CN103044540A - 一种glp-1类似物、制备方法及其应用 - Google Patents
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- CN103044540A CN103044540A CN2013100045510A CN201310004551A CN103044540A CN 103044540 A CN103044540 A CN 103044540A CN 2013100045510 A CN2013100045510 A CN 2013100045510A CN 201310004551 A CN201310004551 A CN 201310004551A CN 103044540 A CN103044540 A CN 103044540A
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Abstract
本发明公开了一种GLP-1类似物、制备方法及其应用。所述GLP-1类似物具有下列通式A：7HAEX10TFTSX15VSSYLEX22QAAKEFIX30WLX33KGRG37n1X1Cn2X2。本发明的GLP-1类似物能够有效增加GLP-1的血液半衰期，克服其因为半衰期短而无法在临床上使用的现状，在糖尿病、肥胖症治疗药物领域较有应用前景。本发明还公开了所述GLP-1类似物的制备方法及其应用。
Description
技术领域
本发明涉及糖尿病相关的药物领域，具体而言，本发明涉及一种具有延长的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类的体内半衰期的GLP-1类似物。本发明还涉及该GLP-1类似物的制备方法以及其在制备糖尿病药物中的应用。
背景技术
本发明涉及的GLP-1（glucagon-likepeptide-1，以下简称：GLP-1)是主要由小肠L细胞分泌的一种37个氨基酸组成的多肽，其活性形式为GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2 (Mojsov S, J Clin Invest. 1987 Feb; 79(2): 616-9)。GLP-1明显减低人用餐后的血糖，能刺激胰岛素的产生，同时还能起到一定减肥效应，并且不会引起低血糖症（Drucker D J, Diabetes. 1998 Feb; 47(2): 159-69)。近期研究还表明GLP-1有胰腺再生作用（Drucker D J, 2003Dec;144(12):5145-8)。此外，因为GLP-1为完全人源化多肽，作为临床药物在安全上具有较大优势。然而，GLP-1（7-37）的血清半衰期仅仅为3-5分钟，每天多次注射给药在临床使用中非常不方便。
目前已经有不少研究采用GLP-1类似物融合蛋白技术解决GLP-1类似物在体内的存留时间（CN90101167.3、CN200710018734.2、CN200410054397.9、CN01820232.2、CN200380110152.7、CN200510039265.3、CN200610127237.1、CN200910009642.7），然而，现有的技术与临床理想的目标还有很大距离,普遍都还没有达到临床标准,最近Novo Norisk生产的利拉鲁肽为GLP-1类似物,其对GLP-1进行了棕榈酸的修饰,并于2009年于美国上市。但是利拉鲁肽也存在半衰期短的问题，其剂型仍需每日注射。因此，目前存在对解决GLP-1体内半衰期短的方法的需求。
发明内容
除非另外指出，本文所述的“Fmoc策略”是指以聚合物树脂作为固相反应基质，将氨基端Fmoc保护的氨基酸在偶联试剂的存在下依次缩合，从而合成多肽的合成方法。其具体方法参见Fmoc solid phase peptide synthesis: a practical approach, 2000, Oxford University Press.
本发明的一个目的是针对临床上GLP-1类似物在体内存留时间较短，需要每天注射给药的缺限，提供一种半衰期较长的GLP-1的类似物。
本发明的另一个目的是提供一种GLP-1类似物在制备治疗糖尿病的药物中的应用，以及该GLP-1类似物在制备治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用。
本发明的又一个目的是提供一种以GLP-1类似物作为有效成分的药用组合物，其包含上述GLP-1类似物。其中，所述的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料, 并且所述药物组合物优选为注射剂，进一步优选为冻干粉针或溶液注射剂。
用于实现上述目的的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种GLP-1类似物，所述GLP-1类似物具有下列通式A：
7HAEX10T FTSDVS X18YLEX22QA X25K EFIX30W LX33KGR G37n1X1 n2X2
通式A，
其中，X10为甘氨酸或半胱氨酸，X18为丝氨酸或半胱氨酸，X22为甘氨酸或者半胱氨酸，X25为丙氨酸或半胱氨酸，X30为丙氨酸或半胱氨酸，X33为缬氨酸或半胱氨酸，并且X10、X18、X25、X30和X33中有且只有两个为半胱氨酸；n1X1表示有n1个X1，n1=0~30，且X1为丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺；n2X2表示有n2个X2，n2=0~30，且X2为丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺；n1、n2不同时为0，以及通式A中含有的两个半胱氨酸均形成二硫键。
优选地，所述的GLP-1类似物所述GLP-1类似物具有下列通式I：
7HAEX10T FTSDVS X18YLEGQA X25K EFIX30W LX33KGR G37n1X1 n2X2
通式I，
其中n1=1～30，n2=1～30。
所述具有通式I的GLP-1类似物如：
SEQ ID NO 1: HAECT FTSDVS CYLEGQA AK EFIAW LVKGR GSS；
SEQ ID NO 2: HAECT FTSDVS CYLEGQA AK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 3: HAECT FTSDVS CYLEGQA AK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSSSSSSS；或
SEQ ID NO 4:
HAECT FTSDVS CYLEGQA AK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS。
优选地，所述GLP-1类似物具有下列通式II：
7HAEGT FTSDVS X18YLEGQA X25K EFIAW LVKGR G37n1X1 n2X2
通式II，
n1=1～20，n2=1～20，并且其中X1为丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺，X2为丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺；
优选地，n1=1～20，n2=1～20；
进一步优选地，所述n1=1～10，n2=1～10；n1=n2;
进一步优选地，所述GLP-1类似物为：
SEQ ID NO 5: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSS；
SEQ ID NO 6: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSS；
SEQ ID NO 7: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSS；
SEQ ID NO 8: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 9: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 10: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 11: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 12: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 13: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEE；
SEQ ID NO 14: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEE；
SEQ ID NO 15: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEEEE；
SEQ ID NO 16: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEEEEEE；
SEQ ID NO 17: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEEEEEEEEEE；
SEQ ID NO 18: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEEEEEEEEEEEE；
SEQ ID NO 19: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEEEEEEEEEEEEEEEE；
SEQ ID NO 20: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE；
SEQ ID NO 21: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQ；
SEQ ID NO 22: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQ；
SEQ ID NO 23: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQ；
SEQ ID NO 24: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 25: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 26: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 27: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 28: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 29: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQQQQQQQQQQQ； 或者SEQ ID NO 30: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ
此外，具有通式A的GLP-1类似物还可以具有下列通式III：
HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR G37n1X1 n2X2通式III，
其中，n1=1～30，n2=0～30，X1为丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺，X2为丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺；优选地，n1=1～20，n2=1～20；或者n1=1～10，n2=1～16；更优选地，n1=1～4，n2=1～6。优选地，所述GLP-1类似物为：
SEQ ID NO 31: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSS；
SEQ ID NO 32: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSS；
SEQ ID NO 33: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSS；
SEQ ID NO 34: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSSSS；
SEQ ID NO 35: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 36: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQ；
SEQ ID NO 37: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQQQ；
SEQ ID NO 38: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQQQQQ；
SEQ ID NO 39: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 40: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 41: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GEE；
