CN104031141B - 用于治疗2型糖尿病的长效肠激素多肽类似物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗2型糖尿病的长效肠激素多肽类似物及应用，而提供一种半衰期较长的GLP‑1的类似物及其应用。该GLP‑1类似物具有下列通式A：HAEGTFTSDVSSYLEGQA AKEFIAWLX27KX29RX31n1YCZ，上述通式A中，X27为缬氨酸或半胱氨酸，X29为甘氨酸或半胱氨酸，X31甘氨酸或半胱氨酸，并且X27、X29和X31中至少有一个为半胱氨酸；n1X1表示有n1个Y，n1＝1‑10，且Y为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸；Z表示氨基饱和脂肪酸；所述通式A中含有的两个半胱氨酸均形成二硫键。本发明的GLP‑1类似物能够有效增加GLP‑1的血液半衰期，克服其因为半衰期短而无法在临床上使用的现状，在糖尿病、肥胖症治疗药物领域具有应用前景。

Description

用于治疗2型糖尿病的长效肠激素多肽类似物及应用
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种GLP-1类似物及其在制备糖尿病、肥胖症和/或糖尿病、肥胖症相关疾病以及预防肥胖症的药物中药物中的应用。
背景技术
本发明涉及的GLP-1(glucagon-likepeptide-1，以下简称：GLP-1)是主要由小肠L细胞分泌的一种37个氨基酸组成的多肽，其活性形式为GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2(Mojsov S,J Clin Invest.1987Feb；79(2):616-9)。GLP-1明显减低人用餐后的血糖，能刺激胰岛素的产生，同时还能起到一定减肥效应，并且不会引起低血糖症(Drucker D J,Diabetes.1998Feb；47(2):159-69)。近期研究还表明GLP-1有胰腺再生作用(Drucker D J,2003Dec；144(12):5145-8)。此外，因为GLP-1为完全人源化多肽，作为临床药物在安全上具有较大优势。然而，GLP-1(7-37)的血清半衰期仅仅为3-5分钟，每天多次注射给药在临床使用中非常不方便。
目前已经有不少研究采用GLP-1类似物融合蛋白技术解决GLP-1类似物在体内的存留时间，然而，现有的技术与临床理想的目标还有很大距离,普遍都还没有达到临床标准,最近Novo Norisk生产的利拉鲁肽为GLP-1类似物,其对GLP-1进行了棕榈酸的修饰,并于2009年于美国上市。但是利拉鲁肽也存在半衰期短的问题，其剂型仍需每日注射。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种半衰期较长的GLP-1的类似物。
本发明的另一个目的是提供一种GLP-1类似物的应用。
为实现本发明的目的所采用的技术方案是：
(1)GLP-1类似物：
本发明的GLP-1类似物具有下列通式A：
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLX27KX29RX31n1YCZ，
上述通式A中，X27为缬氨酸或半胱氨酸，X29为甘氨酸或半胱氨酸，X31甘氨酸或半胱氨酸，并且X27、X29和X31中至少有一个为半胱氨酸；n1X1表示有n1个Y，n1＝1-10，且Y为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸；Z表示氨基饱和脂肪酸；所述通式A中含有的两个半胱氨酸均形成二硫键。
所述通式A中，优选n1＝1-5，且Y为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸；Z优选为氨基丁酸、氨基戊酸、氨基己酸、氨基庚酸、氨基辛酸、氨基壬酸以及氨基癸酸中的任一种。
所述具有通式A的GLP-1类似物如：
SEQ ID NO 1:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLCKGRGGCZ；
SEQ ID NO 2:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK EFIAWLVKCRGAACZ；
SEQ ID NO 3:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRCVVVVVC Z。
(2)GLP-1类似物的应用：
上述的GLP-1类似物在制备治疗糖尿病、肥胖症和/或糖尿病、肥胖症相关疾病以及预防肥胖症的药物中的应用。
本发明的GLP-1类似物可以用在制备糖尿病治疗药物方面。具体地，本发明的组合物可以静脉、肌肉或皮下注射剂形式给药。虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，本发明的GLP-1类似物在相当宽的剂量范围内是有效的。在成人的治疗中，剂量范围在5μg/人--1mg/人，每日一次或每几日一次给药。实际剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。
(3)含有GLP-1的药物组合物：
本发明的含有上述GLP-1类似物的药物组合物，包括上述的GLP-1类似物和一种或多种药学上可接受的辅料。这些辅料包括：水溶性填充剂、PH调节剂、稳定剂、注射用水、渗透压调节剂等等。
本发明所述的水溶性填充剂辅料为选自以下的一种或多种：甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖等。
PH调节剂为选自以下的一种或多种：枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、盐酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铵、碳酸钠或碳酸钾或碳酸铵盐、碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸氢铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐等。
