KR20210102911A - 변형된 gip 펩티드 유사체 - Google Patents

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KR20210102911A
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알렉산더 호바드 스파르-울리히
비욘 베흐렌스 시버츤
디트 리베르
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안타그 테라퓨틱스 에이피에스
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Abstract

GIP 수용체의 길항제인 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP)-유래 펩티드 유사체가 개시된다. 이러한 GIP 펩티드 유사체는 하나 이상의 개별 아미노산 치환을 포함함으로써 변형되고, 링커를 포함하고/포함하지 않고 접합된 지방산이고, 따라서 개선된 길항 작용과 개선된 약동학의 프로파일을 갖는다.

Description

변형된 GIP 펩티드 유사체
본 발명은 GIP 수용체의 길항제인 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP)-유래 펩티드 유사체에 관한 것이다. 이러한 GIP 펩티드 유사체는 하나 이상의 개별 아미노산 치환을 포함함으로써 변형(modifying)되고, 링커(linker)를 포함하고/포함하지 않고 접합된 지방산이고, 따라서 개선된 길항 활성 및 개선된 약동학적 프로파일을 갖는다.
글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(glucose-dependent insulinotropic peptide; GIP)는 식사 후에 장(gut)의 K 세포에서 분비되는 호르몬이다1. 그의 자매 호르몬인 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1)과 마찬가지로, GIP는 강력한 인슐린 분비 촉진제이다2. GLP-1의 글루카곤 분비자극 효과3,4와 대조적으로, GIP는 특정 조건하에서 글루카곤 방출성을 나타내는 것으로 나타났다(3,5-13). GIP의 생물학을 이해하는 데 대한 관심은 설치류 GIPR(GIP 수용체)과 지방 과다증 사이의 연관성에 의해 강화되었다14-21. 인간에서, 덜 명확하지만, 지방 조직에서 GIPR 발현22, 높은 BMI와 증가된 GIP 수준 사이의 연관성22,23, 높은 인슐린 및 높은 글루코스 상태에서 GIP 투여 후 증가된 지방 조직 혈류 및 TAG(트리아실글리세롤) 침착24, 식이 요법 중인 비만 아동에서 관찰된 감소된 기초 및 식후(postprandial) GIP의 수준25, 및 고지방 식이 요법 중인 건강한 젊은 남성에서 관찰된 증가된 공복 GIP 수준26의 증명과 함께 지방 대사에서 GIP의 역할에 대한 증거가 마찬가지로 존재한다.
따라서, GLP-1 수용체 길항제인 엑센딘(exendin)(9-39)27,28의 발견 후 GLP-1의 이해의 발전을 목격한 연구자들의 일반적인 요구 외에도, 항비만제로서의 잠재력은 강력한 GIPR 길항제의 개발에 대한 추가적인 관심을 끌었다. GIP의 기능을 길항하기 위해 여러 가지 상이한 전략, 예를 들어, 소분자 수용체 길항제29, GIP에 대한 면역화30-32, 길항 특성을 갖는 GIP 분자의 다양한 절두(truncation) 및 돌연변이33-39, 및 최근에는 GIPR에 대한 강력한 길항제 항체40가 착수되었다.
생리학적 조건하에, 42 아미노산 호르몬인 GIP는 효소 디펩티딜펩티다제 4(DPP-4)에 의해 분해되며, 이는 GIP 분자의 세 번째 위치에서 절단되어 GIP3-42를 생성한다. 합성 돼지 GIP3-42는 생리학적 농도에서 돼지 또는 관류된 래트 췌장에서 길항제 특성을 나타내지 않았지만, 시험관내에서는 인간 GIPR을 길항했다41. 많은 펩티드 호르몬은 번역 후 변형되어 상이한 길이와 아미노산 변형을 갖는 다양한 생물학적 형태를 초래한다42,43. 따라서, GIP1-30은 번역 후 처리 결과로서 생성되고44, GIPR 상의 작용제이다33,45는 것을 나타냈다. GIP1-30이 인간에서 순환으로 분비되면, DPP-4에 의해 촉매된 절단은 GIP3-30을 초래한다.
US 7,875,587은 DPP-4에 의한 분해에 대한 내성이 강화된 GIP(1-42)로부터 유래되는 GIP 수용체 길항제 및 인슐린 내성 및 비만의 치료를 위한 이들의 용도를 개시한다. W02004/067548에서, DPP-4 대사 산물은 펩티드 대사 산물과 관련된 더 긴 반감기를 달성하고 GIP를 포함하여 천연 펩티드와 유사한 절단된 펩티드의 생물학적 활성을 유지하기 위해 약물단의 공유 결합에 의해 변형된다. W02012/055770은 쉽게 제거되고 GIPR 길항제 효과를 갖는 내인성 대사 산물로서 GIP(3-42)를 개시하고 GIPR 작용제 활성을 갖는 절두된(truncated) GIP 유사체의 예로서 GIP(2-30)을 개시한다. W01998/24464는 길항제 GIP(7-30)을 개시한다.
WO 2016/034186 및 문헌(참조: Hansen et al. 2016)은 길항제 GIP(3-30) 및 GIP(5-30)을 개시한다. 문헌(참조: Pathak et al. 2015)은 엑센딘(1-39)의 9-아미노산 Cex로 C-말단 변형된 GIP(3-30) 및 팔미토일로 변형된 리신-잔기를 개시한다.
생체내에서 더 긴 작용 지속 기간을 제공하기 위해 GLP-1 화합물의 구조를 변형하기 위해 다양한 상이한 접근법이 사용되었다. 이들은 아미노산 잔기(WO 96/29342 및 WO 98/08871) 및 아실화된 GLP-1 유사체(WO 00/34331)에 친유성 치환체의 도입을 포함한다. WO 02/46227은 생체내 반감기를 연장하기 위해 인간 혈청 알부민에 융합된 GLP-1 및 엑센딘-4 유사체를 개시한다.
본 발명자들은 개선된 길항 특성을 갖는 GIP 펩티드를 초래하는 하나 이상의 개별 치환을 포함하는 GIPR의 길항제인 GIP 펩티드를 동정했다. 본 개시 내용의 GIP 펩티드는 반감기 및 생체내 안정성을 증가시키기 위해 이와 함께 아실화된다. 본 개시 내용의 GIP 펩티드는 또한 천연 GIP(1-42)와 비교하여 N-말단 절두되고, GIP(1-42)의 위치 1 및 2에 처음 2개의 아미노산을 적어도 포함하지 않는다. 본 발명자들은 추가로 놀랍게도 하나 이상의 GIP(31-42) 잔기를 포함하는 펩티드 또는 GIP3-30, GIP5-30 및 GIP6-30 중 어느 하나의 C-말단에 부착된 엑센딘-4의 하나 이상의 잔기를 포함하는 펩티드와 같은 더 긴 GIP 펩티드를 발견했고, 이는 아실화되어 개선된 GIPR 길항 특성 및/또는 매우 긴 생체내 반감기 및/또는 증가된 선택성을 유지하거나 심지어 나타낸다. 이는 그들이 다양한 치료 용용 분야에서 잠재적으로 유용하게 한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 서열번호 XX의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서,
X1 및 X2는 개별적으로 임의의 아미노산이거나 생략되고;
상기 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산에 1 내지 8개, 예를 들어, 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 XX 또는 상기 이의 기능적 변이체의 위치 3 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 아미노산 잔기(GKKNDWKHNITQ; 서열번호 Z) 또는 엑센딘-4의 하나 이상의 아미노산 잔기(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; 서열번호 E)를 포함하는 펩티드이다.
GIP(3-30)/GIP(5-30)/GIP(6-30) 및 이의 유사체가, 예를 들어, GPSSGAPPPS, PSSGAPPPS 또는 GKKNDW와 같은 엑센딘-4 또는 GIP(1-42)의 C-말단 부분으로부터의 아미노산 잔기로 연장되는 상기 측면의 중요한 이점은 생체내 반감기가 상응하는 비연장된 유사체와 비교하여 놀랍게도 높은 정도로 연장된다는 것이다. 이것은 특히 연장된 GIP 유사체가, 예를 들어, 연장된 GIP(3-30) 유사체의 경우 위치 18에서 및 연장된 GIP(5-30) 유사체의 경우 위치 11에서와 같이 특정 위치에서 지질화되는 경우, 그럴 수 있다.
GIP(3-30)/GIP(5-30)/GIP(6-30) 및 이의 유사체가, 예를 들어, GPSSGAPPPS, PSSGAPPPS 또는 GKKNDW와 같은 엑센딘-4 또는 GIP(1-42)의 C-말단 부분으로부터의 아미노산 잔기로 연장되는 상기 측면의 또 다른 중요한 이점은 길항 특성이 증가될 수 있고/있거나 GIP 수용체 효능 작용에 대한 선택성이 증가한다는 것이다. 따라서, 연장된 GIP 유사체가, 예를 들어, 연장된 GIP(3-30) 유사체의 경우 위치 18 및 연장된 GIP(5-30) 유사체의 경우 위치 11에서와 같이 특정 위치에서 지질화될 때, 반감기를 놀라운 정도로 또한 증가시키면서 개선된 길항 효과가 수득될 수 있다.
GIP(3-30)/GIP(5-30)/GIP(6-30) 및 이의 유사체가, 예를 들어, GPSSGAPPPS, PSSGAPPPS 또는 GKKNDW와 같은 엑센딘-4 또는 GIP(1-42)의 C-말단 부분으로부터의 아미노산 잔기로 연장되는 상기 측면의 추가의 중요한 이점은, 예를 들어, GLP-1R 및 글루카곤-R과 같은 계열 B GPCR의 다른 수용체 구성원의 활성화 또는 억제와 관련하여 선택성이 증가된다는 것이다.
도 1. 예를 들어, AT631과 같은 C-말단 연장을 갖는 GIP(3-30) 길항제는 비 -C-말단 연장 GIP(3-30) 길항제, 예를 들어, 유사체 AT158과 비교하여 30시간 이상의 매우 긴 T½을 나타낸다. 돼지 및 혈액 샘플에서 지질화된 GIP(3-30)NH2 유사체 AT158 및 지질화된 GIP(3-30)Cex(31-39) 유사체 AT631의 피하 투여는 중심 정맥 카테터로부터 표시된 시점에 수집하였다. AT631의 반감기는 RIA("재료 및 방법" 참조) 및 시간(h)에 대해 플롯팅된 Cmax의 백분율에 기초하여 결정된다. AT631은 AT158보다 놀랍도록 더 긴 반감기를 나타낸다.
정의
용어 "친화도"는 수용체와 그의 리간드(들) 사이의 결합 강도를 지칭한다. 본 맥락에서, 결합 부위(Ki)에 대한 펩티드 길항제의 친화도는 작용제 활성의 억제 지속 기간을 결정할 것이다. 길항제의 친화도는 기능적 연구에 대한 실드 회귀(Schild regression)를 사용하거나 1) 쳉-프루스오프 방정식(Cheng-Prusoff equation)을 사용하는 경쟁적 결합 실험, 2) 스캐차드 방정식(Scatchard equation)을 사용하는 포화 결합 실험 또는 3) 온- 및 오프 속도(각각 Kon 및 Koff)를 결정하는 운동학적 연구와 같은 방사성 리간드 결합 연구에 의해 실험적으로 결정될 수 있다.
용어 "IC50"은 특정 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는 데 있어서 물질의 효과의 척도인 최대 억제 농도의 절반(IC50)을 나타낸다. 이 정량적 척도는 소정의 생물학적 과정 (또는 과정의 구성 요소, 즉 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반으로 억제하기 위해 얼마나 많은 특정 약물 또는 기타 물질(예: 길항제)이 필요한 지를 나타낸다. 그것은 일반적으로 약리학적 연구에서 길항제 약물 효능의 척도로서 사용된다. IC50은 시험관내에서 50% 억제에 필요한 약물의 농도를 나타낸다. 본 맥락에서, IC50 값은 또한 방사성 표지된 리간드의 50%가 수용체로부터 대체되는 약물의 농도를 지칭할 수 있으며, 이는 경쟁 결합 실험에서 수행되는 약물 친화도의 특성이다.
본 맥락에서 용어 "작용제"는 수용체로부터 다운스트림 신호 전달 캐스케이드에 결합하고 활성화할 수 있는 펩티드 또는 이의 유사체를 지칭한다.
본 맥락에서 용어 "길항제"는 수용체의 작용제-매개 반응에 결합하고 차단 또는 감소시킬 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체를 지칭한다. 길항제는 일반적으로 수용체에 결합시 자체적으로 생물학적 반응을 유발하지 않는다. 길항제는 친화도를 갖지만 그들의 동족체 수용체에 대한 효능은 없으며, 길항제의 수용체에 대한 결합은 수용체에서 작용제 또는 역 작용제의 기능을 억제한다. 길항제는 활성 (오르토스테릭) 부위 또는 수용체의 알로스테릭 부위에 결합하여 그들의 효과를 매개하거나, 그들은 수용체 활성의 생물학적 조절에 일반적으로 관여하지 않는 고유 한 결합 부위에서 상호 작용할 수 있다. 길항제 활성은 길항제-수용체 복합체의 수명에 따라 가역적이거나 비가역적일 수 있고, 이는 또한 길항제-수용체 결합의 특성에 따라 다르다. 대부분의 약물 길항제는 전형적으로 수용체 상의 구조적으로 정의된 결합 부위에서 내인성 리간드 또는 기질과 경쟁함으로써 그들의 효능을 달성한다. 길항제는 경쟁적, 비-경쟁적, 비경쟁적, 침묵 길항제, 부분적 작용제 또는 역 작용제일 수 있다.
경쟁적 길항제(또한 극복할 수 있는 길항제로서 공지됨)는 내인성 리간드 또는 작용제와 동일한 결합 부위(즉, 활성 부위)에서 수용체에 가역적으로 결합하지만 수용체를 활성화하지는 않는다. 따라서, 작용제와 길항제는 수용체 상의 동일한 결합 부위에 대해 "경쟁한다". 일단 결합되면, 길항제는 작용제 결합을 차단한다. 수용체의 활성 수준은 부위에 대한 각 분자의 상대적 친화도와 그들의 상대적 농도에 의해 결정된다. 높은 농도의 경쟁적 길항제는 길항제가 차지하는 수용체의 비율을 증가시킬 것이다.
용어 "비-경쟁적 길항 작용"(또한 극복할 수 없거나 수행 가능성이 없는 길항 작용으로 칭명됨)은 기능적으로 유사한 결과를 갖는 두 개의 별개의 현상: 길항제가 수용체의 활성 부위에 결합하는 하나와 길항제가 수용체의 알로스테릭 부위에 결합하는 하나를 기재한다. 최대 반응을 달성하는 데 필요한 작용제의 양에 영향을 미치지만 최대 반응의 크기에는 영향을 미치지 않는 경쟁적 길항제와 달리, 비-경쟁적 길항제는 임의의 양의 작용제에 의해 달성될 수 있는 최대 반응의 크기를 줄인다.
용어 "침묵 길항제"는 수용체를 활성화하기 위한 내재적 활성이 전혀 없는 경쟁적 수용체 길항제를 지칭한다.
용어 "부분적 작용제"는 소정의 수용체에서 최대 수용체 점유 후 유도하는 기능적 반응의 크기가 다를 수 있는 작용제를 지칭한다. 부분적 작용제는 완전한 작용제 (또는 더 효과적인 작용제)의 존재하에 경쟁적 길항제로서 작용할 수 있는데, 이는 수용체 점유에 대해 완전한 작용제와 경쟁하고, 이에 의해 완전한 작용제 단독으로 관찰된 것과 비교하여 수용체 활성화의 순 감소를 생성한다.
용어 "역 작용제"는 작용제와 동일한 수용체 결합 부위에 결합하고 그 효과를 길항할 수 있는 GIP 펩티드 유사체와 같은 리간드를 지칭한다. 더욱이, 역 작용제는 또한 구성적 활성 수용체의 기본 활성을 억제할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "글루코스 의존성 인슐린 분비성 폴리펩티드 수용체(GIPR) 길항제"는 GIPR의 작용제-매개 반응에 결합하고 차단 또는 감소시킬 수 있는 펩티드와 같은 화합물을 지칭한다.
용어 "개체"는 척추 동물, 포유류 종의 특정 구성원, 바람직하게는 인간을 포함하는 영장류를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '대상체' 및 '개체'는 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
"단리된 펩티드"는 자연에서 폴리펩티드와 연관된 탄수화물, 지질 또는 기타 단백질성 불순물과 같은 오염성 세포 구성 요소를 본질적으로 함유하지 않는 천연, 전형적으로 세포 환경의 구성 요소로부터 분리되고/되거나 회수된 펩티드이다. 전형적으로, 단리된 펩티드의 제제는 고도로 정제된 형태, 즉, 적어도 약 80% 순수, 적어도 약 90% 순수, 적어도 약 95% 순수, 95% 초과 순수 또는 99% 초과 순수한 펩티드를 함유한다. 용어 "단리된"은 이량체, 사량체 또는 대안적으로 글리코실화된 또는 유도된 형태와 같은 대안적인 물리적 형태의 동일한 펩티드의 존재를 배제하지 않는다.
"아미노산 잔기"는 펩티드 결합 또는 펩티드 결합과 상이한 결합에 의해 연결된 천연 또는 비천연 아미노산 잔기일 수 있다. 아미노산 잔기는 D-배열 또는 L-배열일 수 있다. 아미노산 잔기는 탄소 원자 또는 탄소 원자의 쇄를 포함하는 중앙 부분에 의해 분리된 아미노 말단 부분(NH2) 및 카르복시 말단 부분(COOH)을 포함하며, 이들 중 적어도 하나는 적어도 하나의 측쇄 또는 작용성 그룹을 포함한다. NH2는 아미노산 또는 펩티드의 아미노 말단에 존재하는 아미노 그룹을 지칭하고, COOH는 아미노산 또는 펩티드의 카르복시 말단에 존재하는 카르복시 그룹을 지칭한다. 일반적 용어 아미노산은 천연 및 비천연 아미노산을 모두 포함한다. 문헌(참조: J. Biol. Chem., 243:3552-59 (1969))에 나열되고 37 C.F.R., section 1.822(b)(2)에서 채택된 표준 명명법의 천연 아미노산은 여기에 나열된 아미노산의 그룹에 속한다: Y, G, F, M, A, S, I, L, T, V, P, K, H, Q, E, W, R, D, N 및 C. 비천연 아미노산은 바로 위에 나열되지 않은 것들이다. 또한, 비천연 아미노산 잔기는 변형된 아미노산 잔기, L-아미노산 잔기, 및 D-아미노산 잔기의 입체이성체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"동등한 아미노산 잔기"는 폴리펩티드의 구조 및/또는 기능성을 실질적으로 변경하지 않고 폴리펩티드에서 또 다른 아미노산 잔기를 대체할 수 있는 아미노산 잔기를 지칭한다. 따라서, 동등한 아미노산은 유사한 특성, 예를 들어, 측쇄의 벌크성, 측쇄 극성(극성 또는 비극성), 소수성(소수성 또는 친수성), pH(산성, 중성 또는 염기성) 및 탄소 분자의 측쇄 조직(방향족/지방족)을 갖는다. 이와 같이, "동등한 아미노산 잔기"는 "보존적 아미노산 치환"으로 간주될 수 있으며, 측쇄가 유사한 생화학적 특성을 갖고 따라서 펩티드의 기능에 영향을 미치지 않는 아미노산의 치환이다.
일반적인 아미노산 중에서, 예를 들어, "보존적 아미노산 치환"은 또한 다음 그룹 각각 내의 아미노산 사이의 치환에 의해 예시될 수 있다: (1) 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신, (2) 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판, (3) 세린 및 트레오닌, (4) 아스파르테이트 및 글루타메이트, (5) 글루타민 및 아스파라긴, 및 (6) 리신, 아르기닌 및 히스티딘.
본원에 적용된 용어 "동등한 아미노산 치환"의 의미 내에서, 하나의 아미노산은 하나의 구현예에서, 아래 본원에 표시된 아미노산 그룹 내에서 또 다른 아미노산으로 치환될 수 있다:
i) 극성 측쇄를 갖는 아미노산(Asp, Glu, Lys, Arg, His, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr 및 Cys,)
ii) 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Trp, Pro 및 Met)
iii) 지방족 측쇄를 갖는 아미노산(Gly, Ala, Val, Leu, Ile)
iv) 사이클릭 측쇄를 갖는 아미노산(Phe, Tyr, Trp, His, Pro)
v) 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(Phe, Tyr, Trp)
vi) 산성 측쇄를 갖는 아미노산(Asp, Glu)
vii) 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(Lys, Arg, His)
viii) 아미드 측쇄를 갖는 아미노산(Asn, Gln)
ix) 하이드록시 측쇄를 갖는 아미노산 (Ser, Thr, Tyr)
x) 황 함유 측쇄를 갖는 아미노산(Cys, Met),
xi) 중성, 약한 소수성 아미노산(Pro, Ala, Gly, Ser, Thr)
xii) 친수성, 산성 아미노산(Gln, Asn, Glu, Asp) 및
xiii) 소수성 아미노산(Leu, Ile, Val).
