JP2006348038A - Glp−1誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アルキル基、またはω−カルボン酸といった、親油性置換基を、N末端またはC末端アミノ酸残基に付加した、GLP−1誘導体、及びそのアミノ酸配列の一部が変換された類似体。第二の親油性置換基が、末端以外のアミノ酸残基に結合していても良い。これらの誘導体・類似体は、もとのGLP−1(7−37)よりも、遅延型の作用プロフィールを有する。
【選択図】なし
Description
本発明は遅延作用プロフィールを有するヒトグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)の新規誘導体並びにそのフラグメント及びそのフラグメントの類似体、更にはその製造及び利用方法に関する。
発明の背景
ペプチドは医療用途において幅広く利用されており、そしてそれらは組換DNA 工学により製造できるため、その重要性は年々高まるものと予測されうる。治療において天然ペプチド又はその類似体を利用する場合、それは一般に高い浄化率を有することが認められている。治療剤の高度な浄化率は長時間にわたりその高い血液レベルを維持する場合には不都合であり、なぜなら反復投与が必要とされるであろうからである。高い浄化率を有するペプチドの例は:ACTH、コルチコトロピン放出因子、アンジオテンシン、カルシトニン、インスリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド−1、グルカゴン様ペプチド−2、インスリン様成長因子−1、インスリン様成長因子−2、胃阻害ペプチド、成長ホルモン放出因子、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化性ペプチド、セレクチン、エンテロガストリン、ソマトスタチン、ソマトトロビン、ソマトメジン、甲状腺ホルモン、トロンボポイエチン、エリトロポイエチン、視床下部ホルモン放出因子、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン、エンドルフィン、エンケファリン、バソプレシン、オキシトシン、オピオド及びその類似体、スーパーオキサイドジスムターゼ、インターフェロン、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ及びリボヌクレアーゼである。ある場合、適当な薬理組成物を適用することによりペプチドの放出プロフィールを左右することが可能であるが、このアプローチは様々な欠点を有し、そして一般に利用できない。
ヒト GLP−1は、とりわけ末梢回腸、膵臓及び脳中のL−細胞の中で合成されるプレプログルカンに由来する37個のアミノ酸残基ペプチドである。 GLP−1(7−36)アミド、 GLP−1(7−37)及び GLP−2に至るプレプログルカゴンのプロセシングは主にL細胞内で起こる。このペプチドのフラグメント及び類似体を説明するために簡単な系を利用する。即ち、例えばGly8− GLP−1(7−37)は GLP−1から、アミノ酸残基No. 1〜6を欠失させ、そして8位の天然アミノ酸残基(Ala) をGly に置き換えることにより形式的に誘導される GLP−1のフラグメントを意味する。同様に、Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37)は34位のLys 残基のε−アミノ基がテトラデカノイル化されている GLP−1(7−37)を意味する。本明細書においてC末端伸長された GLP−1類似体と言うとき、38位のアミノ酸残基は特にことわりのない限りArg であり、39位の任意的なアミノ酸残基も特にことわりのない限りArg であり、そして40位の任意的なアミノ酸残基は特にことわりのない限りAsp である。また、C末端伸長された類似体が41, 42, 43, 44又は45位にまで及ぶとき、この伸長のアミノ酸配列は特にことわりのない限りヒトプレプログルカゴンにおける対応の配列と同じである。
本明細書において、「類似体」なる表示は親ペプチドの1もしくは複数のアミノ酸残基が別のアミノ酸により置換されたペプチド、及び/又は親ペプチドの1もしくは複数のアミノ酸残基が欠失されたペプチド、及び/又は1もしくは複数のアミノ酸残基が親ペプチドに付加されたペプチドをいう。かかる付加は親ペプチドのN末端もしくはC末端又はその両者に施してよい。
本明細書において用いる「 GLP−1誘導体」は GLP−1又はその類似体を意味する。本明細書において、かかる誘導体が形式的に由来する親ペプチドはこの誘導体の「 GLP−1成分」と時折り称する。
別の好適な態様において、請求項3に記載の通り、本発明は GLP−1誘導体であって、1個の親油性置換基しか有さず、かかる置換基がアルキル基又はω−カルボン酸基を有する基であり、且つ親ペプチドのN末端アミノ酸残基に付加されている GLP−1誘導体に関する。
別の好適な態様において、請求項5に記載の通り、本発明は GLP−1誘導体であって、1個の親油性置換基しか有さず、かかる置換基が親ペプチドのN末端又はC末端アミノ酸残基ではない任意の一のアミノ酸残基に付加されていることがある GLP−1誘導体に関する。
別の好適な態様において、請求項7に記載の通り、本発明は GLP−1誘導体であって2個の親油性置換基が存在しており、一方がN末端アミノ酸残基に付加され、他方がC末端アミノ酸残基に付加されている GLP−1誘導体に関する。
別の好適な態様において、請求項9に記載の通り、本発明は GLP−1誘導体であって2個の親油性置換基が存在し、一方がC末端アミノ酸残基に付加され、他方がN末端又はC末端アミノ酸残基ではないアミノ酸残基に付加されている GLP−1誘導体に関する。
更なる好適な態様において、本発明は親油性置換基が4〜40個の炭素原子、より好ましくは8〜25個の炭素原子を含んで成る GLP−1誘導体に関する。
更なる好適な態様において、本発明は GLP−1誘導体であって親油性置換基がアミノ酸残基に、その親油性置換基のアミノ基がそのアミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するように付加されている GLP−1誘導体に関する。
更なる好適な態様において、本発明は親油性置換基が任意的にスペーサーを介して親ペプチドに含まれているLys 残基のε−アミノ基に付加されている GLP−1誘導体に関する。
更なる好適な態様において、本発明は直鎖又は枝分れしたアルキル基である親油性置換基を有する GLP−1誘導体に関する。
更なる好適な態様において、本発明はCH3(CH2)n CO- (ここで、nは4〜38の整数、好ましくは4〜24の整数である)を含んで成る群から選ばれるアシル基、好ましくはCH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO-及びCH3(CH2)22CO- を含んで成る群から選ばれるアシル基である親油性置換基を有する。
更なる好適な態様において、本発明は HOOC(CH2)m CO- (ここで、mは4〜38の整数、好ましくは4〜24である)を含んで成る群、より好ましくはHOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO-及びHOOC(CH2)22CO-を含んで成る群から選ばれるアシル基である親油性置換基を有する GLP−1誘導体に関する。
CH3(CH2)p ((CH2)q COOH) CHNH-CO(CH2)2CO-(ここで、p及びqは整数であり、そしてp+qは8〜33の整数、好ましくは12〜28の整数である)の基である親油性置換基を有する GLP−1誘導体に関する。
更なる好適な態様において、本発明は
CH3(CH2)r CO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-(ここで、rは10〜24の整数である)の基である親油性置換基を有する GLP−1誘導体に関する。
CH3(CH2)s CO-NHCH((CH2)2COOH)CO-(ここで、sは8〜24の整数である)の基である親油性置換基を有する GLP−1誘導体に関する。
更なる好適な態様において、本発明は式
COOH(CH2)t CO- (ここでtは8〜24の整数である)の基である親油性置換基を有する GLP−1誘導体に関する。
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)u CH3 (ここでuは8〜18の整数である)の基である親油性置換基を有する GLP−1誘導体に関する。
更なる好適な態様において、本発明は式
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)w CH3 (ここでwは10〜16の整数である)の基である親油性置換基を有する GLP−1誘導体に関する。
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)x CH3 (ここでxは10〜16の整数である)の基である親油性置換基を有する GLP−1誘導体に関する。
更なる好適な態様において、本発明は式
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)y CH3 (ここでyは0又は1〜22の整数である)の基である親油性置換基を有する GLP−1誘導体に関する。
更なる好適な態様において、本発明は GLP−1(1−45)又はその類似体を含んで成る群から選ばれる親ペプチドに由来する GLP−1誘導体に関する。
GLP−1(7−35)、 GLP−1(7−36)、 GLP−1(7−36)アミド、 GLP−1(7−37)、 GLP−1(7−38)、 GLP−1(7−39)、 GLP−1(7−40)及び GLP−1(7−41)又はその類似体を含んで成る群から選ばれる GLP−1フラグメントに由来する GLP−1誘導体に関する。
GLP−1(1−35)、 GLP−1(1−36)、 GLP−1(1−36)アミド、 GLP−1(1−37)、 GLP−1(1−38)、 GLP−1(1−39)、 GLP−1(1−40)及び GLP−1(1−41)又はその類似体を含んで成る群から選ばれる GLP−1類似体に由来する GLP−1誘導体に関する。
更なる好適な態様において、本発明は、全部で15個まで、好ましくは10個までのアミノ酸残基が遺伝子コードによりコードされうる任意のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表示の類似体が含んで成る、 GLP−1誘導体に関する。
更なる好適な態様において、本発明は GLP−1(A−B)誘導体(ここでAは1〜7の整数であり、そしてBは38〜45の整数である)又はその類似体であって、C末端アミノ酸残基に付加されている1個の親油性置換基及び任意的に他のいづれかのアミノ酸残基に付加された第二親油性置換基を含んで成るものに関する。
Arg26− GLP−1(7−37); Arg34− GLP−1(7−37); Lys36− GLP−1(7−37);Arg26,34 Lys36− GLP−1(7−37);Arg26,34 Lys38− GLP−1(7−38);Arg26,34 Lys39− GLP−1(7−39);Arg26,34 Lys40− GLP−1(7−40);Arg26 Lys36 −GLP −1(7−37);Arg26 Lys36 −GLP −1(7−37);Arg26 Lys39 −GLP −1(7−39);Arg34 Lys40 −GLP −1(7−40); Arg26,34 Lys36,39− GLP−1(7−39); Arg26,34 Lys36,40− GLP−1(7−40);Gly8 Arg26− GLP−1(7−37);Gly8 Arg34− GLP−1(7−37);Gly8 Lys36− GLP−1(7−37); Gly8 Arg26,34 Lys36− GLP−1(7−37); Gly8 Arg26,34 Lys39− GLP−1(7−39); Gly8 Arg26,34 Lys40− GLP−1(7−40);Gly8 Arg26 Lys36− GLP−1(7−37);Gly8 Arg34 Lys36− GLP−1(7−37);Gly8 Arg26 Lys39− GLP−1(7−39);Gly8 Arg34 Lys40− GLP−1(7−40);Gly8 Arg26,34 Lys36,39− GLP−1(7−39)及びGly8 Arg26,34 Lys36,40− GLP−1(7−40)。
Arg26,34 Lys38 GLP−1(7−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(7−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(7−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(7−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(7−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(7−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(7−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(7−45);Arg26,34 Lys38 GLP−1(1−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(1−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(1−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(1−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(1−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(1−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(1−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(1−45);Arg26,34 Lys38 GLP−1(2−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(2−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(2−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(2−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(2−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(2−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(2−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(2−45);Arg26,34 Lys38 GLP−1(3−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(3−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(3−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(3−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(3−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(3−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(3−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(3−45);Arg26,34 Lys38 GLP−1(4−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(4−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(4−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(4−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(4−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(4−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(4−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(4−45);Arg26,34 Lys38 GLP−1(5−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(5−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(5−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(5−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(5−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(5−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(5−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(5−45);Arg26,34 Lys38 GLP−1(6−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(6−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(6−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(6−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(6−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(6−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(6−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(6−45); Arg26 Lys38 GLP−1(1−38); Arg34 Lys38 GLP−1(1−38); Arg26,34 Lys36,38 GLP−1(1−38); Arg26 Lys38 GLP−1(7−38); Arg34 Lys38 GLP−1(7−38); Arg26,34 Lys36,38 GLP−1(7−38);Arg26,34 Lys38 GLP−1(7−38); Arg26 Lys39 GLP−1(1−39); Arg34 Lys39 GLP−1(1−39); Arg26,34 Lys36,39 GLP−1(1−39); Arg26 Lys39 GLP−1(7−39); Arg34 Lys39 GLP−1(7−39)及び Arg26,34 Lys36,39 GLP−1(7−39)。
Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37);
Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37);
Lys26,34−ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37);
Arg26 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37);
Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−38);
Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−38);
Lys26,34−ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−38);
Arg26 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−38);
Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−39);
Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−39);
Lys26,34−ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−39);
Arg26 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−39);
Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−40);
Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−40);
Lys26,34−ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−40);
Arg26 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−40);
Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36);
Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36);
Lys26,34−ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36);
Arg26 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36);
Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−35);
Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−35);
Lys26,34−ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−35);
Arg26 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−35);
Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36)アミド;
Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36)アミド;
Lys26,34−ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys26(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36)アミド;
Arg26 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37);
Lys26(Nε−テトラデカノイル)Arg34− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26(Nε−テトラデカノイル)Arg34− GLP−1(7−37);
Arg26,34 Lys36(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−38);
Lys26(Nε−テトラデカノイル)Arg34− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26(Nε−テトラデカノイル)Arg34− GLP−1(7−38);
Arg26,34 Lys36(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−38);
Arg26,34 Lys38(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−38);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−38);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26(Nε−テトラデカノイル)Arg34− GLP−1(7−39);
Arg26,34 Lys36(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−39);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−39);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−40);
Lys26(Nε−テトラデカノイル)Arg34− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26(Nε−テトラデカノイル)Arg34− GLP−1(7−40);
Arg26,34 Lys36(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−40);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−40);
Lys26(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−37);
Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−37);
Lys26,34−ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−37);
Lys26 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−38);
Lys34 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−38);
Lys26,34−ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−38);
Lys34 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−39);
Lys26,34−ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−39);
Lys26 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−40);
Lys34 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−40);
Lys26,34−ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−40);
Lys26 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−36);
Lys34 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−36);
Lys26,34−ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys26(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−36);
Lys34 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Lys26,34−ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys26(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Lys26 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−35);
Lys34 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−35);
Lys26,34−ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys26(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−35);
Arg26 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−37);
Lys26 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))Arg34− GLP−1(7−37);
Arg26,34 Lys36(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−37);
Arg26 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−38);
Lys26 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))Arg34− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))Arg34− GLP−1(7−38);
Arg26,34 Lys36(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−38);
Arg26,34 Lys38(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−38);
Arg26 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−39);
Lys26 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))Arg34− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))Arg34− GLP−1(7−39);
Arg26,34 Lys36(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−39);
Arg26 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−40);
Lys26 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))Arg34− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))Arg34− GLP−1(7−40);
Arg26,34 Lys36(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−40);
Lys26 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−37);
Lys34 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−37);
Lys26,34−ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−37);
Arg26 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−37);
Lys26 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−38);
Lys34 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−38);
Lys26,34−ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−38);
Lys26 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−39);
Lys34 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−39);
Lys26,34−ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−39);
Arg26 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−39);
Lys26 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−40);
Lys34 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−40);
Lys26,34−ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−40);
Arg26 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−40);
Lys26 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36);
Lys34 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36);
Lys26,34−ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys26(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36);
Arg26 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36);
Lys26 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−35);
Lys34 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−35);
