CN102942626B - 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途 - Google Patents

胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102942626B
CN102942626B CN201210425221.4A CN201210425221A CN102942626B CN 102942626 B CN102942626 B CN 102942626B CN 201210425221 A CN201210425221 A CN 201210425221A CN 102942626 B CN102942626 B CN 102942626B
Authority
CN
China
Prior art keywords
glp
asp
associated conditions
peptide
ile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201210425221.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102942626A (zh
Inventor
王亚里
孙长安
王瑞军
姜涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201210425221.4A priority Critical patent/CN102942626B/zh
Publication of CN102942626A publication Critical patent/CN102942626A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102942626B publication Critical patent/CN102942626B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons

Abstract

本发明涉及胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途，本发明涉及胰高血糖素样肽-2（GLP-2）类似物及其医药用途，本发明进一步涉及一种含有GLP-2类似物及其可药用盐的药物组合物。本发明提供的GLP-2类似物或含有GLP-2类似物及其可药用盐的药物组合物能在预防或治疗与粘膜损伤有关的胃肠道相关病症以及减轻化学疗法和放射疗法的胃肠道副作用中广泛应用。

Description

胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途
本申请是申请号为200910126363.9，申请日为2009年3月5日，发明名称为“胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及胰高血糖素样肽-2（Glucagon Like Peptide-2,GLP-2）类似物及其在制备用于预防和/或治疗胃肠粘膜损伤相关病症以及减轻化学疗法和放射疗法的胃肠道副作用的药物中的用途。
背景技术
GLP-2属于胰高血糖素原衍生肽类（proglucagon-derived peptide,PGDP）,是胰高血糖素原（proglucagon,PG）被激素原转化酶（prohormone convertase,PC）降解的产物之一,是由33个氨基酸残基组成的单链多肽，分子量3900道尔顿，其氨基酸序列在哺乳动物中具有高度保守性[Drucker DJ.Glucagon-like peptide 2.JClin Endocrinol Metab,2001,86:1758-1774]。GLP-2由肠道L内分泌细胞合成和释放，并受摄食、神经和内分泌等因素调节，以进食含碳水化合物和脂肪的食物对L内分泌细胞的分泌活动的刺激最为重要[Rocca AS.LaGreca J,Kalitsky J,BrubakerPL.Monounsaturated fatty acid diets improve glycemic tolerance through increasedsecretion of glucagon-like peptide-1.Endocrinology，2001,142:1148-55]。正常成人餐后15分钟内和1小时后两个时期，血循环中GLP-2的浓度升高最显著。GLP-2在肠粘膜组织及血液循环中存在的主要形式是完整的GLP-2，即GLP-2（1-33）。GLP-2（1-33）在人体血循环中的生物半衰期约7分钟，其代谢主要通过肾脏排泄和肠道刷状缘上的二酰肽肽酶4（dipeptidyl peptidase-4,DPP-4）水解其氨基末端前两个残基，形成无活性的GLP-2（2-33）。饲喂缺少DDP-4作用位点的GLP-2类似物的大鼠，其肠上皮生长情况明显好于饲喂天然GLP-2的大鼠。双侧肾脏切除的大鼠血中GLP-2的清除率明显低于未切除肾脏大鼠。然而，GLP-2（2-33）最近被证实是GLP-2受体（GLP-2R）的竞争性拮抗剂，能抑制GLP-2（1-33）和营养诱导的肠粘膜生长[Shin ED,Estall JL,Izzo A,Drucker DJ,Brubaker PL.Mucosal adaptationto enteral nutrients is dependent on the physiologic actions of glucagons-like peptide-2in mice.Gastroenterology，2005,128:1340-53]。以上说明GLP-2的生物学活性受DDP-4水解，其降解产物拮抗和肾脏清除三者的调节。