또한, 본 개시 내용의 펩티드의 세린 잔기는 Gln, Asn 및 Thr(모두 극성 비하전된 측쇄를 갖는 아미노산)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환될 수 있고; 이와 독립적으로, 글리신 잔기(Gly)는 Ala, Val, Leu 및 Ile로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고; 이와 독립적으로, 아르기닌 잔기(Arg)는 Lys 및 His(모두 양으로 하전된 측쇄를 가짐)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고; 이와 독립적으로, 리신 잔기(Lys)는 Arg 및 His로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환될 수 있으며; 이와 독립적으로, 메티오닌 잔기(Met)는 Leu, Pro, Ile, Val, Phe, Tyr 및 Trp(모두 소수성 측쇄를 가짐)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환될 수 있고; 이와 독립적으로, 글루타민 잔기(Gln)는 Asp, Glu 및 Asn으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환될 수 있으며; 이와 독립적으로, 알라닌 잔기(Ala)는 Gly, Val, Leu 및 Ile로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환될 수 있다.
L 또는 D 형태(광학 이성체)가 명시되지 않은 경우, 문제의 아미노산이 천연 L 형태(참조: Pure & Appl. Chem. Vol. (56(5) pp 595-624 (1984)) 또는 D 형태를 가져 형성된 펩티드가 L 형태, D 형태의 아미노산 또는 혼합된 L 형태와 D 형태의 서열로 구성될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 글루탐산(Glu) 모방체는 3개의 탄소 원자에 의해 분리된 2개의 카르복시 작용성 그룹을 갖는 모이어티(moiety)다. 예로는 베타-Glu, 감마-Glu 또는 글루타르산이 있다.
펩티드의 "기능적 변이체"는 기능적 변이체인 펩티드와 본질적으로 동일한 기능을 수행할 수 있는 펩티드이다. 특히, 기능적 변이체는 본질적으로 수용체와 같은 동일한 분자에 결합하거나 기능적 변이체인 펩티드와 동일한 수용체 매개 반응을 수행할 수 있다. "글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체"의 기능적 변이체는 GIPR에 결합할 수 있고, cAMP 생성과 같은 GIPR 다운스트림 신호 전달을 활성화하거나 억제할 수 있는 펩티드이다. 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드 수용체(GIPR) 길항제의 기능적 변이체는 GIPR에 결합하고 작용제 매개 GIPR 신호 전달, 예를 들어, cAMP 생성을 억제하거나 감소시킬 수 있는 펩티드이다.
"생물 활성제"(즉, 생물학적 활성 물질/제제)는 생체내 또는 시험관내에서 입증될 수 있는 일부 약리학적, 종종 유익한 효과를 제공하는 임의의 제제, 약물, 화합물, 물질의 조성물 또는 혼합물이다. 그것은 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 및 이를 포함하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이,이 용어는 개체에서 국소적 또는 전신적 효과를 생성하는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약물" 및 "의약"은 인간 또는 동물 신체에서 국소 적으로 또는 전신적으로 작용하는 생물학적, 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 상태(condition), 질환 또는 장애와 싸울 목적의 환자의 관리 및 치료를 지칭한다. 상기 용어는 환자가 고통 받고있는 소정의 상태에 대한 전체 범위의 치료를 포함하도록 의도되며, 다음 목적을 위한 펩티드 또는 조성물의 투여와 같은 치료 요법, 예방 또는 예방 요법 및 개선 또는 완화 요법을 동일하게 지칭한다: 증상 또는 합병증을 완화 또는 경감시키고; 상태의 진행을 지연시키고, 부분적으로 임상적 증상, 질환 또는 장애를 저지하고; 상태, 질환 또는 장애를 치료 또는 제거하고; 상태 또는 증상의 개선 또는 완화, 및 검출 가능하든 검출 가능하지 않든 관해(부분적이든 전체적이든); 및/또는 상태, 질환 또는 장애를 획득할 위험을 예방 또는 감소시키고, 여기서 "예방하는" 또는 "예방"은 상태, 질환 또는 장애의 발병을 방해할 목적의 환자의 관리 및 치료를 지칭하고 증상 또는 합병증의 발병 위험을 예방 또는 감소시키는 활성 화합물의 투여를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "완화" 및 이의 변형은 본 발명의 조성물을 투여하지 않은 경우와 비교하여 생리학적 상태 또는 증상의 정도 및/또는 바람직하지 않은 징후가 감소되고/되거나 진행의 시간 경과가 느려지거나 길어짐을 의미한다.
치료될 개체는 바람직하게는 포유 동물, 특히 인간이다. 그러나, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 양 및 돼지와 같은 동물의 치료도 또한 여기에 포함된다.
"이를 필요로 하는 개체"는 본 개시 내용으로부터 이익을 얻을 수 있는 개체를 지칭한다. 하나의 구현예에서, 이를 필요로 하는 상기 개체는 병에 걸린 개체이고, 여기서 상기 질환은 비만 또는 당뇨병과 같은 대사성 질환 또는 장애, 골밀도 장애 또는 암일 수 있다.
본 발명에 따르는 치료는 예방적, 개선적 및/또는 치유적일 수 있다.
생물 활성제의 "약리학적 유효량", "약제학적 유효량" 또는 "생리학적 유효량"은 혈류에서 또는 이러한 조성물이 투여될 때 예상되는 생리학적 반응을 제공하도록 치료될 개체의 작용 부위(예: 폐, 위계, 결장직장계, 전립선 등)에서 목적하는 수준의 활성제를 제공하는 데 필요한 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물에 존재하는 생물 활성제의 양이다. 본 맥락에서 생물 활성제는 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체를 지칭한다.
본원에 사용된 "공동-투여하는" 또는 "공동-투여"는 본 발명의 하나 이상의 GIP 펩티드 유사체 및 최신 약제학적 조성물의 투여를 지칭한다. 적어도 2개의 구성 요소는 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상세한 설명
GIP는 위 억제성 펩티드 (또는 폴리펩티드)로도 공지된 글루코스 의존성 인슐린 분비성 폴리펩티드를 지칭한다. 본원에서 사용되는 약어 GIP 또는 hGIP는 인간 GIP(Uniprot 수탁 번호 P09681)이다. GIP는 153-아미노산 프로단백질로부터 유도되고, 생물학적 활성 42-아미노산 펩티드로서 순환한다. 그것은 십이지장 점막과 위장관 공장의 K 세포에 의해 합성된다.
GIPR (또는 GIP 수용체)은 위 억제성 폴리펩티드 수용체를 지칭한다. 이러한 7개의 막 관통 단백질은 적어도 췌장의 베타 세포에서 발견된다. 본원에서 사용되는 약어 GIPR 또는 hGIPR은 인간 GIPR(Uniprot 수탁 번호 P48546)이다.
본 발명자들은 개선된 길항 특성을 갖는 GIP 펩티드를 초래하는 하나 이상의 개별 치환을 포함하는 GIPR의 길항제인 GIP 펩티드를 동정했다. 본 개시 내용의 GIP 펩티드는 반감기 및 생체내 안정성을 증가시키기 위해 이와 함께 아실화된다. 본 발명자들은 놀랍게도 더 긴 GIP 펩티드, 예를 들어, 하나 이상의 GIP(31-42) 잔기를 포함하는 펩티드 또는 GIP3-30, GIP5-30 및 GIP6-30 중 어느 하나의 C-말단에 부착된 엑센딘-4의 하나 이상의 잔기를 포함하는 펩티드를 추가로 발견했고, 이는 아실화되어 GIPR 길항 특성을 유지한다. 이는 그들이 다양한 치료 응용 분야에서 잠재적으로 유용하도록 한다.
하나의 구현예에서, 엑센딘-4는 아미노산 서열 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (서열번호 )를 갖는 펩티드이다.
GIP 펩티드
본 발명은 전례 없는 GIPR 길항 특성을 갖는 하나 이상의 개별 치환을 포함하는 GIP의 펩티드 단편, 및 GIPR 길항 특성을 유지하면서 상기 펩티드의 반감기를 증가시키기 위해 이에 부착된 하나 이상의 지방산을 포함하는 GIP 펩티드 유사체에 관한 것이다.
신장된 GIP 펩티드 유사체
본 개시 내용의 한 측면은 서열번호 XX의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체를 제공하는 것이다:
Figure pct00002
여기서,
X1 및 X2는 개별적으로 임의의 아미노산이거나 생략되고;
상기 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산에 1 내지 8개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 XX 또는 상기 이의 기능적 변이체의 위치 3 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 아미노산 잔기(GKKNDWKHNITQ; 서열번호 Z) 또는 엑센딘-4의 하나 이상의 아미노산 잔기(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; 서열번호 E)를 포함하는 펩티드이다.
또한, 본 개시 내용의 한 측면은 서열번호 XX의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체를 제공하는 것이다:
Figure pct00003
여기서,
X1 및 X2는 개별적으로 임의의 아미노산이거나 생략되고;
상기 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산에 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 XX 또는 상기 이의 기능적 변이체의 위치 3 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 아미노산 잔기(GKKNDWKHNITQ; 서열번호 Z) 또는 엑센딘-4의 하나 이상의 아미노산 잔기(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; 서열번호 E)를 포함하는 펩티드이다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용은
서열번호 hGIP(3-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00004
서열번호 hGIP(5-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00005
및
서열번호 hGIP(6-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00006
또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체를 제공한다:
여기서,
상기 변이체는 서열번호 및 서열번호 중 어느 하나에 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 및 서열번호 중 어느 하나 또는 링커를 포함하거나 포함하지 않고, 서열번호 및 서열번호 중 어느 하나에 1 내지 4개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 기능적 변이체의 위치 4 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는 글리신 또는 프롤린,
GP, GPS, GPSS, GPSSG, GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP 및 GPSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
PS, PSS, PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
GK, GKK, GKKN, GKKND, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP, GPSSGAPPPS, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP, PSSGAPPPS, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편이다.
GIP 길항제 GIP(3-30)/GIP(4-30)/GIP(5-30)/GIP(6-30) 및 이의 유사체가, 예를 들어, GPSSGAPPPS, PSSGAPPPS 또는 GKKNDW와 같은 엑센딘-4 또는 GIP(1-42)의 C-말단 부분으로부터의 아미노산 잔기로 연장되는 상기 측면의 중요한 이점은 생체내 반감기가 상응하는 비연장된 유사체와 비교하여 놀랍도록 높은 정도로 연장된다는 것이다. 이것은 특히 연장된 GIP(3-30) 유사체가 특정 위치, 예를 들어, 연장된 GIP(3-30), GIP(4-30), GIP(5-30) 및 GIP(6-30) 유사체의 경우 위치 11, 12, 17 및 18에서 지질화되는 경우, 그럴 수 있다. 따라서, 예를 들어, GPSSGAPPPS, PSSGAPPPS, GKKNDW 또는 이의 단편의 C-말단 연장 및 특정 위치에서의 지질화는 개선된 길항 효과를 초래할 수 있으며, 동시에 C-말단 연장 없는 상응하는 서열과 비교하여 5 또는 10시간 이상 또는 심지어 15 또는 20시간 이상의 놀랍도록 큰 정도로 개선된 반감기를 초래할 수 있다.
본원에 사용된 "GIP(3-30)"은 GIP의 잔기 3 내지 30으로 구성되는 GIP 펩티드 유사체, 또는 이의 기능적 변이체, 예를 들어, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30) 및 이들의 기능적 변이체를 지칭한다. 본원에 사용된 "GIP(4-30)"은 GIP의 잔기 4 내지 30으로 구성되는 GIP 펩티드 유사체, 또는 이들의 기능적 변이체, 예를 들어, 서열번호 GIP(4-30) X2, 서열번호 GIP(4-30) 및 이의 기능적 변이체를 지칭한다. 본원에 사용된 "GIP(5-30)"은 GIP의 잔기 5 내지 30으로 구성되는 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 GIP(5-30) 또는 이의 기능적 변이체를 지칭한다. 본원에 사용된 "GIP(6-30)"은 GIP의 잔기 6 내지 30으로 구성되는 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 GIP(6-30) 또는 이의 기능적 변이체를 지칭한다.
하나의 구현예에서, 상기 펩티드는 C-말단 카르복실화된다(-COOH).
임의의 이론에 얽매이지 않고, 유리 C-말단 카르복실산은 알부민에 대한 결합 증가를 도울 수 있고, 따라서 예상치 않게 생체내 반감기를 더 연장할 수 있다.
서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 및 이의 유사체의 GIP 길항제가, 예를 들어, GPSSGAPPPS, PSSGAPPPS 또는 GKKNDW와 같은 엑센딘-4 또는 GIP(1-42)의 C-말단 부분으로부터의 아미노산 잔기로 연장되는 상기 측면의 또 다른 중요한 이점은 길항 특성이 증가될 수 있고/있거나 GIP 수용체 효능 작용에 대한 선택성이 증가된다는 것이다. GIP(3-42)가 GIP(3-30)보다 더 나쁜 길항제이므로[참조: Hansen et al 2016 Br J Pharmacol], 엑센딘-4, -PSSGAPPPS에서 유래되는 C-말단 연장을 갖는 AT631의 길항 작용이 개선된다는 것은 예상치 못한 것이다. 또한, 엑센딘-4는 GLP-1 작용제이므로, 엑센딘-4의 C-말단 부분으로부터의 아미노산 잔기로 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30)을 연장시켜 GIP 길항 효과를 개선하는 것은 매우 예상치 못한 것이다.
서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 및 이의 유사체의 GIP 길항제가, 예를 들어, GPSSGAPPPS, PSSGAPPPS 또는 GKKNDW와 같은 엑센딘-4 또는 GIP(1-42)의 C-말단 부분으로부터의 아미노산 잔기로 연장되는 상기 측면의 또 다른 중요한 이점은 선택성이, 예를 들어, GLP-1R 및 글루카곤-R과 같은 GPCR 계열 B의 다른 수용체 구성원의 활성화 또는 억제와 관련하여 증가한다는 것이다.
하나의 구현예에서, 예를 들어, GPSSGAPPPS, PSSGAPPPS 또는 GKKNDW와 같은 엑센딘-4 또는 GIP(1-42)의 C-말단 부분으로부터의 아미노산 잔기로 연장되고, C-말단이 카르복실화된 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 및 이의 유사체의 GIP 길항제가 제공된다.
하나의 구현예에서, 단리된 펩티드인 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공된다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서
위치 5의 아미노산은 T이거나 생략되고;
위치 9의 아미노산은 D, E 및 T로부터 선택되고;
위치 11의 아미노산은 S, K 및 A로부터 선택되고;
위치 12의 아미노산은 I, K 및 2-아미노이소부티르산(Aib)으로부터 선택되고;
위치 13의 아미노산은 A 및 Aib로부터 선택되고;
위치 14의 아미노산은 M, K, E, S, L 및 Nle로부터 선택되고;
위치 15의 아미노산은 D 및 E로부터 선택되고;
위치 16의 아미노산은 K 및 R로부터 선택되고;
위치 17의 아미노산은 I 및 K로부터 선택되고;
위치 18의 아미노산은 H 및 K로부터 선택되고;
위치 20의 아미노산은 Q 및 K로부터 선택되고;
위치 21의 아미노산은 D 및 E로부터 선택되고;
위치 24의 아미노산은 N, K, Q 및 E로부터 선택되고;
위치 28의 아미노산은 A 및 E로부터 선택되고;
위치 29의 아미노산은 Q 및 G로부터 선택되고; 및/또는
위치 30의 아미노산은 K, R, G 및 A로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 상기 기능적 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산 잔기에 1개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 2개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 3개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 4개의 개별 아미노산 치환을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 상기 기능적 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산 잔기에 1개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 2개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 3개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고, 상기 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 상기 기능적 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산 잔기에 1 내지 2개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 2 내지 3개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 3 내지 4개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 4 내지 5개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 5 내지 6개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 6 내지 7개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 7 내지 8개의 개별 아미노산 치환을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 상기 GIP 펩티드 유사체는 서열번호 XX의 아미노산 서열로 구성되고, 여기서 X1 및 X2는 생략된다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 상기 GIP 펩티드 유사체는 서열번호 XX의 아미노산 서열로 구성되고, X1, X2 및 위치 5의 아미노산 잔기는 생략된다. 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 상기 기능적 변이체는 서열번호 XX의 아미노산 잔기 3 내지 30 중 어느 하나에 1개 내지 7개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 1개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 2개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 3개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 4개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 5개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 6개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 7개의 개별 아미노산 치환을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 상기 기능적 변이체는 서열번호 XX의 아미노산 잔기 3 내지 30 중 어느 하나에 1 내지 2개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 2 내지 3개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 3 내지 4개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 4 내지 5개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 5 내지 6개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 6 내지 7개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 7 내지 8개의 개별 아미노산 치환을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 상기 기능적 변이체는 서열번호 XX의 아미노산 잔기 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 28, 29 및 30 중 어느 하나에 1 내지 2개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 2 내지 3개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 3 내지 4개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 4 내지 5개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 5 내지 6개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 6 내지 7개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 7 내지 8개의 개별 아미노산 치환을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 상기 기능적 변이체는 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30)의 아미노산 잔기 4 내지 10 중 어느 하나에 1 내지 2개의 개별 아미노산 치환을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 상기 기능적 변이체는 서열번호 XX, 예를 들어, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나의 아미노산 잔기 19 내지 27 중 어느 하나에 1 내지 2개, 예를 들어, 1 내지 3개, 예를 들어, 2 내지 3개의 개별 아미노산 치환을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX의 GIP 펩티드 유사체의 적어도 하나의 아미노산 잔기는 E로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 위치 9, 14, 15, 21, 24 및 28 중 어느 하나에서 적어도 하나의 아미노산 잔기는 E로 치환되고, 바람직하게는 서열번호 XX의 위치 9, 15, 21 및 24 중 어느 하나에서 적어도 하나의 아미노산 잔기는 E로 치환된다.
서열번호 XX의 펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기를 본원에 정의된 바와 같은 E로 치환하면 치환된 펩티드의 증가된 길항 효과, 증가된 용해도 및/또는 증가된 안정성을 초래할 수 있기 때문에 특히 유리하다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 X 1 은 E, S, G, V, 2-아미노이소부티르산(Aib), P, D, γ-글루탐산(γGlu), D-γ-글루탐산(D-γGlu), β-글루탐산(βGlu), pyroE (피로글루탐산), 글루타르산으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기이다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 X 1 은 E이다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 X1은 pyroE(피로글루탐산)이다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 (hGIP3-30, 서열번호 ), 예를 들어, 서열번호 XX의 위치 3에서 E (Glu)는 임의의 아미노산, 예를 들어, S, G, V, 2-아미노이소부티르산(Aib), P, D, γ-글루탐산(γGlu), D-γ-글루탐산(D-γGlu), β-글루탐산(βGlu), pyroE (피로글루탐산), 글루타르산으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환된다. 펜탄디오산으로서 지칭되기도 할 수 있는 글루타르산은 데스아미노 글루탐산, 즉 아미노 그룹이 결핍된 글루탐산이다. 글루타르산은 또한 글루탐산 모방체로서 지칭될 수도 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 X1은 E 또는 글루타르산이다.
위치 3에 E를 갖는 본 개시 내용에 따르는 GIP 펩티드 유사체는 GIPR에서 매우 강력한 길항제일 수 있다. 그러나, 위치 3에 E를 가지면 불안정한 화합물을 유도할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 위치 3의 E는 N-말단의 아미노 그룹과 E의 측쇄 카르복실산 사이의 사이클릭화에 의해 pyroGlu를 형성할 수 있다. 따라서, 위치 3에서 E를 치환하는 것이 유리할 수 있다 . 본 발명자들은 N-말단의 아미노 그룹이 강력한 길항제를 수득하기 위해 필요하지 않을 수 있음을 발견했다.
