахарного диабета. Данное исследование разрабатывали в виде 52-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового международного исследования с параллельными шестнадцатью группами, в котором сравнивали подкожное введение семаглутида один раз в день в пяти различных дозах (находящихся в диапазоне от 0,05 мг/день до 0,4 мг/день) с плацебо у субъектов, страдающих ожирением, без сахарного диабета. 3,0 мг/день лираглутида включали в качестве активного препарата сравнения. Исследование было двойным слепым между лечением активным препаратом и лечением плацебо. Для обеспечения достаточно большой выборки мужчин допускалось, чтобы не более 70% исследуемой популяции были женщинами, а рандомизацию стратифицировали в соответствии с полом. Субъектов рандомизировали сбалансированным образом (6:1 активного вещества:плацебо).
Первичной конечной точкой являлось относительное изменение веса тела (%) от исходного уровня через 52 недели. Ключевые вторичные конечные точки включали долю субъектов с потерей веса, составляющей ≥ 5% или ≥ 10% от веса тела на исходном уровне через 52 недели, а также изменение веса тела от исходного уровня до 52 недель. Поддерживающие вторичные конечные точки безопасности также включали нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (GI) (т. е. тошноту, рвоту, диарею и запор). Во время каждого визита в центр отдельному субъекту задавали вопросы посредством открытых вопросов в отношении того, возникали ли у них какие-либо проблемы со здоровьем со времени последнего визита. Все проблемы со здоровьем, которые наблюдал персонал центра или субъект, регистрировали в качестве нежелательного явления и оценивались исследователем по степени тяжести и причинности. В данном испытании субъекты осуществляли визиты в центр каждые 2 недели в течение первых 20 недель исследования, а затем проводили визиты в центр каждые 4 недели.
Группы лечения представляли собой следующее: (A) семаглутид в рандомизированной целевой дозе 0,05, 0,1, 0,2, 0,3 или 0,4 мг (для уровней дозы выше 0,05 мг повышение дозы проводили каждую четвертую неделю); (B) семаглутид в рандомизированной целевой дозе 0,3 или 0,4 мг (начальная доза 0,05 мг с повышением дозы каждую вторую неделю); (C) 3,0 мг лираглутида (начальная доза 0,6 мг с повышением дозы каждую неделю) и (D) плацебо (соответствуя каждой группе с лечением активным препаратом); при этом все дозы вводили посредством подкожной инъекции. Субъекты во всех группах лечения, в том числе плацебо, получали консультирование в отношении питания и низкокалорийный режим питания от диетолога или эквивалентно квалифицированного представителя, а также консультирование в отношении физической активности от квалифицированного специалиста на ежемесячной основе, начиная с визита для рандомизации. Исследуемая популяция состояла в общей сложности из 957 субъектов, которых рандомизировали. В общей сложности 777 субъектов (81,2%) завершили 52 недельное лечение; 180 (18,8%) прекратили лечение преждевременно без явных дозозависимых тенденций. Ключевыми критериями включения для данного исследования являлись следующие: мужчина или женщина возрастом ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия; индекс массы тела (BMI) ≥ 30,0 кг/м2 во время скринингового визита; и по меньшей мере одна неуспешная попытка снижения веса по мнению исследователя. Ключевыми критериями исключения для данного исследования являлись следующие: HbA1c ≥ 6,5% при скрининге или диагностированный сахарный диабет 1 типа или 2 типа; лечение средством(-ми) для снижения уровня глюкозы в течение 90 дней до скрининга; уровень кальцитонина при скрининге ≥ 50 нг/л (пг/мл); наличие в личном или семейном анамнезе медуллярного рака щитовидной железы или синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа; панкреатит в анамнезе (острый или хронический); ожирение, вызванное эндокринными нарушениями (например, синдром Кушинга); лечение любым лекарственным препаратом в течение 90 дней до скрининга, которое по мнению исследователя может вызывать значительное изменение веса; предыдущее хирургическое лечение ожирения (липосакция и/или абдоминопластика, проведенная за > 1 год до скрининга); клиническая депрессия в анамнезе за 2 года до рандомизации; любая попытка самоубийства в анамнезе в течение жизни и беременные женщины, кормящие грудью, или женщины, намеревающиеся забеременеть или имеющие репродуктивный потенциал и не использующие достаточных методов контрацепции (соответствующие методы контрацепции согласно требованиям местных норм или практики).