GLP-2对肠道的作用包括：特异性地刺激肠粘膜的生长，增强肠粘膜损伤后的再生；抑制肠粘膜上皮细胞和隐窝细胞的凋亡；增强肠上皮细胞基底侧葡萄糖转运蛋白-2（glucose transporter-2,GLUT2）的表达和对葡萄糖的转运，促进肠消化和吸收功能；抑制胃肠动力和胃酸分泌；增强肠粘膜屏障功能；增加肠道血供。GLP-2对肠粘膜的作用基本上与年龄和性别无关，并且静注、肌注、皮下注射或腹腔注射都有明显效果[Burrin DG，Petersen Y，Stoll B,et al.Glucagon-like peptide 2:a nutrient-responsive gut growth factor.J Nutr,2001,131:709-712]。
GLP-2受体（GLP-2R）是B型胰高血糖素-胰泌素样G蛋白偶联受体超家族成员，其表达具有高度组织特异性。免疫组织化学和原位杂交技术已经证实，GLP-2R在人类肠内分泌细胞、鼠肠神经元以及大鼠、小鼠、狨猴的上皮下肌纤维母细胞上表达[Yusta B,Huang L,Munroe D,et al.Enteroendocrine localization ofGLP-2 receptor expression in humans and rodents.Gastroenterology，119:744-55；Bjerknes M,Cheng H.Modulation of specific intestinal epithelial progenitors by entericneurons.Proc Natl Acad Sci.2001,98:12497-502]。肠细胞上缺乏GLP-2R的表达，说明GLP-2R促进增生和细胞保护作用可能是间接的。
GLP-2在细胞内的信号传导是通过特异性GLP-2R介导的环磷酸腺苷（cAMP）通路实现的。GLP-2激活腺苷酸环化酶，引起细胞内cAMP增加，后者活化蛋白激酶A(PKA)，然后PKA可能通过细胞内Ca2+和/或三磷酸肌醇通路促进cAMP反应元件的基因转录。GLP-2可通过磷酸化型细胞外信号调节激酶（MEK）磷酸化体外培养的人肠黏膜上皮细胞Caco-2细胞内丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的两个异构体ERK-1和ERK-2的苏氨酸和酪氨酸残基，使其活性增加，从而显著促进Caco-2细胞增殖。该作用能分别被特异性的酪氨酸蛋白激酶抑制剂（Genistein）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K）抑制剂（LY294002）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂（PD098059）阻断。另一方面，GLP-2R信号激活可抑制放线菌酮诱导的BHK-GLP-2R细胞凋亡，这与其抑制半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3(caspase-3)酶活性，减少多聚ADP核糖聚合酶分裂相关。并且不论PKA抑制剂H289存在与否，GLP-2都能降低放线菌酮诱发的caspase-3的分裂。放线菌酮给药后，在两种激酶抑制剂即磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-K)抑制剂LY294002和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂PD98054存在的条件下，GLP-2也能增加细胞存活率[Yusta B,EstallJ,Drucker DJ.Glucagon-like peptide-2 recepter activation engages bad and glycogensynthase kinase-3 in a protei kinase A-dependent manner and prevents apoptosisfollowing inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase.J BiolChem,2002,277:24896-24906；Walsh NA,Yusta B,DaCambra MP，et al.Glucagon-likepeptide-2 recepter activation in the rat intestinal mucosa.Endocrinology，2003,144:4385-4392]，说明GLP-2的胞内信号传导不完全依赖PI3-K和MAPK途径。由此可见，GLP-2肠道作用机制所涉及的信号传导通道很复杂既包括cAMP依赖的蛋白激酶途径，也包括酪氨酸激酶途径、PI3-K和MAPK途径。GLP-2作用的确切分子机制目前尚未完全阐明。
GLP-2肠保护作用的人体试验目前还处于起步阶段，局限于短肠综合征患者的治疗性研究。已经明确GLP-2具有促营养吸收作用，但是否有减轻肠损伤、促进肠修复的作用还有待进一步临床试验证实。虽然治疗过程中尚未发现GLP-2的不良作用，但考虑到GLP-2的生物学作用是在动物胰高血糖素诱导肿瘤的研究中发现的，并且为裸鼠皮下注射胰高血糖素的研究显示，GLP-2显著促进肠粘膜生长，因此GLP-2是否会刺激肠道肿瘤的生长尚难定论。就短肠综合征的治疗而言，GLP-2的有效性需要大规模人群随机对照研究证实。GLP-2治疗的最适剂量、给药途径、疗程和应用时机等都需要更深入的研究。相信GLP-2特殊的肠保护作用在防治吸收不良、炎性肠病、应激性胃肠粘膜损伤等疾病方面具有重要的临床应用价值。
GLP-2以具有以下33个氨基酸的肽的形式分泌：His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp。GLP-2在体内迅速地被酶DPPIV在氮端的2位丙氨酸(Ala)处切割形成GLP-2(3-33)而失活。除肾清除外，GLP-2(1-33)的这种快速酶降解机制导致该肽在人体血循环中的半衰期为约7分钟。