SEQ ID NO 42: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GEEEE；
SEQ ID NO 43: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GEEEEEE；
SEQ ID NO 44: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GEEEEEEEE；
SEQ ID NO 45: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GEEEEEEEEEE；
SEQ ID NO 46: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSQ；
SEQ ID NO 47: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSQQ；
SEQ ID NO 48: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSQQQ；
SEQ ID NO 49: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSQQQQ；
SEQ ID NO 50: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSQQQQQ；
SEQ ID NO 51: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSSSSQQ；
SEQ ID NO 52: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSEE；
SEQ ID NO 53: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSEEEE；
SEQ ID NO 54: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSEEEEEE；
SEQ ID NO 55: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSEEEEEEEE；
SEQ ID NO 56: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSEEEEE；或
SEQ ID NO 57: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSSEEEE。
另外，所述具有通式A的GLP-1类似物还可以具有下列通式IV：
HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR Cn1X1 n2X2通式IV
其中，n1=0～30，n2=0～30，X1丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺，X2为丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺；
优选地n1=1～15，n2=1～15；或者，n1=1～10，n2=1～10；更优选地，n1=1～6，n2=1～10。优选地，所述GLP-1类似物为：
SEQ ID NO 58: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSQ；
SEQ ID NO 59: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSE；
SEQ ID NO 60: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEQ；
SEQ ID NO 61: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSQQ；
SEQ ID NO 62: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSQQQ；
SEQ ID NO 63: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSQQQQ；
SEQ ID NO 64: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSQQQQQ；
SEQ ID NO 65: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSQQ；
SEQ ID NO 66: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSQQQQ；
SEQ ID NO 67: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSQQQQQQ；
SEQ ID NO 68: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 69: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 70: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSEE；
SEQ ID NO 71: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSEEE；
SEQ ID NO 72: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSEEEE；
SEQ ID NO 73: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSEE；
SEQ ID NO 74: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSEEEE；
SEQ ID NO 75: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSEEEEEE；
SEQ ID NO 76: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSEEEEEEEE；
SEQ ID NO 77: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSEEEEEEEEEE；
SEQ ID NO 78: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEQQ；
SEQ ID NO 79: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEQQQQ；
SEQ ID NO 80: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEQQQQQQ；
SEQ ID NO 81: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 82: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 83: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEEEQQ；
SEQ ID NO 84: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEEEEEQQQQ:
SEQ ID NO 85: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEEEEEQQQQQQ或
SEQ ID NO 86: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEEEEEQQQQQQQQ。
另一方面，本发明提供上述GLP-1类似物的制备方法，所述制备方法包括Fmoc策略的固相多肽合成。
又一方面，本发明提供上述GLP-1类似物在制备治疗糖尿病，肥胖症和糖尿病、肥胖症相关疾病以及预防肥胖症的药物中的应用。
并且，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的GLP-1类似物和一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物为注射剂，进一步优选为冻干粉针或溶液注射剂。
以下是本发明的详细描述：
（1）GLP-1类似物
本发明所述的GLP-1类似物的通式如下：
通式A：
7HAEX10T FTSDVS X18YLEX22QA X25K EFIX30W LX33KGR G37n1X1 n2X2
7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37为人源GLP-1序列，上述通式A的GLP-1类似物为人工序列，分别在第10、18、22、25、30或33位氨基酸上进行了修饰，由半胱氨酸取代了原有的氨基酸。并且在上述的氨基酸通式中X1可为Ser, Glu, Gln；通式中的X2可为Ser, Glu, Gln。最后通式中的（n1及n2）指代在多肽的C末端含有n1及n2个带负电荷的氨基酸（Ser, Glu或Gln），n1=0～30，n2=0～30。在上述的多肽通式中，两个半胱氨酸均形成二硫键。
优选地，GLP-1类似物的通式如下：
7HAEX10T FTSDVS X18YLEGQA X25K EFIX30W LX33KGR G37n1X1 n2X2
通式I，
其中n1=1～30，n2=1～30。
基于18位的氨基酸和25位的氨基酸优选为半胱氨酸，此多肽的通式可优选为：
通式II：
7HAEGT FTSDVS CYLEGQA CK EFIAW LVKGR G37n1X1 n2X2
n1=1～20，n2=1～20，并且其中X1为丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺，X2为丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺；
优选地，n1=1～20，n2=1～20；
进一步优选地，所述n1=1～10，n2=1～10；n1=n2。
基于25和30位的氨基酸优选为半胱氨酸，此多肽的通式可优选为
HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR G37n1X1 n2X2
通式III
其中，n1=1～30，n2=0～30，X1为丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺，X2为丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺；
优选地，n1=1～20，n2=1～20；或者n1=1～10，n2=1～16；更优选地，n1=1～4，n2=1～6；基于30和37位的氨基酸优选为半胱氨酸，此多肽的通式可优选为
HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR Cn1X1 n2X2
通式IV
其中，n1=0～30，n2=0～30，X1丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺，X2为丝氨酸、谷氨酸或谷氨酰胺；
优选地n1=1～15，n2=1～15；或者，n1=1～10，n2=1～10；更优选地，n1=1～6，n2=1～10。
（2）本发明的药用组合物
本发明的含有GLP-1类似物可以与一种或多种药学上可接受的辅料共同制成药用组合物，这些辅料包括：水溶性填充剂、PH调节剂、稳定剂、注射用水、渗透压调节剂等等。
本发明所述的水溶性填充剂辅料为选自以下的一种或几种：甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖等。
PH调节剂为选自以下的一种或一种：枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、盐酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铵、碳酸钠或碳酸钾或碳酸铵盐、碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸氢铵盐等生理可接受的有机或无机酸、碱及盐等。
稳定剂为选自以下的一种或几种：EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷等。优选焦亚硫酸钠、磷酸氢二钾、精氨酸、聚乙二醇6000、三羟甲基氨基甲烷。渗透压调节剂是氯化钠、氯化钾的一种或两种的组合。
（3）注射剂的制备方法
本发明的药用组合物可以通过肌肉、静脉内、皮下注射途经进行给药，优选的剂型为冻干粉或溶液注射剂。
冷冻干燥注射剂的制备方法：取GLP-1类似物溶液适量，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-8使其溶解，加水稀释至适当浓度，加入0.1-0.5%活性炭，在0－10℃下搅拌10-20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得，每个规格含有GLP-1类似物在5μg到1mg之间。