Lys26,34−ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−35);
Arg26 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−35);
Lys26 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Lys34 (Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Lys26,34−ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys26(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Arg26 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−37);
Lys26 (Nε−(7−デオキシコロイル))Arg34− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26(Nε−(7−デオキシコロイル))Arg34− GLP−1(7−37);
Arg26,34 Lys36(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−37);
Lys26 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−37);
Lys34 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−37);
Lys26,34−ビス(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−37);
Arg26 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−38);
Lys26 (Nε−(7−デオキシコロイル))Arg34− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26(Nε−(7−デオキシコロイル))Arg34− GLP−1(7−38);
Arg26,34 Lys36(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−38);
Arg26,34 Lys38(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−38);
Lys26 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−38);
Lys34 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−38);
Lys26,34−ビス(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−38);
Arg26 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−39);
Lys26 (Nε−(7−デオキシコロイル))Arg34− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26(Nε−(7−デオキシコロイル))Arg34− GLP−1(7−39);
Arg26,34 Lys36(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−39);
Lys26 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−39);
Lys34 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−39);
Lys26,34−ビス(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−39);
Arg26 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−40);
Lys26 (Nε−(7−デオキシコロイル))Arg34− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26(Nε−(7−デオキシコロイル))Arg34− GLP−1(7−40);
Arg26,34 Lys36(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(7−デオキシコロイル))− GLP−1(7−40);
Lys26 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−40);
Lys34 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−40);
Lys26,34−ビス(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−40);
Arg26 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−40);
Lys26 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36);
Lys34 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36);
Lys26,34−ビス(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys26(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36);
Arg26 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36);
Lys26 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−35);
Lys34 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−35);
Lys26,34−ビス(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys26(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−35);
Lys26 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Lys34 (Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Lys26,34−ビス(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys26(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Arg26 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−37);
Lys26 (Nε−(コロイル))Arg34− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26(Nε−(コロイル))Arg34− GLP−1(7−37);
Arg26,34 Lys36(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−37);
Lys26 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−37);
Lys34 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−37);
Lys26,34−ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−37);
Arg26 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−38);
Lys26 (Nε−(コロイル))Arg34− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26(Nε−(コロイル))Arg34− GLP−1(7−38);
Arg26,34 Lys36(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−38);
Arg26,34 Lys38(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−38);
Lys26 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−38);
Lys34 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−38);
Lys26,34−ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−38);
Arg26 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−39);
Lys26 (Nε−(コロイル))Arg34− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26(Nε−(コロイル))Arg34− GLP−1(7−39);
Arg26,34 Lys36(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−39);
Lys26 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−39);
Lys34 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−39);
Lys26,34−ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−39);
Arg26 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−40);
Lys26 (Nε−(コロイル))Arg34− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26(Nε−(コロイル))Arg34− GLP−1(7−40);
Arg26,34 Lys36(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−40);
Lys26 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−40);
Lys34 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−40);
Lys26,34−ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−40);
Arg26 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−37);
Lys26 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36);
Lys26,34−ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys26(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36);
Arg26 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36);
Lys26 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−35);
Lys34 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−35);
Lys26,34−ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys26(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−35);
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−35);
Arg26 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−35);
Lys26 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Lys34 (Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Lys26,34−ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys26(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Lys26,34 −ビス(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Arg26 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−36)アミド;
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−37);
Lys26 (Nε−(リトコロイル))Arg34− GLP−1(7−37);
Gly8 Lys26(Nε−(リトコロイル))Arg34− GLP−1(7−37);
Arg26,34 Lys36(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−37);
Arg26,34 Lys38(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−37);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−38);
Lys26 (Nε−(リトコロイル))Arg34− GLP−1(7−38);
Arg26,34 Lys36(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−38);
Arg26,34 Lys38(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(コロイル))− GLP−1(7−38);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−39);
Lys26 (Nε−(リトコロイル))Arg34− GLP−1(7−39);
Gly8 Lys26(Nε−(リトコロイル))Arg34− GLP−1(7−39);
Arg26,34 Lys36(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−39);
Gly8 Arg26 Lys34(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−40);
Lys26 (Nε−(リトコロイル))Arg34− GLP−1(7−40);
Gly8 Lys26(Nε−(リトコロイル))Arg34− GLP−1(7−40);
Arg26,34 Lys36(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−40)及び
Gly8 Arg26,34 Lys36(Nε−(リトコロイル))− GLP−1(7−40)。
更なる好適な態様において、本発明は GLP−1(7−37)に比べて遅延型の作用プロフィールを有する医薬の調製のための本発明に係る GLP−1誘導体の利用に関する。
更なる好適な態様において、本発明はインスリン依存性慢性糖尿病の処置のための遅延型作用を有する医薬の調製のための本発明に係る GLP−1誘導体の利用に関する。
更なる好適な態様において、本発明はインスリン依存性又は非インスリン依存性慢性糖尿病の処置を必要とする患者のかかる処置の方法であって、治療学的に有効な量の請求項1記載の GLP−1誘導体を薬理学的に許容される担体と共に当該患者に投与することを含んで成る方法に関する。
発明の詳細な説明
GLP−1誘導体の満足たる遅延型作用プロフィールを得るため、 GLP−1成分に付加された親油性置換基は好ましくは4〜40個の炭素原子、特に8〜25個の炭素原子を含んで成る。この親油性置換基は GLP−1成分のアミノ基に当該親油性置換基のカルボキシル基を介して付加されてよく、これによりそれが付加されているアミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成している。他方、この親油性置換基は前記アミノ酸残基に、その親油性置換基のアミノ基がそのアミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するように付加されていてよい。更に任意的に、この親油性置換基は GLP−1成分にエステル結合を介して連結していてよい。形式的には、このエステルは GLP−1成分のカルボキシル基と意図する置換基のヒドロキシル基との反応、又は GLP−1成分のヒドロキシル基と意図する置換基のカルボキシルとの反応のいづれかにより形成されうる。更なる選択として、この親油性置換基は GLP−1成分の第一アミノ基に導入するアルキル基であってよい。