Drucker等在US5,994,500中描述了GLP-2拮抗剂及其对胃肠组织生长的影响，其提出将所述拮抗剂配制成药物用于治疗增生或诱导发育不全。美国5,994,500通过突变例如替换和缺失来改变哺乳动物GLP-2的结构。
US6,184,208、US5,789,379和US6,184,201公开了GLP-2类似物及其医药用途。所述类似物全是通过人GLP-2的替换和或缺失得到的。
DaCambra等（Biochemistry2000,39,8888-8894)描述了GLP-2活性的结构决定簇。这样的决定簇的实例是Phe6和Thr5，所述Phe6和Thr5据信对GLP-2受体结合和活化是至关重要的。
Drucker等在WO97/39031中公开了GLP-2类似物［Gly2］GLP-2。其中2位的丙氨酸被甘氨酸取代，以使所述肽抵抗DPPIV切割。显示丙氨酸的取代提高所述肽的稳定性和效能。该专利申请描述了如何使用GLP-2类似物对抗肠上皮粘膜炎症和损伤相关的疾病。这些疾病包括大规模小肠切除、炎性肠病、化学疗法诱发的粘膜炎以及缺血性损伤。
WO02/066511描述了体内半衰期延长的GLP-2类似物及其作为治疗胃肠病症如炎性肠病的药物的用途。
WO01/14779描述了h［Gly2］GLP-2用作抑制化学疗法诱导的凋亡和促进细胞存活的预处理的药物的用途。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以下通式（Ⅰ）代表的GLP-2类似物，及其可药用盐及它们的衍生物，该衍生物包括经长链脂肪酸和/或聚乙二醇和/或其他长效化修饰所产生的GLP-2类似物的衍生物，或GLP-2类似物的可药用盐的衍生物：
R1-Z1-X1-X2-X3-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-X10-X11-Thr-Ile-Leu-X15-X16-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-X24-X25-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-(Z2)-R2（Ⅰ），
其中Z1、Z2、R1或R2为不存在，或为天然或非天然氨基酸，或为由天然和/或非天然氨基酸组成的具有2至33个氨基酸单位的肽序列，而且X1、X2、X3、X10、X11、X15、X16、X24或X25为天然或非天然氨基酸。
优选的是，本发明所述的通式（Ⅰ）代表的GLP-2类似物中，X1是His或D-His。
优选的是，本发明所述的通式Ⅰ代表的GLP-2类似物中，X2是D-Ala或Gly。
优选的是，本发明所述的通式Ⅰ代表的GLP-2类似物中，X10为Nle或Met。
优选的是，本发明所述的通式Ⅰ代表的GLP-2类似物中，X15为Glu或Asp。
优选的是，本发明所述的通式Ⅰ代表的GLP-2类似物中，X3是Glu或Asp，并且X3以α羧基或者β羧基与Gly形成肽键。
具体而言，本发明更优选具有下列序列的GLP-2类似物：
D-His-D-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-Asn-Thr-Ile-Leu-Glu-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp。
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Glu-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp。
His-Gly-Glu-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Glu-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp。
D-His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp。
D-His-Gly-Glu-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp。
根据本发明的记载，本发明还涉及一种本发明所述的GLP-2类似物的制备方法，其特征在于该GLP-2类似物采用固态合成法制备并用反相液相色谱法纯化。
本发明进一步涉及一种包括治疗有效剂量的本发明所述的GLP-2类似物药物组合物，其包括药学上可接受的载体和/或者癌症化学疗法药物。
所述组合物的剂型优选为注射剂或者缓释剂。
本发明还涉及该药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃肠粘膜损伤相关病症药物中的用途，其中胃肠粘膜损伤相关病症选自消化道溃疡、吸收不良综合征、短肠综合征、回盲瓣综合征症、炎性肠病、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、肠炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、胃肠粘膜损伤导致的骨质疏松症和/或营养不良症、化学疗法或放射疗法的胃肠道副作用，优选腹泻、腹部痛性痉挛、呕吐，放射性胃肠炎、传染性胃肠炎或感染后胃肠炎、毒剂或者化学治疗剂引起的胃肠粘膜损伤或DPP-IV(二肽基肽酶-IV)介导的病症。
本发明进一步涉及所述GLP-2类似物在制备用于预防和/或治疗胃肠粘膜损伤相关病症药物中的用途，其中胃肠粘膜损伤相关病症选自消化道溃疡、吸收不良综合征、短肠综合征、回盲瓣综合征、炎性肠病、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、肠炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、胃肠粘膜损伤导致的骨质疏松症和/或营养不良症、化学疗法或放射疗法的胃肠道副作用，优选腹泻、腹部痛性痉挛、呕吐，放射性胃肠炎、传染性胃肠炎或感染后胃肠炎、或者毒剂或者化学治疗剂引起的胃肠粘膜损伤或DPP-IV(二肽基肽酶-IV)介导的病症。