注射液的制备方法：取GLP-1类似物溶液或冻干粉适量，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-8使其溶解，加水稀释至适当浓度，加入0.1-0.5%活性炭，在0－10℃下搅拌10-20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，封口即得，每个规格含有GLP-1类似物在5μg到1mg之间。
（4）药用组合物的用途
本发明的GLP-1类似物可以用在制备糖尿病治疗药物方面。具体地，本发明的组合物可以静脉、肌肉或皮下注射剂形式给药。虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，本发明的GLP-1类似物在相当宽的剂量范围内是有效的。在成人的治疗中，剂量范围在5μg/人--1mg/人，每日一次或每几日一次给药。实际剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。
本发明的GLP-1类似物克服了GLP-1半衰期短的问题，所提供的GLP-1类似物在体内的半衰期可达到8～72小时以上，较单独给药的GLP-1的半衰期（半衰期仅为3-5分钟）明显延长，极大地便利了其临床推广和应用。
附图说明
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
图1为实施例2中含GLP-1类似物（SEQ ID NO 5—30）的降血糖实验；其中，图1-A表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 5—13）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的十个数据条从左到右依次代表SEQ5-13及对照；图1-B表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 14—21）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的九个数据条从左到右依次代表SEQ14-21及对照；图1-C表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 22—30）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的九个数据条从左到右依次代表SEQ22-30及对照；
图2为实施例3中含GLP-1类似物（SEQ ID NO 31—57）的降血糖实验；其中，图2-A表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 31—39）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的十个数据条从左到右依次代表SEQ31-39及对照；图2-B表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 40—49）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的十个数据条从左到右依次代表SEQ40-49及对照；图2-C表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 50—57）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的九个数据条从左到右依次代表SEQ50-57及对照；
图3为实施例4中含GLP-1类似物（SEQ ID NO 58—86）的降血糖实验；其中，图3-A表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 58—66）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的十个数据条从左到右依次代表SEQ58-66及对照；图3-B表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 67—76）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的十一个数据条从左到右依次代表SEQ67-76及对照；图3-C表示GLP-1类似物（SEQ ID NO 77—86）的降血糖实验，其中对应于每个时间点的十一个数据条从左到右依次代表SEQ75-81及对照；
图4为血清样品中GLP-1类似物在不同时间点的浓度图；
图5为实施例6中描述了GLP-1类似物在人血清中的稳定性的图；
图6为实施例7中描述了GLP-1类似物在人血清中的稳定性的图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。本发明所用到的各种试剂均有市售。
实施例１:多肽的固相合成
使用Fmoc策略的固相多肽合成方法，使用CSBio公司生产的CS 336X型仪器进行本发明的多肽的合成。合成的方法按照生产商的仪器说明书进行。
将制得的多肽使用HPLC C18半制备柱进行纯化，流动相为乙腈。经脱盐及冷冻干燥得到多肽冻干粉。本专利包含的多肽均含有二硫键，碳酸氢铵或其他还原剂用来形成多肽中的二硫键。
实施例2：GLP-1类似物（通式II）相关的降血糖功能
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 5: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSS；
SEQ ID NO 6: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSS；
SEQ ID NO 7: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSS；
SEQ ID NO 8: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 9: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 10: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 11: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 12: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 13: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEE；
SEQ ID NO 14: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEE；
SEQ ID NO 15: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEEEE；
SEQ ID NO 16: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEEEEEE；
SEQ ID NO 17: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEEEEEEEEEE；
SEQ ID NO 18: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEEEEEEEEEEEE；
SEQ ID NO 19: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEEEEEEEEEEEEEEEE；
SEQ ID NO 20: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE；
SEQ ID NO 21: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQ；
SEQ ID NO 22: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQ；
SEQ ID NO 23: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQ；
SEQ ID NO 24: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 25: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 26: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 27: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 28: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 29: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQQQQQQQQQQQ；
或者
SEQ ID NO 30: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ
将上述多肽各1 mg溶于1 ml生理盐水，制成多肽溶液，将此多肽溶液皮下注射于昆明种小鼠（200 μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心），给药30分钟后将400微克葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后4小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖（注：每次测血糖前30分钟给相同剂量的葡萄糖），结果见图1，其中本实施例中的对照（空白）为向小鼠皮下注射生理盐水，用量200ul，葡萄糖的注射与其他试验组相同。
实施例3：GLP-1类似物（通式III）相关的降血糖功能。
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 31: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSS；
SEQ ID NO 32: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSS；
SEQ ID NO 33: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSS；
SEQ ID NO 34: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSSSS；
SEQ ID NO 35: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 36: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQ；
SEQ ID NO 37: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQQQ；
SEQ ID NO 38: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQQQQQ；
SEQ ID NO 39: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 40: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 41: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GEE；
SEQ ID NO 42: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GEEEE；
SEQ ID NO 43: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GEEEEEE；
SEQ ID NO 44: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GEEEEEEEE；
SEQ ID NO 45: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GEEEEEEEEEE；
SEQ ID NO 46: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSQ；
SEQ ID NO 47: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSQQ；
SEQ ID NO 48: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSQQQ；
SEQ ID NO 49: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSQQQQ；
SEQ ID NO 50: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSQQQQQ；
SEQ ID NO 51: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSSSSQQ；
