CN103059127B - Glp-1类似物及其制备方法与应用 - Google Patents
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- CN103059127B CN103059127B CN201310004538.5A CN201310004538A CN103059127B CN 103059127 B CN103059127 B CN 103059127B CN 201310004538 A CN201310004538 A CN 201310004538A CN 103059127 B CN103059127 B CN 103059127B
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Abstract
本发明公开了GLP-1类似物及其制备方法与应用。所述GLP-1类似物具有下列通式A：7HAEX10TFTSDVSX18YLEX22QAX25KEFIX30WLX33KGRG37n1X1n2X2。本发明的GLP-1类似物能够有效增加GLP-1的血液半衰期，克服其因为半衰期短而无法在临床上使用的现状，在糖尿病、肥胖症治疗药物领域较有应用前景。本发明还公开了所述GLP-1类似物的制备方法及其应用。
Description
技术领域
本发明涉及糖尿病相关的药物领域，具体而言，本发明涉及一种具有延长的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类的体内半衰期的GLP-1类似物。本发明还涉及该GLP-1类似物的制备方法以及其在制备糖尿病药物中的应用。
背景技术
本发明涉及的GLP-1氨基酸（glucagon-likepeptide-1，以下简称：GLP-1)是主要由小肠L细胞分泌的一种37个组成的多肽，其活性形式为GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2 (Mojsov S, J Clin Invest. 1987 Feb; 79(2): 616-9)。GLP-1明显减低人用餐后的血糖，能刺激胰岛素的产生，同时还能起到一定减肥效应，并且不会引起低血糖症（Drucker D J, Diabetes. 1998 Feb; 47(2): 159-69)。近期研究还表明GLP-1有胰腺再生作用（Drucker D J, 2003Dec;144(12):5145-8)。此外，因为GLP-1为完全人源化多肽，作为临床药物在安全上具有较大优势。然而，GLP-1（7-37）的血清半衰期仅仅为3-5分钟，每天多次注射给药在临床使用中非常不方便。
目前已经有不少研究采用GLP-1类似物融合蛋白技术解决GLP-1类似物在体内的存留时间（CN90101167.3、CN200710018734.2、CN200410054397.9、CN01820232.2、CN200380110152.7、CN200510039265.3、CN200610127237.1、CN200910009642.7），然而，现有的技术与临床理想的目标还有很大距离,普遍都还没有达到临床标准,最近Novo Norisk生产的利拉鲁肽为GLP-1类似物,其对GLP-1进行了棕榈酸的修饰,并于2009年于美国上市。但是利拉鲁肽也存在半衰期短的问题，其剂型仍需每日注射。
因此，目前存在对解决GLP-1体内半衰期短的方法的需求。
发明内容
除非另外指出，本文所述的“Fmoc策略”是指以聚合物树脂作为固相反应基质，将氨基端Fmoc保护的氨基酸在偶联试剂的存在下依次缩合，从而合成多肽的合成方法。其具体方法参见Fmoc solid phase peptide synthesis: a practical approach, 2000, Oxford University Press.
本发明的一个目的是针对临床上GLP-1类似物在体内存留时间较短，需要每天注射给药的缺限，提供一种半衰期较长的GLP-1的类似物。
本发明的另一个目的是提供一种GLP-1类似物在制备治疗糖尿病的药物中的应用，以及该GLP-1类似物在制备治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用。
本发明的又一个目的是提供一种以GLP-1类似物作为有效成分的药用组合物，其包含上述GLP-1类似物。其中，所述的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料, 并且所述药物组合物优选为注射剂，进一步优选为冻干粉针或溶液注射剂。
用于实现上述目的的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种GLP-1类似物，所述GLP-1类似物具有下列通式A：
7HAEX10T FTSDVS X18YLEX22QA X25K EFIX30W LX33KGR G37n1X1 n2X2
通式A，
其中，X10为甘氨酸或半胱氨酸，X18为丝氨酸或半胱氨酸，X22为甘氨酸或者半胱氨酸，X25为丙氨酸或半胱氨酸，X30为丙氨酸或半胱氨酸，X33为缬氨酸或半胱氨酸，并且X10、X18、X25、X30和X33中有且只有两个为半胱氨酸；n1X1表示有n1个X1，n1=0~30，且X1为精氨酸、丙氨酸、酪氨酸赖氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸；n2X2表示有n2个X2，n2=0~30，且X2为精氨酸、丙氨酸、酪氨酸赖氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸；n1、n2不同时为0，以及通式A中含有的两个半胱氨酸均形成二硫键。
优选地，所述GLP-1类似物具有下列通式I：
7HAEX10T FTSDVS X18YLEGQA X25K EFIX30W LX33KGR G37n1X1 n2X2
通式I，
其中n1=1～30，n2=1～30。
所述具有通式I的GLP-1类似物如：
SEQ ID NO 1: HAECT FTSDVS CYLEGQA AK EFIAW LVKGR GRR；
SEQ ID NO 2: HAECT FTSDVS CYLEGQA AK EFIAW LVKGR GAAAA；
SEQ ID NO 3: HAECT FTSDVS CYLEGQA AK EFIAW LVKGR GYYYYY；或
SEQ ID NO 4: HAECT FTSDVS CYLEGQA AK EFIAW LVKGR GKKKKKK；
SEQ ID NO5: HAECT FTSDVS CYLEGQA AK EFIAW LVKGR GIIIIIII；
SEQ ID NO 6: HAECT FTSDVS CYLEGQA AK EFIAW LVKGR GMMMMMM。
优选地，所述GLP-1类似物具有下列通式II：
7HAEGT FTSDVS X18YLEGQA X25K EFIAW LVKGR G37n1X1 n2X2
通式II，
n1=1～20，n2=1～20，并且其中X1为精氨酸、丙氨酸、酪氨酸赖氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸。
优选地，n1=1～20，n2=1～20；
进一步优选地，所述n1=1～10，n2=1～10；n1=n2;
所述GLP-1类似物为：
SEQ ID NO 7: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GAA；
SEQ ID NO 8: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GAAAAAA；
SEQ ID NO 9: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GYY；
SEQ ID NO 10: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GYYYYYYYY；
SEQ ID NO 11: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GYYYYYYYYYY；
SEQ ID NO 12: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKK；
SEQ ID NO 13: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKK；
SEQ ID NO 14: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKK；
SEQ ID NO 15: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKK；
SEQ ID NO 16: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 17: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 18: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 19: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKKKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 20: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIII；
SEQ ID NO 21: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIII；
SEQ ID NO 22: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIII；
SEQ ID NO 23: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIIIIII；
SEQ ID NO 24: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIIIIIIIIII；
SEQ ID NO 25: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIIIIIIIIIIII；
SEQ ID NO 26: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIIIIIIIIIIIIII；
SEQ ID NO 27: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMM；
SEQ ID NO 28: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMM；
SEQ ID NO 29: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMM；
SEQ ID NO 30: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMM；
SEQ ID NO 31: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 32: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 33: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 34: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 35: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 36: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM；
此外，具有通式A的GLP-1类似物还可以具有下列通式III：
7HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR G37n1X1 n2X2通式III，
其中，n1=1～30，n2=0～30，X1为精氨酸、丙氨酸、酪氨酸赖氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸；
优选地，n1=1～20，n2=1～20；
或者n1=1～10，n2=1～16；
更优选地，n1=1～4，n2=1～6。
优选地，所述GLP-1类似物为：
SEQ ID NO 37: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRR；
SEQ ID NO 38: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRRRR；
SEQ ID NO 39: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRRRRRR；
SEQ ID NO 40: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRRRRRRRR；
SEQ ID NO 41: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRRRRRRRRRR；
SEQ ID NO 42: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAA；
SEQ ID NO 43: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAAAA；
SEQ ID NO 44: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAAAAAA；
SEQ ID NO 45: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAAAAAAAA；
SEQ ID NO 46: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 47: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYY；
SEQ ID NO 48: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYYYY；
SEQ ID NO 49: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYYYYYY；
SEQ ID NO 50: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYYYYYYYY；
SEQ ID NO 51: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYYYYYYYYYY；
SEQ ID NO 52: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKK；
SEQ ID NO 53: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKKKK；
SEQ ID NO 54: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKKKKKK；
SEQ ID NO 55: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKKKKKKKK；
SEQ ID NO 56: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKKKKKKKKKK；或
SEQ ID NO 57: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GIIII；
SEQ ID NO 58: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GIIIIII；
SEQ ID NO 59: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GIIIIII；
SEQ ID NO 60: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GIIIIIIII；
SEQ ID NO 61: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GMM；
SEQ ID NO 62: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GMMMM；
SEQ ID NO 63: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GMMMMMM；
SEQ ID NO 64: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GMMMMMMMM。
另外，所述具有通式A的GLP-1类似物还可以具有下列通式IV：
HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR Cn1X1 n2X2通式IV
其中，n1=0～30，n2=0～30，X1为精氨酸、丙氨酸、酪氨酸赖氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸，X2为精氨酸、丙氨酸、酪氨酸赖氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸；
优选地n1=1～15，n2=1～15，n1≠n2；
或者，n1=1～10，n2=1～10，n1≠n2；
更优选地，n1=1～6，n2=1～10，n1≠n2。
优选地，所述GLP-1类似物为：
SEQ ID NO 65: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRA；
SEQ ID NO 66: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRY；
SEQ ID NO 67: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRK；
SEQ ID NO 68: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRI；
SEQ ID NO 70: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRM；
SEQ ID NO 71: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRAA；
SEQ ID NO 72: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRAA；
SEQ ID NO 73: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRYY；
SEQ ID NO 74: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRKKKK；
SEQ ID NO 75: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRIIIIII；
SEQ ID NO 76: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRMM；
SEQ ID NO 77: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRMMMM；
SEQ ID NO 78: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAYY；
SEQ ID NO 79: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAYY；
SEQ ID NO 80: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAAAYY；
SEQ ID NO 81: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAIIII；
SEQ ID NO 82: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAAAIIIIII；
SEQ ID NO 83: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAAAMM；
SEQ ID NO 84: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAAAMMMM；