글루타르산은 아미노 그룹을 갖지 않고, 따라서 N-말단 pyroGlu 형성이 불가능하기 때문에 위치 3의 E(즉, N-말단의 첫 번째 아미노산)를 글루타르산으로 치환하는 것이 유리할 수 있다. PyroGlu 형성은 글루탐산에 대한 원치 않는 부반응 일 수 있다. 위치 3에서 글루타르산으로 치환하면 효능을 증가시킬 수도 있다. 글루타르산은 리신 및 트립토판을 포함한 일부 아미노산의 대사 동안 신체에서 자연적으로 생성된다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 (hGIP3-30, 서열번호 ), 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30) 중 어느 하나의 위치 3에서 E (Glu)는 S (Ser)로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 (hGIP3-30, 서열번호 ), 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30) 중 어느 하나의 위치 3에서 E (Glu)는 pyroE(피로글루타메이트)로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 (hGIP3-30, 서열번호 ), 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30) 중 어느 하나의 위치 3에서 E (Glu)는 P (Pro)로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 (hGIP3-30, 서열번호 ), 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30) 중 어느 하나의 위치 3에서 E (Glu)는 G (Gly)로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 (hGIP3-30, 서열번호 ), 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30) 중 어느 하나의 위치 3에서 E (Glu)는 A (Ala)로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 X2는 G 및 E로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 9에서 D는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 9에서 D는 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 9에서 D는 E 및 T로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환된다. 위치 9에 E를 갖는 이점은 효능 및/또는 물리적 안정성, 예를 들어, 용해도가 증가될 수 있다는 것이다. 위치 9의 E는 또한 효능 활성을 예방할 수 있다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(530), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 11에서 S는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(530), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 11에서 S는 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 11에서 S는 A, K 및 Orn으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 11에서 S는 A, R, K 및 Orn으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 11에서 S는 K 또는 Orn으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 12에서 I는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 12에서 I는 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 12에서 I는 K, Orn 및 2-아미노이소부티르산(Aib)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 13에서 A는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 13에서 A는 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 13에서 A는 2-아미노이소부티르산(AIB)으로 치환된다. 위치 13에 Aib를 갖는 이점은 효능이 상당히 증가될 수 있다는 것이다. 또한, 위치 13의 Aib는 생체내 안정성 또는 물리적 안정성과 같은 펩티드의 안정성을 증가시킬 수도 있다.
서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 12 및 13에서 아미노산 잔기 중 어느 하나의 치환은 GIP 펩티드 유사체의 안정성과 반감기를 추가로 증가시킬 수 있다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 14에서 M은 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 14에서 M은 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 14에서 M은 L, 노르류신(Nle), E, S, K 및 Orn으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 14에서 M은 L, 노르류신 (Nle) 및 K로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환된다. 일부 구현예에서, 위치 14의 아미노산은 L 또는 Nle이다. M은 산화되기 쉽기 때문에, L, Nle 또는 K와 같은 또 다른 아미노산, 예를 들어, L 또는 Nle로 그것을 치환하는 것이 유리할 수 있다.
일부 구현예에서, 위치 14의 아미노산은 L이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 15에서 D는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 15에서 D는 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 15에서 D는 E로 치환된다. 위치 15에 E를 갖는 이점은 효능 및/또는 물리적 안정성, 예를 들어, 용해도가 증가될 수 있다는 것이다. 위치 15의 E는 또한 효능 활성을 예방할 수 있다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 9 및/또는 위치 15에서 D는 E로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 16에서 K는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 16에서 K는 보존적 아미노산 치환으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 16에서 K는 R, A 및 E로 구성되는 그룹에서 선택된 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 16에서 K는 R로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 17에서 I는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 17에서 I는 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 17에서 I는 K 또는 Orn으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 18에서 H는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 18에서 H는 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 18에서 H는 A, R, K 및 Orn으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 18에서 H는 K 또는 Orn으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 11에서 S 및/또는 위치 18에서 H는 K로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 20에서 Q는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 20에서 Q는 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 20에서 Q는 K 또는 Orn으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 21에서 D는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 21에서 D는 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 21에서 D는 E로 치환된다. 위치 21에 E를 갖는 이점은 효능 및/또는 물리적 안정성, 예를 들어, 용해도가 증가될 수 있다는 것이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 24에서 N은 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 24에서 N은 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 24에서 N은 Q, A 및 E로부터 선택된 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 24에서 N은 E로 치환된다. 위치 24에 E를 갖는 이점은 용해도와 같은 물리적 안정성이 증가될 수 있다는 것이다. 그것은 또한 응집에 대한 민감성을 줄일 수 있다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 28에서 A는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 28에서 A는 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 28에서 A는 E로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 29에서 Q는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 29에서 Q는 보존적 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 29에서 Q는 G로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 30에서 K는 임의의 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 30에서 K는 보존적 아미노산 치환으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30 X1-X2), 서열번호 GIP(3-30 X2), 서열번호 GIP(3-30 X1), 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30 X2), 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나, 또는 이의 기능적 변이체의 위치 30에서 K는 R, A, E 및 G로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산, 바람직하게는 R, A 및 G로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 위치 9, 15, 21 및 24의 아미노산 잔기는 모두 개별적으로 A, L, E 및 K로 구성되는 그룹으로부터 선택된 알파-나선 안정화 아미노산 잔기이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능성 변이체가 제공되며, 여기서 상기 GIP 펩티드 유사체는 서열번호 XX, 예를 들어, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나의 아미노산 잔기 3 내지 30 중 어느 하나에서 K에 대한 적어도 하나의 치환 및 E 또는 Aib에 대한 하나의 치환을 포함한다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능성 변이체가 제공되며, 여기서 상기 GIP 펩티드 유사체는 서열번호 XX, 예를 들어, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나의 아미노산 잔기 3 내지 30 중 어느 하나에서 K에 대한 적어도 하나의 치환 및 E 또는 Aib에 대한 하나의 치환을 포함하고, 위치 11, 14 및/또는 18 중 어느 하나에서 아미노산 잔기 중 적어도 하나는 K로 치환되고, 위치 9, 15, 21 및/또는 24 중 어느 하나에서 아미노산 잔기 중 적어도 하나는 E로 치환된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서
위치 5의 아미노산은 T이고;
위치 6의 아미노산은 F이고;
위치 10의 아미노산은 Y이고;
위치 22의 아미노산은 F이고;
위치 23의 아미노산은 V이고;
위치 25의 아미노산은 W이고;
위치 26의 아미노산은 L이고;
위치 27의 아미노산은 L이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서 위치 5의 아미노산은 T이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서 위치 6의 아미노산은 F이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서 위치 7의 아미노산은 I이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서 위치 10의 아미노산은 Y이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서 위치 22의 아미노산은 F이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서 위치 23의 아미노산은 V이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서 위치 25의 아미노산은 W이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서 위치 26의 아미노산은 L이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서 위치 27의 아미노산은 L이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서 위치 29 및 30의 아미노산 잔기는 둘 다 G가 아니다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서 위치 29 및 30의 아미노산 잔기 중 하나만 G이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서 위치 29 및 30의 아미노산 잔기는 Q, E 및 K로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 위치 29의 아미노산은 Q이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 여기서 위치 30의 아미노산은 K이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX) 또는 이의 기능적 변이체가 제공되고, 여기서
위치 3의 아미노산 잔기는 E 또는 글루타르산이거나 부재이고,
위치 4의 아미노산 잔기는 G이거나 부재이고,
위치 5의 아미노산 잔기는 T이고,
위치 6의 아미노산 잔기는 F이고,
위치 7의 아미노산 잔기는 I이고,
위치 8의 아미노산 잔기는 S이고,
위치 9의 아미노산 잔기는 D 또는 E이고,
위치 10의 아미노산 잔기는 Y이고,
위치 11의 아미노산 잔기는 K 또는 S이고,
위치 12의 아미노산 잔기는 I 또는 K이고,
위치 13의 아미노산 잔기는 A 또는 Aib 또는 K이고,
위치 14의 아미노산 잔기는 M, L, Nle 또는 K이고,
위치 15의 아미노산 잔기는 D 또는 E이고,
위치 16의 아미노산 잔기는 K이고,
위치 17의 아미노산 잔기는 I 또는 K이고,
위치 18의 아미노산 잔기는 H 또는 K이고,
위치 19의 아미노산 잔기는 Q이고,
위치 20의 아미노산 잔기는 Q이고,
위치 21의 아미노산 잔기는 D 또는 E이고,
위치 22의 아미노산 잔기는 F이고,
위치 23의 아미노산 잔기는 V이고,
위치 24의 아미노산 잔기는 N, A, Q 또는 E이고,
위치 25의 아미노산 잔기는 W이고,
위치 26의 아미노산 잔기는 L이고,
위치 27의 아미노산 잔기는 L이고,
위치 28의 아미노산 잔기는 A, E 또는 K이고,
위치 29의 아미노산 잔기는 Q, G 또는 K이고,
위치 30의 아미노산 잔기는 K 또는 G이다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX)가 제공되고, 여기서
위치 3의 아미노산은 E 또는 글루타르산이거나 부재이고;
위치 4의 아미노산은 Gly이거나 부재이고;
위치 5의 아미노산은 T이고;
위치 9의 아미노산은 D, E로부터 선택되고;
위치 11의 아미노산은 S, K 및 A로부터 선택되고;
위치 12의 아미노산은 I 및 K로부터 선택되고;
위치 13의 아미노산은 A 및 Aib로부터 선택되고;
위치 14의 아미노산은 M, L 및 Nle로부터 선택되고;
위치 15의 아미노산은 D 및 E로부터 선택되고;
위치 16의 아미노산은 K 및 R로부터 선택되고;
위치 17의 아미노산은 I 및 K로부터 선택되고;
위치 18의 아미노산은 H 및 K로부터 선택되고;
위치 20의 아미노산은 Q 및 K로부터 선택되고;
위치 21의 아미노산은 D 및 E로부터 선택되고;
위치 24의 아미노산은 N, Q 및 E로부터 선택되고;
위치 28의 아미노산은 A 및 E로부터 선택되고;
위치 29의 아미노산은 Q 및 G로부터 선택되고; 및/또는
위치 30의 아미노산은 K, R, G 및 A로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 (서열번호 XX)가 제공되고, 여기서
위치 3의 아미노산은 Glu 또는 글루타르산이거나 부재이고;
위치 4의 아미노산은 Gly이거나 부재이고;
위치 5의 아미노산은 T이고;
위치 6의 아미노산은 F이고;
위치 7의 아미노산은 I이고;
위치 9의 아미노산은 D 및 E로부터 선택되고;
위치 10의 아미노산은 Y이고;
위치 11의 아미노산은 S, K 및 A로부터 선택되고;
위치 12의 아미노산은 I 및 K로부터 선택되고;
위치 13의 아미노산은 A 및 Aib로부터 선택되고;
위치 14의 아미노산은 M, L 및 Nle로부터 선택되고;
위치 15의 아미노산은 D 및 E로부터 선택되고;
위치 16의 아미노산은 K 및 R로부터 선택되고;
위치 17의 아미노산은 I 및 K로부터 선택되고;
위치 18의 아미노산은 H 및 K로부터 선택되고;
위치 20의 아미노산은 Q 및 K로부터 선택되고;
위치 21의 아미노산은 D 및 E로부터 선택되고;
위치 22의 아미노산은 F이고;
위치 23의 아미노산은 V이고;
위치 24의 아미노산은 N, Q 및 E로부터 선택되고;
위치 25의 아미노산은 W이고;
위치 26의 아미노산은 L이고;
위치 27의 아미노산은 L이고;
위치 29의 아미노산은 Q이고; 및/또는
위치 30의 아미노산은 K 또는 R이다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용은 서열번호 (GIP3-30 X1-X2)로 구성되는 GIP 펩티드 유사체를 제공한다:
Figure pct00007
하나의 구현예에서, 본 개시 내용은 서열번호 (GIP3-30 X2)로 구성되는 GIP 펩티드 유사체를 제공한다:
Figure pct00008
하나의 구현예에서, 본 개시 내용은 서열번호 (GIP3-30 X1)로 구성되는 GIP 펩티드 유사체를 제공한다:
Figure pct00009
하나의 구현예에서, 본 개시 내용은 서열번호 (GIP5-30)으로 구성되는 GIP 펩티드 유사체를 제공한다:
Figure pct00010
하나의 구현예에서, 본 개시 내용은 서열번호 (GIP4-30 X2)로 구성되는 GIP 펩티드 유사체를 제공한다:
Figure pct00011
하나의 구현예에서, 본 개시 내용은 서열번호 (GIP4-30)으로 구성되는 GIP 펩티드 유사체를 제공한다:
Figure pct00012
하나의 구현예에서, 본 개시 내용은 GIP 펩티드 유사체를 제공하며, 여기서 위치 3의 아미노산이 부재일 경우 위치 4의 아미노산 잔기는 부재이다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용은 서열번호 (GIP5-30)으로 구성되는 GIP 펩티드 유사체를 제공한다:
Figure pct00013
하나의 구현예에서, 본 개시 내용은 서열번호 (GIP6-30)으로 구성되는 GIP 펩티드 유사체를 제공한다:
Figure pct00014
본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체의 하나의 특징은 Z, Z 펩티드 또는 펩티드 Z로서 지칭되는 모이어티의 존재이다. 본원에 제공된 바와 같이, Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 아미노산 잔기(GKKNDWKHNITQ; 서열번호 Z) 또는 엑센딘-4의 하나 이상의 아미노산 잔기(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; 서열번호 E)를 포함하는 펩티드이다. Z 펩티드의 존재는 GIP 펩티드 유사체의 반감기와 길항 효능을 모두 향상시키기 때문에 유리하다.
본 개시 내용의 하나의 구현예에서, Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 연속 아미노산 잔기(서열번호 Z)로 구성되는다.
본 개시 내용의 하나의 구현예에서, Z는 엑센딘-4의 하나 이상의 연속 아미노산 잔기(서열번호 E)로 구성되는다.
본 개시 내용의 하나의 구현예에서, Z는 엑센딘-4(30-39)의 C-말단의 하나 이상의 연속 아미노산 잔기(PSSGAPPPS; 서열번호 CE30-39)로 구성되는다.
본 개시 내용의 하나의 구현예에서, Z는 엑센딘-4(29-39)의 C-말단의 하나 이상의 연속 아미노산 잔기(GPSSGAPPPS; 서열번호 CE29-39)로 구성되는다.
본 개시 내용의 하나의 구현예에서, Z는 적어도 하나의 G 또는 하나의 P를 포함한다. 이론에 얽매이지 않고, Z가, 예를 들어, 위치 31 및/또는 32에서와 같이 G 또는 P를 포함하는 경우, GIP 펩티드 유사체의 반감기가 증가하고, 이는 GIP 펩티드 유사체의 생체내 안정성을 증가시키는 C-말단으로부터의 분해 감소로 인한 것일 수 있는 것으로 간주된다.
본 개시 내용의 하나의 구현예에서, Z는 적어도 2개의 P를 포함한다.
본 개시 내용의 하나의 구현예에서, Z는 다음으로 구성되는 그룹로부터 선택된 펩티드이다:
- 글리신 또는 프롤린,
- GP, GPS, GPSS, GPSSG, GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP 및 GPSSGAPPPS,
- PS, PSS, PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS,
- GK, GKK, GKKN, GKKND, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ,
- GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP, GPSSGAPPPS, GKKNDW, GKKKDW, GKKNDK GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체, 또는
- PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체.
본 개시 내용의 하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 XX 또는 이의 변이체의 위치 3에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1 또는 서열번호 GIP(3-30)의 위치 3의 아미노산 잔기의 N-말단 아미노 그룹에 부착되지 않는다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 GIP(4-30)X2 또는 서열번호 GIP(4-30)의 위치 4에서 아미노산 잔기의 N-말단 아미노 그룹에 부착되지 않는다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 GIP(5-30)의 위치 5에서 아미노산 잔기의 N-말단 아미노 그룹에 부착되지 않는다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 Z의 아미노산 잔기에 부착되지 않는다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체는 유리 N-말단을 갖는다. 따라서, GIP 펩티드 유사체의 N-말단은 치환되지 않은, 예를 들어, 아세틸 화, 아실화 또는 알킬화되지 않은 아미노(-NH2) 모이어티를 포함한다. 따라서, GIP 펩티드 유사체의 N-말단은 유리 아미노(-NH2) 모이어티를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX의 위치 7 내지 29 중 어느 하나에서 아미노산 잔기에 부착된다. 하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 변이체의 위치 7 내지 29에서 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX의 위치 6 내지 29 중 어느 하나에서 아미노산 잔기에 부착된다. 하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 변이체의 위치 6 내지 29 중 어느 하나에서 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX의 위치 4 내지 29 중 어느 하나에서 아미노산 잔기에 부착된다. 하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 변이체의 위치 4 내지 29 중 어느 하나에서 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 위치 22, 위치 23, 위치 24, 위치 25, 위치 26, 위치 27, 위치 28 또는 위치 29에서 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 hGIP(6-30) 또는 이의 기능적 변이체의 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 위치 22, 위치 23, 위치 24, 위치 25, 위치 26, 위치 27, 위치 28 또는 위치 29에서 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 hGIP(5 -30) 또는 이의 기능적 변이체의 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 위치 22, 위치 23, 위치 24, 위치 25, 위치 26, 위치 27, 위치 28 또는 위치 29에서 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 hGIP(3-30) 또는 이의 기능적 이체의 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 위치 22, 위치 23, 위치 24, 위치 25, 위치 26, 위치 27, 위치 28 또는 위치 29에서 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 또는 이의 기능적 변이체 중 어느 하나의 중간 영역에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 또는 이의 기능적 변이체 중 어느 하나의 위치 11 내지 21 중 어느 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 또는 이의 기능적 변이체 중 어느 하나의 위치 11, 12, 17, 18 및 20 중 어느 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 또는 이의 기능적 변이체 중 어느 하나의 위치 11, 12, 17 및 18 중 어느 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다. 이들 위치 중 어느 하나에서 지방산의 부착은 특히 긴 반감기를 갖고 특히 높은 길항 효능을 갖는 GIP 펩티드 유사체를 초래할 수 있다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 기능적 변이체의 K 잔기 또는 Orn 잔기의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 기능적 변이체의 위치 16에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 기능적 변이체의 위치 16에서 K에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 변이체의 위치 18에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 위치 18의 H는 상기 GIP 펩티드 유사체에서 K 또는 Orn으로 치환되었다. 위치 18에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 지방산을 부착하면 특히 긴 반감기를 갖고 특히 높은 길항 효능을 갖는 GIP 펩티드 유사체를 초래할 수 있다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 변이체의 위치 11에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 위치 11의 S는 상기 GIP 펩티드 유사체에서 K 또는 Orn으로 치환되었다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 변이체의 위치 12에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 여기서 위치 12의 I는 상기 GIP 펩티드 유사체에서 K 또는 Orn으로 치환되었다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 기능적 변이체의 위치 11에서 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 기능적 변이체의 위치 11에서 K에 부착된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 기능적 변이체의 위치 12에서 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 기능적 변이체의 위치 12에서 K에 부착된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 기능적 변이체의 위치 17에서 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 기능적 변이체의 위치 17에서 K에 부착된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 기능적 변이체의 위치 18에서 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나 또는 이의 기능적 변이체의 위치 18에서 K에 부착된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나의 위치 18에서 리신에 부착되고, 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나의 위치 9, 15 및 24에서 적어도 2개의 아미노산은 E이다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 지방산 분자는 GIP 펩티드 유사체의 중간에서, 예를 들어, GIP 펩티드 유사체의 위치 11 내지 18 중 어느 하나에서, 예를 들어, 위치 11 또는 18에서 아미노산에 부착된다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 상기 펩티드는 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30) 중 어느 하나의 유사체이고, 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 서열을 갖고:
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-Z; 서열번호 ; GIP(3-30),
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K],
SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3S ;H18K],
SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3S;K16R;H18K;K30R],
EGTFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [S11K],
EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [I12K],
EGTFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [Q20K],
EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [N24K],
EGTFISDYSIAMDKKHQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [I17K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K;K30G],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAGG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K;Q29G;K30G],
EGTFISEYSIAMEKIKQQEFVQWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;D15E;H18K;D21E;N24Q],
EGTFISEYSIAMEKIKQQDFVQWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;D15E;H18K;N24Q],
EGTFISEYSAibANleEKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;I12Aib;M14Nle;D15E;H18K;N24E],
EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;A13Aib;D15E;H18K;N24E],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K;N24E],
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14L;H18K],
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14Nle;H18K],
EGTFISDYSIAEDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14E;H18K],
EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14K;H18K],
EGTFISDYSIASDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14S;H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQA - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K;N24E;K30A],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLEQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K;A28E],
VGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3V;H18K],
AibGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3Aib;H18K],
PGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3P;H18K],
VETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3V;G4E;H18K],
AibETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3Aib;G4E;H18K],
GETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3G;G4E;H18K],
PETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3P;G4E;H18K],
DTTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3D;G4T;H18K],
GETFISDYAIALDKIKQQDFVEWLLAQG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3G;G4E;S11A;M14L;H18K;N24E;K30G],
GETFISTYSIALDKIKQQDFVEWLLAQG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3G;G4E;D9T;M14L;H18K;N24E],
EGTFISTYKIALDKIHQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9T;S11K; M14L;N24E],
EGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [A13Aib;H18K;N24E],
EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [A13Aib;M14L;H18K;N24E],
EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [A13Aib;M14Nle;H18K;N24E],
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14L;H18K;N24E],
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14Nle;H18K;N24E],
EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14K;H18K;N24E],
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAGG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14Nle;H18K;Q29G;K30G],
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAGG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14Nle;H18K;N24E;Q29G;K30G],
EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;A13Aib;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],
EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;A13Aib;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],
yGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3yGlu;H18K],βGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3βGlu;H18K],
XGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3글루타르산(X);H18K],
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAGG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14L;H18K;N24E;Q29G;K30G],
EGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],
EGTFISEYSIANleEKIKQQEFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],
yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3yGlu(L-이성체);M14Nle;H18K;N24E],
yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3yGlu(D-이성체);M14Nle;H18K;N24E],
βGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3βGlu;M14Nle;H18K;N24E],
XGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3글루타르산(X);M14Nle;H18K;N24E],
βGluGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 GIP(3-30) [E3βGlu; A13Aib; M14Nle; H18K],
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14L;H18K;A28E],
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLEQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14Nle;H18K;A28E], 및
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEGG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14L;H18K;A28E;Q29G;K30G],
상기 펩티드는 상기 서열 중 어느 하나의 위치 4 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고, 상기 펩티드는 C-말단 카르복실화될 수 있다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 상기 펩티드는 hGIP5-30 (서열번호 GIP(5-30))의 유사체이고, 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 서열을 갖고:
TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(5-30)
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(5-30) [S11K],
TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(5-30) [H18K],
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQR - Z; 서열번호 ; GIP(5-30) [S11K;K16R;K30R],
TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(5-30) [I12K],
TFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(5-30) [Q20K], 및
TFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(5-30) [N24K],
상기 펩티드는 상기 서열 중 어느 하나의 위치 4 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고, 상기 펩티드는 C-말단 카르복실화될 수 있다.