SEQ ID NO 52: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSEE；
SEQ ID NO 53: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSEEEE；
SEQ ID NO 54: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSEEEEEE；
SEQ ID NO 55: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSEEEEEEEE；
SEQ ID NO 56: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSEEEEE；或
SEQ ID NO 57: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSSEEEE。
将上述多肽各1 mg溶于1 ml生理盐水制成多肽溶液，将此多肽溶液皮下注射于小鼠（200μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心），给药30分钟后将400 微克葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后4小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖（注：每次测血糖前两个小时再次给相同剂量的葡萄糖），结果见图2，其中本实施例中的对照（空白）为向小鼠皮下注射生理盐水，用量200ul，葡萄糖的注射与其他试验组相同。
实施例4：GLP-1类似物（通式IV）相关的降血糖功能
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 58: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSQ；
SEQ ID NO 59: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSE；
SEQ ID NO 60: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEQ；
SEQ ID NO 61: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSQQ；
SEQ ID NO 62: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSQQQ；
SEQ ID NO 63: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSQQQQ；
SEQ ID NO 64: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSQQQQQ；
SEQ ID NO 65: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSQQ；
SEQ ID NO 66: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSQQQQ；
SEQ ID NO 67: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSQQQQQQ；
SEQ ID NO 68: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 69: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 70: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSEE；
SEQ ID NO 71: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSEEE；
SEQ ID NO 72: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSEEEE；
SEQ ID NO 73: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSEE；
SEQ ID NO 74: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSEEEE；
SEQ ID NO 75: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSEEEEEE；
SEQ ID NO 76: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSEEEEEEEE；
SEQ ID NO 77: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSSSEEEEEEEEEE；
SEQ ID NO 78: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEQQ；
SEQ ID NO 79: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEQQQQ；
SEQ ID NO 80: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEQQQQQQ；
SEQ ID NO 81: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 82: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEQQQQQQQQQQ；
SEQ ID NO 83: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEEEQQ；
SEQ ID NO 84: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEEEEEQQQQ:
SEQ ID NO 85: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEEEEEQQQQQQ或
SEQ ID NO 86: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CEEEEEEQQQQQQQQ。
将上述多肽各1 mg溶于1 ml生理盐水制成多肽溶液，将此多肽溶液皮下注射于小鼠（200μl/只，6只/组，购自中科院上海实验动物中心），给药30分钟后将400 微克葡萄糖注射于每只小鼠。分别于葡萄糖注射后4小时、24小时、48小时、72小时及96小时测定小鼠的血糖（注：每次测血糖前两个小时再次给相同剂量的葡萄糖），结果见图3，其中本实施例中的对照（空白）为向小鼠皮下注射生理盐水，用量200ul，葡萄糖的注射与其他试验组相同。
实施例5：GLP-1类似物在人血清中的稳定性测定
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 5: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSS；
SEQ ID NO 12: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS；
SEQ ID NO 13: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GEE
SEQ ID NO 21: HAEGT FTSDVS CYLEGQACK EFIAW LVKGR GQQ；
用真空采血针（BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ）取志愿者血样三份，静止20min后于离心机上4000rpm离心20分钟，取上层血清备用。
将上述两条多肽及GLP-1标准品（购自上海生工公司，其序列为：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG）各0.1mg溶于0.5 ml生理盐水中，充分溶解后分别加入到1ml血清中，将血清标记为空白组（0.1mg GLP-1溶于0.5 ml生理盐水中）、NO 5实验组（0.1mg 序列为SEQ ID NO 5的肽溶于0.5 ml生理盐水中）、NO 12实验组（0.1mg 序列为SEQ ID NO 12的肽溶于0.5 ml生理盐水中）、NO 13实验组（0.1mg 序列为SEQ ID NO 13的肽溶于0.5 ml生理盐水中）和NO 21实验组（0.1mg 序列为SEQ ID NO 21的肽溶于0.5 ml生理盐水中）。于37℃孵育0, 0.5, 4, 8, 12, 24,48,72,96 h后，分别取50 μl血清混合物，用GLP-1 酶联免疫检测试剂盒（购自ALPCO Immunoassays）对各组血清进行检测，于SpectraMax M5 酶标仪上读取450nm的吸光度值，算出不同血清样品中GLP-1类似物在不同时间点的浓度，结果见图4。其中菱形代表对照组，正方形代表NO 5实验组，十字代表NO12实验组，正三角代表NO13实验组，倒三角代表NO21实验组。结果表明No 5、No 12、No 12及No 21实验组的半衰期>24h。
实施例6：GLP-1类似物在人血清中的稳定性测定
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 31: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSS
SEQ ID NO 36: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQ
SEQ ID NO 56: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSEEEEE
用真空采血针（BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ）取志愿者血样三份，静止20分钟后于离心机上4000rpm离心20分钟，取上层血清备用。
将上述多肽及GLP-1标准品（购自上海生工公司，其序列为：SEQ ID NO 85，HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG）各0.1mg溶于0.5 ml生理盐水中，充分溶解后分别加入到血清中，将血清标记为对照组（0.1mg GLP-1溶于0.5 ml生理盐水中）、SEQ ID NO 31: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSS（0.1mg SEQ ID NO 31溶于0.5 ml生理盐水中）、SEQ ID NO 36: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GQQ（0.1mg SEQ ID NO 36溶于0.5 ml生理盐水中）和SEQ ID NO 56: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFICW LCKGR GSSSSSEEEEE（0.1mg SEQ ID NO 56溶于0.5 ml生理盐水中）。于37℃孵育0, 0.5, 4, 8, 12, 24, 48, 72及96 h后，分别取50 μl血清混合物， 用GLP-1 酶联免疫检测试剂盒（购自ALPCO Immunoassays）对各组血清进行检测，于SpectraMax M5 酶标仪上读取450nm的吸光值，算出不同血清样品中GLP-1类似物在不同时间点的浓度，结果见图5。其中倒三角代表代表对照组，空实心正方形代表NO 30实验组，实心右三角代表NO31实验组，上三角代表NO56实验组。结果表明NO30及No31实验组的半衰期为48h，NO56的半衰期也超过24小时。
实施例7：GLP-1类似物在人血清中的稳定性测定
本实施例中，采用的多肽如下：
SEQ ID NO 63: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSSQQQQ
SEQ ID NO 71: HAEGT FTSDVS SYLEGQA AK EFIAW LCKGR CSSSEEE；
用真空采血针（BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ）取志愿者血样三份，而后立即于离心机上13000rpm离心20分钟，取上层血清备用。
将上述多肽及GLP-1标准品（购自上海生工公司，其序列为：SEQ ID NO 85，HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG）各0.1mg溶于0.5 ml生理盐水中，充分溶解后分别加入到血清中，将血清标记为空白组（0.1mg GLP-1溶于0.5 ml生理盐水中）、NO.28实验组（0.1mg 序列为SEQ ID NO 28的肽溶于0.5 ml生理盐水中）和NO 29实验组（0.1mg 序列为SEQ ID NO 29的肽溶于0.5 ml生理盐水中）。于37℃孵育0, 0.5, 1, 4, 8, 12, 24及48h后，分别取50 μl血清混合物， 用GLP-1 酶联免疫检测试剂盒（购自ALPCO Immunoassays）对各组血清进行检测，于SpectraMax M5 酶标仪上读取吸光值，算出不同血清样品中GLP-1类似物在不同时间点的浓度，结果见图6。其中倒三角代表代表空白组， 空心圆圈NO 28实验组，实心圆圈代表NO29实验组。结果表明No28及No29实验组的半衰期为24h。