SEQ ID NO 85: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CYYYYKK；
SEQ ID NO 86: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIRR；
SEQ ID NO 87: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIAA；
SEQ ID NO 88: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIYY；
SEQ ID NO 89: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIKK；
SEQ ID NO 90: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIIIMM；
SEQ ID NO 91: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CMMRR；
SEQ ID NO 92: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CMMAA:
SEQ ID NO 93: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CMMKK或
SEQ ID NO 94: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CMMMMII。
另一方面，本发明提供上述GLP-1类似物的制备方法，所述制备方法包括Fmoc策略的固相多肽合成。
又一方面，本发明提供上述GLP-1类似物在制备治疗糖尿病，肥胖症和糖尿病、肥胖症相关疾病以及预防肥胖症的药物中的应用。
并且，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的GLP-1类似物和一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物为注射剂，进一步优选为冻干粉针或溶液注射剂。
以下是本发明的详细描述：
（1）GLP-1类似物
本发明所述的GLP-1类似物的通式如下：
通式A：
7HAEX10T FTSDVS X18YLEX22QA X25K EFIX30W LX33KGR G37n1X1 n2X2
7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37为人源GLP-1序列，上述通式A的GLP-1类似物为人工序列，分别在第10、18、22、25、30或33位氨基酸上进行了修饰，由半胱氨酸取代了原有的氨基酸。并且在上述的氨基酸通式中X1可为Arg, Ala, Tyr，Lys，Ile，Met；通式中的X2可为Arg, Ala, Tyr，Lys，Ile，Met。最后通式中的（n1及n2）指代在多肽的C末端含有n1及n2个带负电荷的氨基酸（Arg, Ala, Tyr，Lys，Ile，Met），n1=0～30，n2=0～30。在上述的多肽通式中，两个半胱氨酸均形成二硫键。
优选地，GLP-1类似物的通式如下：
7HAEX10T FTSDVS X18YLEGQA X25K EFIX30W LX33KGR G37n1X1 n2X2
通式I，
其中n1=1～30，n2=1～30。
基于18位的氨基酸和25位的氨基酸优选为半胱氨酸，此多肽的通式可优选为：
通式II：
7HAEGT FTSDVS CYLEGQA CK EFIAW LVKGR G37n1X1 n2X2
n1=1～20，n2=1～20，并且其中X1为精氨酸、丙氨酸、酪氨酸赖氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸，X2为精氨酸、丙氨酸、酪氨酸赖氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸；
优选地，n1=1～20，n2=1～20；
进一步优选地，所述n1=1～10，n2=1～10；n1=n2。
基于25和30位的氨基酸优选为半胱氨酸，此多肽的通式可优选为
HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR G37n1X1 n2X2
通式III
其中，n1=1～30，n2=0～30，X1精氨酸、丙氨酸、酪氨酸赖氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸，X2为精氨酸、丙氨酸、酪氨酸赖氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸；
优选地，n1=1～20，n2=1～20；
或者n1=1～10，n2=1～16；
更优选地，n1=1～4，n2=1～6
基于30和37位的氨基酸优选为半胱氨酸，此多肽的通式可优选为
HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR Cn1X1 n2X2
通式IV
其中，n1=0～30，n2=0～30，精氨酸、丙氨酸、酪氨酸赖氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸，X2精氨酸、丙氨酸、酪氨酸赖氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸；
优选地n1=1～15，n2=1～15；
或者，n1=1～10，n2=1～10；
更优选地，n1=1～6，n2=1～10。
（2）本发明的药用组合物
本发明的含有GLP-1类似物可以与一种或多种药学上可接受的辅料共同制成药用组合物，这些辅料包括：水溶性填充剂、PH调节剂、稳定剂、注射用水、渗透压调节剂等等。
本发明所述的水溶性填充剂辅料为选自以下的一种或几种：甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖等。
PH调节剂为选自以下的一种或一种：枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、盐酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铵、碳酸钠或碳酸钾或碳酸铵盐、碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸氢铵盐等生理可接受的有机或无机酸、碱及盐等。
稳定剂为选自以下的一种或几种：EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷等。优选焦亚硫酸钠、磷酸氢二钾、精氨酸、聚乙二醇6000、三羟甲基氨基甲烷。
渗透压调节剂是氯化钠、氯化钾的一种或两种的组合。
（3）注射剂的制备方法
本发明的药用组合物可以通过肌肉、静脉内、皮下注射途经进行给药，优选的剂型为冻干粉或溶液注射剂。
冷冻干燥注射剂的制备方法：取GLP-1类似物溶液适量，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-8使其溶解，加水稀释至适当浓度，加入0.1-0.5%活性炭，在0－10℃下搅拌10-20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得，每个规格含有GLP-1类似物在5μg到1mg之间。
注射液的制备方法：取GLP-1类似物溶液或冻干粉适量，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-8使其溶解，加水稀释至适当浓度，加入0.1-0.5%活性炭，在0－10℃下搅拌10-20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，封口即得，每个规格含有GLP-1类似物在5μg到1mg之间。
（4）药用组合物的用途
本发明的GLP-1类似物可以用在制备糖尿病治疗药物方面。具体地，本发明的组合物可以静脉、肌肉或皮下注射剂形式给药。虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，本发明的GLP-1类似物在相当宽的剂量范围内是有效的。在成人的治疗中，剂量范围在5μg/人--1mg/人，每日一次或每几日一次给药。实际剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。
本发明的GLP-1类似物克服了GLP-1半衰期短的问题，所提供的GLP-1类似物在体内的半衰期可达到8～72小时以上，较单独给药的GLP-1的半衰期（半衰期仅为3-5分钟）明显延长，极大地便利了其临床推广和应用。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
图1为实施例2中含GLP-1类似物（SEQ ID NO 7—36）的降血糖实验；其中，图1-A表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 7—14）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的九个数据条从左到右依次代表SEQ7-14及对照；图1-B表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 15—22）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的九个数据条从左到右依次代表SEQ15-22及对照；图1-C表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 23—30）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的九个数据条从左到右依次代表SEQ23-30及对照；图1-D表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 31—36）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的七个数据条从左到右依次代表SEQ31-36及对照。