하나의 구현예에서, GIP 펩티드 유사체 또는 이의 기능적 변이체가 제공되며, 상기 펩티드는 hGIP6-30 (서열번호 GIP(6-30))의 유사체이고, FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(6-30) [H18K]로 구성되는 그룹으로부터 선택된 서열을 갖고, 상기 펩티드는 상기 서열 중 어느 하나의 위치 4 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고, 상기 펩티드는 C-말단 카르복실화될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체는 C-말단 아미드화된다(-NH2).
하나의 구현예에서, 본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체는 C-말단 카르복실화되고(-COOH), 예를 들어, C-말단은 유리 카르복실산이다.
기능적 변이체- 돌연변이체
하나의 구현예에서, 상기 아미노산 치환 중 하나 이상 또는 모두는 보존적 아미노산 치환 (또는 동의어 치환)이다. 보존적 치환은 측쇄가 유사한 생화학적 특성을 갖고 따라서 펩티드의 기능에 영향을 미치지 않는 아미노산의 치환이다.
본원에 개시된 특정 아미노산 치환은 K 대 R, A, G; E 대 D, S, P, G, V, 2-아미노이소부티르산(Aib), γ-글루탐산(γGlu), D-γ-글루탐산(D-γGlu), β-글루탐산 (βGlu), pyroE (피로글루탐산), 글루타르산; L 대 M; Q 대 E; I 대 V; I 대 L, K, Aib; A 대 S, Aib, E; Y 대 W; K 대 Q; S 대 T, K; N 대 S; M 대 L, Nle, E, S, K; H 대 K; N, I, S, G 대 A; N, I, S 대 T; D 대 E, T; N 대 Q, E; Q 대 R, K, G; G 대 E, T, K이다.
또 다른 구현예에서, 본원에 정의된 기능적 변이체는 알킬 아미노산이 알킬 아미노산으로 치환되고, 방향족 아미노산이 방향족 아미노산으로 치환되고, 황 함유 아미노산이 황 함유 아미노산으로 치환되고, 하이드록시 함유 아미노산이 하이드록시 함유 아미노산으로 치환되고, 산성 아미노산이 산성 아미노산으로 치환되고, 염기성 아미노산이 염기성 아미노산으로 치환되고/되거나 이염기성 모노카르복실산 아미노산이 이염기성 모노카르복실산 아미노산으로 치환되는 서열을 포함한다.
보존적 치환은 생성되는 변이체가 기능적으로 잔류하는 한 서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나로부터 선택된 GIP 펩티드 유사체의 상기 특정 위치 중 어느 하나 이상에 도입될 수 있다. 그러나, 하나 이상의 위치에 비보존적 치환 (비-동의어 치환)을 도입하는 것도 바람직할 수 있다.
서열번호 XX, 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30) 중 어느 하나로부터 선택된 GIP 펩티드 유사체의 변이체의 형성을 유도하는 비보존적 치환은 하나의 구현예에서 i) 실질적으로 극성이 상이한 아미노산 잔기, 예를 들어, 극성 측쇄, 예를 들어, Gly, Ser, Thr, Cys, Tyr, Asn 또는 Gln 또는 하전된 아미노산, 예를 들어, Asp, Glu, Arg 또는 Lys를 갖는 잔기로 치환된 비극성 측쇄(Ala, Leu, Pro, Trp, Val, Ile, Leu, Phe 또는 Met)를 갖거나, 또는 하전된 또는 극성 잔기가 비극성 잔기를 치환하는 잔기; 및/또는 ii) 또 다른 잔기에 의한 Pro 또는 Gly의 치환과 같은 펩티드 백본 배향에 대한 효과가 실질적으로 상이한 아미노산 잔기의 치환; 및/또는 iii) 실질적으로 전하가 상이한 아미노산 잔기의 치환, 예를 들어, 양으로 하전된 잔기, 예를 들어, Lys, His 또는 Arg의 음으로 하전된 잔기, 예를 들어, Glu 또는 Asp로의 치환 (및 반대의 경우도 마찬가지임); 및/또는 iv) 입체적 벌크가 실질적으로 상이 한 아미노산 잔기의 치환, 예를 들어, 최소 측쇄, 예를 들어, Ala, Gly 또는 Ser을 갖는 것의 벌키한 잔기, 예를 들어, His, Trp, Phe 또는 Tyr로의 치환을 포함한다.
하나의 구현예에서, 아미노산의 치환은 그들의 소수성 및 친수성 값 및 전하, 크기 등을 포함하는 아미노산 측쇄 치환체의 상대적 유사성에 기초하여 이루어질 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체 또는 그들의 기능적 변이체 대응물은 단백질성 또는 천연 아미노산, 즉 폴리펩티드에 자연적으로 통합된 22개 아미노산을 포함한다. 이 중, 20개는 범용 유전자 코드로 인코딩되고, 나머지 2개, 셀레노시스테인(Sec, U) 및 피롤리신(Pyl, O)은 독특한 합성 메커니즘에 의해 단백질에 통합된다.
하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체는 하나 이상의 비-천연 아미노산 잔기(비천연, 비단백질성 또는 비표준 아미노산) 또는 아미노산 모방체, 예를 들어, 글루타르산을 포함한다. 비-천연 아미노산은, 예를 들어, 제한 없이, 베타-2-나프틸-알라닌, 트랜스-3-메틸프롤린, 2,4-메타노프롤린, 시스-4-하이드록시프롤린, 오르니틴(Orn), 트랜스-4-하이드록시프롤린, N-메틸글리신, 알로-트레오닌, 메틸트레오닌, 하이드록시에틸시스테인, 하이드록시에틸호모시스테인, 니트로글루타민, 호모글루타민, 피페콜산, 티아졸리딘 카르복실산, 데하이드로프롤린, 3- 및 4-메틸프롤린, 3,3-디메틸프롤린, 3급-류신, 노르류신(Nle), 메톡시닌(Mox), 노르발린, 2-아자페닐알라닌, 3-아자페닐알라닌, 4-아자페닐알라닌 및 4-플루오로페닐알라닌을 포함한다.
하나의 구현예에서, 아미노산 Met는 산화 내성 아미노산 유사체, 예를 들어, 수소 결합 특성이 아니라 소수성 상호 작용에 중요한 아미노산 측쇄의 길이를 보존하는 노르류신(Nle) 또는 Leu; 또는 Nle와 비교하여, Met의 전자적 특성과 더 근접하게 유사한 비정규 아미노산, 메톡시닌(Mox); 또는 Lys로 치환된다.
표준 및/또는 비표준 아미노산은 펩티드 결합에 의해(선형 펩티드 쇄를 형성하기 위해) 또는 비펩티드 결합(예: 아미노산의 가변 측쇄를 통해)에 의해 연결될 수 있다. 바람직하게는, 본원에 정의된 펩티드의 아미노산은 펩티드 결합에 의해 연결된다.
용어 펩티드는 또한 당업계에 공지된 바와 같이 화학적 또는 효소-촉매 반응에 의해 도입된 번역 후 변형을 포함한다. 이들은 하나 이상의 아미노산 잔기의 아세틸화, 인산화, 메틸화, 글루코실화, 당화, 아미드화, 하이드록실화, 탈이민화, 탈아미드화, 카르바밀화 및 황화, 및 또한 리소좀 카텝신, 및 또한 칼파인, 세크레타제 및 매트릭스-메탈로프로테이나제를 포함하는 공지된 프로테이나제에 의한 단백질 분해 변형을 포함한다.
또한, 펩티드의 기능적 등가물은 인간 단백질에서 일반적으로 발생하지 않은 오르니틴과 같은 아미노산(비단백질성)의 유비퀴틴화, 표지화(예: 방사성 핵종, 다양한 효소 등으로), 페길화(폴리에틸렌 글리콜에 의한 유도체화) 또는 삽입 (또는 화학적 합성에 의한 치환)과 같은 화학적 변형을 포함할 수 있다.
입체적으로 유사한 화합물은 펩티드 구조의 핵심 부분을 모방하도록 제형화될 수 있다. 이는 당업자에게 공지된 모델링 및 화학적 설계 기술에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 에스테르화 및 다른 알킬화는, 예를 들어, 디-아르기닌 펩티드 백본의 아미노 말단을 변형하기 위해 사용되어 테트라 펩티드 구조를 모방할 수 있다. 이러한 입체적으로 유사한 모든 작제물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이다. N-말단 및 C-말단 알킬화 및 에스테르화를 갖는 펩티드도 또한 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 글루타르산은 글루탐산을 모방하는 입체적으로 유사한 화합물이다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체의 N-말단 아미노산은 어떠한 화학적 변형도 갖지 않는다. GIP 펩티드 유사체의 N-말단에 있는 아미노 그룹은 자유롭고, 즉 치환되지 않는 것이 유리할 수 있는데, 그 이유는 치환이 GIPR에서 효능 효과를 유발할 수 있기 때문이다.
존재하는 경우, 지방산 또는 링커의 길이를 연장하면 길항 효능을 감소시킬 수 있는 것으로 보인다. 그러나, 위치 13에서 Aib 잔기를 동시에 통합하는 것은, 특히 위치 9, 15, 21 및 24 중 하나 이상에서 E와 조합하여, 예를 들어, 위치 9, 15 및 21 중 하나 이상에서 E와 조합하여 감소된 효능의 일부 또는 전부를 보상하는 것으로 보인다.
지방산 분자의 부착
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 측쇄 아미노-알킬 그룹(-CnH2nNH2)을 갖는 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 측쇄 아미노 그룹(NH2)을 갖는 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 아미노산 잔기의 아미노 그룹(NH2)에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 리신 잔기(Lys, K)의 ε(엡실론) 측쇄 아미노 그룹에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 오르니틴 잔기(Orn)의 δ(델타) 측쇄 아미노 그룹에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자가 부착된 아미노산 잔기는 Lys 및 Orn으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자가 부착된 아미노산 잔기는 Lys이다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX 또는 Orn 아미노산 잔기를 포함하는 기능적 변이체의 Orn 잔기의 델타-아미노 그룹에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 K 잔기의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자가 부착된 아미노산 잔기는 가장 N-말단 아미노산 잔기, 예를 들어, 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX 또는 이의 변이체의 가장 N-말단 아미노산 잔기이고, 여기서 상기 지방산은 N-말단 아미노산의 측쇄에 포함된 아미노 그룹에 부착된다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 직쇄 지방산이다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 분지형 지방산이다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 하나의 지방산을 포함하는 모노아실 지방산 분자이다. 모노아실 지방산 분자는 단지 하나의 카르복실 그룹을 포함하는 지방산 분자이다. 바람직하게는, 카르복실 그룹은 지방산 분자의 한쪽 말단에 위치한다.
예를 들어, GIP 펩티드는 화학식 I에 묘사된 바와 같이, 링커를 통해 모노아실 지방산(예: 헥사데카노일)에 접합될 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00015
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 디아실 지방산 분자이다. 디아실 지방산 분자는 2개의 카르복실 그룹을 포함하는 지방산 분자이다. 바람직하게는, 카르복실 그룹 중 하나 또는 둘 모두는 지방산 분자의 말단 중 하나 또는 각각에 위치한다.
예를 들어, GIP 펩티드는 화학식 II에 도시된 바와 같이, 링커를 통해 "이산(diacid)"으로도 지칭되는 디아실 지방산(예: 15-카르복시-펜타데카노일)에 접합될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00016
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 2개의 지방산을 포함하는 디아실 지방산 분자이다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 2개의 카르복실 작용성 그룹을 함유하는 디아실 지방산 분자이다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 화학식 CH3(CH2)nCO-의 아실 그룹을 포함하고, 여기서 n은 4 내지 24의 정수이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- 및 CH3(CH2)22CO-로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아실 그룹을 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 CH3(CH2)10CO- (라우릴, C12), CH3(CH2)12CO- (미리스토일, C14), CH3(CH2)14CO- (팔미토일, C16), CH3(CH2)16CO- (스테아릴, C18), CH3(CH2)18CO- (아라키딜, C20) 및 CH3(CH2)20CO- (베헤닐, C22)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 (모노)아실 지방산이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 HOOC-CH3(CH2)10CO- (도데카노일, C12), HOOC-CH3(CH2)12CO- (1-테트라데카노일, C14), HOOC-CH3(CH2)14CO- (헥사데카노일, C16), HOOC-CH3(CH2)15CO- (15-카복시-펜타데카노일, C17), HOOC-CH3(CH2)16CO- (옥타데카노일, C18), HOOC-CH3(CH2)17CO- (17-카복시-헵타데카노일, C19), HOOC-CH3(CH2)18CO- (에이코사노일, C20), HOOC-CH3(CH2)19CO- (19-카복시-노나데카노일, C21) 및 HOOC-CH3(CH2)20CO- (베헤닐, C22)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 (디)아실 지방산이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 각각 CH3(CH2)10CO- (라우릴, C12), CH3(CH2)12CO- (미리스토일, C14), CH3(CH2)14CO- (팔미토일, C16), CH3(CH2)16CO- (스테아릴, C18), CH3(CH2)18CO- (아라키딜, C20) 및 CH3(CH2)20CO- (베헤닐, C22)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 2개의 지방산이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 화학식 COOH(CH2) n CO-(디카르복실산)의 아실 그룹을 포함하고, 여기서 n은 4 내지 24의 정수이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 COOH(CH2)14CO- (C16 이산), COOH(CH2)16CO- (C18 이산), COOH(CH2)18CO- (C20 이산) 및 COOH(CH2)20CO- (C22 이산)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아실 그룹을 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 C12, C14, C16, C18, C20 및 C22로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 C14 이산, C16 이산, C18 이산, C20 이산 및 C22 이산으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 팔미토일이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 1,16-헥사데칸디오산/헥사데칸디오산이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 15-카르복시-펜타데카노일이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 스테아릴이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 1,18-옥타데칸디오산/옥타데칸디오산이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 17-카르복시-헵타데카노일이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 아라키딜이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 1,20-에이코산산/에이코산산이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 19-카르복시-노나데카노일이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 베헤닐이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 1,22-도코산산/도코산산이다.
하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 COOH(CH2)14CO-를 포함하거나 이로 구성되는다. 하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 COOH(CH2)16CO-를 포함하거나 이로 구성되는다. 하나의 구현예에서, 상기 지방산 분자는 COOH(CH2)18CO-를 포함하거나 이로 구성되는다.
지방산 분자는 지방산 분자의 카르복실 그룹이 아미노산 잔기의 아미노 그룹과 아미드 결합을 형성하는 방식으로 아미노산 잔기에 직접 부착될 수 있다.
링커를 통한 지방산 분자의 부착
본원의 펩티드에 대한 지방산 분자의 부착은 직접 또는 간접적으로, 즉 링커 또는 스페이서를 통해 발생할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 아미노산 잔기에 직접 부착된다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 아미노산 잔기의 알파-아미노 그룹에 직접 부착되며, 여기서 상기 아미노산 잔기는 N-말단 아미노산 잔기이다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 Lys 잔기의 엡실론-아미노 그룹에 직접 부착된다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 Orn 잔기의 델타-아미노 그룹에 직접 부착된다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 화학식 III에 도시된 바와 같이 링커 또는 스페이서를 통해 아미노산 잔기에 부착된다:
[화학식 III]
Figure pct00017
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 링커 또는 스페이서를 통해 Lys 잔기의 엡실론-아미노 그룹에 부착된다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 지방산 분자는 링커 또는 스페이서를 통해 Orn 잔기의 델타-아미노 그룹에 부착된다.
하나의 구현예에서, 지방산 분자는 링커의 아미노 그룹이 지방산 분자의 카르복실 그룹과 아미드 결합을 형성하는 방식으로 스페이서 (또는 링커)에 의해 아미노산 잔기에 부착될 수 있다.
하나의 구현예에서, 링커는 α,ω- 아미노산이다. 적합한 링커의 예는 석신산, Lys, Glu 또는 Asp, 또는 디펩티드, 예를 들어, Gly-Lys이다. 링커가 석신산인 경우, 이의 하나의 카르복실 그룹은 아미노산 잔기의 아미노 그룹과 아미드 결합을 형성할 수 있고, 이의 다른 카르복실 그룹은 지방산 분자의 아미노 그룹과 아미드 결합을 형성할 수 있다. 링커가 Lys, Glu 또는 Asp인 경우, 이의 카르복실 그룹은 아미노산 잔기의 아미노 그룹과 아미드 결합을 형성할 수 있고, 이의 아미노 그룹은 지방산 분자의 카르복실 그룹과 아미드 결합을 형성할 수 있다. Lys가 링커로 사용되는 경우, 추가의 링커가 일부 경우에 Lys의 ε-아미노 그룹과 지방산 분자 사이에 삽입될 수 있다. 하나의 구현예에서, 이러한 추가의 링커는 Lys의 ε-아미노 그룹 및 지방산 분자에 존재하는 아미노 그룹과 아미드 결합을 형성하는 석신산이다. 다른 링커는 Nε-(γ-L-글루타밀), Nε-(β-L-아스파라길), Nε-글리실 및 Nε-(α- (γ-아미노부타노일))이다.
하나의 구현예에서, 링커는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 모이어티를 포함한다:
a. α-아미노산, γ-아미노산 또는 ω-아미노산,
b. 석신산, Lys, Glu, Asp로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산,
c. 하나 이상의 γ-아미노부타노일(γ-아미노부티르산), γ-Glu (γ-글루탐산), β-Asp (β-아스파라길), β-Ala (β-알라닐) 및 Gly, 및
d. [8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (AEEAcn), 여기서 n은 1 내지 50의 정수, 예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 3 또는 1 내지 2의 정수이다.
하나의 구현예에서, 링커는 친수성 링커이다. 하나의 구현예에서, 링커는 비천연 아미노산 친수성 링커이다.
하나의 구현예에서, 링커는 γ-아미노부타노일 (γ-아미노부티르산), γ-글루타밀 (γ-글루탐산), β-아스파라길, β-알라닐 및 글리실로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 링커는 γ-아미노부타노일 (γ-아미노부티르산), γ-글루타밀 (γ-글루탐산), β-아스파라길, β-알라닐 및 글리실 중 하나 이상을 포함한다.
하나의 구현예에서, 링커는 개별 링커 모이어티의 반복체이다. 하나의 구현예에서, 링커는 동일한 링커 모이어티의 반복체이다. 하나의 구현예에서, 링커는 상이한 링커 모이어티의 반복체이다.
하나의 구현예에서, 링커는 γ-글루탐산이다.
하나의 구현예에서, 링커는 γ-글루탐산-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산 (γ-Glu)-(AEEAc), 또는 이의 반복체이다.
하나의 구현예에서, 링커는 γ-글루탐산-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산 (γ-Glu)-(AEEAcn)의 하나 이상의 반복체를 포함한다.
본원에 개시된 링커의 예는 그들이 링커의 말단 중 어느 하나를 통해 GIP 펩티드 유사체의 아미노산 잔기에 부착될 수 있도록 하는 것이다. 따라서, 예를 들어, 링커가 γ-글루탐산-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산 (γ-Glu)-(AEEAcn)의 하나 이상의 반복체를 포함하는 경우, 상기 링커는 γ-Glu 또는 AEEAcn을 통해 GIP 펩티드 유사체의 아미노산 잔기에 부착될 수 있다.
하나의 구현예에서, 링커는 [γ-글루탐산]-[8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (γ-Glu)-(AEEAcn)이고, 여기서 n은 1 내지 50의 정수이다.
하나의 구현예에서, 링커는 [γ-글루탐산]-[8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (γ-Glu)-(AEEAcn)이고, 여기서 n은 1 내지 50의 정수, 예를 들어, 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50 사이의 정수이다.
하나의 구현예에서, 링커는 [γ-글루탐산]-[8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (γ-Glu)-(AEEAcn)이고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 및 50으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 정수이다.
하나의 구현예에서, 링커는 [8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (AEEAcn)이고, 여기서 n은 1 내지 50의 정수, 예를 들어, 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50 사이의 정수이다.