SEQUENCE LISTING
<110> 天津嘉宏科技有限公司
<120> 一种GLP-1类似物、制备方法及其应用
<160> 86
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 33
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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Ser
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 2
His Ala Glu Cys Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Cys Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 3
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Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 4
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Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Ser
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Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
35 40 45
Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
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<210> 5
<211> 33
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 5
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Ser
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 6
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Cys Tyr Leu Glu Gly
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20 25 30
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35
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<211> 37
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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Ser Ser Ser Ser Ser
35
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Cys Tyr Leu Glu Gly
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<213> GLP-1类似物
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Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
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<213> GLP-1类似物
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Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
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Ser Ser Ser
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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Glu
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<213> GLP-1类似物
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<213> GLP-1类似物
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<213> GLP-1类似物
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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Gln Ala Cys Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Glu
20 25 30
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu
35 40 45
Glu
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 20
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Cys Tyr Leu Glu Gly
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Gln Ala Cys Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Glu
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Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu
35 40 45
Glu Glu Glu
50
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 21
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Cys Tyr Leu Glu Gly
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Gln
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 22
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Cys Tyr Leu Glu Gly
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<213> GLP-1类似物
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Gln Gln Gln Gln Gln
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 24
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Cys Tyr Leu Glu Gly
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Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 25
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Cys Tyr Leu Glu Gly
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Gln Ala Cys Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gln
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Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35 40
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<212> PRT
<213> GLP-1类似物
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Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
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<213> GLP-1类似物
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His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Cys Tyr Leu Glu Gly
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Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
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<213> GLP-1类似物
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His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Cys Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Cys Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gln
20 25 30
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35 40 45
Gln
<210> 30
<211> 51
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 30
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Cys Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Cys Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gln
20 25 30
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35 40 45
Gln Gln Gln
50
<210> 31
<211> 33
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 31
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser
<210> 32
<211> 35
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 32
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Ser Ser
35
<210> 33
<211> 37
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 33
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser
35
<210> 34
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 34
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
35
<210> 35
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 35
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
35 40
<210> 36
<211> 33
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 36
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Gln