由此可见，本发明涉及的是一种新的GLP-2类似物。与公知的GLP-2相比，本发明所述的GLP-2类似物的序列中一个或多个位置的氨基酸被替换，这样使得本发明所述的GLP-2类似物具有体内生物活性的改善和或化学稳定性改善的特点。具体而言，优选地，本发明所述的GLP-2类似物包含GLP-2序列1位、2位、3位、10位、11位、15位、16位、24位或25位中的一个或多个位置上的替换和/或替换组合。本发明提供具有改善的化学稳定性和或生物活性的GLP-2类似物。
因此，本发明提供通式I代表的GLP-2类似物或其可药用盐或它们的衍生物：
R1-Z1-X1-X2-X3-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-X10-X11-Thr-Ile-Leu-X15-X16-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-X24-X25-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-(Z2)-R2（通式I），其中Z1、Z2,R1或R2为不存在，或为天然或非天然氨基酸，或为由天然或非天然氨基酸组成的3至20个氨基酸单位的肽序列，而且X1、X2、X3、X10、X11、X15、X16、X24或X25为天然或非天然氨基酸。
本发明所述的GLP-2类似物还具有提高的化学稳定性，例如针对酸水解、氧化和脱酰胺作用的稳定性。X3位的替换可提高本发明所述的GLP-2类似物对酸水解的稳定性，X10位的替换可提高本发明所述的GLP-2类似物的氧化稳定性。X11、X16和或X24位中一个或多个位置的替换可提高本发明所述的GLP-2类似物针对脱酰胺作用的稳定性。因此，相对于Gly2-GLP-2，本发明所述的GLP-2类似物可显示出针对酸性溶液中降解，针对脱酰胺作用和/或针对氧化降解的稳定性的增强。X15位的替换可提高用化学合成法制备本发明所述的GLP-2类似物的产率。
GLP-2类似物经长链脂肪酸和/或聚乙二醇或其他长效化修饰可延长其在生物体内的半衰期。聚乙二醇修饰能有效地掩饰类似物母体，减少类似物被体内免疫系统和体内蛋白酶的辩识，从而降低了类似物的免疫原性和被体内蛋白酶水解的几率，从而延长GLP-2类似物在体内循环的时间。
在另一方面，本发明涉及包含与载体混合的本发明所述的GLP-2类似物或其盐或它们的衍生物的组合物。在优选实施方案中，所述组合物为可药用组合物，所述载体为药学上可接受的或者药用载体。本发明所述的GLP-2肽类似物可是本发明所述的GLP-2类似物的可药用酸加成盐。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗的本发明所述的GLP-2类似物或其盐。
在另一方面中，本发明涉及GLP-2类似物或其盐或它们的衍生物用于制备治疗和/或预防胃肠相关病症的药物中的用途，比如治疗患有肠功能受损、骨质疏松症或DPP-IV(二肽基肽酶-IV)介导的病症的新生儿。例如，所述胃和肠相关病症选自消化道溃疡、胃炎、吸收不良综合征、短肠综合征、回盲瓣综合征、炎性肠病、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、肠炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、腹泻相关的肠易激综合征、小肠损伤或短肠综合征。
可用本发明所述的GLP-2类似物治疗或可使用GLP-2类似物进行预防或治疗的其它病症包括放射性胃肠炎、传染性胃肠炎或感染后胃肠炎以及由于毒剂或其它化学诊断治疗剂引起的小肠损伤。这可能需要与化学疗法或放射疗法的药物同时或在后施用GLP-2类似物，以降低化学疗法或放射疗法的副作用例如腹泻、腹部痛性痉挛或呕吐，以及降低由化学疗法或放射疗法引起的肠上皮结构和功能损伤。
本发明还涉及一种治疗药盒，其包含癌症化学疗法药物、本发明所述的GLP-2类似物以及使用说明书。
特别是，在治疗药盒中，其包含作为治疗剂的癌症化学疗法药物、本发明所述的GLP-2类似物以及使用说明书，并且每一种所述的药物或者类似物均任选的与可药用载体组合。所述治疗剂可以分开包装以分别使用，或可以在同一组合物中提供。
因此，本发明还涉及包含与可药用载体组合的癌症化学疗法药物和本发明GLP-2类似物的药物组合物。
胃肠粘膜瘤形成风险提高的患者可能期望选择化合物以降低副作用或消除副作用的风险。例如，选择用于治疗患有结肠瘤形成，或预防有发生结肠瘤形成风险的患者发生结肠瘤形成药物时，选择对小肠的选择性高于结肠的药物比非选择性药物或对结肠的选择性高于小肠的药物可能更合适。
在其他方面中，本发明还涉及GLP-2类似物在用于制备治疗和/或预防营养不良的药物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及通过使用治疗有效量的本发明所述的GLP-2类似物或其盐或它们的衍生物在用于治疗患者胃肠相关病症的药物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及治疗或预防有此需要的患者中化学疗法或放射疗法副作用的方法，所述方法包括使用用治疗有效量的本发明所述的GLP-2类似物或其盐或它们的衍生物。
在另一方面中，本发明提供治疗和或预防有此需要的患者中营养不良的方法，所述方法包括使用治疗有效量的本发明定义的GLP-2类似物或其盐或它们的衍生物。
采用本领域技术人员公知的固相合成技术合成本发明所述的GLP-2类似物肽，其基本原理是：先将所要合成肽链的羟末端氨基酸的羟基以共价键的结构同一个不溶性的高分子树脂（固相载体）相连，然后以此结合在固相载体上的氨基酸作为氨基组份经过脱去氨基保护基并同过量的活化羧基组分反应，接长肽链。重复（缩合→洗涤→去保护→洗涤→下一轮缩合）操作，达到所要合成的肽链长度，最后将肽链从树脂上裂解下来，经过纯化等处理，即得所要的多肽。其中缩合和去保护反应步骤的中间控制采取的是茚三酮检测的方法，即当树脂肽链上有游离的氨基时，经茚三酮试剂检测会显蓝色，没有游离氨基时不显色（茚三酮试剂本身为黄色）。因此在进行缩合反应完毕后，通过茚三酮检测，如果显黄色（茚三酮试剂本身的颜色），则说明本步偶合完毕可以进行下一个氨基酸的偶合前的脱保护操作，如果显蓝色，则证明肽链上还有些游离氨基，需进一步的重复偶合或改变现有的缩合剂直至树脂肽经茚三酮检测为黄色。