稳定剂为选自以下的一种或多种：EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷等。优选焦亚硫酸钠、磷酸氢二钾、精氨酸、聚乙二醇6000、三羟甲基氨基甲烷。
渗透压调节剂是氯化钠、氯化钾中的一种或两种的组合。
本发明的药用组合物可以通过肌肉、静脉内、皮下注射等途经进行给药，本发明的药物组合物的剂型优选注射剂，如冻干粉针或溶液注射剂。
冷冻干燥制备冻干粉注射剂的制备方法：取上述GLP-1类似物溶液适量，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-8使其溶解，加水稀释至适当浓度，加入0.1-0.5％活性炭，在0－10℃下搅拌10-20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得，每个规格含有GLP-1类似物在5μg-1mg。
溶液注射剂的制备方法：取上述GLP-1类似物溶液或冻干粉适量，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-8使其溶解，加水稀释至适当浓度，加入0.1-0.5％活性炭，在0－10℃下搅拌10-20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，封口即得，每个规格含有GLP-1类似物在5μg-1mg。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的GLP-1类似物克服了GLP-1半衰期短的问题，所提供的GLP-1类似物在体内的半衰期可达到72～96小时以上，较单独给药的GLP-1的半衰期(半衰期仅为3-5分钟)明显延长，极大地便利了其临床推广和应用。
附图说明
图1所示为通式A的结构示意图；
图2所示为实施例2中含GLP-1类似物(SEQ ID NO1—3)的降血糖实验；
图3所示为实施例3中GLP-1类似物在人血清中的稳定性的图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。
本发明的GLP-1类似物具有下列通式A：
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLX27KX29RX31n1YCZ，
上述通式A中，X27缬氨酸或半胱氨酸，X29为甘氨酸或半胱氨酸，X31甘氨酸或半胱氨酸，并且X27、X29和X31中至少有一个为半胱氨酸；n1Y表示有n1个Y，n1＝1-10，且Y为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸；Z表示氨基饱和脂肪酸；所述通式A中含有的两个半胱氨酸均形成二硫键。
图1所示为本发明涉及的GLP-1类似物的结构示意图，其中链状结构为GLP-1分子，字母C为半胱氨酸缩写并形成二硫键，(CH2)n2COOH指代含有不同碳链长度的氨基饱和脂肪酸，C-末端偶联氨基饱和脂肪酸，n2＝4-10。
其中，HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG为人源GLP-1序列，上述通式A中的GLP-1类似物为人工序列，分别并仅在第27、29或31位氨基酸上进行了修饰，由半胱氨酸取代了原有的氨基酸。并且在上述的氨基酸通式中Y可为Gly,Ala或Val,且n1＝1-10。
实施例1:多肽的固相合成
使用Fmoc策略的固相多肽合成方法，使用CSBio公司生产的CS336X型仪器进行本发明的多肽的合成。合成的方法按照生产商的仪器说明书进行。本文所述的“Fmoc策略”是指以聚合物树脂作为固相反应基质，将氨基端Fmoc保护的氨基酸在偶联试剂的存在下依次缩合，从而合成多肽的合成方法。其具体方法参见Fmoc solid phase peptide synthesis:a practical approach,2000,Oxford University Press。
将制得的多肽使用HPLC C18半制备柱进行纯化，流动相为乙腈。经脱盐及冷冻干燥得到多肽冻干粉。本发明专利中包含的多肽均含有二硫键，碳酸氢铵或其他氧化剂用来形成多肽中的二硫键。
实施例2：GLP-1类似物的降血糖功能
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 4:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLCKGRGGC—氨基己酸；
SEQ ID NO 5:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK EFIAWLVKCRGAAC—氨基辛酸；
SEQ ID NO 6:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRCVVVVVC—氨基癸酸
将上述多肽各1mg溶于1ml生理盐水制成多肽溶液，将此多肽溶液皮下注射于小鼠(200μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心)，给药30分钟后将400微克葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后2小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖(注：每次测血糖前两个小时再次给相同剂量的葡萄糖)，结果如图2所示，其中本实施例中的对照(空白)为向小鼠皮下注射生理盐水，用量1ml，葡萄糖的注射与其他试验组相同。
图2所示的GLP-1类似物的糖耐量实验结果显示SEQ ID No4,SEQ ID No5以及SEQID No6具有良好的长效血糖调控能力。
实施例3：GLP-1类似物在人血清中的稳定性测定