親ペプチドは、当該ポリペプチドをコードするDNA 配列を含んで成り、且つ当該ポリペプチドを発現することのできる宿主細胞を適当な栄養培地の中で、このペプチドの発現を可能にする条件下で培養し、その後得られるペプチドをこの培養物から回収することを含んで成る方法により製造できうる。
当該ベクターは更に選択マーカー、例えば宿主細胞の欠陥を補う産物の遺伝子、又は薬剤、例えばアンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、ヒグロマイシンもしくはメトトレキセートに対する耐性を授ける遺伝子も含んで成りうる。
当該DNA 配列又は組換ベクターを導入する宿主細胞は当該ペプチドを産生できる任意の細胞であってよく、そして細菌、酵母、真菌及び高等真核細胞が挙げられる。周知であり、且つ当業界に使用されている適当な宿主細胞の例は、限定することなく、E.コリ (E.coli) 、サッカロマイセス・セレビジエ(Saccharomyces cerevisiae) 、又は哺乳動物BHK もしくはCHO 細胞系である。
更なる GLP−1類似体は国際特許出願第90/11296号(The General Hospital Corporation) に記載され、それは GLP−1(7−36)及びその機能性誘導体を含んで成り、そして GLP−1(1−36)又は GLP−1(1−37)のインスリン向性活性より高いインスリン向性活性を有するペプチドフラグメント、並びにインスリン向性剤としてのその利用に関連する。
薬理組成物
本発明に係る GLP−1誘導体を含む薬理組成物はかかる処置を必要とする患者に非経腸式に投与してよい。非経腸投与はシリンジ、任意的にペン様シリンジを介する皮下、筋肉内又は静脈内注射により実施できうる。他方、非経腸式投与は点滴ポンプを介して実施できうる。更に任意なものも、鼻又は肺スプレーの形態の GLP−1誘導体の投与のための粉末又は液体でありうる組成物である。更に任意なものとして、本発明の GLP−1誘導体は例えばパッチ、任意的にはイオン導入パッチから経皮的に、又は経粘膜的に、例えば頬的に投与してもよい。
かくして、本発明の GLP−1誘導体の注射用組成物は、成分を適宜溶解及び混合して所望の最終製品にすることを包含する薬理産業の慣用の技術を利用して調製できる。
保存剤の例はフェノール、m−クレゾール、メチルp−ヒドロキシベンゾエート及びベンジルアルコールである。
適当な緩衝剤の例は酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムである。
上記成分の他に、本発明に係る GLP−1誘導体を含む溶液は GLP−1誘導体の溶解度及び/又は安定性を高めるために界面活性剤を更に含みうる。
本発明の一の好適な態様に従うと、 GLP−1誘導体は注射による投与のために適当な組成物の形態で供与される。かかる組成物は即使用型注射用溶液であるか、又は注射する前に溶媒に溶かさなければならない一定量の固体組成物、例えば連結乾燥製品であってよい。当該注射用溶液は約2mg/ml以上、好ましくは約5mg/ml以上、より好ましくは約10mg/ml以上の GLP−1誘導体、そして好ましくは約 100mg/ml以上の GLP−1誘導体を含む。
本発明を以下の限定でない実施例により更に説明する。
実施例
商業的に入手できる化学品について下記の符号を使用する:
DMF :N,N−ジメチルホルムアミド
NMP :N−メチル−2−ピロリドン
EDPA:N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン
EGTA:エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’− 四酢酸
GTP :グアノシン5’−三リン酸
TFA :トリフルオロ酢酸
THF :テトラヒドロフラン
Myr-ONSu:テトラデカノン酸2,5−ジオキソピロリジン−1−イルエステル
Pal-ONSu:ヘキサデカノン酸2,5−ジオキソピロリジン−1−イルエステル
Ste-ONSu:オクタデカノン酸2,5−ジオキソピロリジン−1−イルエステル
HOOC-(CH2)6-COONSu:ω−カルボキシヘプタノン酸2,5−ジオキソピロリジ ン−1−イルエステル
HOOC-(CH2)10-COONSu:ω−カルボキシウンデカノン酸2,5−ジオキソピロリジン−1− イルエステル
HOOC-(CH2)12-COONSu:ω−カルボキシトリデカノン酸2,5−ジオキソピロリジン−1− イルエステル
HOOC-(CH2)14-COONSu:ω−カルボキシペンタデカノン酸2,5−ジオキソピロリジン−1 −イルエステル
HOOC-(CH2)16-COONSu:ω−カルボキシヘプタデカノン酸2,5−ジオキソピロリジン−1 −イルエステル
HOOC-(CH2)18-COONSu:ω−カルボキシノナデカノン酸2,5−ジオキソピロリジン−1− イルエステル
略語:
PDMS:プラスマ脱離マススペクトル
MALDI-MS:マトリックス補助レーザー脱離/イオン化マススペクトル
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
amu :原子質量単位
分 析
プラスマ脱離マススペクトル
サンプルの調製:
サンプルを 0.1%の TFA/EtOH(1:1)の中に1μg/μlの濃度で溶かす。このサンプル溶液(5〜10μl)をニトロセルロース標的(Bio-ion AB, Uppsala, Sweden)の上に載せ、そしてその標的表面に2分間収着させる。次いでその標的を2×25μlの 0.1%のTFA ですすぎ、そしてスピン乾燥させる。最後に、ニトロセルロース標的を標的回転木場に入れ、そしてマススペクトロメーターの中に導入する。
MS分析:
PDMS分析をBio-ion 20タイム・オブ・フライト(飛行時間)装置(Bio-ion Nardic AB, Uppsala, Sweden) を利用して実施した。15kVの加速電圧を適用し、そして 252−Cf核分裂画分によるニトロセルロース表面のボンバードメントにより形成される分子イオンをストップ検出器に向けて加速させた。得られるタイム・オブ・フライトスペクトルを、H+ 及びNO+ イオンをそれぞれm/z 1及び30を利用して真のマススペクトルへと較正した。マススペクトルは15〜20分に対応する 1.0×106 回の核分裂現象について概して積算した。得られる代入質量は全てアイソトープ式に平均化した分子量に対応する。質量代入の精度は一般に 0.1%より良い。
MALDI−TOF MS分析は遅延型抽出器(delayed extraction) の備った、リニアモードで作動するVoyager RP装置(Per Septive Biosystems Inc., Framingham, MA)を利用して実施した。アルファーシアノ−4−ヒドロキシ−桂皮酸をマトリックスとして用い、そして質量代入は外部較正に基づく。
Lys 26 (Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37)の合成
表題の化合物を GLP−1(7−37)から合成した。 GLP−1(7−37)(25mg,7.45μm)、EDPA(26.7mg, 208μm)、NMP (520μl)及び水(260μl)の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (62.5μl)中の Myr−ONSu(2.5mg, 7.67μm)の溶液を加え、この反応混合物を室温で5分静かに振盪し、そして20分放置した。40分の総反応時間経過後、反応を50%の水性エタノール(12.5ml)中のグリシン(12.5mg, 166μmol)の溶液の添加により停止させた。表題の化合物をこの反応混合物からシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準アセトニトリル/TFA 系を利用するHPLCにより単離した。収量:1.3mg (理論収量の 4.9%に相当)。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。単離した生成物をPDMSにより分析し、そしてプロトン化分子イオンのm/z値は3567.9±3と認められた。かくして得られる分子量は3566.9±3amu であった(理論値:3565.9amu)。アシル化の位置(Lys26)はスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)V8プロテアーゼによる表題の化合物の酵素切断及びその後のPDMSによるペプチドフラグメントの質量決定により確認した。表題の化合物に加えて、2種類のその他の GLP−1誘導体がこの反応混合物から、同一のクロマトグラフィーカラム及びより浅い勾配(60分かけて35→38%のアセトニトリル)を利用することにより単離した。
Lys 34 (Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37)の合成
表題の化合物は実施例1記載の反応混合物からHPLCにより単離された。PDMS分析は3567.7±3のm/zプロトン化分子イオンを供した。かくして分子量は3566.7±3amu であった(理論値:3565.9amu)。アシル化部位は分断パターンを基礎に決定した。
Lys 26,34 −ビス(Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37)の合成
表題の化合物は実施例1記載の反応混合物からHPLCにより単離された。PDMS分析は3778.4±3のm/zプロトン化分子イオンを供した。かくして分子量は3777.4±3amu であった(理論値:3776.1amu)。
Lys 26 (Nε−テトラデカノイル)Arg 34 − GLP−1(7−37)の合成
表題の化合物を Arg34− GLP−1(7−37)から合成した。 Arg34− GLP−1(7−37)(5mg,1.47μm)、EDPA(5.3mg, 41.1μm)、NMP (105μl)及び水(50μl)を室温で5分静かに振盪した。得られる混合物に NMP (17.8μl)中の Myr−ONSu(0.71mg, 2.2μm)の溶液を加え、その反応混合物を室温で5分静かに振盪し、次いで20分放置した。30分の総反応時間経過後、反応を50%の水性エタノール(2.5ml)中のグリシン(25mg, 33.3μm)の溶液の添加により停止させた。この反応混合物を実施例1に記載の通りにHPLCにより精製した。PDMSは3594.9±3のm/zプロトン化分子イオンを供した。かくして分子量は3593.9±3amu であった(理論値:3593.9amu)。
Gly 8 Arg 26,34 Lys 36 (Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37)の合成
表題の化合物はQCB より購入したGly8 Arg26,34 Lys36 − GLP−1(7−37)から合成した。Gly8 Arg26,34 Lys36 − GLP−1(7−37)(1.3mg, 0.39μm)、EDPA(1.3mg, 10μm)、NMP (125μl)及び水(30μl)の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP (3.6ml) 中の Myr−ONSu (0.14mg, 0.44μm)の溶液を加え、その反応混合物を室温で15分静かに振盪させた。反応を50%の水性エタノール(10μl)中のグリシン(0.1mg, 1.33μm)の溶液の添加により停止させた。この反応混合物をHPLCにより精製し、そして表題の化合物(60μg,4%)が単離された。
Arg 26,34 Lys 36 (Nε−テトラデカノイル)− GLP−1(7−37)−OHの合成
Arg26,34 Lys36− GLP−1(7−37)−OH(5.0mg, 1.477μmol)、EDPA(5.4mg, 41.78μmol)、NMP (105μl)及び水(50μl)の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP(18μl)中の Myr−ONSu(0.721mg, 2.215μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に45分放置した。反応を50%の水性エタノール(250μl)中のグリシン(2.5mg, 33.3μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(1.49mg, 28%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3595±3であった。かくして得られる分子量は3594±3amu であった(理論値3594amu)。
Lys 26,34 ビス(Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−37)−OHの合成
GLP −1(7−37)−OH(70mg, 20.85μmol)、EDPA (75.71mg, 585.8μmol)、 NMP (1.47μl)及び水(700μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP(686μl)中のHOOC−(CH2)18−COONSu (27.44mg, 62.42μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に50分放置した。反応を50%の水性エタノール(3.44μl)中のグリシン (34.43mg, 458.7μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(8.6mg, 10%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は4006±3であった。かくして得られる分子量は4005±3amu であった(理論値4005amu)。
Arg 26,34 Lys 36 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−36)−OHの合成
Arg26,34 Lys36− GLP−1(7−36)−OH (5.06mg, 1.52μmol)、EDPA(5.5mg, 42.58μmol)、NMP (106μl)及び水(100μl)の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (33.2μl)中のHOOC−(CH2)18−COONSu(1.33mg, 3.04μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に 2.5h放置した。反応を50%の水性エタノール(250μl)中のグリシン(2.50mg, 33.34μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(0.46mg, 8%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3652±3であった。かくして得られる分子量は3651±3amu であった(理論値3651amu)。
Arg 26,34 Lys 38 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1(7−38)−OHの合成
Arg26,34 Lys38− GLP−1(7−38)−OH(5.556mg, 1.57μmol)、EDPA(5.68mg, 43.96μmol)、NMP (116.6μl)及び水 (50μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (34.5μl)中のHOOC−(CH2)18−COONSu(1.38mg, 3.14μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に 2.5h放置した。反応を50%の水性エタノール(250μl)中のグリシン(2.5mg, 33.3μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(0.7mg, 12%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3866±3であった。かくして得られる分子量は3865±3amu であった(理論値3865amu)。
Arg 34 Lys 26 (Nε−(ω−カルボキシノナデカノイル))− GLP−1−(7−37)−OHの合成
Arg34− GLP−1(7−37)−OH(5.04mg, 1.489μmol)、EDPA(5.39mg, 41.70μmol)、NMP (105μl)及び水 (50μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (18μl)中のHOOC−(CH2)18−COONSu(1.31mg, 2.97μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に30分放置した。反応を50%の水性エタノール(246μl)中のグリシン(2.46mg, 32.75μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(1.2mg, 22%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3709±3であった。かくして得られる分子量は3708±3amu であった(理論値3708amu)。