20 25 30
Gln
<210> 37
<211> 35
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 37
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Gln
20 25 30
Gln Gln Gln
35
<210> 38
<211> 37
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 38
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Gln
20 25 30
Gln Gln Gln Gln Gln
35
<210> 39
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 39
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Gln
20 25 30
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35
<210> 40
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 40
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Gln
20 25 30
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35 40
<210> 41
<211> 33
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 41
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Glu
20 25 30
Glu
<210> 42
<211> 35
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 42
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Glu
20 25 30
Glu Glu Glu
35
<210> 43
<211> 37
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 43
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Glu
20 25 30
Glu Glu Glu Glu Glu
35
<210> 44
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 44
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Glu
20 25 30
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu
35
<210> 45
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 45
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Glu
20 25 30
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu
35 40
<210> 46
<211> 33
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 46
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Gln
<210> 47
<211> 35
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 47
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Gln Gln
35
<210> 48
<211> 37
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 48
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Ser Gln Gln Gln
35
<210> 49
<211> 39
<212> PRT
<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma texanum
<400> 49
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Gln Gln Gln Gln
35
<210> 50
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 50
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Gln Gln Gln Gln Gln
35 40
<210> 51
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 51
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gln Gln
35 40
<210> 52
<211> 35
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 52
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Glu Glu
35
<210> 53
<211> 37
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 53
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Glu Glu Glu Glu
35
<210> 54
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 54
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Glu Glu Glu Glu Glu Glu
35
<210> 55
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 55
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu
35 40
<210> 56
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 56
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Glu Glu Glu Glu Glu
35 40
<210> 57
<211> 41
<212> PRT
<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma texanum
<400> 57
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Cys Lys Gly Arg Gly Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Glu Glu Glu Glu
35 40
<210> 58
<211> 33
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 58
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Gln
<210> 59
<211> 33
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 59
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Glu
<210> 60
<211> 33
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 60
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Glu
20 25 30
Gln
<210> 61
<211> 35
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 61
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Gln Gln
35
<210> 62
<211> 37
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 62
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Gln Gln Gln
35
<210> 63
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 63
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Gln Gln Gln Gln
35
<210> 64
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 64
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Gln Gln Gln Gln Gln
35 40
<210> 65
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 65
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Gln Gln
35
<210> 66
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 66
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Gln Gln Gln Gln
35 40
<210> 67
<211> 43
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 67
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35 40
<210> 68
<211> 45
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 68
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35 40 45
<210> 69
<211> 47
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 69
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35 40 45
<210> 70
<211> 35
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 70
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Glu Glu
35
<210> 71
<211> 37
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 71
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Glu Glu Glu
35
<210> 72
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 72
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Glu Glu Glu Glu
35
<210> 73
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 73
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Glu Glu
35
<210> 74
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 74
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Glu Glu Glu Glu
35 40
<210> 75
<211> 43
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 75
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Glu Glu Glu Glu Glu Glu
35 40
<210> 76
<211> 45
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 76