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 4:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLCKGRGGC—氨基己酸；
SEQ ID NO 5:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK EFIAWLVKCRGAAC—氨基辛酸；
SEQ ID NO 6:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRCVVVVVC—氨基癸酸
(1)制备血清：用真空采血针(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)取志愿者血样三份，而后立即于离心机上13，000rpm离心20分钟，取上层血清备用。
(2)将上述三条多肽及GLP-1标准品(购自上海生工公司，其序列为：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG)各0.1mg溶于0.5ml生理盐水中，充分溶解后分别加入到1ml大鼠血清中(购自Invitrogen公司)，将血清标记为空白组、No1实验组(0.1mg序列为SEQ ID No4的肽溶于0.5ml血清中)，No2实验组(0.1mg序列为SEQ ID No5的肽溶于0.5ml血清中)和No3实验组(0.1mg序列为SEQ ID No6的肽溶于0.5ml血清中)。于37℃孵育0,0.1,0.3,2.5,5,10,15及24h后，分别取50μl血清混合物，用GLP-1酶联免疫检测试剂盒(购自ALPCO Immunoassays)对各组血清进行检测，于SpectraMax M5酶标仪上读取吸光值，算出不同血清样品中GLP-1类似物在不同时间点的浓度，结果如图3所示。其中圆圈代表空白组，倒三角代表No1实验组，正三角代表No2实验组，方形代表No3实验组。结果表明SEQ ID No4，SEQ ID No5及SEQ ID No6的半衰期>24h，结果证实GLP-1长效类似物大大延长了人血清的稳定性。
实施例4：冷冻干燥制备冻干粉注射剂的制备方法：
取GLP-1类似物制成溶液适量，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-8使其溶解，加水稀释至适当浓度，加入0.1-0.5％活性炭，在0－10℃下搅拌10-20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得，每个规格含有GLP-1类似物在5μg-1mg。
实施例5溶液注射剂的制备方法：
取GLP-1类似物溶液或冻干粉适量，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-8使其溶解，加水稀释至适当浓度，加入0.1-0.5％活性炭，在0－10℃下搅拌10-20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，封口即得，每个规格含有GLP-1类似物在5μg-1mg。
本发明的GLP-1类似物能够有效增加GLP-1的血液半衰期，克服其因为半衰期短而无法在临床上使用的现状，在糖尿病、肥胖症治疗药物领域具有应用前景。

Claims (6)

1.一种GLP-1类似物，其特征在于，具有下列通式A：
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLX27KX29RX31n1YCZ，
上述通式A中，X27为缬氨酸或半胱氨酸，X29为甘氨酸或半胱氨酸，X31为甘氨酸或半胱氨酸，并且X27、X29和X31中有一个为半胱氨酸；n1Y表示有n1个Y，n1＝1-10，且Y为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸；Z表示氨基饱和脂肪酸；所述通式A中含有的两个半胱氨酸均形成二硫键。
2.根据权利要求1所述的GLP-1类似物，其特征在于，所述通式A中，n1＝1-5，Y为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸；Z为氨基丁酸、氨基戊酸、氨基己酸、氨基庚酸、氨基辛酸、氨基壬酸以及氨基癸酸中的任一种。
3.一种权利要求1或2所述的GLP-1类似物在制备治疗糖尿病、肥胖症和/或糖尿病、肥胖症相关疾病以及预防肥胖症的药物中的应用。
4.一种含有权利要求1或2所述的GLP-1类似物的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2中所述的GLP-1类似物和一种或多种药学上可接受的辅料。
5.一种含有权利要求1或2所述的GLP-1类似物的药物组合物的制备方法，其特征在于，取权利要求1或2所述的GLP-1类似物制成溶液，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂及注射用水，调节pH值至4-8使所述GLP-1溶解，加水稀释，加入0.1-0.5％活性炭，在0－10℃下搅拌10-20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得，每个规格含有所述GLP-1类似物在5μg-1mg。
6.一种含有权利要求1或2所述的GLP-1类似物的药物组合物的制备方法，其特征在于，取所述GLP-1类似物制成溶液，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂以及注射用水，调节pH值至4-8使所述GLP-1溶解，加水稀释，再加入0.1-0.5％活性炭，在0－10℃下搅拌10-20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，封口即得，每个规格含有所述GLP-1类似物在5μg-1mg。
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