Arg 34 Lys 26 (Nε−(ω−カルボキシヘプタデカノイル))− GLP−1(7−37)−OHの合成
Arg34− GLP−1(7−37)−OH (5.8mg, 1.714μmol)、EDPA(6.20mg, 47.99μmol)、NMP (121.8μl)及び水 (58μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (52.8μl)中のHOOC−(CH2)16−COONSu(2.11mg, 5.142μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に2h放置した。反応を50%の水性エタノール(283μl)中のグリシン(2.83mg, 37.70μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物 (0.81mg, 13%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3681±3であった。かくして得られる分子量は3680±3amu であった(理論値3680amu)。
Arg 26,34 Lys 36 (Nε−(ω−カルボキシヘプタデカノイル))− GLP−1(7−37)−OHの合成
Arg26,34 Lys36− GLP−1(7−37)−OH(3.51mg, 1.036μmol)、EDPA(3.75mg, 29.03μmol)、 NMP (73.8μl)及び水 (35μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (31.8μl)中のHOOC−(CH2)16−COONSu(1.27mg, 3.10μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に2時間10分放置した。反応を50%の水性エタノール(171μl)中のグリシン(1.71mg, 22.79μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(0.8mg, 21%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3682±3であった。かくして得られる分子量は3681±3amu であった(理論値3681amu)。
Arg 26,34 Lys 38 (Nε−(ω−カルボキシヘプタデカノイル))− GLP−1(7−38)−OHの合成
Arg26,34 Lys38− GLP−1(7−38)−OH (5.168mg, 1.459μmol)、EDPA(5.28mg, 40.85μmol)、NMP (108.6μl)及び水 (51.8μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (45μl)中のHOOC−(CH2)16−COONSu(1.80mg, 4.37μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で10分静かに振盪させ、次いで室温で更に2時間15分放置した。反応を50%の水性エタノール(241μl)中のグリシン(2.41mg, 32.09μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(0.8mg, 14%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3838±3であった。かくして得られる分子量は3837±3amu であった(理論値3837amu)。
Arg 26,34 Lys 36 (Nε−(ω−カルボキシヘプタデカノイル))− GLP−1(7−36)−OHの合成
Arg26,34 Lys36− GLP−1(7−36)−OH(24.44mg, 7.34μmol)、EDPA(26.56mg, 205.52μmol)、NMP (513μl)及び水(244.4μl)の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (1.21ml)中のHOOC−(CH2)16−COONSu(9.06mg, 22.02μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に30分放置した。反応を50%の水性エタノール(1.21ml)中のグリシン(12.12mg, 161.48μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(7.5mg, 28%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3625±3であった。かくして得られる分子量は3624±3amu であった(理論値3624amu)。
Arg 26,34 Lys 36 (Nε−(ω−カルボキシウンデカノイル))− GLP−1(7−37)−OHの合成
Arg26,34 Lys36− GLP−1(7−37)−OH(4.2mg, 1.24μmol)、EDPA(4.49mg, 34.72μmol)、 NMP (88.2μl)及び水 (42μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP (30.25μl)中のHOOC−(CH2)10−COONSu(1.21mg, 3.72μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に40分放置した。反応を50%の水性エタノール(204μl)中のグリシン(2.04mg, 27.28μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(0.8mg, 18%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3598±3であった。かくして得られる分子量は3597±3amu であった(理論値3597amu)。
Arg 26,34 Lys 38 (Nε−(ω−カルボキシウンデカノイル))− GLP−1(7−38)−OHの合成
Arg26,34 Lys38− GLP−1(7−38)−OH(5.168mg, 1.46μmol)、EDPA(5.28mg, 40.88μmol)、NMP (108.6μl)及び水 (51.7μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (35.8μl)中のHOOC−(CH2)10−COONSu(1.43mg, 4.38μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に50分放置した。反応を50%の水性エタノール(241μl)中のグリシン(2.41mg, 32.12μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物 (0.85mg, 16%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3753±3であった。かくして得られる分子量は3752±3amu であった(理論値3752amu)。
Arg 26,34 ビス(Nε−(ω−カルボキシウンデカノイル))− GLP−1(7−37)−OHの合成
GLP −1(7−37)−OH (10.0mg, 2.98μmol)、EDPA(10.8mg, 83.43μmol)、NMP (210μl)及び水(100μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (73μl)中のHOOC−(CH2)10−COONSu (2.92mg, 8.94μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に50分放置した。反応を50%の水性エタノール(492μl)中のグリシン(4.92mg, 65.56μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(1.0mg, 9%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3781±3であった。かくして得られる分子量は3780±3amu であった(理論値3780amu)。
Arg 26,34 Lys 36 (Nε−(ω−カルボキシウンデカノイル))− GLP1(7−36)−OHの合成
Arg26,34 Lys36− GLP−1(7−36)−OH(15.04mg, 4.52μmol)、EDPA(16.35mg, 126.56μmol)、NMP (315.8μl)及び水(150.4μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP (111μl)中のHOOC−(CH2)10−COONSu(4.44mg, 13.56μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に40分放置した。反応を50%の水性エタノール(750μl)中のグリシン (7.5mg, 99.44μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物 (3.45mg, 22%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3540±3であった。かくして得られる分子量は3539±3amu であった(理論値3539amu)。
Arg 34 Lys 26 (Nε−(ω−カルボキシウンデカノイル))− GLP−1(7−37)−OHの合成
Arg34 − GLP−1(7−37)−OH (5.87mg, 1.73μmol)、EDPA(6.27mg, 48.57μmol)、NMP (123.3μl)及び水 (58.7μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (42.5μl)中のHOOC−(CH2)10−COONSu(1.70g, 5.20μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に40分放置した。反応を50%の水性エタノール(286μl)中のグリシン(2.86mg, 286μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物 (1.27mg, 20%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3597±3であった。かくして得られる分子量は3596±3amu であった(理論値3596amu)。
Arg 34 Lys 26 (Nε−(ω−カルボキシヘプタノイル))− GLP−1(7−37)−OHの合成
Arg34 − GLP−1(7−37)−OH(4.472mg, 1.32μmol)、EDPA(4.78mg, 36.96μmol)、 NMP (94μl)及び水 (44.8μl)の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (18μl)中のHOOC−(CH2)6 −COONSu(1.07g, 3.96μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に1時間50分放置した。反応を50%の水性エタノール(218μl)中のグリシン(2.18mg, 29.04μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(0.5mg, 11%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3540±3であった。かくして得られる分子量は3539±3amu であった(理論値3539amu)。
Arg 26,34 Lys 38 (Nε−(ω−カルボキシヘプタノイル))− GLP−1(7−38)−OHの合成
Arg26,34 Lys38− GLP−1(7−38)−OH (5.168mg, 1.459μmol)、EDPA(5.28mg, 40.85μmol)、NMP (108.6μl)及び水 (51.6μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (29.5μl)中のHOOC−(CH2)6 −COONSu (1.18mg, 4.37μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に1時間50分放置した。反応を50%の水性エタノール(240μl)中のグリシン(2.40mg, 32.09μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(0.5mg, 9%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3697±3であった。かくして得られる分子量は3695±3amu であった(理論値3695amu)。
Arg 26,34 Lys 36 (Nε−(ω−カルボキシヘプタノイル))− GLP−1(7−37)−OHの合成
Arg26,34 Lys38− GLP−1(7−37)−OH (5.00mg, 1.47μmol)、EDPA(5.32mg, 41.16μmol)、NMP (105μl)及び水 (50μl)の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (29.8μl)中のHOOC−(CH2)6 −COONSu (1.19mg, 4.41μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に2h放置した。反応を50%の水性エタノール(242μl)中のグリシン(2.42mg, 32.34μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物 (0.78mg, 15%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3542±3であった。かくして得られる分子量は3541±3amu であった(理論値3541amu)。
Arg 26,34 Lys 36 (Nε−(ω−カルボキシヘプタノイル))− GLP−1(7−36)−OHの合成
Arg26,34 Lys36− GLP−1(7−36)−OH (5.00mg, 1.50μmol)、EDPA(5.44mg, 42.08μmol)、NMP (210μl)及び水 (50μl)の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (30.5μl)中のHOOC−(CH2)6 −COONSu(1.22mg, 4.5μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に2h放置した。反応を50%の水性エタノール(247μl)中のグリシン (2.47mg, 33.0μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物 (0.71mg, 14%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3484±3であった。かくして得られる分子量は3483±3amu であった(理論値3483amu)。
Lys 26,34 ビス(Nε−(ω−カルボキシヘプタノイル))− GLP−1(7−37)−OHの合成
GLP −1(7−37)− OH (10mg, 2.5μmol)、EDPA(10.8mg, 83.56μmol)、NMP (210μl)及び水(100μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (60.5μl)中のHOOC−(CH2)6 −COONSu (2.42mg, 8.92μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に2時間35分放置した。反応を50%の水性エタノール(492μl)中のグリシン(4.92mg, 65.54μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物 (2.16mg, 24%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3669±3であった。かくして得られる分子量は3668±3amu であった(理論値3668amu)。
Arg 34 Lys 26 (Nε−(ω−カルボキシペンタデカノイル))− GLP−1(7−37)−OHの合成
Arg34 GLP −1(7−37)−OH (4.472mg, 1.321μmol)、EDPA(4.78mg, 36.99μmol)、NMP(93.9μl)及び水 (44.7μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (38μl)中のHOOC−(CH2)14−COONSu (1.519mg, 3.963μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に1h放置した。反応を50%の水性エタノール(218μl)中のグリシン(2.18mg, 29.06μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物 (0.58mg, 12%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3654±3であった。かくして得られる分子量は3653±3amu であった(理論値3653amu)。