本发明中涉及的GLP-2类似物的激动活性的检测原理是GLP-2R是与Gs蛋白偶联的受体，当受体与激动剂结合会导致细胞内cAMP浓度升高。本实验在HEK293细胞中共转染GLP-2R和cAMP反应元件调控的荧光素酶报告基因质粒，当化合物与受体结合并激活受体时，荧光素酶表达就会增加。通过对荧光素酶活性的检测即可获知化合物对GLP-2R的激活状况。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下列实施例。但本发明的保护范围并非限定于此，本领域技术人员可以根据本发明提供的技术方案结合现有技术的方法，替换相关的氨基酸完成本发明，得到通式I限定出来的衍生物。
实施例1 阳性化合物Teduglutide的固相合成
阳性化合物Teduglutide的序列为：
H-His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH
（1）固相合成树脂的干燥及溶胀
称量真空干燥24小时的Fmoc-Asp(OtBu)-Wang树脂(0.5mmol/g)40g(20mmol)置于2L鼓泡瓶中，加入400mLDMF溶胀树脂30分钟，抽掉DMF溶液；
（2）Fmoc-Asp(OtBu)-Wang树脂脱除Fmoc保护基
向装有Fmoc-Asp(OtBu)-Wang树脂的鼓泡瓶中加入200mL 20%哌啶/DMF溶液，反应5分钟后抽出，再加入200mL 20%哌啶/DMF溶液室温反应20分钟。反应结束后用DMF 200mL洗涤树脂四次。
（3）Teduglutide的固相合成
①缩合Fmoc-Thr(tBu)-OH
称量50mmol Fmoc-Thr(tBu)-OH，加入125mL 0.4M HOBt/DMF溶解，再加入150mL 0.4M DIC/DCM室温下搅拌反应10分钟；将上述溶液加入到树脂中，室温下通入N2反应4小时。反应结束后抽掉反应液，依次用DMF，IPA和DMF洗涤树脂。
②肽链的延长
按照Teduglutide中氨基酸从羧基端(C-端)到氨基端(N-端)的顺序(H-His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH)，氨基酸和缩合试剂的用量和Fmoc-Thr(tBu)-OH相同，保护氨基酸分别是Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH和Fmoc-His(Trt)-OH，重复缩合和脱保护两步反应，合成His(Trt)-Ala-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu)-Wang树脂。
③Teduglutide树脂肽的后处理
将②所得到的树脂肽依次用DMF，IPA和DMF洗涤树脂，用无水乙醚洗涤两次后真空干燥，得树脂肽。
（4）Teduglutide粗品肽的制备
取干燥后的树脂肽，加入新鲜配制的10mL/g树脂肽的TFA:乙二硫醇(EDT):TIS:水=92.5:2.5:2.5:2.5(体积比)的裂解液，室温下反应4小时。反应结束后过滤，用TFA洗涤树脂二次，收集并合并滤液，旋转蒸发至原体积的1/3，加入大量冰无水乙醚析出Teduglutide，离心后真空干燥得白色粗品。
（5）Teduglutide的反相液相色谱制备
取粗品肽5g溶于一定量的水中，经0.45μm膜过滤后用反相高效液相色谱(RP-HPLC)进行分离，流动相为A 0.1%TFA/H2O，B 0.1%TFA/乙腈。其中，色谱柱为Denali C-18柱(粒径8.3μm，5×30cm)，柱温45度，检测波长220nm，流速120mL/分钟。收集产物峰，减压浓缩除去大部分乙腈后冻干得Teduglutide成品1.0g，纯度98.5%，收率20.0%。
实施例2 化合物1的固相合成
化合物1的序列为：
D-His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，即在通式(I)中，X1是D-His，X2是Gly，X3是ASP，X10是Met，X11是Asn，X15是Asp，X16是Asn，X24是Asn，X25是Trp。
制备方法同实施例1。
实施例3 化合物2的固相合成
化合物2的序列为：
D-His-Gly-Glu-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，即在通式(I)中，X1是D-His，X2是Gly，X3是Glu，X10是Met，X11是Asn，X15是Asp，X16是Asn，X24是Asn，X25是Trp。
制备方法同实施例1。
实施例4 化合物3的固相合成
化合物3的序列为：
H-D-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Glu-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，即在通式(I)中，X1是D-His，X2是Ala，X3是Asp，X10是Met，X11是Asn，X15是Glu，X16是Asn，X24是Asn，X25是Trp。
制备方法同实施例1。
实施例5 化合物4的固相合成
化合物4的序列为：
H-D-His-Ala-Glu-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Glu-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，即在通式(I)中，X1是D-His，X2是Ala，X3是Glu，X10是Met，X11是Asn，X15是Glu，X16是Asn，X24是Asn，X25是Trp。