Статистические анализы конечных точек эффекта: первичный анализ основывался на подходе множественных подстановок «перехода к эталону» (J2R-MI). В анализ включали данные для 52 недели, полученные от субъектов, которые прекращали исследование продукта и возвращались для визита на неделе 52. Во-первых, модель подстановки оценивали с применением наблюдаемых измерений веса тела (кг) на 52 неделе, полученных только для группы плацебо. Во-вторых, получали множественные копии (1000) набора данных для полного анализа путем подстановки отсутствующих значений во всех группах, получающих лечение, из модели подстановки. Первичную конечную точку рассчитывали в каждом полном наборе данных и анализировали с применением модели ковариационного анализа (ANCOVA). В-третьих, 1000 результатов анализа обобщали с использованием формулы Рубина. Попарные отличия лечения (95% доверительные интервалы [CI]) между семаглутидом и плацебо, 3,0 мг лираглутида и плацебо, различными дозами семаглутида и семаглутидом и 3,0 мг лираглутида на 52 неделе получали исходя из модели анализа. С использованием данного метода множественных подстановок исходили из того, что у субъектов в группе плацебо с отсутствующими данными о конечных точках на неделе 52 ответ был аналогичен ответу у завершивших лечение в группе плацебо, и что субъекты в группах лечения активным препаратом с отсутствующими данными о конечных точках на неделе 52 находились в группе плацебо в течение всего исследования, независимо от времени прекращения лечения.
Характеристики субъекта на исходном уровне в отношении веса тела и индекса массы тела (BMI) показаны в таблице 1. Результаты показаны в таблицах 2-6 в данном документе.
Таблица 1. Характеристики субъектов на исходном уровне в соответствии с группой, получающей лечение, представленные в виде среднего значения (SD)
| N | Вес тела (кг) | BMI (кг/м2) | |
| Sema 0,5 мг | 103 | 111 (23,2) | 39,1 (6,5) |
| Sema 0,1 мг | 102 | 111 (21,5) | 39,6 (7,4) |
| Sema 0,2 мг | 103 | 114 (24,5) | 40,1 (7,0) |
| Sema 0,3 мг | 103 | 112 (23,0) | 39,6 (7,1) |
| Sema 0,4 мг | 102 | 113 (26,4) | 39,9 (8,8) |
| Lira 3,0 мг | 103 | 109 (21,9) | 38,6 (6,6) |
| Объединенные данные плацебо | 136 | 114 (25,4) | 40,1 (7,2) |
N: число субъектов, Lira: лираглутид, Sema: семаглутид, SD: стандартное отклонение.
Таблица 2. Изменение веса тела (%) от исходного уровня до недели 52 в группе, получающей лечение - описательная статистика - данные наблюдений - полный набор данных для анализа
| Субъекты, прошедшие курс лечения | Субъекты, включенные в исследование | |||
| N | Среднее значение (SD) | N | Среднее значение (SD) | |
| Sema 0,5 мг | 77 | -6,79 (5,76) | 92 | -6,33 (6,26) |
| Sema 0,1 мг | 88 | -9,76 (7,97) | 96 | -9,11 (8,05) |
| Sema 0,2 мг | 87 | -13,68 (8,94) | 94 | -12,54 (9,64) |
| Sema 0,3 мг | 88 | -12,97 (8,22) | 95 | -12,06 (8,94) |
| Sema 0,4 мг | 82 | -16,17 (8,37) | 100 | -13,96 (9,30) |
| Lira 3,0 мг | 86 | -9,20 (6,66) | 96 | -8,26 (7,10) |
| Объединенные данные плацебо | 103 | -2,28 (5,67) | 123 | -2,33 (6,11) |
N: число субъектов, SD: стандартное отклонение, субъекты, прошедшие курс лечения: субъекты, которые прошли курс лечения от начала и до конца испытания, субъекты, включенные в исследование: субъекты, прошедшие курс лечения, а также субъекты, которые прекратили лечение до окончания исследования, но присутствующие при визите на 52 неделе.