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu
35 40 45
<210> 77
<211> 47
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 77
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Ser Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu
35 40 45
<210> 78
<211> 35
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 78
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Glu
20 25 30
Glu Gln Gln
35
<210> 79
<211> 37
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 79
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Glu
20 25 30
Glu Gln Gln Gln Gln
35
<210> 80
<211> 39
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 80
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Glu
20 25 30
Glu Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35
<210> 81
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 81
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Glu
20 25 30
Glu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35 40
<210> 82
<211> 43
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 82
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Glu
20 25 30
Glu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35 40
<210> 83
<211> 37
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 83
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Glu
20 25 30
Glu Glu Glu Gln Gln
35
<210> 84
<211> 41
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 84
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Glu
20 25 30
Glu Glu Glu Glu Glu Gln Gln Gln Gln
35 40
<210> 85
<211> 43
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 85
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Glu
20 25 30
Glu Glu Glu Glu Glu Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35 40
<210> 86
<211> 45
<212> PRT
<213> GLP-1类似物
<400> 86
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Cys Lys Gly Arg Cys Glu
20 25 30
Glu Glu Glu Glu Glu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
35 40 45
Claims (10)
1.一种GLP-1类似物，所述GLP-1类似物具有下列通式A：
7HAEX10T FTSDVS X18YLEX22QA X25K EFIX30W LX33KGR G37n1X1 n2X2
通式A，
其中，X10为甘氨酸或半胱氨酸，X15为天冬氨酸或半胱氨酸，X22为甘氨酸或半胱氨酸，X30为丙氨酸或半胱氨酸，X33为缬氨酸或半胱氨酸，并且X10、X15、X22、X30和X33中至少有一个为半胱氨酸；
n1X1表示有n1个X1，n1=1~30，且X1为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸；
n2X2表示有n2个X2，n2=0~30，且X2为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸；以及通式A中含有的两个半胱氨酸均形成二硫键。
2.如权利要求1所述的GLP-1类似物，其特征在于，所述GLP-1类似物具有下列通式I：
7HAEX10T FTSX15V SSYLE X22QAAK EFIX30W LX33KGR G37n1X1C n2X2
通式I，
其中n1=3～30，n2=3～30；优选地，所述GLP-1类似物为：
SEQ ID NO 82: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37 GGGGG GGGGG C GGGGG GGGGG；
SEQ ID NO 83: 7HAEGT FTSDV SSYLE CQAAK EFIAW LVKGR G37 GGGGG C GGGGG GGGGG；或
SEQ ID NO 84: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37 GGG C GGGGG GGGGGGGGGGGGGGG。
3.如权利要求1所述的GLP-1类似物，其特征在于，所述GLP-1类似物具有下列通式II：
7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37n1X1C n2X2
通式II，
n1=1～20，n2=0～25，并且其中X1为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸，X2为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸；
优选地，n1=3～20，n2=3～25；进一步优选地，所述n1=5～15，n2=3～9。
4.如权利要求3所述的GLP-1类似物，其特征在于，所述GLP-1类似物为：
SEQ ID NO 1: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37GGGGG C GGG；
SEQ ID NO 2: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37GGGGG GGGGGC GGG；
SEQ ID NO 3: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37GGGGG GGGGGGGGGGC GGG；
SEQ ID NO 4: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37GGGGG C GGGGG G；
SEQ ID NO 5: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37GGGGG C GGGGG GGGG；
SEQ ID NO 6: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37GGGGG GGGGGC GGGGG G；
SEQ ID NO 7: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37GGGGG GGGGGC GGGGG GGGG；
SEQ ID NO 8: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37GGGGG GGGGGGGGGGC GGGGG G；
SEQ ID NO 9: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37GGGGG GGGGGGGGGGC GGGGG GGGG；
SEQ ID NO 10: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37AAAAA C AAA；
SEQ ID NO 11: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37AAAAA AAAAAC AAA；
SEQ ID NO 12: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37AAAAA AAAAAAAAAAC AAA；
SEQ ID NO 13: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37AAAAA C AAAAA A；
SEQ ID NO 14: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37AAAAA C AAAAA AAAA；
SEQ ID NO 15: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37AAAAA AAAAAC AAAAA A；
SEQ ID NO 16: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37AAAAA AAAAAC AAAAA AAAA；
SEQ ID NO 17: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37AAAAA AAAAAAAAAAC AAAAA A；
SEQ ID NO 18: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37AAAAA AAAAAAAAAAC AAAAA AAAA；
SEQ ID NO 19: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37VVVVV C VVV；
SEQ ID NO 20: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37VVVVV VVVVVC VVV；
SEQ ID NO 21: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37VVVVV VVVVVVVVVVC VVV；
SEQ ID NO 22: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37VVVVV C VVVVV V；
SEQ ID NO 23: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37VVVVV C VVVVV VVVV；
SEQ ID NO 24: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37VVVVV VVVVVC VVVVV V；
SEQ ID NO 25: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37VVVVV VVVVVC VVVVV VVVV；
SEQ ID NO 26: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37VVVVV VVVVVVVVVVC VVVVV V；或
SEQ ID NO 27: 7HAEGT FTSCV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR G37VVVVV VVVVVVVVVVC VVVVV VVVV。
5.如权利要求1所述的GLP-1类似物，其特征在于，所述GLP-1类似物具有下列通式III：
7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37 n1X1 C n2X2
通式III，
其中，n1=1～10，n2=0～25，X1为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸，X2为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸；优选地，n1=3～10，n2=3～25；或者，n1=1～5，n2=10～20；进一步优选地，n1=3～5，n2=10～20。
6.如权利要求5所述的GLP-1类似物，其特征在于，所述GLP-1类似物为：
SEQ ID NO 28: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37G C GGGGG GGGGG；