制备方法同实施例1。
实施例6 化合物5的固相合成
化合物5的序列为：
H-D-His-D-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-Asn-Thr-Ile-Leu-Glu-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，即在通式(I)中，X1是D-His，X2是Ala，X3是Asp，X10是Nle，X11是Asn，X15是Glu，X16是Asn，X24是Asn，X25是Trp。
制备方法同实施例1。
实施例7 化合物6的固相合成
化合物6的序列为：
H-D-His-D-Ala-Glu-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-Asn-Thr-Ile-Leu-Glu-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，即在通式(I)中，X1是D-His，X2是D-Ala，X3是Glu，X10是Nle，X11是Asn，X15是Glu，X16是Asn，X24是Asn，X25是Trp。
制备方法同实施例1。
实施例8 化合物7的固相合成
化合物7的序列为：
H-His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Glu-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，即在通式(I)中，X1是D-His，X2是Gly，X3是Asp，X10是Met，X11是Asn，X15是Glu，X16是Asn，X24是Asn，X25是Trp。
制备方法同实施例1。
实施例9 化合物8的固相合成
化合物8的序列为：
His-Gly-Glu-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Glu-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，即在通式(I)中，X1是His，X2是Gly，X3是Glu，X10是Met，X11是Asn，X15是Glu，X16是Asn，X24是Asn，X25是Trp。
制备方法同实施例1。
实施例10 化合物9的固相合成
化合物9的序列为：
H-D-His-Gly-Glu-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Glu-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，即在通式(I)中，X1是D-His，X2是Gly，X3是Glu，X10是Met，X11是Asn，X15是Glu，X16是Asn，X24是Asn，X25是Trp。
制备方法同实施例1。
实施例11 化合物10的固相合成
化合物10的序列为：
H-His-Gly-Asp*(Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Glu-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，即在通式(I)中，X1是His，X2是Gly，X3是Asp，X10是Met，X11是Asn，X15是Glu，X16是Asn，X24是Asn，X25是Trp。其中X3处Asp*：Fmoc-Asp-OtBu。
制备方法同实施例1。
实施例12 对GLP-2受体（GLP-2R）的激动活性检测
GLP-2R是与Gs蛋白偶联的受体，当受体与激动剂结合会导致细胞内cAMP浓度升高。本实施例在HEK293细胞中共转染GLP-2R和cAMP反应元件调控的荧光素酶报告基因质粒，当GLP-2类似物与受体结合并激活该受体时，荧光素酶表达就会增加。通过对荧光素酶活性的检测即可获得GLP-2类似物对GLP-2R的激活状况。待测各GLP-2类似物的相关信息如下表1所示：
表1 进行GLP-2R激动活性检测的各GLP-2类似物的分子量、质量及终浓度
  编号   分子量   质量(mg)   DMSO(ul)   终浓度(mM)
  化合物10   5.2   3917   132.7547   10
  化合物4   3.8   3915   97.06258   10
  化合物5   5.3   3911   135.5152   10
  化合物8   3.8   3931   96.66751   10
  化合物2   6.6   3916   168.5393   10
  化合物3   4.7   3930   119.5929   10
  化合物9   4.5   3931   114.4747   10
  化合物7   5.7   3916   145.5567   10
  化合物6   5.7   3926   145.1859   10
  teduglutide   5.3   3901   135.8626   10
  化合物1   6   3901   153.8067   10
用电转方法将GLP-2R和pCRE-Luc表达质粒导入HEK293细胞，转染后的细胞以4万个/孔/100μl的密度种入96孔板，在37°C孵育24小时。加入一定浓度梯度的本发明所述GLP-2类似物（每个浓度为3复孔）或阳性对照GLP-2，在37°C孵育5小时。溶剂DMSO为阴性对照。每孔取出50μl培养基，加入50μl荧光素酶底物，振荡10分钟。取出80μl反应液加入到白色的96孔板中，在Invision酶标仪上检测。所述GLP-2类似物的EC50值、95％可信限和最大反应率如下表2所示。
表2 各GLP-2类似物EC50、95％可信限和最大反应率
其中，化合物1、2均显示了较好的GLP受体激动活性。