Таблица 3. Изменение веса тела (%) от исходного уровня до недели 52 в группе, получающей лечение, и различия в отношении лечения - первичный статистический анализ - ANCOVA - J2R-MI - полный набор данных для анализа
| Изменение (%) | Различие в отношении лечения (%-е точки)* | |||
| N | Оценка | в сравнении с объединенными данными плацебо | в сравнении с Lira 3,0 мг | |
| Sema 0,05 мг | 92 | -5,99 | -3,70 [-5,91;-1,49] | 1,77 [-0,58;4,12] |
| Sema 0,1 мг | 96 | -8,62 | -6,32 [-8,52;-4,13] | -0,85 [-3,19;1,48] |
| Sema 0,2 мг | 94 | -11,60 | -9,31 [-11,51;-7,10] | -3,83 [-6,18;-1,49] |
| Sema 0,3 мг | 95 | -11,17 | -8,88 [-11,08;-6,68] | -3,41 [-5,75;-1,06] |
| Sema 0,4 мг | 100 | -13,84 | -11,55 [-13,74;-9,36] | -6,08 [-8,41;-3,75] |
| Lira 3,0 мг | 96 | -7,76 | -5,47 [-7,68;-3,27] | - |
| Объединенные данные плацебо | 123 | -2,29 | - | -5,47 [-7,68;-3,27] |
Sema: семаглутид, Lira: лираглутид, объединенные данные плацебо: субъекты, получающие плацебо, во всех группах, получающих лечение, *: данные показаны как «Оценка [95% CI]», N: число субъектов, участвующих в анализе, CI: доверительный интервал. J2R-MI: анализ данных, полученных в исследовании, с отсутствующими наблюдениями, подставленными из объединенных групп плацебо на основе подхода множественных подстановок перехода к эталону (x1000). Ответы на 52 неделе анализировали с использованием модели ковариационного анализа с лечением, областью и полом в качестве факторов и весом тела на исходном уровне в качестве независимой переменной. Сравнения в отношении лечения не корректировали для множественного тестирования.
Таблица 4. Изменение веса тела (%) от исходного уровня на 52 неделе - результаты моделирования Emax доза-ответ - ANCOVA - J2R-MI - полный набор данных для анализа
| Прогнозирование на основе модели* (оценка [95% CI]) | ||
| % | Соответствующая доза Sema** | |
| Sema 0,05 мг | -6,19 [-7,18;-5,21] | - |
| Sema 0,1 мг | -8,47 [-9,45;-7,49] | - |
| Sema 0,2 мг | -11,00 [-11,75;-10,25] | - |
| Sema 0,3 мг | -12,37 [-13,23;-11,52] | - |
| Sema 0,4 мг | -13,24 [-14,37;-12,10] | - |
| Lira 3,0 мг | - | 0,08 [0,06;0,11] |
Lira: лираглутид, Sema: семаглутид, *: коэффициенты зависимости доза-ответ оценивали с помощью трехпараметрической модели Emax, **: на основе %.
Таблица 5. Краткое описание нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у субъектов, прошедших курс лечения - данные наблюдений и результаты моделирования Emax доза-ответ - полный набор данных для анализа
| Данные наблюдений | Прогнозирование на основе модели* (оценка [95% CI]) | ||||
| N | Ne | % | % | Соответствующая доза Sema** | |
| Sema 0,05 мг | 103 | 64 | 62,1 | 61,8 [53.8;69.8] | - |
| Sema 0,1 мг | 102 | 72 | 70,6 | 68,3 [63,1;73,6] | - |
| Sema 0,2 мг | 103 | 72 | 69,9 | 73,2 [69,1;77,2] | - |
| Sema 0,3 мг | 103 | 72 | 69,9 | 75,1 [70,2;80,1] | - |
| Sema 0,4 мг | 102 | 84 | 82,4 | 76,2 [70,4;82,0] | - |
| Lira 3,0 мг | 103 | 77 | 74,8 | - | 0,28 [-0,02;0,57] |
| Объединенные данные плацебо | 136 | 52 | 38,2 | - | - |
Lira: лираглутид, Sema: семаглутид, N: число субъектов, Ne: число субъектов, которые испытывали по меньшей мере одно явление, %: доля в процентах субъектов с по меньшей мере одним явлением, *: коэффициенты зависимости доза-ответ оценивали с помощью трехпараметрической модели Emax, **: на основе %.