하나의 구현예에서, 링커는 [8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (AEEAcn)이고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 , 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 및 50으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 정수이다.
하나의 구현예에서, 링커는 [8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (AEEAcn)이고, 여기서 n은 1, 2, 3으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 정수이다.
하나의 구현예에서, 링커는 [γ-글루탐산]-[8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (γ-Glu)-AEEAcn)이고, 여기서 n은 1, 2, 3으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 정수이다.
하나의 구현예에서, 링커는 [γ-글루탐산]-[8-아미노-3,6-디옥사옥탄산] (γ-Glu)-AEEAc 또는 [8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]-[γ-글루탐산](AEEAc-γ-Glu)이다. 예를 들어, GIP 펩티드는 화학식 IV에 도시된 바와 같이 [γ-글루탐산]-[8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]을 통해 지방산(예: 화학식 IV의 C16 또는 팔미트산/팔미토일이지만 임의의 다른 지방산이 사용될 수 있음)에 접합될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00018
화학식 IV: 상기 화학식은 입체화학을 나타내지 않으며, 일반적으로, 달리 명시되지 않는 한, 천연 L-형태가 사용된다.
예를 들어, GIP 펩티드는 화학식 V에 도시된 바와 같이 [8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]- [γ-글루탐산]을 통해 지방산(예: 화학식 IV에서 C16 또는 팔미트산/팔미토일이지만, 임의의 다른 지방산이 사용될 수 있음)에 접합될 수 있다:
Figure pct00019
화학식 V: 상기 화학식은 입체 화학을 나타내지 않으며, 일반적으로, 달리 명시되지 않는 한, 천연 L-형태가 사용된다.
하나의 구현예에서, 링커는 [γ-글루탐산]-[8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]2 (γ-Glu)-(AEEAc)2이다. 예를 들어, 링커는 yGlu-AEEAc-AEEAc- 또는 AEEAc-yGlu-AEEAc- 또는 AEEAc-AEEAc-yGlu-를 포함하거나 이들로 구성될 수 있다.
하나의 구현예에서, 링커는 [γ-글루탐산]-[8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]3 (γ-Glu)-(AEEAc)3이다. 예를 들어, 링커는 yGlu-AEEAc-AEEAc-AEEAc- 또는 AEEAc-yGlu-AEEAc-AEEAc- 또는 AEEAc-AEEAc-yGlu-AEEAc- 또는 AEEAc-AEEAc-AEEAc-yGlu-를 포함하거나 이들로 구성될 수 있다.
본원에 제공된 바와 같이, 1개의 γ-글루탐산 및 1, 2 또는 3개의 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산 모이어티를 포함하거나 이로 구성되는 링커는 γ-Glu 또는 AEEAcn을 통해 GIP 펩티드 유사체의 아미노산 잔기에 부착될 수 있다.
하나의 구현예에서, 링커는 Cys를 제외한 아미노산 잔기이다. 하나의 구현예에서, 링커는 4-Abu이다. 하나의 구현예에서, 링커는 y-아미노부투르산이다.
또 다른 구현예에서, 링커는 디펩티드, 예를 들어, C-말단 아미노산 잔기가 Lys, His 또는 Trp, 바람직하게는 Lys이고, N-말단 아미노산 잔기가 Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gln, Ile, Leu, Val, Phe 및 Pro를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 디펩티드이다. 하나의 구현예에서, 디펩티드 링커는 Gly-Lys이다.
하나의 구현예에서, 링커는 γ-아미노부타노일(γ-아미노부티르산), γ-글루타밀(γ-글루탐산), β-아스파라길, β-알라닐 및 글리실로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티를 포함한다. 하나의 구현예에서, 링커는 γ-아미노부타노일(γ-아미노부티르산), γ-글루타밀(γ-글루탐산), β-아스파라길, β-알라닐,글리실, γ-글루탐산-8-아미노-3,6-디옥사옥탄산(γ-Glu-AEEAcn, 여기서 n은 1 내지 50의 정수이다), Cys를 제외한 아미노산 잔기, 4-Abu, y-아미노부투르산 및 디펩티드 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 링커는 1 내지 7개의 메틸렌 그룹, 바람직하게는 2개의 메틸렌 그룹을 갖는 비분지형 알칸 α,ω-디카르복실산 그룹이며, 이 링커는 부모 펩티드의 아미노 그룹과 지방산 분자의 아미노 그룹 사이에 브릿지를 형성한다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 GIP 펩티드 유사체는 지방산을 포함하고, 지방산 분자는 링커를 통해 아미노산 잔기에 부착되어 링커와 지방산의 조합이 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되도록 한다:
i. 헥사데카노일-γ-Glu-
ii. 헥사데카노일-γ-Glu-γ-Glu-
iii. 헥사데카노일-γ-Glu-AEEAc-
iv. 헥사데카노일-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
v. 헥사데카노일-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
vi. [15-카르복시-펜타데카노일]-γ-Glu-
vii. [15-카르복시-펜타데카노일]-γ-Glu-γ-Glu-
viii. [15-카르복시-펜타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-
ix. [15-카르복시-펜타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
x. [15-카르복시-펜타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
xi. 옥타데카노일-γ-Glu-
xii. 옥타데카노일-γ-Glu-γ-Glu-
xiii. 옥타데카노일-γ-Glu-AEEAc-
xiv. 옥타데카노일-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
xv. 옥타데카노일-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
xvi. [17-카르복시-헵타데카노일]-γ-Glu-
xvii. [17-카르복시-헵타데카노일]-γ-Glu-γ-Glu-
xviii. [17-카르복시-헵타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-
xix. [17-카르복시-헵타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
xx. [17-카르복시-헵타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
xxi. 에이코사노일-γ-Glu-
xxii. 에이코사노일-γ-Glu-γ-Glu-
xxiii. 에이코사노일-γ-Glu-AEEAc-
xxiv. 에이코사노일-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
xxv. 에이코사노일-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
xxvi. [19-카르복시-노나데카노일]-γ-Glu-
xxvii. [19-카르복시-노나데카노일]-γ-Glu-γ-Glu-
xxviii. [19-카르복시-노나데카노일]-γ-Glu-AEEAc-
xxix. [19-카르복시-노나데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
xxx. [19-카르복시-노나데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 GIP 펩티드 유사체는 지방산을 포함하고, 지방산 분자는 링커를 통해 아미노산 잔기에 부착되어 링커와 지방산의 조합이 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되도록 한다:
i. [15-카르복시 펜타데카노일-γGlu
ii. [17-카르복시-헵타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc- 및
iii. [17-카르복시-헵타데카노일]-γGlu-γGlu.
지방산을 갖는 GIP 펩티드
하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 GIP 유사체는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고:
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-3xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C18/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-yGlu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K),
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPP- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(9) [CexH18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPP- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex8) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAP- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex7) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGA- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex6) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSG- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex5) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSS- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex4) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPS- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex3) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGP- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex2) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKG-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-31) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGK-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-32) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKK-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-33) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKN-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-34) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKND-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-35) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-36) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWK-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-37) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKH-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-38) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHN-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-39) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNI-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-40) [H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNIT-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-41) [H18K], EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-42) [H18K],
SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [E3S;H18K],
SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-3xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [E3S;H18K],
SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [E3S;H18K],
SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [E3S;H18K],
SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexE3S;H18K],
SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexE3S;H18K],
SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexE3S;H18K],
SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGRRNDW-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [E3S;K16R;H18K;K30R],
SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGRRNDW-3xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [E3S;K16R;H18K;K30R],
SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGRRNDW-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [E3S;K16R;H18K;K30R],
SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [E3S;K16R;H18K;K30R],
SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexE3S;K16R;H18K;K30R],
SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexE3S;K16R;H18K;K30R],
SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexE3S;K16R;H18K;K30R],
EGTFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K11; 서열번호 GIP(3-36) [S11K],
EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K12; 서열번호 GIP(3-36) [I12K],
EGTFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K20; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexQ20K],
EGTFISDYSIAMDKKHQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K17; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexI17K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu- C18-이산; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K;K30G],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu- C18-이산; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K;Q29G;K30G],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu- C18-이산; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K;Q29G;K30G],
EGTFISEYSIAMEKIKQQEFVQWLLAQKPSSGAPPPS- C16-이산; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexD9E;D15E;H18K;D21E;N24Q],
EGTFISEYSIAMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS- C16-이산; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;D15E;H18K;N24E],
EGTFISEYSAibANleEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;I12Aib;M14Nle;D15E;H18K;N24E],
EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;A13Aib;D15E;H18K;N24E],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [H18K;N24E],
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14L;H18K],
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14L;H18K],
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14Nle;H18K],
EGTFISDYSIAEDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14E;H18K],
EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14K;H18K],
EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14K;H18K],
EGTFISDYSIASDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14S;H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQAPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [H18K;N24E;K30A],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLEAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [H18K;L27E],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLEQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [H18K;A28E],
VGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3V;H18K],
AibGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3Aib;H18K],
PGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3P;H18K],
VETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3V;G4E;H18K],
AibETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3Aib;G4E;H18K],
GETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3G;G4E;H18K],
PETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3P;G4E;H18K],
DTTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3D;G4T;H18K],
GETFISDYAIALDKIKQQDFVEWLLAQGPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 (GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3G;G4E;S11A;M14L;H18K;N24E;K30G],
GETFISTYSIALDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3G;G4E;D9T;M14L;H18K;N24E],
EGTFISTYKIALDKIHQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS- yGlu-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9T;S11K; M14L;N24E],
GETFISDYAIALDKIKQQDFVEWLLAQG(NH2)PSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3G; G4E; S11A; M14L;H18K;N24E;K30G],
EGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [A13Aib;H18K;N24E],
EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [A13Aib;M14L;H18K;N24E],
EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [A13Aib;M14L;H18K;N24E],
EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [A13Aib;M14Nle;H18K;N24E],
EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [A13Aib;M14Nle;H18K;N24E],
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14L;H18K;N24E],
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14L;H18K;N24E],
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14Nle;H18K;N24E],
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14Nle;H18K;N24E],
EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14K;H18K;N24E],
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14Nle;H18K;Q29G;K30G],
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAGGPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14Nle;H18K;N24E;Q29G;K30G],
EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;A13Aib;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],
EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;A13Aib;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],
EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;A13Aib;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],
EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;A13Aib;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],
yGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3yGlu;H18K],
βGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3βGlu;H18K],
XGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3글루타르산(X);H18K],
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAGGPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14L;H18K;N24E;Q29G;K30G],
EGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],
EGTFISEYSIANleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;M14Nle;D15E;H18K;D21EN24E],
yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3yGlu(L-이성체);M14Nle;H18K;N24E],
yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3yGlu(D-이성체);M14Nle;H18K;N24E],
βGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3βGlu;M14Nle;H18K;N24E],
βGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3βGlu;M14Nle;H18K;N24E],
XGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3글루타르산(X);M14Nle;H18K;N24E],
XGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3글루타르산(X);M14Nle;H18K;N24E],
βGluGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3βGlu;A13Aib;M14Nle;H18K],
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 ; GIP(3-30)+Cex(32-39) [H18K;Q29G;K30P]),
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 ; GIP(3-30)Cex(31-39) [M14L;H18K;A28E],
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLEQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K18; 서열번호 ; GIP(3-30)Cex(31-39) [M14Nle;H18K;A28E],
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEGGPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 ; GIP(3-30)Cex(31-39) [M14L;H18K;A28E; Q29G;K30G], AT691,
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK(NH2)PSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 [H18K], AT650
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLEGGPSSGAPPPS- C16-이산/K18; GIP(3-30)+Cex(31-39), AT626
또는 이의 기능적 변이체,
여기서 상기 지방산은 직접 또는 본원에 정의된 바와 같은 링커/스페이서를 통해 부착된다.
그것은 C16이 지방산 CH3(CH2)14CO- (팔미토일)이고, C18이 지방산 CH3(CH2)16CO- (스테아릴)임을 따른다. 접미사 "-이산"은 지방산 분자가 디아실 지방산 분자임을 의미한다. 이러한 접미사는 모노아실 지방산 분자를 지칭하지 않는다.
그것은 C20이 지방산 CH3(CH2)18CO- (아라키딜)임을 따른다. 접미사 "-이산"은 지방산 분자가 디아실 지방산 분자임을 의미한다. 이러한 접미사는 모노아실 지방산 분자를 지칭하지 않는다.
그것은 C22가 지방산 CH3(CH2)20CO- (베헤닐)임을 따른다. 접미사 "-이산"은 지방산 분자가 디아실 지방산 분자임을 의미한다. 이러한 접미사는 모노아실 지방산 분자를 지칭하지 않는다.
하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 GIP 유사체는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKK-y-glu- C16이산/K11 서열번호 GIP(5-33) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW-y-glu- C16이산/K11 서열번호 GIP(5-36) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K11, 서열번호 GIP(5-36) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW(NH2)-2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K11, 서열번호 GIP(5-36) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+yGlu-C18 /K11, 서열번호 GIP(5-36) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW- yGlu-yGlu-C18 /K11, 서열번호 GIP(5-36) [S11K],
TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+yGlu-C18이산/K12 서열번호 GIP(5-36) [I12K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHN-y-glu- C16이산/K11 서열번호 GIP(5-39) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-y-glu- C16이산/K11 서열번호 GIP(5-42) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKG-y-glu- C16이산/K11 서열번호 GIP(5-31) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGK-y-glu- C16이산/K11 서열번호 GIP(5-32) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKN-y-glu- C16이산/K11 서열번호 GIP(5-34) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKND-y-glu- C16이산/K11 서열번호 GIP (5-35) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWK-y-glu- C16이산/K11 서열번호 GIP(5-37) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKH-y-glu- C16이산/K11 서열번호 GIP(5-38) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNI-y-glu- C16이산/K11 서열번호 GIP(5-40) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNIT-y-glu- C16이산/K11 서열번호 GIP(5-41) [S11K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK PSSGAPPPS(NH2)-2xPEG+yGlu- C18-이산/K11; 서열번호 GIP(5-30)+Cex31-39 [S11K],
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGRRNDW-3xAEEAc+y-glu- C16이산/K11; 서열번호 GIP(5-36) [S11K;K16R;K30R;K32R;K33R],
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGRRNDW-3xAEEAc+y-glu- C18이산/K11; 서열번호 GIP(5-36) [S11K;K16R;K30R;K32R;K33R],
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu- C16이산/K11; 서열번호 GIP(5-30)+Cex [S11K;K16R;K30R],
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu- C16이산/K11; 서열번호 GIP(5-30)+Cex [S11K;K16R;K30R],
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu- C18이산/K11; 서열번호 GIP(5-30)+Cex [S11K;K16R;K30R],
TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu- C18이산/K11; 서열번호 GIP(5-30)+Cex [S11K;K16R;K30R],
TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+y-glu- C18이산/K18; 서열번호 GIP(5-36) [H18K],
TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2)- 2xPEG+yGlu- C18-이산/K18; 서열번호 GIP(5-30)+Cex(31-39) [H18K],
TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-yGlu- C16-이산/K18; 서열번호 GIP(5-30)+Cex(31-39) [H18K},
TFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+y-glu- C18이산/K20; 서열번호 GIP(5-36) [Q20K],
TFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQKGKKNDW(NH2)-2xAEEAc+y-glu- C18이산/K20; 서열번호 GIP(5-36) [Q20K],
TFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+y-glu-C18이산/K24; 서열번호 GIP(5-36 [N24K],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS(NH2)-2xPEG+yGlu- C18-이산/K11; 서열번호 GIP(5-30)+Cex(31-39) [S11K;Q29G;K30G],
TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2) 2xPEG+yGlu- C18-이산/K11 AT632, 및
또는 이의 기능적 변이체.
하나의 구현예에서, GIP 유사체는
FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKK-C16이산/K18; 서열번호 GIP(6-33) [H18K],
FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-C16이산/K18; 서열번호 GIP(6-36) [H18K],
FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHN-C16이산/K18; 서열번호 GIP(6-39) [H18K],
FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-C16이산/K18; 서열번호 GIP(6-42) [H18K], 및
FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS- C16이산/K18; 서열번호 GIP(6-30)+Cex [H18K],
또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
여기서 상기 지방산은 직접 또는 본원에 정의된 바와 같은 링커/스페이서를 통해 부착된다.
화합물
본원에 정의된 바와 같은 펩티드를 포함하거나 이로 구성되는 화합물을 제공하는 것이 추가의 측면이다. 하나의 구현예에서, 상기 화합물은 펩티드 단량체(즉, 펩티드의 1개 카피를 포함함)로 제형화되는 반면, 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 펩티드 다량체로 제형화된다.
다량체성 화합물
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 펩티드는 다량체로 제형화된다. 다량체는 다중 펩티드 단량체를 포함하거나 이로 구성되는 단백질이다. 다량체는 일반적으로 비공유 결합과 함께 유지되는 다중 분자의 응집체이다. 이 정의는 공유 결합과 함께 유지되는 일련의 단량체인 중합체로부터 다량체를 구별한다.
본 개시 내용의 펩티드 서열은 하나의 구현예에서, 화학적 결합에 의해 또는 링커 그룹을 통해 본 개시 내용의 또 다른 (동일하거나 동일하지 않은) 펩티드 서열에 연결된다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용의 펩티드는 단량체의 올리고머 또는 다량체로서 제형화되고, 여기서 각 단량체는 본 개시 내용에 따라 정의된 펩티드 서열로서이다.
따라서, 본 개시 내용에 따르면, 다량체성 화합물은 하나의 구현예에서, 본 개시 내용의 2개 이상의 펩티드 서열을 포함하는 중합체이고, 상기 펩티드 서열은 동일하거나 동일하지 않으며, 여기서 2개 이상의 펩티드 서열 중 적어도 하나는 본 개시 내용에 따르는 펩티드이다. 바람직하게는, 두 펩티드 서열은 본 개시 내용에 따르는 펩티드이다.
하나의 구현예에서, 다량체성 화합물은 본 개시 내용에 따르는 2개의 펩티드를 포함하는 이량체이고, 상기 2개의 펩티드는 서로에 대해 동일하거나 동일하지 않다.
또 다른 구현예에서, 다량체성 화합물은 본 개시 내용에 따르는 3개의 펩티드를 포함하는 삼량체이고, 상기 펩티드는 서로에 대해 동일하거나 동일하지 않다.
또 다른 구현예에서, 다량체성 화합물은 본 개시 내용에 따르는 4개의 펩티드를 포함하는 사량체이고, 상기 펩티드는 서로에 대해 동일하거나 동일하지 않다.
하나의 구현예에서, 다량체성 화합물은 사량체성 또는 8량체성 덴드리머와 같은 덴드리머이다. 덴드리머는 반복적으로 분지되고, 대략 구형의 큰 분자이며, 전형적으로 코어 주위에서 대칭성이며, 종종 구형 3차원 형태를 채택한다.
본 개시 내용에 따르는 덴드리머는 4개의 펩티드, 8개의 펩티드, 16개의 펩티드 또는 32개의 펩티드를 포함할 수 있다. 하나의 특정 구현예에서, 상기 덴드리머는 4개의 펩티드(즉, 사량체성 덴드리머) 또는 8개의 펩티드(8량체성 덴드리머)를 포함한다.
일부 특정 구현예에서, 다량체성 화합물은 본 발명의 2개의 동일한 아미노산 서열 (이량체)을 포함하거나, 상기 화합물은 본 개시 내용의 아미노산 서열의 4개의 동일한 카피(사량체성 덴드리머)를 포함한다.
본 개시 내용에 따르는 다량체는 하나의 구현예에서 펩티드 결합 또는 링커 그룹을 통해 2개 이상의 펩티드 단량체를 연결함으로써 제조된다. 하나의 구현예에서, 그들은 리신 잔기와 같은 리신 백본에 연결되거나(각 펩티드 쇄는 단일 리신 잔기에 연결됨), 중합체 담체, 예를 들어, 단백질 담체에 커플링된다. 하나의 구현예에서, 상기 링커 그룹은 복수의 리신 잔기, 예를 들어, 3개, 7개, 15개 및 그 이상의 리신 잔기를 함유하는 리신-기반 덴드리머성 구조에서 보이는 것과 같이 복수의 리신 잔기를 갖는 코어 모이어티를 포함한다. 그러나, 당업자에게 공지된 펩티드 단량체의 임의의 다른 연결이 예상될 수 있다.
하나의 구현예에서, 연결은 펩티드 단량체의 N-말단 및/또는 C-말단에서 일어난다.