Claims (13)

1.一种胰高血糖素样肽-2类似物，其序列如下所示：
D-His-Gly-Glu-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp。
2.一种权利要求1所述的胰高血糖素样肽-2类似物的制备方法，其特征在于该胰高血糖素样肽-2类似物采用固相合成法制备并用反相液相色谱法纯化。
3.一种包括治疗有效剂量的权利要求1所述的胰高血糖素样肽-2类似物的药物组合物，其包括药学上可接受的载体和/或癌症化学疗法药物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其剂型为注射剂或者缓释剂。
5.一种如权利要求3或4所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃肠粘膜损伤相关病症的药物中的用途，其中胃肠粘膜损伤相关病症选自消化道溃疡、吸收不良综合征、短肠综合征、回盲瓣综合征、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、肠炎、胃肠粘膜损伤导致的骨质疏松症和/或营养不良症、化学疗法或放射疗法的胃肠道副作用。
6.一种如权利要求3或4所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃肠粘膜损伤相关病症的药物中的用途，其特征在于，胃肠粘膜损伤相关病症选自腹泻、腹部痛性痉挛，放射性胃肠炎、传染性胃肠炎或感染后胃肠炎、毒剂或者化学治疗剂引起的胃肠粘膜损伤。
7.一种如权利要求3或4所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃肠粘膜损伤相关病症的药物中的用途，其特征在于，胃肠粘膜损伤相关病症选自炎性肠病。
8.一种如权利要求3或4所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃肠粘膜损伤相关病症的药物中的用途，其特征在于，胃肠粘膜损伤相关病症选自局限性肠炎或溃疡性结肠炎。
9.一种如权利要求1所述的胰高血糖素样肽-2类似物在制备用于预防和/或治疗胃肠粘膜损伤相关病症药物中的用途，其中胃肠粘膜损伤相关病症选自消化道溃疡、吸收不良综合征、短肠综合征、回盲瓣综合征、腹型斯泼卢腹泻、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、肠炎、胃肠粘膜损伤导致的骨质疏松症和/或营养不良症、化学疗法或放射疗法的胃肠道副作用。
10.一种如权利要求1所述的胰高血糖素样肽-2类似物在制备用于预防和/或治疗胃肠粘膜损伤相关病症的药物中的用途，其特征在于，胃肠粘膜损伤相关病症选自腹泻、腹部痛性痉挛，放射性胃肠炎、传染性胃肠炎或感染后胃肠炎、毒剂或者化学治疗剂引起的胃肠粘膜损伤。
11.一种如权利要求1所述的胰高血糖素样肽-2类似物在制备用于预防和/或治疗胃肠粘膜损伤相关病症的药物中的用途，其特征在于，胃肠粘膜损伤相关病症选自炎性肠病。
12.一种如权利要求1所述的胰高血糖素样肽-2类似物在制备用于预防和/或治疗胃肠粘膜损伤相关病症的药物中的用途，其特征在于，胃肠粘膜损伤相关病症选自局限性肠炎或溃疡性结肠炎。
13.一种治疗药盒，其包含癌症化学疗法药物、权利要求1所述的胰高血糖素样肽-2类似物以及使用说明书。
CN201210425221.4A 2009-03-05 2009-03-05 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN102942626B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210425221.4A CN102942626B (zh) 2009-03-05 2009-03-05 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910126363A CN101824087A (zh) 2009-03-05 2009-03-05 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途
CN201210425221.4A CN102942626B (zh) 2009-03-05 2009-03-05 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910126363A Division CN101824087A (zh) 2009-03-05 2009-03-05 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102942626A CN102942626A (zh) 2013-02-27
CN102942626B true CN102942626B (zh) 2015-11-04