图2为实施例3中含GLP-1类似物（SEQ ID NO 37—64）的降血糖实验；其中，图2-A表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 37—45）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的十个数据条从左到右依次代表SEQ37-45及对照；图2-B表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 46—54）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的十个数据条从左到右依次代表SEQ46-54及对照；图2-C表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 55—64）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的十一个数据条从左到右依次代表SEQ55-64及对照；
图3为实施例4中含GLP-1类似物（SEQ ID NO 65—94）的降血糖实验；其中，图3-A表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 65—74）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的十一个数据条从左到右依次代表SEQ65-74及对照；图3-B表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 75—84）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的十一个数据条从左到右依次代表SEQ75-84及对照；图3-C表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 85—94）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的十一个数据条从左到右依次代表SEQ85-94及对照；
图4为血清样品中GLP-1类似物在不同时间点的浓度图；
图5为实施例6中描述了GLP-1类似物在人血清中的稳定性的图；
图6为实施例7中描述了GLP-1类似物在人血清中的稳定性的图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。本发明所用到的各种试剂均有市售。
实施例１:多肽的固相合成
使用Fmoc策略的固相多肽合成方法，使用CSBio公司生产的CS 336X型仪器进行本发明的多肽的合成。合成的方法按照生产商的仪器说明书进行。
将制得的多肽使用HPLC C18半制备柱进行纯化，流动相为乙腈。经脱盐及冷冻干燥得到多肽冻干粉。本专利包含的多肽均含有二硫键，碳酸氢铵或其他还原剂用来形成多肽中的二硫键。
实施例2：GLP-1类似物（通式II）相关的降血糖功能
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 7: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GAA；
SEQ ID NO 8: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GAAAAAA；
SEQ ID NO 9: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GYY；
SEQ ID NO 10: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GYYYYYYYY；
SEQ ID NO 11: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GYYYYYYYYYY；
SEQ ID NO 12: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKK；
SEQ ID NO 13: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKK；
SEQ ID NO 14: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKK；
SEQ ID NO 15: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKK；
SEQ ID NO 16: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 17: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 18: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 19: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKKKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 20: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIII；
SEQ ID NO 21: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIII；
SEQ ID NO 22: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIII；
SEQ ID NO 23: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIIIIII；
SEQ ID NO 24: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIIIIIIIIII；
SEQ ID NO 25: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIIIIIIIIIIII；
SEQ ID NO 26: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIIIIIIIIIIIIII；
SEQ ID NO 27: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMM；
SEQ ID NO 28: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMM；
SEQ ID NO 29: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMM；
SEQ ID NO 30: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMM；
SEQ ID NO 31: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 32: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 33: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 34: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 35: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 36: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM；
将上述多肽各1 mg溶于1 ml生理盐水，制成多肽溶液，将此多肽溶液皮下注射于昆明种小鼠（200 μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心），给药30分钟后将400微克葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后4小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖（注：每次测血糖前30分钟给相同剂量的葡萄糖），结果见图1，其中本实施例中的对照（空白）为向小鼠皮下注射生理盐水，用量200ul，葡萄糖的注射与其他试验组相同。
实施例3：GLP-1类似物（通式III）相关的降血糖功能。
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 37: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRR；
SEQ ID NO 38: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRRRR；
SEQ ID NO 39: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRRRRRR；
SEQ ID NO 40: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRRRRRRRR；
SEQ ID NO 41: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRRRRRRRRRR；
SEQ ID NO 42: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAA；
SEQ ID NO 43: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAAAA；
SEQ ID NO 44: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAAAAAA；
SEQ ID NO 45: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAAAAAAAA；
SEQ ID NO 46: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 47: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYY；
SEQ ID NO 48: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYYYY；
SEQ ID NO 49: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYYYYYY；