Arg 26,34 Lys 36 (Nε−(ω−カルボキシヘプタノイル))− GLP−1(7−36)−OHの合成
Arg26,34 Lys36− GLP−1(7−36)−OH (5.00mg, 1.50μmol)、EDPA(5.44mg, 42.08μmol)、NMP (210μl)及び水 (50μl)の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (18μl)中のHOOC−(CH2)14−COONSu(1.72mg, 4.5μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に1h放置した。反応を50%の水性エタノール(248μl)中のグリシン (2.48mg, 33μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物 (0.58mg, 11%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3596±3であった。かくして得られる分子量は3595±3amu であった(理論値3595amu)。
リトコール酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステルの合成
10℃に保ったリトコール酸(5.44g,14.34mmol)、N−ヒドロキシスクシニミド(1.78g,15.0mmol)、無水 THF(120ml)及び無水アセトニトリル(30ml)の混合物に無水THF 中のN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(3.44mg, 16.67mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を周囲温度で16h撹拌し、濾過し、そして真空濃縮した。その残渣をジクロロメタン(450ml)に溶かし、10%の水性Na2CO3溶液(2×150ml)及び水(2×150ml)で洗い、そして乾かした(MgSO4)。濾過し、そして濾液を真空濃縮し、結晶残渣を得た。その残渣をジクロロメタン(30ml)及びn−ヘプタン(30ml)の混合物から再結晶化させ、結晶固体として表題の化合物(3.46g, 51%)を得た。
Arg 34 Lys 26 (Nε−リトコリル)− GLP−1(7−37)−OHの合成
Arg34 GLP −1(7−37)−OH(4.472mg, 1.32μmol)、EDPA(4.78mg, 36.96μmol)、NMP(94μl)及び水 (44.8μl)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP (46.8μl)中のリトコール酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(1.87mg, 3.96μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に1h放置した。反応を50%の水性エタノール(218μl)中のグリシン(2.18mg, 29.04μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物 (1.25mg, 25%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3744±3であった。かくして得られる分子量は3743±3amu であった(理論値3743amu)。
Nα−テトラデカノイル−Glu (ONSu)− OBU t の合成
H−Glu (OH)− OBUt (2.5g,12.3mmol) 、DMF (283ml) 及びEDPA(1.58g,12.3mmol) の懸濁物に DMF (59ml) 中の Myr−ONSu(4.0g,12.3mmol) の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で16h撹拌し、次いで20mlの総容量へと真空濃縮した。その残渣を5%の水性クエン酸(250ml) 及び酢酸エチル(150ml) で分配し、そして相分離させた。その有機相を真空濃縮し、そしてその残渣を DMF (40ml) に溶かした。得られる溶液を0℃に保った10%の水性クエン酸溶液(300ml) に滴下した。沈殿化合物を集め、そして氷冷水で洗い、そして真空乾燥オーブンの中で乾かした。乾燥化合物を DMF (23ml) に溶かし、そしてHONSu (1.5g,13mmol) を加えた。得られる混合物にジクロロメタン(47ml) 中のN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.44g,11.9mmol) の溶液を加えた。この反応混合物を室温で16h撹拌し、そして沈殿化合物を濾過除去した。その沈渣をn−ヘプタン/2−プロパノールから再結晶化させ、表題の化合物を得た(3.03g,50%)。
Glu 22,23,30 Arg 26,34 Lys 38 (Nε−(γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))− GLP−1(7−38)−OHの合成
Glu22,23,30 Arg26,34 Lys38− GLP−1(7−38)−OH (1.0mg, 0.272μmol)、EDPA(0.98mg,7.62μmol)、NMP(70μl)及び水(70μl)の混合物を室温で5min 静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の通りにして調製した NMP (10.4μl)中のNα−テトラデカノイル−Glu (ONSu)− OBut (0.41mg, 0.816μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で5分静かに振盪し、次いで室温で更に45分放置した。その反応を50%の水性エタノール(45μl)中のグリシン(0.448mg, 5.98μmol)の溶液の添加により停止させた。 0.5%の水性酢酸アンモニウム溶液(0.9ml) を加え、そして得られる混合物をVarian 500mg C8 Mega Bond Elut(登録商標)カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を5%の水性アセトニトリル(10ml) で洗い、そして最後に TFA (10ml) による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を真空乾燥し、そしてその反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(0.35mg, 32%)を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は4012±3であった。かくして得られる分子量は4011±3amu であった(理論値4011amu)。
Glu 23,26 Arg 34 Lys 38 (Nε−(γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))− GLP−1(7−38)−OHの合成
Glu23,26 Arg34 Lys38− GLP−1(7−38)−OH(6.07mg, 1.727μmol)、EDPA(6.25mg, 48.36μmol)、NMP (425μl)及び水(425μl)の混合物を室温で5min 静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の通りにして調製した NMP (66.3μl)中のNα−テトラデカノイル−Glu (ONSu)− OBut (2.65mg, 5.18μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で5分静かに振盪し、次いで室温で更に45分放置した。その反応を50%の水性エタノール(285μl)中のグリシン(2.85mg, 38.0μmol)の溶液の添加により停止させた。 0.5%の水性酢酸アンモニウム溶液(5.4ml) を加え、そして得られる混合物をVarian 500mg C8 Mega Bond Elut(登録商標)カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を5%の水性アセトニトリル(10ml) で洗い、そして最後に TFA (10ml) による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を真空乾燥し、そしてその反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(0.78mg, 12%)を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3854±3であった。かくして得られる分子量は3853±3amu であった(理論値3853amu)。
Lys 26,34 ビス(Nε−(ω−カルボキシトリデカノイル))− GLP−1(7−37)−OHの合成
GLP−1(7−37)−OH(30mg, 8.9μmol)、EDPA(32.3mg, 250μmol)、NMP (2.1ml) 及び水(2.1ml) の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP (318μl)中のHOOC−(CH2)12−COONSu(12.7mg, 35.8μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で1時間40分静かに振盪させた。反応を50%の水性エタノール(335μl)中のグリシン(3.4mg, 44.7μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(10mg, 29%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3840±3であった。かくして得られる分子量は3839±3amu であった(理論値3839amu)。
Lys 26,34 −ビス(Nε−(γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))− GLP−1(7−37)−OHの合成
GLP−1(7−37)−OH(300mg, 79.8μmol)、EDPA(288.9mg, 2.24μmol)、NMP(21ml)及び水(21ml)の混合物を室温で5min 静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の通りにして調製した NMP (4.08ml) 中のNα−テトラデカノイル−Glu (ONSu)− OBut (163mg, 319.3μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で5分静かに振盪し、次いで室温で更に1h放置した。その反応を50%の水性エタノール(13.2ml)中のグリシン(131.8mg, 1.76μmol)の溶液の添加により停止させた。 0.5%の水性酢酸アンモニウム溶液(250ml) を加え、そして得られる混合物を4つに分けた。各部をVarian 500mg C8 Mega Bond Elut(登録商標)カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を 0.1%の水性TFA (3.5ml) で洗い、そして最後に70%の水性アセトニトリル(4ml)による溶出によりカートリッジから遊離させた。合わせた溶出液を 0.1%の水性TFA (300ml) で希釈した。その沈殿化合物を遠心分離により回収し、 0.1%の水性 TFA (50ml) で洗い、そして最後に遠心分離により単離した。この沈殿物に TFA (60ml) を加え、そして得られる反応混合物を室温で1時間30分撹拌した。過剰のTFA を真空除去し、そしてその残渣を水(50ml) の中に注いだ。その沈殿化合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(27.3mg, 8%)を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は4036±3であった。かくして得られる分子量は4035±3amu であった(理論値4035amu)。
Arg 26,34 Lys 38 (Nε−(ω−カルボキシペンタデカノイル))− GLP−1(7−38)−OHの合成
Arg26,34 Lys38− GLP−1(7−38)−OH(30mg, 8.9μmol)、EDPA(32.3mg, 250μmol)、NMP (2.1ml) 及び水(2.1ml) の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP (343μl)中のHOOC−(CH2)14−COONSu(13.7mg, 35.8μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で1h静かに振盪させた。反応を50%の水性エタノール(335μl)中のグリシン(3.4mg, 44.7μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(4.8mg, 14%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3894±3であった。かくして得られる分子量は3893±3amu であった(理論値3893amu)。
Nα−ヘキサデカノイル−Glu (ONSu)− OBU t の合成
H−Glu (OH)− OBUt (4.2g,20.6mmol) 、DMF (500ml) 及びEDPA(2.65g,20.6mmol) の懸濁物にDMF (100ml) 中の Pal−ONSu(7.3g,20.6mmol) の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で64h撹拌し、次いで20mlの総容量へと真空濃縮した。その残渣を10%の水性クエン酸(300ml) 及び酢酸エチル(250ml) で分配し、そして相分離させた。その有機相を真空濃縮し、そしてその残渣を DMF (50ml) に溶かした。得られる溶液を0℃に保った10%の水性クエン酸溶液(500ml) に滴下した。沈殿化合物を集め、そして氷冷水で洗い、そして真空乾燥オーブンの中で乾かした。乾燥化合物を DMF (45ml) に溶かし、そしてHONSu(2.15g,18.7mmol) を加えた。得られる混合物にジクロロメタン(67ml) 中のN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(3.5g,17mmol) の溶液を加えた。この反応混合物を室温で16h撹拌し、そして沈殿化合物を濾過除去した。その沈渣をn−ヘプタン/2−プロパノールから再結晶化させ、表題の化合物を得た(6.6g,72%)。
Lys 26,34 −ビス(Nε−(γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))− GLP−1(7−37)−OHの合成
GLP−1(7−37)−OH(10mg, 2.9μmol)、EDPA (10.8mg, 83.4μmol)、NMP (0.7ml)及び水(0.7ml)の混合物を室温で5min 静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例33に記載の通りにして調製した NMP (4.08ml) 中のNα−ヘキサデカノイル−Glu (ONSu)− OBut (163mg, 319.3μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で1時間20分静かに振盪した。その反応を50%の水性エタノール(492μl)中のグリシン(4.9mg, 65.6μmol)の溶液の添加により停止させた。 0.5%の水性酢酸アンモニウム溶液(9ml) を加え、そして得られる混合物を Varian 1g C8 Mega Bond Elut(登録商標)カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を5%の水性アセトニトリル(10ml)で洗い、そして最後に TFA (10ml) による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を真空乾燥し、そしてその反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(2.4mg, 20%)を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は4092±3であった。かくして得られる分子量は4091±3amu であった(理論値4091amu)。
Arg 34 Lys 26 (Nε−(γ−グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル)))− GLP−1(7−37)−OHの合成