하나의 구현예에서, 다음 A) 및 B)로 구성되는 다량체성 화합물이 제공된다:
A) 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체:
- 서열번호 XX의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체:
Figure pct00020
여기서,
X1 및 X2는 개별적으로 임의의 아미노산이거나 생략되고;
상기 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산에서 1개 내지 7개, 예를 들어, 1개 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 가지며,
상기 펩티드는 서열번호 XX 또는 상기 이의 기능적 변이체의 위치 3 내지 29에 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 아미노산 잔기 (GKKNDWKHNITQ; 서열번호 Z) 또는 엑센딘-4의 하나 이상의 아미노산 잔기 (HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; 서열번호 E)를 포함하는 펩티드이고; 및
- 서열번호 hGIP(3-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00021
서열번호 hGIP(5-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00022
및
서열번호 hGIP(6-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00023
또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체:
여기서,
상기 변이체는 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30) 중 어느 하나에서 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 및 서열번호 또는 링커를 포함하거나 포함하지 않고 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30) 중 어느 하나에 1 내지 4개의 아미노산 치환을 갖는 이의 기능적 변이체 중 어느 하나의 위치 4 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는
a. 글리신 또는 프롤린,
b. GP, GPS, GPSS, GPSSG, GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP 및 GPSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
b1. PS, PSS, PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
c. GK, GKK, GKKN, GKKND, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
d. GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP, GPSSGAPPPS, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ, 또는 아미노산 잔기 중의 어느 하나에 1 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
e. PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편이고;
B) 임의로 하나 이상의 링커 그룹.
길항제 특성 및 친화도의 결정
펩티드가 GIPR의 길항제인지 여부를 결정하기 위해, 예를 들어, 펩티드의 IC50을 결정함으로써 당업계에 공지된 방법이 사용될 수 있다. 이것은 용량-반응 곡선을 작제하고 작용제 활성을 역전시키는 데 대한 펩티드의 다른 농도의 효과를 조사함으로써 수행될 수 있다. 작용제는 GIP1-42, 예를 들어, hGIP-1-42 또는 hGIP1-30일 수 있다. GIPR은 hGIPR, rGIPR, mGIPR, 개 GIPR, 돼지 GIPR 또는 마카카 물라타(Macaca mulatta) GIPR일 수 있다. IC50 값은 작용제의 최대 생물학적 반응의 절반을 억제하는 데 필요한 농도를 결정함으로써 소정의 길항제에 대해 계산될 수 있다. 펩티드가 길항제인지 여부를 결정하는 방법은 실시예 4에 기재되어 있지만, 당업계에 공지된 다른 방법도 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 실드 플롯 분석은 GIP 유래 펩티드의 농도가 증가함에 따라 hGIP1-42 cAMP 용량-반응 곡선에서 수행될 수 있다. 이러한 방식으로, 길항제 활성의 유형도 결정될 수 있다.
본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체는 GIPR에 대한 길항 활성을 가짐을 특징으로 한다. 특히, 본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체는 크게 GIP 펩티드(GIP의 잔기 3 내지 29)의 코어에 지방산의 존재뿐만 아니라 GIP 펩티드의 C-말단에서의 신장의 존재로 인해 GIPR의 강력한 길항제이다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체는 GIPR의 길항제이다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체는 세포내 cAMP의 감소를 결정하는 검정, 예를 들어, "물질 및 방법"에 기재된 CisBio cAMP 검정을 통해 및/또는 DiscoveRx cAMP 검정을 통해 측정된 바와 같이, GIPR 활성을 적어도 70%, 예를 들어, 적어도 75%, 예를 들어, 적어도 80%, 예를 들어, 적어도 85%, 예를 들어, 적어도 90%, 예를 들어, 적어도 95%, 예를 들어, 약 100%를 억제하고, 예를 들어, 억제할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체는 적어도 80%, 예를 들어, 적어도 85%, 예를 들어, 적어도 90%, 예를 들어, 적어도 95%, 예를 들어, 적어도 95%, 예를 들어, 약 100%의 GIPR 활성을 억제하고, 여기서 GIPR 활성의 억제는 세포내 cAMP의 감소로서, 예를 들어, "물질 및 방법"에 기재된 CisBio cAMP 검정을 통해 및/또는 DiscoveRx cAMP 검정을 통해 결정된다. 억제율(%)은 Emax 억제율(%)이며, 이는 펩티드가 85%의 Emax를 억제하면 GIPR의 15% 활성이 남아 있음을 의미한다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체는 50nM 이하, 예를 들어, 45nM 이하, 예를 들어, 40nM 이하, 예를 들어, 35nM 이하, 예를 들어, 30nM 이하, 예를 들어, 25nM 이하, 예를 들어, 20nM 이하, 예를 들어, 15nM 이하, 예를 들어, 10nM 이하, 예를 들어, 5nM 이하, 예를 들어, 1 내지 5nM의 IC50에 상응하는 GIPR 길항 활성을 갖고, 여기서 길항 활성("효능"으로 지칭되기도 함)은 세포내 cAMP의 감소를 결정하는 검정, 예를 들어, "물질 및 방법"에 기재된 CisBio cAMP 검정을 통해 및/또는 DiscoveRx cAMP 검정을 통해 측정된다.
GIP 펩티드 유사체와 같은 화합물의 길항 활성을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. GIP 펩티드 유사체와 같은 화합물의 길항 활성을 결정하는 데 사용될 수 있는 예시적인 방법은 본원의 "실시예"에서 찾을 수 있고, 예를 들어, 이러한 방법은 세포내 cAMP를 측정하는 단계 및 GIP 펩티드 유사체에 의한 세포의 치료로부터 생성되는 세포내 cAMP의 감소를 결정하는 단계를 포함한다.
본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체는 또한 GIPR에 대한 효능 활성이 낮거나 전혀 없음을 특징으로 한다. 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 더욱 더 바람직하게는 5% 이하의 효능 활성과 같이 GIPR에 대한 효능 활성이 낮거나 전혀 없는 GIP 펩티드 유사체는 또한 "침묵 길항제"로서 지칭된다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체는 최대 30%, 예를 들어, 최대 25%, 예를 들어, 최대 20%, 예를 들어, 최대 15%, 예를 들어, 최대 10%, 예를 들어, 최대 5%의 GIPR 활성을 자극할 수 있고, 하나의 구현예에서, 본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체는 GIPR에 대한 효능 활성을 갖지 않는다, 즉 약 0%의 GIPR 활성을 자극한다.
GIPR에 대한 GIP 펩티드 유사체의 효능 활성은 길항 활성과 동일한 방식으로 결정될 수 있지만, "재료 및 방법"에 기술된 바와 같이 감소 대신 세포내 cAMP의 증가가 측정된다.
치료 방법
의약으로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 펩티드 또는 상기 펩티드를 포함하는 조성물을 제공하는 것이 또한 한 측면이다.
하나의 구현예에서, 의약으로서 사용하기 위한, 서열번호 XX의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체가 제공된다:
Figure pct00024
여기서,
X1 및 X2는 개별적으로 임의의 아미노산이거나 생략되고;
상기 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산에 1 내지 8개, 예를 들어, 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 XX 또는 상기 이의 기능적 변이체의 위치 3 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 아미노산 잔기(GKKNDWKHNITQ; 서열번호 Z) 또는 엑센딘-4의 하나 이상의 아미노산 잔기(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; 서열번호 E)를 포함하는 펩티드이다.
하나의 구현예에서, 의약으로서 사용하기 위한, 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 GIP 유사체가 제공된다:
서열번호 hGIP(3-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00025
서열번호 hGIP(5-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00026
및
서열번호 hGIP(6-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00027
또는 이의 기능적 변이체,
여기서,
상기 변이체는 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30)의 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30), 또는 링커를 포함하거나 포함하지 않고 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30)의 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 내지 4개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 기능적 변이체 중 어느 하나의 위치 6 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는
글리신 또는 프롤린,
GP, GPS, GPSS, GPSSG, GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP 및 GPSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
PS, PSS, PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
GK, GKK, GKKN, GKKND, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP, GPSSGAPPPS, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ, 또는 아미노산 잔기의 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편이다.
하나의 구현예에서, i) GIP-유도 글루카곤 분비, ii) GIP-유도 인슐린 분비, iii) GIP-유도 소마토스타틴 분비, iv) GIP-유도 글루코스 흡수, v) GIP-유도 지방산 합성 및/또는 지방산 혼입, vi) GIPR의 높거나 증가된 발현 또는 활성, vii) 식후 GIP 방출, viii) 유리 지방산 및/또는 트리글리세리드의 혈청 수준, ix) GIP-유도 식욕 증가, x) GIP-유도 에너지 소비 감소, xi) 장으로부터 영양소 흡수에서의 GIP-유도 증가, xii) GLP-1의 식욕 억제 효과에서의 GIP-유도 감소, xiii) GIP-유도 렙틴 내성 중 하나 이상을 억제하거나 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 서열번호 XX의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체가 제공된다:
Figure pct00028
여기서,
X1 및 X2는 개별적으로 임의의 아미노산이거나 생략되고;
상기 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산에 1 내지 8개, 예를 들어, 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 XX 또는 상기 이의 기능적 변이체의 위치 3 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 아미노산 잔기(GKKNDWKHNITQ; 서열번호 Z) 또는 엑센딘-4의 하나 이상의 아미노산 잔기(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; 서열번호 E)를 포함하는 펩티드이다.
하나의 구현예에서, i) GIP-유도 글루카곤 분비, ii) GIP-유도 인슐린 분비, iii) GIP-유도 소마토스타틴 분비, iv) GIP-유도 글루코스 흡수, v) GIP-유도 지방산 합성 및/또는 지방산 혼입, vi) GIPR의 높거나 증가된 발현 또는 활성, vii) 식후 GIP 방출, viii) 유리 지방산 및/또는 트리글리세리드의 혈청 수준, ix) 골 재흡수의 GIP-유도 감소 중 하나 이상을 억제하거나 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 GIP 유사체가 제공된다:
서열번호 hGIP(3-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00029
서열번호 hGIP(5-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00030
및
서열번호 hGIP(6-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00031
또는 이의 기능적 변이체,
여기서,
상기 변이체는 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30)의 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30), 또는 링커를 포함하거나 포함하지 않고 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30)의 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 내지 4개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 기능적 변이체 중 어느 하나의 위치 6 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는
글리신 또는 프롤린,
GP, GPS, GPSS, GPSSG, GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP 및 GPSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
PS, PSS, PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
GK, GKK, GKKN, GKKND, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP, GPSSGAPPPS, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ, 또는 아미노산 잔기의 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편이다.
하나의 구현예에서, 대사 증후군(metabolic syndrome), 비만(obesity), 전당뇨병(pre-diabetes), 제I형 당뇨병(type I diabetes), 제2형 당뇨병(type 2 diabetes), 인슐린 내성(insulin resistance), 공복 혈당 상승(elevated fasting glucose), 고혈당증(hyperglycemia), 공복 혈청 트리글리세라이드 수준 상승(elevated fasting serum triglyceride levels), 낮은 수준의 초저밀도 지단백질(low levels of very low-density lipoprotein; VLDL), 낮은 고밀도 지단백질(low high-density lipoprotein; HDL) 수준, 이상지질혈증(dyslipidemia), 증가된/감소된 저밀도 지단백질(increased/decreased low-density lipoprotein; LDL), 고콜레스테롤 수준(high cholesterol levels), 지질의 비정상 침착(abnormal deposition of lipids), 심혈관 질환(a cardiovascular disease), 혈압 상승(elevated blood pressure) 및 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 서열번호 XX의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체가 제공된다:
Figure pct00032
여기서,
X1 및 X2는 개별적으로 임의의 아미노산이거나 생략되고;
상기 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산에 1 내지 8개, 예를 들어, 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 XX 또는 상기 이의 기능적 변이체의 위치 3 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 아미노산 잔기(GKKNDWKHNITQ; 서열번호 Z) 또는 엑센딘-4의 하나 이상의 아미노산 잔기(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; 서열번호 E)를 포함하는 펩티드이다.
하나의 구현예에서, 대사 증후군, 비만, 과체중(over-weight), 비만 관련 장애(an obesity-related disorder), 전당뇨병, 제I형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병 관련 장애, 인슐린 내성, 공복 혈당 상승, 고혈당증, 공복 혈청 트리글리세라이드 수준 상승, 낮은 수준의 초저밀도 지단백질(VLDL), 낮은 고밀도 지단백질(HDL) 수준, 이상지질혈증, 증가된/감소된 저밀도 지단백질(LDL), 높은 콜레스테롤 수준, 지질의 비정상 침착, 심혈관 질환, 혈압 상승 및 아테롬성 동맥경화증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 GIP 유사체가 제공된다:
서열번호 hGIP(3-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00033
서열번호 hGIP(5-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00034
및
서열번호 hGIP(6-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00035
또는 이의 기능적 변이체,
여기서,
상기 변이체는 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30)의 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30), 또는 링커를 포함하거나 포함하지 않고 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30)의 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 내지 4개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 기능적 변이체 중 어느 하나의 위치 6 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는
글리신 또는 프롤린,
GP, GPS, GPSS, GPSSG, GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP 및 GPSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
PS, PSS, PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
GK, GKK, GKKN, GKKND, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP, GPSSGAPPPS, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편이다.
하나의 구현예에서, 체중 감소(weight-loss)를 유도하는 방법에 사용하기 위한, 서열번호 XX의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체가 제공된다:
Figure pct00036
여기서,
X1 및 X2는 개별적으로 임의의 아미노산이거나 생략되고;
상기 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산에 1 내지 8개, 예를 들어, 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 XX 또는 상기 이의 기능적 변이체의 위치 3 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 아미노산 잔기(GKKNDWKHNITQ; 서열번호 Z) 또는 엑센딘-4의 하나 이상의 아미노산 잔기(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; 서열번호 E)를 포함하는 펩티드이다.
하나의 구현예에서, 체중 감소를 유도하는 방법에 사용하기 위한, 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 GIP 유사체가 제공된다:
서열번호 hGIP(3-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00037
서열번호 hGIP(5-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00038
및
서열번호 hGIP(6-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00039
또는 이의 기능적 변이체,
여기서,
상기 변이체는 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30)의 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30), 또는 링커를 포함하거나 포함하지 않고 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30)의 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 내지 4개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 기능적 변이체 중 어느 하나의 위치 6 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는
글리신 또는 프롤린,
GP, GPS, GPSS, GPSSG, GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP 및 GPSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
PS, PSS, PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
GK, GKK, GKKN, GKKND, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP, GPSSGAPPPS, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편이다.
하나의 구현예에서,
- 대사 증후군, 비만, 과체중, 비만 관련 장애, 전당뇨병, 제I형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병 관련 장애, 인슐린 내성, 공복 혈당 상승, 고혈당증, 공복 혈청 트리글리세라이드 수준 상승, 낮은 수준의 초저밀도 지단백질(VLDL), 낮은 고밀도 지단백질(HDL) 수준, 이상지질혈증, 증가된/감소된 저밀도 지단백질(LDL), 높은 콜레스테롤 수준, 지질의 비정상 침착, 심혈관 질환, 혈압 상승 및 아테롬성 동맥경화증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 상태를 치료하거나, 또는
- 체중 감소를 유도하거나, 또는
결장암(colon cancer), 신경 내분비암(a neuroendocrine cancer) 및 부신 선종(adrenal adenoma)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 암을 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 사용하기 위한, 서열번호 XX의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체가 제공된다:
Figure pct00040
여기서,
X1 및 X2는 개별적으로 임의의 아미노산이거나 생략되고;
상기 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산에 1 내지 8개, 예를 들어, 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 XX 또는 상기 이의 기능적 변이체의 위치 3 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 아미노산 잔기(GKKNDWKHNITQ; 서열번호 Z) 또는 엑센딘-4의 하나 이상의 아미노산 잔기(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; 서열번호 E)를 포함하는 펩티드이다.
하나의 구현예에서,
- 대사 증후군, 비만, 과체중, 비만 관련 장애, 전당뇨병, 제I형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병 관련 장애, 인슐린 내성, 공복 혈당 상승, 고혈당증, 공복 혈청 트리글리세라이드 수준 상승, 낮은 수준의 초저밀도 지단백질(VLDL), 낮은 고밀도 지단백질(HDL) 수준, 이상지질혈증, 증가된/감소된 저밀도 지단백질(LDL), 높은 콜레스테롤 수준, 지질의 비정상 침착, 심혈관 질환, 혈압 상승 및 아테롬성 동맥경화증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 상태를 치료하거나, 또는
- 체중 감소를 유도하거나, 또는
- 결장암, 신경 내분비암 및 부신 선종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 암을 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 사용하기 위한, 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 GIP 유사체가 제공된다:
서열번호 hGIP(3-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00041
서열번호 hGIP(5-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00042
및
서열번호 hGIP(6-30)으로 구성되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드:
Figure pct00043
또는 이의 기능적 변이체,
여기서,
상기 변이체는 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30)의 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
상기 펩티드는 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30), 또는 링커를 포함하거나 포함하지 않고 서열번호 hGIP(3-30), 서열번호 hGIP(5-30) 및 서열번호 hGIP(6-30)의 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1 내지 4개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 기능적 변이체 중 어느 하나의 위치 6 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
Z는
글리신 또는 프롤린,
GP, GPS, GPSS, GPSSG, GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP 및 GPSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
PS, PSS, PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편,
GK, GKK, GKKN, GKKND, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP, GPSSGAPPPS, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편, 또는
PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단편이다.
하나의 특정 구현예에서, 비만을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체가 제공된다.
하나의 특정 구현예에서, 제I형 및 제II형 진성 당뇨병을 포함하는 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체가 제공된다.
하나의 특정 구현예에서 인슐린 내성을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체가 제공된다.
암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체를 제공하는 것이 추가의 측면이다.
비만 관련 장애는 음식 섭취 증가, 식욕 증가, 폭식, 신경성 과식증, 항정신병 약제 또는 스테로이드 투여에 의해 유발된 비만, 위 운동성 감소/증가, 위 배출 지연/증가, 신체 이동성 감소, 골관절염(osteoarthritis), 이상지질혈증, 증가된/감소된 저밀도 지단백질(LDL), 높은 콜레스테롤 수준 및 지질의 비정상 침착 중 어느 하나일 수 있다.
일부 구현예에서, 이상지질혈증, 증가된/감소된 저밀도 지단백질(LDL), 콜레스테롤, 및 지질의 비정상 침착은 지방산 대사 장애로서 지칭된다.
당뇨병 관련 장애는 내당능 장애(impaired glucose tolerance; IGT), IGT에서 제2형 당뇨병으로의 진행, 비인슐린 필요 제2형 당뇨병에서 인슐린 필요 제2형 당뇨병으로의 진행, 베타 세포 기능 감소, 베타 세포 질량 감소, 베타 세포 아폽토시스 증가, 베타 세포에 대한 글루코스 민감도 감소 중 어느 하나일 수 있다.
심혈관 질환은 관상 동맥 심장 질환(coronary heart disease), 심근 경색증(myocardial infarction), 재관류 손상(reperfusion injury), 뇌졸중(stroke), 뇌허혈(cerebral ischemia), 좌심실 비대(left ventricular hypertrophy), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 고혈압(hypertension), 본태성 고혈압(essential hypertension), 급성 고혈압 응급(acute hypertensive emergency), 심근병증(cardiomyopathy), 심장 기능 부전(heart insufficiency), 운동 불내성(exercise intolerance), 급성 및/또는 만성 심부전(acute and/or chronic heart failure), 부정맥(arrhythmia), 심장 부정맥(cardiac dysrhythmia), 신카피(syncopy), 협심증(angina pectoris), 심장 우회(cardiac bypass) 및/또는 스텐트 재폐색(stent reocclusion), 간헐적 파행(intermittent claudication)(아테롬성 동맥경화증 장애로도 지칭됨), 확장기 기능 장애(diastolic dysfunction) 및 수축기 기능 장애(systolic dysfunction), 및 이들의 조합 중 어느 하나 일 수 있다..
하나의 구현예에서, 암은 결장암, 신경 내분비암 및 부신 선종으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
골밀도 장애 (또는 골 용적 장애)를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체를 제공하는 것이 추가 측면이다.
하나의 구현예에서, 골 세포의 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체가 제공된다. 하나의 구현예에서, 골 재흡수에서 GIP-유도 식후 감소를 억제하는 (또는 길항하는) 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 펩티드가 제공된다. 하나의 구현예에서, 골암의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 펩티드가 제공된다.