Таблица 6. Краткое описание нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, проявляющихся в виде тошноты, у субъектов, прошедших курс лечения - данные наблюдений - полный набор данных для анализа
| N | Ne | % | E | |
| Sema 0,05 мг | 103 | 32 | 31,1 | 41 |
| Sema 0,1 мг | 102 | 42 | 41,2 | 80 |
| Sema 0,2 мг | 103 | 45 | 43,7 | 74 |
| Sema 0,3 мг | 103 | 43 | 41,7 | 69 |
| Sema 0,4 мг | 102 | 49 | 48,0 | 94 |
| Lira 3,0 мг | 103 | 46 | 44,7 | 89 |
| Объединенные данные плацебо | 136 | 24 | 17,6 | 30 |
Lira: лираглутид, Sema: семаглутид, N: число субъектов, Ne: число субъектов, которые испытывали по меньшей мере одно явление, %: доля в процентах субъектов, испытывающих хотя бы одно событие, E: число событий.
Неожиданно, результаты в таблицах 2-4 показали, что эффект семаглутида в отношении снижения веса тела продолжал усиливаться также при высоких дозах, составляющих 0,3 и даже 0,4 мг один раз в день. Результаты в таблицах 5-6 показали, что увеличение количества нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта было относительно более низким при таких высоких дозах и, при сравнении, например, с таблицей 4, эти увеличения неожиданно были относительно более низкими, чем улучшение в отношении снижения веса тела. В частности, результаты в таблицах 4-5 показывают, что доза семаглутида, обеспечивающая такое же снижение веса тела, что и 3,0 мг лираглутида, составляет 0,08 мг семаглутида (при 95% CI [-0,02;0,57]), при этом доза семаглутида, обеспечивающая такой же уровень нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, что и 3,0 мг лираглутида, составляет 0,28 мг семаглутида (при 95% CI [-0,02;0,57]); таким образом семаглутид обеспечивает приблизительно в 3 раза большее снижение веса тела при таком же уровне нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (увеличение в приблизительно 3 раза рассчитывали как (3,0/0,08)/(3,0/0,28). В целом, эти результаты показывают, что продукт на основе семаглутида для коррекции веса можно вводить в высоких дозах, что приводит к улучшенной потере веса вследствие такого неожиданного благоприятного соотношения между снижением веса тела и нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта. Еще более неожиданным явилось то, что соотношение между снижением веса тела и нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта улучшалось при более высоких дозах семаглутида, составляющих 0,3 и даже 0,4 мг один раз в день, по сравнению с более низкими дозами.
Пример 2. Семаглутид у субъектов, страдающих диабетом 2 типа
26-недельное рандомизированное двойное слепое клиническое исследование проводили со взрослыми пациентами, страдающими T2D, характеризующимися HbA1c 7,0–10,0% (53–86 ммоль/моль) и индексом массы тела 24,0–40,0 кг/м2, которые подвергались лечению посредством диетического питания и физических упражнений ± метформина. Пациентов рандомизировали 2:2:1 в отношении введения семаглутида один раз в день, плацебо или лираглутида в одной из четырех соответствующих по объему доз (семаглутид: 0,05, 0,1, 0,2, 0,3 мг; лираглутид: 0,3, 0,6, 1,2, 1,8 мг) путем подкожной инъекции. Первичной конечной точкой было изменение уровня HbA1c от исходного уровня до 26 недели. Ключевые критерии исключения представляли собой хронический или идиопатический острый панкреатит в анамнезе и почечную недостаточность от умеренной до тяжелой степени (оцененная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2).