Arg34− GLP−1(7−37)−OH(3.7mg, 1.1μmol)、EDPA(4.0mg, 30.8μmol)、アセトニトリル(260μl)及び水(260μl)の混合物を室温で5min 静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例35に記載の通りにして調製したアセトニトリル(44.2μl)中のNα−ヘキサデカノイル−Glu (ONSu)− OBut (1.8mg, 3.3μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で1時間20分静かに振盪した。その反応を50%の水性エタノール(181μl)中のグリシン(1.8mg, 24.2μmol)の溶液の添加により停止させた。 0.5%の水性酢酸アンモニウム溶液(12ml) 及びNMP (300μl)を加え、そして得られる混合物を Varian 1g C8 Mega Bond Elut(登録商標)カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を5%の水性アセトニトリル(10ml)で洗い、そして最後に TFA (6ml) による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を室温で2h放置し、次いで真空乾燥した。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(0.23mg, 6%)を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3752±3であった。かくして得られる分子量は3751±3amu であった(理論値3751amu)。
Arg 26,34 Lys 38 (Nε−(γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))− GLP−1(7−38)−OHの合成
Arg26,34 Lys38 GLP−1(7−38)−OH(14mg, 4.0μmol)、EDPA(14.3mg, 110.6μmol)、NMP (980ml)及び水(980ml)の混合物を室温で5min 静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の通りにして調製したNMP (303μl)中のNα−テトラデカノイル−Glu (ONSu)− OBut (12.1mg, 23.7μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で2h静かに振盪した。その反応を50%の水性エタノール(652μl)中のグリシン(6.5mg, 86.9μmol)の溶液の添加により停止させた。 0.5%の水性酢酸アンモニウム溶液(50ml) を加え、そして得られる混合物を Varian 1g C8 Mega Bond Elut(登録商標)カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を5%の水性アセトニトリル(10ml)で洗い、そして最後に TFA (6ml) による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を室温で1時間45分放置し、次いで真空乾燥した。その残渣をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(3.9mg, 26%)を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3881±3であった。かくして得られる分子量は3880±3amu であった(理論値3880amu)。
Arg 26,34 Lys 38 (Nε−(ω−カルボキシペンタデカノイル))− GLP−1(7−38)−OHの合成
Arg26,34 Lys38− GLP−1(7−38)−OH(14mg, 4.0μmol)、EDPA(14.3mg, 111μmol)、NMP (980μl) 及び水(980ml) の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP (114μl)中のHOOC−(CH2)14−COONSu(4.5mg, 11.9μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で1時間45分静かに振盪させた。反応を50%の水性エタノール(148μl)中のグリシン(1.5mg, 19.8μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(3.9mg, 26%)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3809±3であった。かくして得られる分子量は3808±3amu であった(理論値3808amu)。
Arg 26,34 Lys 38 (Nε−(γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))− GLP−1(7−38)−OHの合成
Arg26,34 Lys38 GLP−1(7−38)−OH(14mg, 4.0μmol)、EDPA(14.3mg, 110.6μmol)、NMP (980ml)及び水(980ml)の混合物を室温で5min 静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例35に記載の通りにして調製したNMP (160μl)中のNα−ヘキサデカノイル−Glu (ONSu)− OBut (6.4mg, 11.9μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で1時間20分静かに振盪した。その反応を50%の水性エタノール(653μl)中のグリシン(6.5mg, 87μmol)の溶液の添加により停止させた。 0.5%の水性酢酸アンモニウム溶液(50ml) を加え、そして得られる混合物を Varian 1g C8 Mega Bond Elut(登録商標)カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を5%の水性アセトニトリル(10ml)で洗い、そして最後に TFA (6ml) による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を室温で1時間30分放置し、次いで真空乾燥した。その残渣をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(7.2mg, 47%)を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3881±3であった。かくして得られる分子量は3880±3amu であった(理論値3880amu)。
Arg 18,23,26,30,34 Lys 38 (Nε−ヘキサデカノイル)− GLP−1(7−38)−OHの合成
Arg18,23,26,30,34 Lys38 − GLP−1(7−38)−OH(1.0mg, 0.27μmol)、EDPA(0.34mg, 2.7μmol)及び DMSO (600μl)の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物に NMP(7μl)中の Pal−ONSu(0.28mg, 0.8μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で5分静かに振盪させ、次いで室温で更に6h放置した。反応を50%の水性エタノール(163μl)中のグリシン(1.6mg, 21.7μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(0.17mg, 16%)が単離され、そしてその生成物を MALDI−MSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3961±3であった。かくして得られる分子量は3960±3amu であった(理論値3960amu)。
Arg 26,34 Lys 38 (Nε−(ω−カルボキシトリデカノイル))− GLP−1(7−38)−OHの合成
Arg26,34 Lys38− GLP−1(7−38)−OH(14mg, 4.0μmol)、EDPA(14.3mg, 111μmol)、NMP (980ml)及び水(980ml)の混合物を室温で5分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP (105μl)中のHOOC−(CH2)12−COONSu(4.2mg, 11.9μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で1時間50分静かに振盪させた。反応を50%の水性エタノール(652μl)中のグリシン(6.5mg, 87μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(5.8mg, 39%)が単離され、そしてその生成物を MALDI−MSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3780±3であった。かくして得られる分子量は3779±3amu であった(理論値3781amu)。
Arg 34 Lys 26 (Nε−(γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))− GLP−1(7−37)−OHの合成
Arg34 − GLP−1(7−37)−OH(15mg, 4.4μmol)、EDPA(16mg, 124μmol)、NMP(2ml)及び水(4.8ml)の混合物を室温で5min 静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の通りにして調製したNMP (303μl)中のNα−テトラデカノイル−Glu (ONSu)− OBut (12.1mg, 23.7μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で2h静かに振盪した。その反応を50%の水性エタノール(652μl)中のグリシン(6.5mg, 86.9μmol)の溶液の添加により停止させた。 0.5%の水性酢酸アンモニウム溶液(50ml) を加え、そして得られる混合物を Varian 1g C8 Mega Bond Elut(登録商標)カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を5%の水性アセトニトリル(10ml)で洗い、そして最後に TFA (6ml) による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を室温で1時間45分放置し、そして真空乾燥した。その残渣をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル/TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて0→ 100%とした。表題の化合物(3.9mg, 26%)を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3723±3であった。かくして得られる分子量は3722±3amu であった(理論値3723amu)。
Nα−オクタデカノイル−Glu (ONSu)− OBU t の合成
H−Glu (OH)− OBUt (2.82g,13.9mmol) 、DMF (370ml) 及びEDPA(1.79g,13.9mmol) の懸濁物に DMF (60ml) 中の Ste−ONSu(5.3g,13.9mmol) の溶液を滴下した。ジクロロメタン(35ml)を加え、そしてこの反応混合物を室温で24h撹拌し、次いで真空濃縮した。その残渣を10%の水性クエン酸(330ml) 及び酢酸エチル(200ml) で分配し、そして相分離させた。その有機相を真空濃縮し、そしてその残渣を DMF (60ml) に溶かした。得られる溶液を0℃に保った10%の水性クエン酸溶液(400ml) に滴下した。沈殿化合物を集め、そして氷冷水で洗い、そして真空乾燥オーブンの中で乾かした。乾燥化合物を DMF (40ml) に溶かし、そしてHONSu(1.63g,14.2mmol) を加えた。得られる混合物にジクロロメタン(51ml) 中のDCC (2.66mg, 12.9mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で64h撹拌し、そして沈殿化合物を濾過除去した。その沈渣をn−ヘプタン/2−プロパノールから再結晶化させ、表題の化合物を得た(4.96g,68%)。
Arg 26,34 Lys 38 (Nε−(γ−グルタミル(Nα−オクタデカノイル)))− GLP−1(7−38)−OHの合成
Arg26,34− GLP−1(7−38)−OH(28mg, 7.9μmol)、EDPA(28.6mg, 221.5μmol)、NMP (1.96ml)及び水 (1.96ml)の混合物を室温で5min 静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例44に記載の通りにして調製したNMP (448μl)中のNα−オクタデカノイル−Glu (ONSu)− OBut (17.93mg, 31.6μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で2h静かに振盪した。その反応を50%の水性エタノール(1.3ml) 中のグリシン(13.1mg, 174μmol)の溶液の添加により停止させた。
生物学的発見
s. c. 投与後の GLP−1誘導体の遅延
本発明のいくつかの GLP−1誘導体の遅延を下記の方法を利用し、健康なブタへのsc投与後の血漿中でのその濃度をモニターすることにより決定した。比較のため、sc投与後の GLP−1(7−37)の血漿濃度も追跡した。その結果を表1に示す。本発明のその他の GLP−1誘導体の遅延は同じようにして決定できる。
GLP−1誘導体の効能を実証するため、クローニング化ヒト GLP−1レセプターを発現する細胞系内でのcAMPの形成を刺激するその能力について試験した。EC50を用量応答曲線から計算した。
Claims (48)
- GLP−1誘導体であって、親ペプチドの少なくとも1個のアミノ酸残基に親油性置換基が付加されており、但し、親油性置換基が1個しか存在しておらず、そしてこの置換基が当該親ペプチドのN末端又はC末端アミノ酸残基に付加されているなら、その置換基がアルキル又はω−カルボン酸基を有する基である、 GLP−1誘導体。
- 親油性置換基が1個しか存在しない、請求項1記載の GLP−1誘導体。
- 前記親油性置換基がN末端アミノ酸残基に付加されている、請求項2記載の GLP−1誘導体。
- 前記親油性置換基がC末端アミノ酸残基に付加されている、請求項2記載の GLP−1誘導体。
- 前記親油性置換基がN末端又はC末端アミノ酸残基でないアミノ酸残基に付加されている、請求項2記載の GLP−1誘導体。
- 2個の親油性置換基が存在する、請求項1記載の GLP−1誘導体。
- 前記親油性置換基の一方がN末端アミノ酸残基に付加されており、他方がC末端アミノ酸残基に付加されている、請求項6記載の GLP−1誘導体。
- 前記親油性置換基の一方がC末端アミノ酸残基に付加されており、他方がN末端又はC末端アミノ酸残基でないアミノ酸残基に付加されている、請求項6記載の GLP−1誘導体。
- 双方の親油性置換基がN末端又はC末端アミノ酸残基のいづれでもないアミノ酸残基に付加されている、請求項6記載の GLP−1誘導体。
- GLP−1(7−C)誘導体(ここでCは、38, 39, 40, 41, 42, 43, 44及び45から成る群から選ばれる)であって、C末端アミノ酸残基に付加されたたった1個の親油性置換基を有する誘導体。
- 前記親油性置換基が4〜40個の炭素原子、より好ましくは8〜25個の炭素原子を含んで成る、先の請求項のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。
- 親油性置換基がアミノ酸残基に、当該親油性置換基のカルボキシル基が当該アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成するように付加されている、先の請求項のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。
- 親油性置換基がアミノ酸残基に、当該親油性置換基のアミノ基が当該アミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するように付加されている、請求項1〜11のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。
- 前記親油性置換基がスペーサーを介して前記親ペプチドに付加されている、先の請求項のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。
- 前記スペーサーが1〜7個のメチレン基、好ましくは2個のメチレン基を有する枝分れしていないアルカンα,ω−ジカルボン酸基であって、前記親ペプチドのアミノ基と前記親油性置換基のアミノ基との間で架橋を形成しているものである、請求項14記載の GLP−1誘導体。
- 前記スペーサーがCys を除くアミノ酸残基、又はジペプチド、例えば Gly−Lys である、請求項14記載の GLP−1誘導体。
- 前記親ペプチドのカルボキシル基がLys 又はLys 残基を含むジペプチドのアミノ基とアミド結合を形成しており、そして前記Lys スペーサー又はLys 残基含有ジペプチドスペーサーの他方のアミノ基が前記親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成している、請求項16記載の GLP−1誘導体。