하나의 구현예에서, 골밀도 (또는 용적) 장애는 골다공증(osteoporosis), 낮은 골밀도 및/또는 감소된 골 용적을 특징으로 하는 장애, 높은 골밀도 및/또는 증가된 골 용적을 특징으로 하는 장애 및 골다공증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
장애의 측면을 특성화 또는 조사하고/하거나 장애와 관련된 인간 생리학의 측면을 특성화 또는 조사하는 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 GIP 펩티드 유사체를 제공하는 것이 추가 측면이고, 여기서 상기 장애는 하나의 구현예에서, 대사 증후군, 비만, 진성 당뇨병, 인슐린 내성, 본원에 정의된 바와 같은 비만 관련 장애 또는 본원에 정의된 바와 같은 당뇨병 관련 장애로부터 선택된다. 다른 측면에서, 본 발명은 결장암 또는 부신 선종과 같은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 높은 골밀도 및/또는 증가된 골 용적 또는 골다공증을 특징으로 하는 골밀도 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 아테롬성 동맥 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 대사 증후군, 비만, 과체중, 진성 당뇨병, 인슐린 내성, 본원에 정의된 바와 같은 비만 관련 장애, 또는 본원에 정의된 바와 같은 당뇨병 관련 장애; 결장암 또는 부신 선종과 같은 암; 높은 골밀도 및/또는 증가된 골 용적을 특징으로 하는 골밀도 장애와 같은 골밀도 장애; 또는 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법이 제공되며; 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 펩티드를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 지칭된 바와 같이 필요한 개체는 본 개시 내용에 따르는 펩티드 또는 약제학적 조성물의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 개체이다. 이러한 개체는 대사 증후군, 및/또는 대사 장애, 예를 들어, 비만, 과체중, 당뇨병, 인슐린 내성, 본원에 정의된 바와 같은 비만 관련 장애, 또는 본원에 정의된 바와 같은 당뇨병 관련 장애, 암, 예를 들어, 결장암 또는 부신 선종, 골밀도 장애로 고통 받을 수 있거나 이로 인해 고통 받을 위험에 있을 수 있다. 개체는 임의의 인간, 남성 또는 여성, 유아, 중년 또는 노인일 수 있다. 개체에서 치료되거나 예방되어야 할 장애는 개체의 나이, 개체의 일반적 건강 상태, 개체를 치료하는 데 사용되는 의약 및 개체가 대사 증후군을 앓았거나 유발했을 수 있는 질환 또는 장애 및/또는 비만, 과체중, 당뇨병, 인슐린 내성, 본원에 정의된 바와 같은 비만 관련 장애, 또는 본원에 정의된 바와 같은 당뇨병 관련 장애, 결장암 또는 부신 선종과 같은 암, 아테롬성 동맥경화증, 골밀도 장애로 고통을 받은 이전 병력이 있는지 여부에 관한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료될 장애는 GIP-유도 글루카곤 분비, GIP-유도 인슐린 분비, GIP-유도 소마토스타틴 분비, GIP-유도 글루코스 흡수, GIP-유도 지방산 합성 및/또는 지방산 혼입, GIPR의 높은 발현 및/또는 활성, 식사 후 GIP의 방출에 연결되고; 여기서 용어 "높은"은 치료를 필요로 하지 않은 개체에서 관찰된 상응하는 수준보다 더 높은 수준을 지칭하는 것으로 해석되어야 한다.
(펩티드) 제조 방법
본 개시 내용에 따르는 펩티드는 당업계에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 따라서, GIP 유래 펩티드는 용액 합성 또는 메리필드형 고체상 합성과 같은 표준 펩티드 제조 기술에 의해 제조될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 정의된 펩티드는 비천연 펩티드이고; GIP(1-42)와 같은 천연 단백질 고유 GIP로부터 유래된다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 펩티드는 혈청과 같은 천연 공급원으로부터 정제된다. 단백질 정제는 복잡한 혼합물에서 단일 유형의 단백질을 단리하는 것으로 의도된 일련의 과정이다. 출발 물질은 일반적으로 생물학적 조직이다. 정제 과정의 다양한 단계는 단백질을 한정하는 매트릭스에서 단백질을 제거하고, 혼합물의 단백질과 비단백질 부분을 분리하고, 마지막으로 목적하는 단백질을 다른 모든 단백질로부터 분리할 수 있다. 분리 단계는 (예를 들어) 단백질 크기, 물리화학적 특성, 결합 친화도 및 생물학적 활성의 차이를 활용할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 펩티드는 합성적으로 제조되거나 생산된다.
펩티드의 합성 생산 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 합성 펩티드를 생산하기 위한 상세한 설명뿐만 아니라 실용적인 조언은 문헌(참조: Synthetic Peptides: A User's Guide (Advances in Molecular Biology), Grant G. A. ed., Oxford University Press, 2002, 또는 Pharmaceutical Formulation: Development of Peptides and Proteins, Frokjaer and Hovgaard eds., Taylor and Francis, 1999)에서 찾을 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 펩티드 또는 펩티드 서열은 특히, 서열 보조 펩티드 합성(SAPS) 방법에 의해, 용액 합성에 의해, 고체상 펩티드 합성(SPPS), 예를 들어, 메리필드형 고체상 합성에 의해, 재조합 기술(상기 숙주 세포에서 발현을 지시할 수 있는 제2 핵산과 작동 가능하게 결합된 펩티드를 인코딩하는 제1 핵산 서열을 포함하는 숙주 세포에 의한 생산)에 의해 또는 효소 합성에 의해 합성적으로 생산된다. 이들은 당업자에게 익히 공지되어 있다.
펩티드는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 또는 3급-부틸옥시카르보닐(Boc)을 Na-a-아미노 보호 그룹으로 사용하고 측쇄 작용기에 적합한 공통 보호 그룹을 사용하여 완전 자동화된 펩티드 합성기에서 배치 방식으로 합성될 수 있다.
예를 들어, 역상 HPLC에 의한 정제 후, 펩티드는, 예를 들어, 사이클릭 또는 C- 또는 N-말단 변형된 아이소폼을 수득하기 위해 추가로 처리될 수 있다. 사이클릭화 및 말단 변형을 위한 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 펩티드는 단량체 또는 다량체, 예를 들어, 이량체 또는 사량체로 합성될 수 있다.
약제학적 조성물 및 제형
본 개시 내용의 생물 활성제는 원료 화학 물질 (펩티드)로 투여될 수 있지만, 때때로 그들을 약제학적 제형의 형태로 제시하는 것이 바람직하다. 이러한 약제학적 제형은 약제학적 조성물, 약제학적으로 허용되는 조성물 또는 약제학적으로 안전한 조성물로서 지칭될 수 있다.
따라서, 본 발명의 생물 활성제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 제형이 추가로 제공된다. 약제학적 제형은, 예를 들어, 문헌(참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2005, Lippincott, Williams & Wilkins)에 기재된 바와 같은 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
제조될 수 있는 본 펩티드 화합물의 약제학적으로 허용되는 염도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 이러한 염은 약제학적 용도로의 적용에서 허용되는 것이다. 이는 염이 부모 화합물의 생물학적 활성을 유지하고 염이 질환을 치료하는데 있어서의 적용 및 사용에서 부적절하거나 해로운 영향을 미치지 않을 것임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 표준 방식으로 제조된다. 부모 화합물이 염기인 경우, 적합한 용매 중 과량의 유기산 또는 무기산으로 처리된다. 부모 화합물이 산인 경우, 적절한 용매 중 무기 또는 유기 염기로 처리된다.
본원에 개시된 펩티드 화합물은 경구, 직장 또는 비경구 (피하 포함) 경로에 의해서든 유효량으로 알칼리 금속 또는 이의 알칼리 토금속 염의 형태로 동시에, 동시에 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 특히 및 바람직하게는 이의 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기산, 예를 들어, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 아릴설폰산으로부터 유래된 것들을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시 내용에 따르는 펩티드는 아세테이트 염, HCl (하이드로클로라이드) 염 또는 TFA (트리플루오로아세테이트) 염으로 제형화된다.
투여 및 용량
본 개시 내용에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 펩티드 또는 펩티드를 포함하는 조성물은 치료를 필요로 하는 개체에게 약제학적 유효량 또는 치료학적 유효량으로 투여된다. 용량 요건은 사용되는 특정 약물 조성물, 투여 경로 및 치료될 특정 대상체에 따라 달라질 수 있으며, 이는 대상체의 체중 및 일반적인 상태뿐만 아니라 장애의 중증도 및 종류에 따라 달라진다. 또한, 펩티드 화합물의 개별 용량의 최적량 및 간격은 치료될 상태의 성질 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료될 특정 환자에 의해 결정되고, 이러한 최적 조건은 통상적인 기술에 의해 결정될 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 또한, 최적의 치료 과정, 즉 정의된 일 수 동안 하루에 제공된 화합물의 투여 회수가 통상적인 치료 결정 시험 과정을 사용하여 확인될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다.
하나의 구현예에서, 생물 활성제는 1일 적어도 1회, 예를 들어, 1일 1회, 예를 들어, 1일 2회, 예를 들어, 1일 3회, 예를 들어, 1일 4회, 예를 들어, 1일 5회 투여된다.
투여량은 또한 간헐적 간격 또는 간격으로 투여될 수 있으며, 이에 의해 투여량은 매일 투여되지 않는다. 오히려 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다, 5일 마다, 6일 마다, 매주, 2주 마다, 3주 마다, 4주 마다, 5주 마다, 6주 마다, 또는 그 범위 내의 간격(예: 2 내지 4주 마다 또는 4 내지 6주 마다)으로 1회 이상의 투여량이 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, 투여량은 매주 1회, 예를 들어, 매주 1회, 예를 들어, 주당 1회 투여량으로 투여된다.
투여 경로
바람직한 투여 경로는 치료될 대상체의 일반적인 상태 및 연령, 치료될 상태의 특성, 신체에서 치료될 조직의 위치 및 선택된 활성 성분에 따라 달라진다는 것이 이해될 것이다.
전신 치료
본 개시 내용에 따르는 전신 치료를 위해, 투여 경로는 궁극적으로 목적하는 작용 부위를 표적화하기 위해 생물 활성제를 혈류에 도입할 수 있다.
이러한 투여 경로는 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 장 경로(경구, 직장, 비강, 폐, 협측, 설하, 경피, 갑골내 및 복강내 투여 포함) 및/또는 비경구 경로(피하, 근육내, 척수강내, 뇌내, 정맥내 및 피내 투여 포함)이다.
비경구 투여
비경구 투여는 경구/장 경로가 아닌 임의의 투여 경로이고, 이로써 의약이 간에서 1차 통과 분해를 피한다. 따라서, 비경구 투여는 임의의 주사 및 주입, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입, 예를 들어, 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 피하 투여를 포함한다. 또한, 비경구 투여는 흡입 및 국소 투여를 포함한다.
따라서, 생물학적 활성 물질이 제공될 동물의 임의의 점막, 예를 들어, 코, 질, 눈, 입, 생식기, 폐, 위장관, 또는 직장, 바람직하게는 코의 점막, 또는 입을 교차하여 국소적으로 투여될 수 있고, 따라서 비경구 투여는 또한 협측, 설하, 비강, 직장, 질 및 복강내 투여뿐만 아니라 흡입 또는 설치에 의한 폐 및 기관지 투여를 포함할 수 있다. 또한, 약제는 피부를 교차하여 국소적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 유리한 구현예에 따르면, GIP 유사체는 피하 투여된다.
국소 치료
본 발명에 따르는 생물 활성제는 하나의 구현예에서 국소 치료로서 사용될 수 있으며, 즉 작용 부위(들)에 직접 도입될 수 있다. 따라서, 생물 활성제는 피부 또는 점막에 직접 적용될 수 있거나, 생물 활성제는 작용 부위, 예를 들어, 병든 조직 또는 병든 조직으로 직접 이어지는 말단 동맥에 주입될 수 있다. 이러한 투여 형태는 바람직하게는 혈액 뇌 장벽을 피한다.
부품 키트
본 개시 내용은 또한 상기 기재된 하나 이상의 생물 활성제 및 적어도 하나의 추가 또는 추가의 성분, 예를 들어, 하나 이상의 제2 활성 성분을 포함하는 부품 키트에 관한 것이다.
참고 문헌
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예
본 실시예는 다음과 같은 결론을 뒷받침한다:
1) 특정 부위의 개별 아미노산 치환은 개선된 길항 프로파일을 초래한다.
2) 여러 아실화 부위는 GIP(3-30) + 연장 및 GIP(5-30) + 연장 모두에 대한 큰 잠재력을 보여준다.
3) GIP(1-42) 또는 엑센딘-4로부터 C-말단 아미노산 잔기로 연장하면 길항 효과 및/또는 연장된 생체내 반감기 및/또는 선택성과 같은 개선된 효과를 초래한다.
4) 본 발명의 구현예에 따르는 GIP 펩티드 유사체는 증가된 용해도와 같은 증가된 물리적 안정성을 갖는다.
5) 본 발명의 구현예에 따르는 GIP 펩티드 유사체는 GIPR에서 효능 활성이 감소되거나 전혀 없다.
재료 및 방법
GIP(3-30) 및 GIP(5-30) 펩티드 그 자체의 생성 및 작용은 WO 2016/034186에 개시되어 있다.
재료
인간 GIP(1-42)는 Bachem, Bubendorf, Switzerland (H5645)에서 구입했으며, 나머지 리간드는 Casio™, Lyngby, Denmark 및 Almac Group, Craigavon, United Kingdom, Peptides & Elephants GmbH, Henningsdorf, Germany 및 WuXi AppTec, China에 의해 합성되었다. 인간 GIP 수용체의 cDNA는 Origene, Rockville, USA (SC110906)에서 구입하고, pCMV-Script 벡터로 클로닝했다. 요오드화된 인간 GIP(1-42)는 PerkinElmer Life Sciences, Skovlunde, Denmark(NEX402025UC)에서 구입했다.
동물
괴팅겐 미니-피그 또는 수컷 위스타 래트는 보건 및 의료 과학부의 동물 시설에 수용되었다.
형질 감염 및 조직 배양
COS-7 세포는 10% 태아 소 혈청, 2mM 글루타민, 180unit/ml 페니실린 및 45g/ml 스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 1885에서 10% CO2 및 37℃에서 배양시켰다. cAMP 축적 및 경쟁 결합을 위한 COS-7 세포의 일시적 형질 감염은 클로로퀸46-47을 첨가한 인산칼슘 침전 방법을 사용하여 수행되었다.
cAMP 검정
대안 1 (또한 DiscoveRx 검정으로 지칭됨):
인간 GIP 수용체를 발현하는 일시적 형질 감염된 COS-7 세포를 3.5*104/웰 의 밀도로 백색 96-웰 플레이트에 시딩했다. 다음 날, 세포를 Hepes 완충 식염수(HBS) 완충제로 2회 세척하고, HBS 및 1mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)과 함께 37℃에서 30분 동안 배양했다. 효능 특성을 시험하기 위해, 리간드를 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 배양했다. 길항 특성을 시험하기 위해, 세포는 작용제를 첨가하기 전에 10분 동안 길항제와 함께 사전 배양한 다음, 추가 20분 동안 배양했다. HitHunterTM cAMP XS 검정(DiscoveRx)은 제조업체의 지침에 따라 수행했다.
대안 2 (또한 CisBio 검정으로서 지칭됨):
인간 GIP 수용체에 대한 화합물의 시험관내 기능적 활성은 또한 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK-293 세포에서 결정될 수 있다. 검정 당일, 세포를 20mM HEPES (Gibco, 15630-106), 0.1% 플루로닉 F-68 (Gibco, 24040-032) 및 0.1% 카제인 (Sigma, C4765)이 보충된 HBSS 완충제 (Gibco, 14025-50)에 재현탁시키고, 5000개 세포/웰의 밀도로 384-웰 플레이트에 플레이팅했다. 본 개시 내용의 GIP 펩티드 유사체를 20mM HEPES, 0.1% 플루로닉, 0.1% 카제인 및 500uM IBMX가 보충된 HBSS 완충제에서 희석시켰다. 길항 특성을 시험하기 위해, 시험될 GIP 펩티드 유사체를 각각 독립적으로 세포에 첨가하고, 37℃에서 20분 동안 배양한 후, 작용제(GIP1-42)를 EC50 농도로 첨가하고, 후속적으로 37℃에서 30분 동안 배양한다. 세포내 cAMP에서 생성되는 감소는 CisBio cAMP Dynamic 2 HTRF 검정 키트를 사용하여 정량적으로 결정되었다. 검정은 세포에 의해 생성된 천연 cAMP와 크립테이트 표지된 항체에 대한 결합을 위해 염료 d2로 표지된 cAMP 사이의 경쟁을 기반으로 한다. 특정 신호(즉, 에너지 전달 신호)는 샘플 중 cAMP 농도에 반비례한다.
키트에 제공된 용해 완충제에서 모두 희석된 cAMP-d2 접합체 및 항체 항-cAMP-크립테이트를 제조업체의 프로토콜에 따라 세포에 첨가했다. 생성되는 경쟁 검정은 실온에서 60분 동안 배양하였고, 신호는 320nM에서 여기 및 665nM 및 620nM에서 방출로 PerkinElmer Envision® 기기를 사용하여 검출되었다. HTRF 비율(665nm/620nm에서 방출* 10,000)은 존재하는 cAMP의 양에 반비례하며, cAMP 표준 곡선을 사용하여 웰당 nM cAMP로 변환된다. 용량-반응 곡선은 GraphPad Prism의 비선형 회귀 분석(4-로지스틱 매개 변수 방정식)을 사용하여 피팅되었으며, 이에 따라 plC50 값이 추정되었다. GIP 수용체에서 효능 특성을 시험하기 위해, 화합물을 희석하고 상기 기재된 바와 같이 세포에 첨가하고 37℃에서 30분 동안 배양했다. 세포내 cAMP의 생성되는 증가는 상기 기재된 바와 같은 CisBio cAMP Dynamic 2 HTRF 검정 키트를 사용하여 결정되었다.
괴팅겐 미니피그에서 추정된 제거 반감기(T 1/2 )
2-3 괴팅겐 미니피그에게 본 발명의 GIP 유사체 중 하나(1-10nmol/kg, 총 용적 2-6mL)를 피하 투여하고, 혈액 샘플을 중앙 정맥 카테터로부터 피하 투여 전 및 피하 투여 후 최대 432시간까지 수집했다. 카테터는 샘플 사이에서 식염수와 헤파린으로 플러슁했다. 혈액을 차가운 EDTA 튜브에 수집하고, 원심 분리하고, 혈장을 -20℃ 대기 중인 분석에 유지시켰다.
위스타 래트에서 추정된 제거 반감기(T 1/2 )
3마리의 위스타 래트에게 본 발명의 GIP 유사체 중 하나(7nmol/kg, 총 투여량 용적 1ml/kg)를 정맥내 투여하고, 혈액 샘플은 투여 전과 투여 후 72시간까지 꼬리 끝에서 수집했다. 혈액을 차가운 EDTA 튜브에 수집하고, 원심 분리하고, 혈장을 -20℃ 대기 중인 분석에 유지시켰다.
변형된 GIP 펩티드 유사체의 혈장 농도의 결정
본 발명에 따르는 GIP 유사체의 괴팅겐 미니-피그 또는 수컷 위스타 래트 혈장 농도는 방사 면역 검정(RIA) 또는 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC/MS)에 의해 분석되었다. RIA 기반 결정을 위해, GIP(1-30)NH2의 중간 영역 또는 GIP(1-30)NH2의 아미드화된 C-말단에 특이적인 토끼에서 사육된 폴리클로날 인-하우스 항체인 항혈청 Ab95234, Ab95235 또는 Ab95236을 사용하여 유사체의 면역 반응성을 결정했다. LC/MS 기반 결정을 위해, 혈장 샘플은 3부의 에탄올을 첨가한 다음 철저히 혼합하여 침전시켰다. 상청액의 원심 분리 및 희석 후, 샘플을 LC-MS/MS로 분석하고, 9-점 검량선과 비교하였다. 검량선은 괴팅겐 미니피그의 나이브 혈장 매트릭스에서 제조했다. LC/MS는 Red Glead Discovery AB, Lund, Sweden에 의해 수행했다.
데이터 분석
IC50, EC50 및 Emax 값은 비선형 회귀에 의해 결정되었다. 이들은 GraphPad Prism 6.0 소프트웨어(GraphPad, San Diego, California, USA) 및 Microsoft Excel™을 사용하여 수행되었다. 제거 T½을 포함한 약동학적 매개 변수는 소프트웨어 PK 솔루션 2.0(Summit Research services, US)으로 계산되었다.
실시예 1- GIP(1-42) 또는 엑센딘-4로부터 1 내지 12개의 C-말단 아미노산 잔기로 연장된 인간 GIP(3-30) 및 GIP(5-30)의 길항 특성은 여분의 C-말단 아미노산 잔기의 첨가 후 보존되거나 개선된다
T½뿐만 아니라 길항 활성에 대한 GIP(3-30) 및 GIP(5-30)에 1 내지 12개의 여분의 C-말단 아미노산 잔기의 첨가 효과는 이하 기재된 바와 같이 시험했다. GIP 유사체는 또한, 예를 들어, 위치 11, 12, 17, 18 또는 20에서 링커를 포함하거나 포함하지 않고 아실화되었으며, 여기서 세린-11, 이소류신-12, 이소류신-17, 히스티딘-18 또는 글루타민-20은 이전에 리신으로 치환되었다.
결과:
위치 18에서 C16 이산으로 지질화된 GIP(3-36) 유사체, 예를 들어, AT361은, 예를 들어, AT158과 비교하여 2nM의 개선된 IC50 값을 나타낸다. AT361은 또한 31 시간의 매우 높은 T1/2을 가졌다. 반감기는 단지 14시간의 반감기를 갖는 AT158과 같은 위치 18에서 C16 이산으로 지질화된 유사체 GIP(3-30) 변이체와 비교하여 놀랍도록 길다. 긴 반감기는, 예를 들어, AT361이 N-말단에 유리 아민 그룹을 갖기 때문에 N-말단에서 N-캡핑 또는 다른 유형의 안정화 없이 달성된다.