Введение исследуемого лекарственного средства: после 2-недельного периода скрининга пациенты получали исследуемый лекарственный препарат в течение 26 недель с последующим 7-недельным периодом наблюдения. Пациенты начинали лечение 0,05 мг семаглутида, 0,3 мг лираглутида или 50 мкл плацебо, все из которых вводили подкожно один раз в день и подвергали титрованию каждые 4 недели вплоть до их конечной рандомизированной дозы. Этот алгоритм титрования применяли для всех пациентов для обеспечения заслепления в отношении всех продуктов, и, таким образом, дозу лираглутида повышали в более медленном темпе, чем рекомендовано на этикетке. Испытание являлось двойным слепым в пределах (но не между) каждого уровня дозы семаглутида, лираглутида и плацебо, поскольку при лечении обеспечивали соответствие в отношении объема.
Характеристики субъекта на исходном уровне в отношении веса тела и индекса массы тела (BMI) показаны в таблице 7. Результаты в отношении изменения веса тела и нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта показаны в таблице 8.
Таблица 7. Характеристики субъектов на исходном уровне в соответствии с группой, получающей лечение, представленные в виде среднего значения (SD)
| Sema 0,05 мг (n=64) |
Sema 0,1 мг (n=63) |
Sema 0,2 мг (n=65) |
Sema 0,3 мг (n=63) |
Lira 0,3 мг (n=64) |
Lira 0,6 мг (n=64) |
Lira 1,2 мг (n=64) |
Lira 1,8 мг (n=65) |
Объединенные результаты в отношении плацебо (n=129) |
|
| Вес тела (кг) | 93,4 (18,3) | 92,4 (17,2) | 98,1 (17,9) | 94,8 (17,8) | 92,25 (17,5) | 92,7 (16,5) | 96,7 (18,3) | 93,4 (19,3) | 94,0 (17,8) |
| BMI (кг/м2) | 32,3 (4,6) |
32,4 (4,5) |
32,8 (4,5) |
33,1 (4,7) |
32,9 (3,9) | 33,0 (4,3) | 33,3 (4,3) | 32,1 (4,5) | 32,8 (4,15) |
n: число субъектов, Lira: лираглутид, Sema: семаглутид, SD: стандартное отклонение
Таблица 8. Среднее значение изменения веса тела и нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, от исходного уровня до 26 недели - в ходе лечения - расчетные данные
| N | Изменение веса тела, среднее значение (кг) | Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота | |||||
| Ne | % | E | Ne | % | E | |||
| Sema 0,05 мг | 64 | -2,8 | 21 | 32,8 | 61 | 11 | 17,2 | 16 |
| Sema 0,1 мг | 63 | -4,3 | 28 | 44,4 | 90 | 12 | 19,0 | 20 |
| Sema 0,2 мг | 65 | -6,7 | 30 | 46,2 | 106 | 14 | 21,5 | 22 |
| Sema 0,3 мг | 63 | -8,2 | 34 | 54,0 | 101 | 16 | 25,4 | 22 |
| Lira 0,3 мг | 64 | -1,5 | 14 | 21,9 | 25 | 6 | 9,4 | 7 |
| Lira 0,6 мг | 64 | -1,7 | 19 | 29,7 | 62 | 7 | 10,9 | 11 |
| Lira 1,2 мг | 64 | -1,7 | 20 | 31,3 | 40 | 7 | 10,9 | 11 |
| Lira 1,8 мг | 65 | -3,7 | 27 | 41,5 | 81 | 13 | 20,0 | 18 |
| Объединенные результаты в отношении плацебо | 129 | -1,2 | 29 | 22,5 | 54 | 6 | 4,7 | 7 |
Lira: лираглутид, Sema: семаглутид, N: число субъектов, Ne: количество пациентов, испытывающих по меньшей мере одно явление, %: доля в процентах пациентов, испытывающих по меньшей мере одно явление, E: число явлений. Общее описание «в ходе лечения» включает нежелательные явления, появившиеся за время лечения, которые начинаются в день или после даты введения первой дозы исследуемого продукта и до или в день введения последней дозы исследуемого продукта плюс 7 недель плюс 7-дневное окно визитов для визита последующего наблюдения в конце исследования (=56 дней). Время наблюдения представляет собой продолжительность этого периода.