SEQ ID NO 50: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYYYYYYYY；
SEQ ID NO 51: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYYYYYYYYYY；
SEQ ID NO 52: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKK；
SEQ ID NO 53: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKKKK；
SEQ ID NO 54: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKKKKKK；
SEQ ID NO 55: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKKKKKKKK；
SEQ ID NO 56: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKKKKKKKKKK；或
SEQ ID NO 57: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GIIII；
SEQ ID NO 58: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GIIIIII；
SEQ ID NO 59: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GIIIIII；
SEQ ID NO 60: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GIIIIIIII；
SEQ ID NO 61: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GMM；
SEQ ID NO 62: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GMMMM；
SEQ ID NO 63: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GMMMMMM；
SEQ ID NO 64: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GMMMMMMMM。
将上述多肽各1 mg溶于1 ml生理盐水制成多肽溶液，将此多肽溶液皮下注射于小鼠（200μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心），给药30分钟后将400 微克葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后4小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖（注：每次测血糖前两个小时再次给相同剂量的葡萄糖），结果见图2，其中本实施例中的对照（空白）为向小鼠皮下注射生理盐水，用量200ul，葡萄糖的注射与其他试验组相同。
实施例4：GLP-1类似物（通式IV）相关的降血糖功能
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 65: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRA；
SEQ ID NO 66: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRY；
SEQ ID NO 67: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRK；
SEQ ID NO 68: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRI；
SEQ ID NO 70: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRM；
SEQ ID NO 71: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRAA；
SEQ ID NO 72: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRAA；
SEQ ID NO 73: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRYY；
SEQ ID NO 74: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRKKKK；
SEQ ID NO 75: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRIIIIII；
SEQ ID NO 76: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRMM；
SEQ ID NO 77: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRMMMM；
SEQ ID NO 78: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAYY；
SEQ ID NO 79: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAYY；
SEQ ID NO 80: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAAAYY；
SEQ ID NO 81: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAIIII；
SEQ ID NO 82: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAAAIIIIII；
SEQ ID NO 83: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAAAMM；
SEQ ID NO 84: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAAAMMMM；
SEQ ID NO 85: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CYYYYKK；
SEQ ID NO 86: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIRR；
SEQ ID NO 87: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIAA；
SEQ ID NO 88: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIYY；
SEQ ID NO 89: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIKK；
SEQ ID NO 90: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIIIMM；
SEQ ID NO 91: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CMMRR；
SEQ ID NO 92: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CMMAA:
SEQ ID NO 93: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CMMKK或
SEQ ID NO 94: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CMMMMII。
将上述多肽各1 mg溶于1 ml生理盐水制成多肽溶液，将此多肽溶液皮下注射于小鼠（200μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心），给药30分钟后将400 微克葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后4小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖（注：每次测血糖前两个小时再次给相同剂量的葡萄糖），结果见图3，其中本实施例中的对照（空白）为向小鼠皮下注射生理盐水，用量200ul，葡萄糖的注射与其他试验组相同。
实施例5：GLP-1类似物在人血清中的稳定性测定
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 7: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GAA；
SEQ ID NO 13: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKK；
SEQ ID NO 30: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMM；
用真空采血针（BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ）取志愿者血样三份，静止20min后于离心机上4000rpm离心20分钟，取上层血清备用。
将上述两条多肽及GLP-1标准品（购自上海生工公司，其序列为：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG）各0.1mg溶于0.5 ml生理盐水中，充分溶解后分别加入到1ml血清中，将血清标记为空白组（0.1mg GLP-1溶于0.5 ml生理盐水中）、NO 7实验组（0.1mg 序列为SEQ ID NO 7的肽溶于0.5 ml生理盐水中）、NO 13实验组（0.1mg 序列为SEQ ID NO 13的肽溶于0.5 ml生理盐水中）、NO 30实验组（0.1mg 序列为SEQ ID NO 30的肽溶于0.5 ml生理盐水中）。于37℃孵育0, 0.5, 4, 8, 12, 24,48,72,96 h后，分别取50 μl血清混合物，用GLP-1 酶联免疫检测试剂盒（购自ALPCO Immunoassays）对各组血清进行检测，于SpectraMax M5 酶标仪上读取450nm的吸光度值，算出不同血清样品中GLP-1类似物在不同时间点的浓度，结果见图4。其中菱形代表对照组，正方形代表NO 5实验组，十字代表NO12实验组，正三角代表NO13实验组，倒三角代表NO21实验组。结果表明No 7、No 13及No 30实验组的半衰期>24h。