SEQ ID NO 29: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37G C GGGGG GGGGGGGGGG；
SEQ ID NO 30: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37G C GGGGG GGGGGGGGGGGGGGGGGGGG；
SEQ ID NO 31: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37GG C GGGGG GGGGG；
SEQ ID NO 32: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37GG C GGGGG GGGGGGGGGG；
SEQ ID NO 33: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37GG C GGGGG GGGGGGGGGGGGGGG；
SEQ ID NO 34: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37GGGGG C GGGGG GGGGG；
SEQ ID NO 35: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37GGGGG C GGGGG GGGGGGGGGG；
SEQ ID NO 36: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37GGGGG C GGGGG GGGGGGGGGGGGGGG；
SEQ ID NO 37: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37A C AAAAA AAAAA；
SEQ ID NO 38: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37A C AAAAA AAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 39: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37A C AAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 40: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37AA C AAAAA AAAAA；
SEQ ID NO 41: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37AA C AAAAA AAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 42: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37AA C AAAAA AAAAAAAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 43: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37AAAAA C AAAAA AAAAA；
SEQ ID NO 44: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37AAAAA C AAAAA AAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 45: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37AAAAA C AAAAA AAAAAAAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 46: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37V C VVVVV VVVVV；
SEQ ID NO 47: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37V C VVVVV VVVVVVVVVV；
SEQ ID NO 48: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37V C VVVVV VVVVVVVVVVVVVVVVVVVV；
SEQ ID NO 49: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37VV C VVVVV VVVVV；
SEQ ID NO 50: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37VV C VVVVV VVVVVVVVVV；
SEQ ID NO 51: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37VV C VVVVV VVVVVVVVVVVVVVV；
SEQ ID NO 52: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37VVVVV C VVVVV VVVVV；
SEQ ID NO 53: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37VVVVV C VVVVV VVVVVVVVVV；或
SEQ ID NO 54: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGR G37VVVVV C VVVVV VVVVVVVVVVVVVVV。
7.如权利要求1所述的GLP-1类似物，其特征在于，所述GLP-1类似物具有下列通式IV：
7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37 n1X1 C n2X2
通式IV
其中，n1=1～10，n2=0～30，X1为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸，X2为甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸；优选地，n1=3～10，n2=3～30；或者，n1=1～5，n2=10～20；进一步优选地n1=3～5，n2=10～20。
8.如权利要求7所述的GLP-1类似物，其特征在于，所述GLP-1类似物为：
SEQ ID NO 55: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37G C GGGGG GGGGG；
SEQ ID NO 56: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37G C GGGGG GGGGGGGGGG；
SEQ ID NO 57: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37G C GGGGG GGGGGGGGGGGGGGG；
SEQ ID NO 58: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37GG C GGGGG GGGGG；
SEQ ID NO 59: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37GG C GGGGG GGGGGGGGGG；
SEQ ID NO 60: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37GG C GGGGG GGGGGGGGGGGGGGG；
SEQ ID NO 61: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37GGGGG C GGGGG GGGGG；
SEQ ID NO 62: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37GGGGG C GGGGG GGGGGGGGGG；
SEQ ID NO 63: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37GGGGG C GGGGG GGGGGGGGGGGGGGG；
SEQ ID NO 64: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37A C AAAAA AAAAA；
SEQ ID NO 65: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37A C AAAAA AAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 66: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37A C AAAAA AAAAAAAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 67: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37AA C AAAAA AAAAA；
SEQ ID NO 68: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37AA C AAAAA AAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 69: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37AA C AAAAA AAAAAAAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 70: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37AAAAA C AAAAA AAAAA；
SEQ ID NO 71: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37AAAAA C AAAAA AAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 72: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37AAAAA C AAAAA AAAAAAAAAAAAAAA；
SEQ ID NO 73: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37V C VVVVV VVVVV；
SEQ ID NO 74: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37V C VVVVV VVVVVVVVVV；
SEQ ID NO 75: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37V C VVVVV VVVVVVVVVVVVVVV；
SEQ ID NO 76: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37VV C VVVVV VVVVV；
SEQ ID NO 77: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37VV C VVVVV VVVVVVVVVV；
SEQ ID NO 78: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37VV C VVVVV VVVVVVVVVVVVVVV；
SEQ ID NO 79: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37VVVVV C VVVVV VVVVV；
SEQ ID NO 80: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37VVVVV C VVVVV VVVVVVVVVV；或
SEQ ID NO 81: 7HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LCKGR G37VVVVV C VVVVV VVVVVVVVVVVVVVV。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的GLP-1类似物和一种或多种药学上可接受的辅料；其所述的GLP-1类似物的制备方法，包括Fmoc策略的固相多肽合成。
10.如权利要求1-8中任一项所述的GLP-1类似物在制备治疗糖尿病、肥胖症和/或糖尿病、肥胖症相关疾病的药物中的应用；优选在制备预防肥胖症的药物中的应用。
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2013
- 2013-01-07 CN CN2013100045510A patent/CN103044540A/zh active Pending
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