Неожиданно, результаты в таблице 8 показали, что эффект семаглутида в отношении снижения веса тела продолжал усиливаться также при высоких дозах, составляющих 0,3 мг один раз в день, и что увеличение количества нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта было относительно ниже при таких высоких дозах и, неожиданно, было относительно ниже, чем улучшение в отношении снижения веса тела. В целом, таким образом, эти результаты показывают, что продукт на основе семаглутида для коррекции веса можно вводить в высоких дозах, что приводит к улучшенной потере веса вследствие такого неожиданного благоприятного соотношения между снижением веса тела и нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта. Еще более неожиданно, что соотношение между снижением веса тела и нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта улучшается при более высоких дозах семаглутида, составляющих 0,3 мг один раз в день, по сравнению с более низкими дозами.
Таблица 9. Изменение HbA1c (гликозилированный гемоглобин)
| N | Среднее значение изменения HbA1c % (SD) | |
| Sema 0,05 мг | 64 | -0,97 (0,85) |
| Sema 0,1 мг | 63 | -1,30 (1,03) |
| Sema 0,2 мг | 65 | -1,65 (0,79) |
| Sema 0,3 мг | 63 | -1,96 (0,95) |
| Lira 0,3 мг | 64 | -0,50 (0,93) |
| Lira 0,6 мг | 64 | -0,88 (0,90) |
| Lira 1,2 мг | 64 | -0,86 (0,92) |
| Lira 1,8 мг | 65 | -1,32 (0,78) |
| Объединенные результаты в отношении плацебо | 129 | -0,05 (0,90) |
Lira: лираглутид, Sema: семаглутид, N: число субъектов, SD: стандартное отклонение
Хотя определенные признаки настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны в данном документе, специалистам в данной области техники будут очевидны многие модификации, замены, изменения и эквиваленты. Следовательно, следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких модификаций и изменений, которые находятся в пределах истинной сущности настоящего изобретения.
Claims (12)
1. Способ коррекции веса нуждающегося в этом субъекта, где вводят подкожно указанному субъекту семаглутид в количестве 2,1-2,8 мг один раз в неделю.
2. Способ по п. 1, где указанная коррекция веса представляет собой длительную коррекцию веса.
3. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанная коррекция веса выбрана из группы, состоящей из снижения веса тела, лечения и/или предупреждения ожирения, лечения и/или предупреждения избыточного веса и предупреждения набора веса.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанный семаглутид вводят посредством подкожной инъекции.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где семаглутид вводят в виде композиции, дополнительно содержащей одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
6. Способ по п. 5, где указанная композиция находится в виде раствора или суспензии, как, например, в виде водного раствора.
7. Способ по п. 5 или 6, где рН указанной композиции находится в диапазоне 6,0-10,0, как, например, 6,5-9,0 или 7,0-8,0.
8. Способ по п. 7, где рН указанной композиции составляет приблизительно 7,4.
9. Способ по любому из пп. 5-8, где концентрация семаглутида в указанной композиции составляет 0,01-50 мг/мл, как, например, 0,05-20 мг/мл или 0,1-10 мг/мл.
10. Способ по п. 9, где концентрация семаглутида в указанной композиции составляет 0,01-5 мг/мл, как, например, 0,05-2 мг/мл.
11. Способ по любому из предыдущих пунктов, где у указанного субъекта имеется связанное с весом сопутствующее состояние, представляющее собой сахарный диабет 2 типа.
12. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанный субъект является человеком.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17196254 | 2017-10-12 | ||
| EP17196254.1 | 2017-10-12 | ||
| PCT/EP2018/077654 WO2019072941A1 (en) | 2017-10-12 | 2018-10-10 | SEMAGLUTIDE IN MEDICAL THERAPY |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020114960A RU2020114960A (ru) | 2021-10-28 |
| RU2020114960A3 RU2020114960A3 (ru) | 2022-02-11 |
| RU2800651C2 true RU2800651C2 (ru) | 2023-07-25 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006097537A2 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Acylated glp-1 compounds |
| WO2011138421A1 (en) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| WO2014005858A1 (en) * | 2012-07-01 | 2014-01-09 | Novo Nordisk A/S | Use of long-acting glp-1 peptides |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006097537A2 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Acylated glp-1 compounds |
| WO2011138421A1 (en) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| WO2014005858A1 (en) * | 2012-07-01 | 2014-01-09 | Novo Nordisk A/S | Use of long-acting glp-1 peptides |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JOHN BLUNDELL et al. Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity, DIABETES, OBESITY AND METABOLISM, Vol. 19 (9), 05 May 2017 (2017-05-05), page 1242-1251. * |
| Xueying Tan et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide for the treatment of type 2 diabetes, Expert Opin Investig Drugs. 2017 Sep; 26(9):1083-1089. Chow, Francis et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus sitagliptin as add-on to metformin and/or thiazolidinediones in subjects with T2D (SUSTAIN 2), DIABETES RESEARCH AND CLINICAL PRACTICE, Vol. 120, 2016. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mordarska et al. | Diabetes in the elderly | |
| Del Prato et al. | Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β‐cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial | |
| US12029779B2 (en) | Semaglutide in medical therapy | |
| KR102614574B1 (ko) | 릭시세나티드를 이용한 소아 제2형 당뇨병 환자의 치료 | |
| RU2800651C2 (ru) | Семаглутид в лекарственной терапии | |
| KR102233912B1 (ko) | 인슐린 내성의 치료에서의 아젤라산 에스테르 | |
| EP3698801A2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes, containing zinc salt, cyclo-hispro and antidiabetic drug as active ingredients | |
| ThERAPY | Canagliflozin: improving diabetes by making urine sweet | |
| Park et al. | Effects of dapagliflozin compared with glimepiride on body composition in Asian patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: The BEYOND study | |
| Patel et al. | A systematic review on effect of canagliflozin in special population | |
| Monnier et al. | Number Needed-to-Treat (NNT): Is it a necessary marker of therapeutic efficiency? | |
| Lioudaki et al. | Renal Effects of SGLT‐2 Inhibitors and Other Anti‐diabetic Drugs: Clinical Relevance and Potential Risks | |
| Goodchild et al. | Managing diabetes in the presence of renal impairment | |
| Snehalatha et al. | Metformin in prevention of type 2 diabetes | |
| JP2011105610A (ja) | インスリングラルギン及びメトホルミンへの付加療法を含む２型糖尿病の治療方法 | |
| Tanaka et al. | Efficacy and safety of growth hormone treatment in children born small for gestational age in Japan | |
| Prakash et al. | EFFECTIVENESS OF DAPAGLIFLOZIN IN THE MANAGEMENT OF TYPE-2 DIABETES MELLITUS IN COMBINATION WITH OTHER OHA’S &/OR INSULIN | |
| JP2023532622A (ja) | 高尿酸血症の治療 | |
| Samuel et al. | A Retrospective Comparison Study between the Effectiveness and Safety of Fixed Dose Combination of Vildagliptin versus Sitagliptin with Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus Patients | |
| Luc Van Gaal et al. | Clinical outcomes with canagliflozin according to baseline body mass index: results from post hoc analyses of the CANVAS Program | |
| Jain | Prakash Ranjan1, Sajjad Ahsan2, Rabi Bhushan1, Bipin Kumar3, Tushar4, Anup Kumar Gupta1, Anand Kumar Verma1 and | |
| Bajaj et al. | Once-Daily Lixisenatide in Combination with Basal Insulin±Oral Antihyperglycemic Agents in Patients with Type 2 Diabetes Selectively Reduces Postprandial Hyperglycemic Daytime Exposure | |
| Ojo | The role of Exenatide in managing cardiovascular risks and complications in patients with type 2 diabetes | |
| Rosenbloom | Epidemiology of Type 2 Diabetes in Children and Adolescents | |
| Aye et al. | First-line drug management |