实施例6：GLP-1类似物在人血清中的稳定性测定
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 31: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSS
SEQ ID NO 36: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQ
SEQ ID NO 56: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSEEEEE
用真空采血针（BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ）取志愿者血样三份，静止20分钟后于离心机上4000rpm离心20分钟，取上层血清备用。
将上述多肽及GLP-1标准品（购自上海生工公司，其序列为：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG）各0.1mg溶于0.5 ml生理盐水中，充分溶解后分别加入到血清中，将血清标记为对照组（0.1mg GLP-1溶于0.5 ml生理盐水中）、SEQ ID NO 31: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSS（0.1mg SEQ ID NO 31溶于0.5 ml生理盐水中）、SEQ ID NO 36: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQ（0.1mg SEQ ID NO 36溶于0.5 ml生理盐水中）和SEQ ID NO 56: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSEEEEE（0.1mg SEQ ID NO 56溶于0.5 ml生理盐水中）。于37℃孵育0, 0.5, 4, 8, 12, 24, 48, 72及96 h后，分别取50 μl血清混合物， 用GLP-1 酶联免疫检测试剂盒（购自ALPCO Immunoassays）对各组血清进行检测，于SpectraMax M5 酶标仪上读取450nm的吸光值，算出不同血清样品中GLP-1类似物在不同时间点的浓度，结果见图5。其中倒三角代表代表对照组，空实心正方形代表NO 30实验组，实心右三角代表NO31实验组，上三角代表NO56实验组。结果表明NO30及No31实验组的半衰期为48h，NO56的半衰期也超过24小时。
实施例7：GLP-1类似物在人血清中的稳定性测定
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 63: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSQQQQ
SEQ ID NO 71: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSEEE；
用真空采血针（BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ）取志愿者血样三份，而后立即于离心机上13000rpm离心20分钟，取上层血清备用。
将上述多肽及GLP-1标准品（购自上海生工公司，其序列为： HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG）各0.1mg溶于0.5 ml生理盐水中，充分溶解后分别加入到血清中，将血清标记为空白组（0.1mg GLP-1溶于0.5 ml生理盐水中）、NO.28实验组（0.1mg 序列为SEQ ID NO 28的肽溶于0.5 ml生理盐水中）和NO 29实验组（0.1mg 序列为SEQ ID NO 29的肽溶于0.5 ml生理盐水中）。于37℃孵育0, 0.5, 1, 4, 8, 12, 24及48h后，分别取50 μl血清混合物， 用GLP-1 酶联免疫检测试剂盒（购自ALPCO Immunoassays）对各组血清进行检测，于SpectraMax M5 酶标仪上读取吸光值，算出不同血清样品中GLP-1类似物在不同时间点的浓度，结果见图6。其中倒三角代表代表空白组， 空心圆圈NO 28实验组，实心圆圈代表NO29实验组。结果表明No28及No29实验组的半衰期为24h。
SEQUENCE LISTING
<110> 天津嘉宏科技有限公司
<120> GLP-1类似物及其制备方法与应用
<160> 94
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 40
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Cys Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly
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Gly Gly
50
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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<213> GLP-1类似物
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<213> GLP-1类似物
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly
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Gly Gly Gly
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<213> GLP-1类似物
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly
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Gly Gly Gly Gly Gly
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
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Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Cys Ala Ala Ala
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Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Cys Ala
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Ala Ala
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<213> GLP-1类似物
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<213> GLP-1类似物
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Ala Ala Ala Ala Cys Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Cys Ala Ala Ala Ala Ala Ala
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<212> PRT
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Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Cys Ala Ala Ala Ala Ala Ala
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Ala Ala Ala
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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20 25 30
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Cys Ala
35 40 45
Ala Ala Ala Ala Ala
50
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<212> PRT
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Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 19
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Val
20 25 30
Val Val Val Val Val Val Val Val Val Cys Val Val Val
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Val
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Val Val Val Val Val Val Val Val Val Val Val Val Val Val Cys Val
35 40 45
Val Val
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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Val Val Val Val Cys Val Val Val Val Val Val Val Val Val