- 前記親ペプチドのアミノ基が前記アミノ基残基又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形成しており、そして当該アミノ酸残基又はジペプチドスペーサーのアミノ基が前記親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成している、請求項16記載の GLP−1誘導体。
- 前記ペプチドのカルボキシル基が前記アミノ酸残基スペーサー又はジペプチドスペーサーのアミノ基とアミド結合を形成しており、そして当該アミノ酸残基スペーサー又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基が前記親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成している、請求項16記載の GLP−1誘導体。
- 前記親ペプチドのカルボキシル基がAsp もしくはGlu であるスペーサー又はAsp もしくはGlu 残基含有ジペプチドスペーサーのアミノ基とアミド結合を形成しており、そして当該スペーサーのカルボキシル基が前記親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成している、請求項16記載の GLP−1誘導体。
- 前記親油性置換基が部分的又は完全に水素化されたシクロペンタノフェナトレン骨格を含んで成る、先の請求項のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。
- 前記親油性置換基が直鎖又は枝分れしたアルキル基である、請求項1〜20のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。
- 前記親油性置換基が直鎖又は枝分れした脂肪酸のアシル基である、請求項1〜20のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。
- 前記アシル基がCH3(CH2)n CO- (ここでnは4〜38である)、好ましくはCH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO-及びCH3(CH2)22CO- を含んで成る群から選ばれる、請求項23記載の GLP−1誘導体。
- 前記親油性置換基が直鎖又は枝分れしたアルカンα,ω−ジカルボン酸のアシル基である、請求項1〜20のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。
- 前記アシル基が HOOC(CH2)m CO- (ここでmは4〜38、好ましくは4〜24である)である、より好ましくはHOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO-及びHOOC(CH2)22CO-を含んで成る群から選ばれる、請求項25記載の GLP−1誘導体。
- 前記親油性置換基が式
CH3(CH2)p ((CH2)q COOH) CHNH-CO(CH2)2CO-(ここで、p及びqは整数であり、そしてp+qは8〜33の整数、好ましくは12〜28の整数である)の基である、請求項1〜20のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。 - 前記親油性置換基が式
CH3(CH2)r CO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-(ここで、rは10〜24の整数である)の基である、請求項1〜20のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。 - 前記親油性置換基が式
CH3(CH2)s CO-NHCH((CH2)2COOH)CO-(ここで、sは8〜24の整数である)の基である、請求項1〜20のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。 - 前記親油性置換基が式
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)u CH3 (ここでuは8〜18の整数である)の基である、請求項1〜20のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。 - 前記親油性置換基が式
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)w CH3 (ここでwは10〜16の整数である)の基である、請求項1〜20のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。 - 前記親油性置換基が式
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)x CH3 (ここでxは10〜16の整数である)の基である、請求項1〜20のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。 - 前記親油性置換基が式
-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)y CH3 (ここでyは0又は1〜22の整数である)の基である、請求項1〜20のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。 - 前記親ペプチドが GLP−1(1−45)又はその類似体を含んで成る群から選ばれる、請求項1〜33のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。
- GLP−1(A−B)誘導体(ここでAは1〜7の整数であり、そしてBは38〜45の整数である)又はその類似体であって、C末端アミノ酸残基に付加されている1個の親油性置換基及び任意的に他のいづれかのアミノ酸残基に付加された第二親油性置換基を含んで成る、請求項1〜33のいづれか1項記載の誘導体。
- 前記親ペプチドが GLP−1(7−35)、 GLP−1(7−36)、 GLP−1(7−36)アミド、 GLP−1(7−37)、 GLP−1(7−38)、 GLP−1(7−39)、 GLP−1(7−40)及び GLP−1(7−41)並びにその類似体を含んで成る群から選ばれる、請求項34記載の GLP−1誘導体。
- 前記親ペプチドが GLP−1(1−35)、 GLP−1(1−36)、 GLP−1(1−36)アミド、 GLP−1(1−37)、 GLP−1(1−38)、 GLP−1(1−39)、 GLP−1(1−40)及び GLP−1(1−41)並びにその類似体を含んで成る群から選ばれる、請求項34記載の GLP−1誘導体。
- 全部で15個まで、好ましくは10個までのアミノ酸残基が任意のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表示の類似体が含んで成る、先の請求項のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。
- 全部で15個まで、好ましくは10個までのアミノ酸残基が遺伝子コードによりコードされうる任意のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表示の類似体が含んで成る、先の請求項のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。
- 全部で6個までのアミノ酸残基が遺伝子コードによりコードされうる任意のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表示の類似体が含んで成る、先の請求項のいづれか1項記載の GLP−1誘導体。
- 前記親ペプチドが下記を含んで成る群から選ばれる、先の請求項のいづれか1項記載の GLP−1誘導体:
Arg26− GLP−1(7−37); Arg34− GLP−1(7−37); Lys36− GLP−1(7−37);Arg26,34 Lys36− GLP−1(7−37);Arg26,34 Lys38− GLP−1(7−38);Arg26,34 Lys39− GLP−1(7−39);Arg26,34 Lys40− GLP−1(7−40);Arg26 Lys36 −GLP −1(7−37);Arg34 Lys36 −GLP −1(7−37);Arg26 Lys39 −GLP −1(7−39);Arg34 Lys40 −GLP −1(7−40); Arg26,34 Lys36,39− GLP−1(7−39); Arg26,34 Lys36,40− GLP−1(7−40);Gly8 Arg26− GLP−1(7−37);Gly8 Arg34− GLP−1(7−37);Gly8 Lys36− GLP−1(7−37); Gly8 Arg26,34 Lys36− GLP−1(7−37); Gly8 Arg26,34 Lys39− GLP−1(7−39); Gly8 Arg26,34 Lys40− GLP−1(7−40);Gly8 Arg26 Lys36− GLP−1(7−37);Gly8 Arg34 Lys36− GLP−1(7−37);Gly8 Arg26 Lys39− GLP−1(7−39);Gly8 Arg34 Lys40− GLP−1(7−40);Gly8 Arg26,34 Lys36,39− GLP−1(7−39)及びGly8 Arg26,34 Lys36,40− GLP−1(7−40)。 - 前記親ペプチドが下記を含んで成る群から選ばれる、請求項1〜40のいづれか1項記載の GLP−1誘導体:
Arg26,34 Lys38 GLP−1(7−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(7−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(7−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(7−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(7−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(7−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(7−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(7−45);Arg26,34 Lys38 GLP−1(1−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(1−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(1−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(1−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(1−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(1−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(1−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(1−45);Arg26,34 Lys38 GLP−1(2−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(2−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(2−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(2−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(2−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(2−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(2−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(2−45);Arg26,34 Lys38 GLP−1(3−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(3−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(3−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(3−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(3−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(3−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(3−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(3−45);Arg26,34 Lys38 GLP−1(4−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(4−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(4−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(4−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(4−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(4−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(4−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(4−45);Arg26,34 Lys38 GLP−1(5−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(5−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(5−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(5−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(5−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(5−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(5−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(5−45);Arg26,34 Lys38 GLP−1(6−38);Arg26,34 Lys39 GLP−1(6−39);Arg26,34 Lys40 GLP−1(6−40);Arg26,34 Lys41 GLP−1(6−41);Arg26,34 Lys42 GLP−1(6−42);Arg26,34 Lys43 GLP−1(6−43);Arg26,34 Lys44 GLP−1(6−44);Arg26,34 Lys45 GLP−1(6−45); Arg26 Lys38 GLP−1(1−38); Arg34 Lys38 GLP−1(1−38); Arg26,34 Lys36,38 GLP−1(1−38); Arg26 Lys38 GLP−1(7−38); Arg34 Lys38 GLP−1(7−38); Arg26,34 Lys36,38 GLP−1(7−38);Arg26,34 Lys38 GLP−1(7−38); Arg26 Lys39 GLP−1(1−39); Arg34 Lys39 GLP−1(1−39); Arg26,34 Lys36,39 GLP−1(1−39); Arg26 Lys39 GLP−1(7−39); Arg34 Lys39 GLP−1(7−39)及び Arg26,34 Lys36,39 GLP−1(7−39)。 - 本発明に係る GLP−1誘導体及び薬理学的に許容されるビヒクル又は担体を含んで成る、薬理組成物。
- GLP−1(7−37)と比べ遅延した活性プロフィールを有する医薬品の調製のための本発明に係る GLP−1誘導体の利用。
- 非インスリン依存性慢性糖尿病の処置のための遅延型作用プロフィールを有する医薬品の調製のための本発明に係る GLP−1誘導体の利用。
- インスリン依存性慢性糖尿病の処置のための遅延型作用プロフィールを有する医薬品の調製のための本発明に係る GLP−1誘導体の利用。
- 肥満の処置のための遅延型作用プロフィールを有する医薬品の調製のための本発明に係る GLP−1誘導体の利用。
- インスリン依存性又は非インスリン依存性慢性糖尿病の処置を必要とする患者のかかる処置のための方法であって、治療的に有効な量の請求項1記載の GLP−1誘導体を薬理学的に許容される担体と一緒に当該患者に投与することを含んで成る方法。
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