Family

ID=42688272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210425221.4A Expired - Fee Related CN102942626B (zh) 2009-03-05 2009-03-05 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途
CN200910126363A Pending CN101824087A (zh) 2009-03-05 2009-03-05 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910126363A Pending CN101824087A (zh) 2009-03-05 2009-03-05 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN102942626B (zh)
WO (1) WO2010099746A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102212127B (zh) * 2011-05-17 2015-02-04 上海景泽生物技术有限公司 胰高血糖素样肽-2聚乙二醇结合物及其制备方法和用途
CN104045707B (zh) * 2013-03-14 2017-02-08 深圳翰宇药业股份有限公司 一种替度鲁肽的纯化方法
CN104072605B (zh) * 2013-03-27 2017-03-29 深圳翰宇药业股份有限公司 一种替度鲁肽的制备方法
CN104072603B (zh) * 2013-03-27 2017-09-05 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成替度鲁肽的方法
US20150158926A1 (en) 2013-10-21 2015-06-11 Opko Biologics, Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
CN108226318A (zh) * 2016-12-21 2018-06-29 鲁南制药集团股份有限公司 一种n-芴甲氧羰基-l-丙氨酸的分析检测方法
CN115636876A (zh) * 2021-07-20 2023-01-24 重庆派金生物科技有限公司 胰高血糖素样肽-2突变体的定向化学偶联物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1232470A (zh) * 1996-08-30 1999-10-20 诺沃挪第克公司 Glp－1衍生物
CN1268640C (zh) * 1996-04-12 2006-08-09 1149336安大略公司 胰高血糖素样肽－2的类似物
CN101171262A (zh) * 2005-05-04 2008-04-30 西兰制药公司 胰高血糖素样肽-2(glp-2)类似物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5990077A (en) * 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
DE19909101C2 (de) * 1999-03-02 2001-06-28 Danfoss As Steuergerät für einen Thermostatventilaufsatz
CN1705681A (zh) * 2002-10-14 2005-12-07 诺沃挪第克公司 Glp－2化合物、制剂及其用途
NZ597554A (en) * 2006-11-08 2014-04-30 Zealand Pharma As Selective glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1268640C (zh) * 1996-04-12 2006-08-09 1149336安大略公司 胰高血糖素样肽－2的类似物
CN1232470A (zh) * 1996-08-30 1999-10-20 诺沃挪第克公司 Glp－1衍生物
CN101171262A (zh) * 2005-05-04 2008-04-30 西兰制药公司 胰高血糖素样肽-2(glp-2)类似物

Also Published As

Publication number Publication date
CN101824087A (zh) 2010-09-08
CN102942626A (zh) 2013-02-27
WO2010099746A1 (zh) 2010-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102942626B (zh) 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途
EP2505207B1 (en) Modified exendins and uses thereof
RU2565536C2 (ru) Производное аналога glp-1 или его фармацевтически приемлемые соли и их применение
CN1268640C (zh) 胰高血糖素样肽－2的类似物
CN107001439A (zh) Gip激动剂化合物及方法
CN102321170B (zh) 利拉鲁肽变构体及其缀合物
CN106866814A (zh) Dpp‑4抑制剂
CN110088125A (zh) 酰化的glp-1/glp-2双重激动剂
IL171854A (en) An analog of resistance protein glp-1, a pharmaceutical product containing it, a packaged product containing it, a packaged veterinary product containing it and its use in the preparation of a drug
US20120196802A1 (en) Modified exendins and uses thereof
CN103492412A (zh) 分枝型peg修饰的glp-1类似物及其可药用盐
BR112013024706B1 (pt) Método para preparar análogos de exendina peguilada e análogo de exendina peguilada
CN104650217A (zh) 伊文氏蓝或其衍生物修饰的Exendin-4及其制备方法和应用
JP2002502369A (ja) 胃腸管上部の機能を強化する方法
CN103124739A (zh) 一种新胰高血糖素样肽类似物、组合物及其用途
KR20180031740A (ko) 엑세나타이드 수식물 및 그 용도
CN108676084A (zh) 艾塞那肽的修饰物及其应用
CN109280083A (zh) 具有glp-1受体激动剂活性的glp-1多肽及其用途
TW201210609A (en) Glucagon-Like Peptide-2 analogues and their preparation method and use
CN107365375B (zh) 一种对glp-1受体具有高亲和性的多肽化合物及其制备方法和应用
CN113754752B (zh) 一种多肽及其制备方法与应用
CN103626866A (zh) 胰多肽家族基序、包含该基序的多肽和方法
Buchanan Hormones and the small intestine
CN102924589A (zh) 胰高血糖素样肽-2(glp-2)的类似物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: JIANGSU HANSOH MEDICAL GROUP CO.,LTD.

Free format text: FORMER OWNER: LIANYUNGANG HENGBANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Effective date: 20131121

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20131121

Address after: 222047 Lianyungang Development Zone, Jiangsu

Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Address before: 222047 tenth Industrial Zone, Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Applicant before: LIANYUNGANG HENGBANG MEDICINE TECHNOLOGY Co.,Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20160315

Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Address before: 222047 Lianyungang Development Zone, Jiangsu

Patentee before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151104