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 24
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Cys Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
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Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Val
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Val Val Val Val Val Val Val Val Val Cys Val Val Val Val Val Val
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<211> 43
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 82
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ala
20 25 30
Ala Ala Ala Ala Ala Ile Ile Ile Ile Ile Ile
35 40
<210> 83
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 83
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ala
20 25 30
Ala Ala Ala Ala Ala Met Met
35
<210> 84
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 84
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ala
20 25 30
Ala Ala Ala Ala Ala Met Met Met Met
35 40
<210> 85
<211> 37
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 85
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Tyr Lys Lys
35
<210> 86
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 86
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ile
20 25 30
Ile Ile Ile Ile Ile Arg Arg
35
<210> 87
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 87
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ile
20 25 30
Ile Ile Ile Ile Ile Ala Ala
35
<210> 88
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 88
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ile
20 25 30
Ile Ile Ile Ile Ile Tyr Tyr
35
<210> 89
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 89
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ile
20 25 30
Ile Ile Ile Ile Ile Lys Lys
35
<210> 90
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 90
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ile
20 25 30
Ile Ile Ile Ile Ile Ile Ile Met Met
35 40
<210> 91
<211> 35
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 91
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Met
20 25 30
Met Arg Arg
35
<210> 92
<211> 35
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 92
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Met
20 25 30
Met Ala Ala
35
<210> 93
<211> 35
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 93
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Met
20 25 30
Met Lys Lys
35
<210> 94
<211> 37
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 94
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Met
20 25 30
Met Met Met Ile Ile
35
Claims (4)
1.一种GLP-1类似物， 所述GLP-1类似物为：
SEQ ID NO 7: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GAA；
SEQ ID NO 8: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GAAAAAA；
SEQ ID NO 9: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GYY；
SEQ ID NO 10: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GYYYYYYYY；
SEQ ID NO 11: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GYYYYYYYYYY；
SEQ ID NO 12: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKK；
SEQ ID NO 13: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKK；
SEQ ID NO 14: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKK；
SEQ ID NO 15: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKK；
SEQ ID NO 16: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 17: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 18: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 19: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GKKKKKKKKKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 20: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIII；
SEQ ID NO 21: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIII；
SEQ ID NO 22: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIII；
SEQ ID NO 23: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIIIIII；
SEQ ID NO 24: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIIIIIIIIII；
SEQ ID NO 25: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIIIIIIIIIIII；
SEQ ID NO 26: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GIIIIIIIIIIIIIIIIIIII；
SEQ ID NO 27: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMM；
SEQ ID NO 28: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMM；
SEQ ID NO 29: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMM；
SEQ ID NO 30: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMM；
SEQ ID NO 31: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 32: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 33: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 34: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 35: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 36: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM；
SEQ ID NO 37: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRR；
SEQ ID NO 38: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRRRR；
SEQ ID NO 39: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRRRRRR；
SEQ ID NO 40: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRRRRRRRR；
SEQ ID NO 41: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GRRRRRRRRRR；
SEQ ID NO 42: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAA；
SEQ ID NO 43: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAAAA；
SEQ ID NO 44: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAAAAAA；
SEQ ID NO 45: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAAAAAAAA；
SEQ ID NO 46: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GAAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 47: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYY；
SEQ ID NO 48: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYYYY；
SEQ ID NO 49: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYYYYYY；
SEQ ID NO 50: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYYYYYYYY；
SEQ ID NO 51: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GYYYYYYYYYY；
SEQ ID NO 52: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKK；
SEQ ID NO 53: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKKKK；
SEQ ID NO 54: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKKKKKK；
SEQ ID NO 55: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKKKKKKKK；
SEQ ID NO 56: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GKKKKKKKKKK；
SEQ ID NO 57: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GIIII；
SEQ ID NO 58: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GIIIIII；
SEQ ID NO 59: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GIIIIII；
SEQ ID NO 60: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GIIIIIIII；
SEQ ID NO 61: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GMM；
SEQ ID NO 62: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GMMMM；
SEQ ID NO 63: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GMMMMMM；
SEQ ID NO 64: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GMMMMMMMM；
SEQ ID NO 65: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRA；
SEQ ID NO 66: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRY；
SEQ ID NO 67: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRK；
SEQ ID NO 68: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRI；
SEQ ID NO 70: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRM；
SEQ ID NO 71: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRAA；
SEQ ID NO 72: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRAA；
SEQ ID NO 73: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRYY；
SEQ ID NO 74: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRKKKK；
SEQ ID NO 75: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRIIIIII；
SEQ ID NO 76: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRMM；
SEQ ID NO 77: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CRRRRRRMMMM；
SEQ ID NO 78: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAYY；
SEQ ID NO 79: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAYY；
SEQ ID NO 80: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAAAYY；
SEQ ID NO 81: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAIIII；
SEQ ID NO 82: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAAAIIIIII；
SEQ ID NO 83: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAAAMM；
SEQ ID NO 84: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CAAAAAAMMMM；
SEQ ID NO 85: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CYYYYKK；
SEQ ID NO 86: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIRR；
SEQ ID NO 87: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIAA；
SEQ ID NO 88: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIYY；
SEQ ID NO 89: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIKK；
SEQ ID NO 90: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CIIIIIIIIMM；
SEQ ID NO 91: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CMMRR；
SEQ ID NO 92: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CMMAA:
SEQ ID NO 93: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CMMKK；
SEQ ID NO 94: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CMMMMII。
2.权利要求1所述的GLP-1类似物的制备方法，所述制备方法包括Fmoc策略的固相多肽合成。
3.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含权利要求1所述的GLP-1类似物和一种或多种药学上可接受的辅料。
4.权利要求1所述的GLP-1类似物在制备治疗糖尿病、肥胖症药物中的应用。
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- 2013-01-07 CN CN201310004538.5A patent/CN103059127B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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