예를 들어, AT631과 같은 엑센딘-4의 C-말단 부분으로부터의 GIP(3-30)+아미노산은 일반적으로 매우 강력한 길항제였다. AT631은, 예를 들어, AT158과 비교하여 1.9nM의 개선된 IC50-값을 나타냈다. AT631의 반감기는 또한 56시간의 매우 긴 T½이 결정되었기 때문에 생체내에서 30시간 이상이며, 예를 들어, C16 지방산을 또한 갖는 AT158(도 1 참조) 또는 리라글루타이드와 비교하여 놀랍도록 길다. 긴 반감기는. 예를 들어, AT631이 N-말단에 유리 아민 그룹을 갖기 때문에 N-말단에서 N-캡핑 또는 다른 유형의 안정화 없이 달성된다.
C-말단 연장을 갖는 GIP(3-30) 길항제를 함께 취하면, 예를 들어, AT361 및 AT631은 PCT/EP2018/064355에 보고된 것보다 더 나은 길항제였다. T½ 조사를 위해 돼지에서 시험된 길항제는 PCT/EP2018/064355에서 보고된 것보다 훨씬 더 우수했다. AT361 및 AT631은 모두 또한, 예를 들어, GIP(3-30) 유사체 AT158(표 1B 및 도 1 참조) 및, 예를 들어, 리라글루타이드(1일 1회 GLP-1 유사체)와 같은 당업계에 공지된 다른 C16 지질화된 펩티드와 비교하여 30시간 이상의 매우 긴 T½을 나타낸다. 또한, AT437, AT632, AT587, AT589, AT614, AT616, AT618, AT619는 매우 긴 반감기를 갖는다. GIP(3-30)의 C-말단 연장(예를 들어, AT361 및 AT631에서 같음)과 아실화의 조합, 즉, 예를 들어, 위치 18의 리신과 같은 특정 위치에서 지방산의 부착은 놀랍도록 긴 반감기를 생성할 수 있다.
임의의 이론에 얽매이지 않고, C-말단에 카르복실산의 존재(AT361 및 AT631에서와 같이)는 또한 개선된 반감기에 기여할 수 있다.
다양한 화합물의 약동학적 특성을 평가하고 비교할 때, 하나 이상의 종을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 지금까지 위에서 논의된 반감기는 미니피그에서 단독으로 결정되었다. 제거 반감기가 미니피그에서보다 래트에서 더 짧다는 것이 일반적으로 허용되지만, 다음은 래트에서 본 약동학적 결과를 논의할 것이다. 표 3A 및 3B, 위스타 래트의 평균 및 시간 의존적 혈장 농도로부터, 예를 들어, AT651에서와 같이 C-말단의 위치 40에 부착된 지방산을 갖는 GIP 유사체와 비교하여 지방산이 펩티드의 중간 영역에 부착된 유사체에 대해 노출 및 반감기가 훨씬 더 높다는 것을 알 수 있다. 모든 시점에서의 노출은 또한, 예를 들어, 본 발명의 구현예에 따르는 시험된 펩티드 모두에 대해, AT651에서와 같이 C-말단의 위치 40에 부착된 지방산을 갖는 GIP 유사체와 비교하여 더욱 더 높다. 따라서, C-말단 연장을 가지면서 GIP(3-30)의 중간 영역, 예를 들어, 위치 11 및 18에 지방산을 부착하면 C-말단의 위치 40에 대한 지방산 부착보다 약동학적으로 우수한 유사체를 생성한다. 또한, 시험된 유사체 중 상당수가 부착된 C16 지방산(AT361, AT631, AT366, AT632, AT447)을 갖지만, 래트에서 4시간의 T½을 갖는 리라글루타이드와 같은 부착된 동일한 지방산 길이를 갖는 유사한 펩티드와 비교할 때 놀랍게도 긴 T½(각각, 11h, 7h, 7h, 8h, 5.8h)이 존재한다는 것을 주시하는 것이 중요하다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, C-말단 연장된 GIP 펩티드는 지질화에 의한 반감기 연장에 유리한 분자를 구성할 수 있다.
표 2B로부터, 또한 특정 치환이 유리할 수 있음을 알 수 있다. E, L, K, A 및 Aib와 같은 알파 나선 안정화 아미노산을 특정 위치에, 예를 들어, 임의의 위치 9, 13, 14, 15, 18, 21 및 24에 개별적으로 도입하는 것은 길항 효능을 증가시킴과 관련하여 특히 유리할 수 있다. 예를 들어, 위치 24에서 E로의 치환은 효능을 유지하거나 증가시킨다. 위치 14에서 L, Nle 또는 K로의 치환은, 예를 들어, AT618, AT619 및 AT621로부터 알 수 있는 바와 같이 효능을 유지하거나 심지어 증가시킨다. 위치 9 및/또는 위치 15 및/또는 위치 21에서 E에 의한 D의 치환은, 예를 들어, AT613, AT614, AT616 및 AT617뿐만 아니라, 예를 들어, AT693, AT695, AT696 및 AT700으로부터 알 수 있는 바와 같이 효능을 증가시키는 것처럼 보인다. 일반적으로, 유리 C-말단 카르복실산이 효능을 증가시키는 것을 또한 알 수 있다. 지방산의 길이가, 예를 들어, C16이산에서 C18이산으로 증가할 때, 효능은 종종 감소한다. 그러나, 특정 치환이 이를 보완할 수 있다. 예를 들어, 위치 13에서 Aib 또는, 예를 들어, 위치 9 및/또는 15 및/또는 21에서 E로의 치환. 위치 24에서 E로의 치환은, 예를 들어, 약 7.5의 생리학적 pH에서 개선된 용해도뿐만 아니라 유지되거나 개선된 길항 효능을 제공한다. 또한, 표 2B로부터, 다양한 Z가, 예를 들어, AT467, AT468, AT469, AT470, AT471, AT472, AT473 및 AT474에서와 같이 효능을 유지하거나 증가시킨다는 것을 알 수 있다. 예를 들어, AT633 및 AT635로부터, N-말단 아세틸화가 GIPR에서 (부분적) 효능 작용을 유발함을 알 수 있다.
[표 1A]
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
[표 1B]
Figure pct00060
Figure pct00061
[표 1C]
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
[표 2A]
Figure pct00065
[도 2B]
Figure pct00066
실시예 2- 선택성
cAMP 검정- 선택성
GLP1 수용체(GLP1R), GLP2 수용체(GLP2R), 글루카곤 수용체(GcgR) 또는 세크레틴 수용체(SCTR) 중 어느 하나를 발현하는 일시적 형질 감염된 COS-7 세포를 3.5*104/웰의 밀도로 백색 96-웰 플레이트에 시딩했다. 다음 날, 세포를 Hepes 완충 식염수(HBS) 완충제로 2회 세척하고, HBS 및 1mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)과 함께 37℃에서 30분 동안 배양했다. 효능 특성을 시험하기 위해, 리간드를 첨가하고 37℃에서 30분 동안 배양했다. 길항 특성을 시험하기 위해, 발현된 수용체에 대한 천연 작용제(GLP1R 발현 세포에 대한 GLP1, GLP2R 발현 세포에 대한 GLP2, GcgR에 대한 글루카곤 및 SCTR에 대한 세크레틴)를 첨가하기 전에 세포를 10분 동안 길항제와 함께 사전 배양하고, 후속적으로 20분 동안 배양했다. IC50을 결정하기 위해, 최대 cAMP 축적의 50-80%에 상응하는 천연 작용제의 농도를 사용했다. HitHunterTM cAMP XS 검정(DiscoveRx)은 제조업체의 지침에 따라 수행되었다.
결과:
본 발명자들은 PCT/EP2018/064355로부터의 최고 길항제의 선택성 데이터를 본 출원에서 최고의 길항제와 비교했다. 이는 GIPR, 글루카곤 수용체 및 GLP-1 수용체에 대한 펩티드의 길항 특성을 결정함으로써 수행되었다. 표 3의 데이터에 의해 제시된 바와 같이, 본 출원의 길항제는 PCT/EP2018/064355의 길항제보다 더 선택적이었다. GIP(3-30)의 C-말단 연장(예를 들어, AT361 및 AT631에서와 같이)과, 예를 들어, 위치 18에서 리신 상의 아실화의 조합은 놀랍게도 선택적인 길항제를 생성하는 것처럼 보인다.
[표 3A]
Figure pct00067
또한, GIPR, GLP-2 수용체 및 세크레틴 수용체에 대한 펩티드의 길항 특성이 결정되었다. 표 3B의 데이터에 의해 제시된 바와 같이, 예를 들어, AT361 및 AT631과 같은 본 발명의 GIP 유사체는 GLP-2 또는 세크레틴 수용체를 길항하지 않고, 따라서 GIP 수용체에 대해 매우 선택적이다.
[표 3B]
Figure pct00068
서열 목록
<서열번호 1; PRT1; 인공 서열> XXTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK (서열번호 XX)
<서열번호 2; PRT1; 인공 서열> GKKNDWKHNITQ GIP(31-42) (서열번호 Z)
<서열번호 3; PRT1; 인공 서열> HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS 엑센딘-4 (; 서열번호 E)
<서열번호 4; PRT1; 인공 서열> PSSGAPPPS (; 서열번호 CE31-39)
<서열번호 5; PRT1; 인공 서열> GPSSGAPPPS (; 서열번호 CE30-39)
<서열번호 6; PRT1; 인공 서열> GPSS
<서열번호 7; PRT1; 인공 서열> GPSSG
<서열번호 8; PRT1; 인공 서열> GPSSGA
<서열번호 9; PRT1; 인공 서열> GPSSGAP
<서열번호 10; PRT1; 인공 서열> GPSSGAPP
<서열번호 11; PRT1; 인공 서열> GPSSGAPPP
<서열번호 12; PRT1; 인공 서열> PSSG
<서열번호 13; PRT1; 인공 서열> PSSGA
<서열번호 14; PRT1; 인공 서열> PSSGAP
<서열번호 15; PRT1; 인공 서열> PSSGAPP
<서열번호 16; PRT1; 인공 서열> PSSGAPPP
<서열번호 17; PRT1; 인공 서열> GKKN
<서열번호 18; PRT1; 인공 서열> GKKND
<서열번호 19; PRT1; 인공 서열> GKKNDW
<서열번호 20; PRT1; 인공 서열> GRKNDW
<서열번호 21; PRT1; 인공 서열> GKRNDW
<서열번호 22; PRT1; 인공 서열> GRRNDW
<서열번호 23; PRT1; 인공 서열> GKKNDWK
<서열번호 24; PRT1; 인공 서열> GKKNDWKH
<서열번호 25; PRT1; 인공 서열> GKKNDWKHN
<서열번호 26; PRT1; 인공 서열> GKKNDWKHNI
<서열번호 27; PRT1; 인공 서열> GKKNDWKHNIT
<서열번호 28; PRT1; 인공 서열> GKKKDW
<서열번호 29; PRT1; 인공 서열> GKKNDK
<서열번호 30; PRT1; 인공 서열> EXTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK 서열번호 (GIP3-30 X2),
<서열번호 31; PRT1; 인공 서열> XGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK 서열번호 (GIP3-30 X1),
<서열번호 32; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK 서열번호 (GIP3-30),
<서열번호 33; PRT1; 인공 서열> XTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK 서열번호 (GIP4-30 X2),
<서열번호 34; PRT1; 인공 서열> GTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK 서열번호 (GIP4-30),
<서열번호 35; PRT1; 인공 서열> TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK 서열번호 (GIP5-30),
<서열번호 36; PRT1; 인공 서열> FISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK 서열번호 (GIP6-30),
<서열번호 37; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK 서열번호 ; GIP(3-30),
<서열번호 38; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K],
<서열번호 39; PRT1; 인공 서열> SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK 서열번호 ; GIP(3-30) [E3S ;H18K],
<서열번호 40; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEQK GIP(3-30) Cex(31-39) [M14L;H18K;A28E]
<서열번호 41; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQPSSGAPPPS(NH2) 2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; (3-30+CEX32-39 [H18K][Q29G][K30P]), AT593
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<서열번호 43; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [S11K],
<서열번호 44; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [I12K],
<서열번호 45; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQK GIP(3-30) [Q20K],
<서열번호 46; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQK GIP(3-30) [N24K],
<서열번호 47; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKKHQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [I17K],
<서열번호 48; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQG GIP(3-30) [H18K;K30G],
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<서열번호 51; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIAMEKIKQQDFVQWLLAQK GIP(3-30) [D9E;D15E;H18K;N24Q],
<서열번호 52; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSAibANleEKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [D9E;I12Aib;M14Nle;D15E;H18K;N24E],
<서열번호 53; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [D9E;A13Aib;D15E;H18K;N24E],
<서열번호 54; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [H18K;N24E],
<서열번호 55; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [M14L;H18K],
<서열번호 56; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [M14Nle;H18K],
<서열번호 57; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAEDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [M14E;H18K],
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<서열번호 61; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLEQK GIP(3-30) [H18K;A28E],
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<서열번호 63; PRT1; 인공 서열> AibGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [E3Aib;H18K],
<서열번호 64; PRT1; 인공 서열> PGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [E3P;H18K],
<서열번호 65; PRT1; 인공 서열> VETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [E3V;G4E;H18K],
<서열번호 66; PRT1; 인공 서열> AibETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [E3Aib;G4E;H18K],
<서열번호 67; PRT1; 인공 서열> GETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [E3G;G4E;H18K],
<서열번호 68; PRT1; 인공 서열> PETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [E3P;G4E;H18K],
<서열번호 69; PRT1; 인공 서열> DTTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [E3D;G4T;H18K],
<서열번호 70; PRT1; 인공 서열> GETFISDYAIALDKIKQQDFVEWLLAQG GIP(3-30) [E3G;G4E;S11A;M14L;H18K;N24E;K30G],
<서열번호 71; PRT1; 인공 서열> GETFISTYSIALDKIKQQDFVEWLLAQG GIP(3-30) [E3G;G4E;D9T;M14L;H18K;N24E],
<서열번호 72; PRT1; 인공 서열> EGTFISTYKIALDKIHQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [D9T;S11K; M14L;N24E],
<서열번호 73; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [A13Aib;H18K;N24E],
<서열번호 74; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [A13Aib;M14L;H18K;N24E],
<서열번호 75; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [A13Aib;M14Nle;H18K;N24E],
<서열번호 76; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [M14L;H18K;N24E],
<서열번호 77; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [M14Nle;H18K;N24E],
<서열번호 78; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [M14K;H18K;N24E],
<서열번호 79; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAGG GIP(3-30) [M14Nle;H18K;Q29G;K30G],
<서열번호 80; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAGG GIP(3-30) [M14Nle;H18K;N24E;Q29G;K30G],
<서열번호 81; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQK GIP(3-30) [D9E;A13Aib;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],
<서열번호 82; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQK GIP(3-30) [D9E;A13Aib;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],
<서열번호 83; PRT1; 인공 서열> yGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [E3yGlu;H18K],
<서열번호 84; PRT1; 인공 서열> βGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [E3βGlu;H18K],
<서열번호 85; PRT1; 인공 서열> XGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(3-30) [E3글루타르산(X);H18K],
<서열번호 86; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAGG GIP(3-30) [M14L;H18K;N24E;Q29G;K30G],
<서열번호 87; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQK GIP(3-30) [D9E;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],
<서열번호 88; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIANleEKIKQQEFVEWLLAQK GIP(3-30) [D9E;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],
<서열번호 89; PRT1; 인공 서열> yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [E3yGlu(L-이성체);M14Nle;H18K;N24E],
<서열번호 90; PRT1; 인공 서열> yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [E3yGlu(D-이성체);M14Nle;H18K;N24E],
<서열번호 91; PRT1; 인공 서열> βGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [E3βGlu;M14Nle;H18K;N24E],
<서열번호 92; PRT1; 인공 서열> XGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK GIP(3-30) [E3글루타르산(X);M14Nle;H18K;N24E],
<서열번호 93; PRT1; 인공 서열> βGluGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVNWLLAQK (3-30 E3βGlu A13Aib M14Nle H18K)
<서열번호 94; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEGG GIP(3-30) [M14L;H18K;A28E; Q29G;K30G]
<서열번호 95; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLEQK GIP(3-30) Cex(31-39) [M14Nle;H18K;A28E]
<서열번호 96; PRT1; 인공 서열> TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK GIP(5-30)
<서열번호 97; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK GIP(5-30) [S11K],
<서열번호 98; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPSK(NH2) C16-이산/K40; GIP(3-30+CEX31-39+K), N-말단에서 페닐 락트산, AT651
<서열번호 99; PRT1; 인공 서열> PGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPSK(NH2) C16-이산/K40; GIP(3-30+CEX31-39+K), N-말단에서 페닐 락트산, AT652
<서열번호 100; PRT1; 인공 서열> TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(5-30) [H18K],
<서열번호 101; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQR GIP(5-30) [S11K;K16R;K30R],
<서열번호 102; PRT1; 인공 서열> TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK GIP(5-30) [I12K],
<서열번호 103; PRT1; 인공 서열> TFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQK GIP(5-30) [Q20K], and
<서열번호 104; PRT1; 인공 서열> TFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQK GIP(5-30) [N24K],
<서열번호 105; PRT1; 인공 서열> FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK GIP(6-30) [H18K],
<서열번호 106; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW 2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; GIP(3-36 H18K), AT415
<서열번호 107; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS
-C16-이산/K18; GIP(3-30+CEX31-39 H18K), AT631,
<서열번호 108; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2) 2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; GIP(3-30+CEX31-39 H18K), AT587
<서열번호 109; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS
2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: GIP(3-30+CEX H18K), AT431
<서열번호 110; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS(NH2)
2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; GIP(3-31+CEX31-39 H18K), AT588,
<서열번호 111; PRT1; 인공 서열>
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPP C16-이산/K18; GIP(3-30+CEX 9 H18K), AT467
<서열번호 112; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPP C16-이산/K18; GIP(3-30+CEX 8 H18K), AT468
<서열번호 113; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAP C16-이산/K18; GIP(3-30+CEX 7 H18K), AT469
<서열번호 114; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGA C16-이산/K18; GIP(3-30+CEX 6 H18K), AT470
<서열번호 115; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSG C16-이산/K18; GIP(3-30+CEX 5 H18K), AT471
<서열번호 116; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSS C16-이산/K18; GIP(3-30+CEX 4 H18K), AT472
<서열번호 117; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPS C16-이산/K18 GIP(3-30+CEX 3 H18K), AT473
<서열번호 118; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGP C16-이산/K18 GIP(3-30+CEX 2 H18K), AT474
<서열번호 119; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKG -C16-이산/K18 GIP(3-31 H18K), AT447
<서열번호 120; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGK C16-이산/K18 GIP(3-32 H18K), AT448
<서열번호 121; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKK C16-이산/K18 GIP(3-33 H18K), AT360
<서열번호 122; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKN C16-이산/K18 GIP(3-34 H18K), AT449
<서열번호 123; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKND C16-이산/K18 GIP(3-35 H18K), AT450
<서열번호 124; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWK C16-이산/K18 GIP(3-37 H18K), AT451
<서열번호 125; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKH C16-이산/K18 GIP(3-38 H18K), AT452
<서열번호 126; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHN C16-이산/K18 GIP(3-39 H18K), AT462
<서열번호 127; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNI C16-이산/K18 GIP(3-40 H18K), AT453
<서열번호 128; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNIT C16-이산/K18: 서열번호 (3-41 H18K), AT454
<서열번호 129; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ C16-이산/K18 GIP(3-42 H18K), AT363
<서열번호 130; PRT1; 인공 서열> SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW 2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; GIP(3-30 E3S H18K), AT419
<서열번호 131; PRT1; 인공 서열> SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS 2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18 GIP(3-30+CEX E3S H18K), AT435
<서열번호 132; PRT1; 인공 서열> SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGRRNDW 2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; GIP(3-30 E3S K16R H18K K30R), AT423
<서열번호 133; PRT1; 인공 서열> SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS 2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18 GIP(3-30+CEX E3S K16R H18K K30R), AT439
<서열번호 134; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW 2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K11; GIP(3-36 S11K), AT543
<서열번호 135; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW 2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K12; GIP(3-36 I12K), AT544,
<서열번호 136; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2) 2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K20; GIP(3-30+CEX31-39 Q20K), AT594,
<서열번호 137; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKKHQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2) 2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K17; GIP(3-30+CEX31-39 I17K), AT586,
<서열번호 138; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(NH2) 2xAEEAc+yGlu- C18-이산; GIP (3-30+CEX31-39 H18K K30G), AT590
<서열번호 139; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS(NH2) 2xAEEAc+yGlu- C18-이산; GIP(3-30+CEX31-39 H18K Q29G K30G), AT591
<서열번호 140; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS 2xAEEAc+yGlu- C18-이산; GIP(3-30+CEX31-39 H18K Q29G K30G), AT592
<서열번호 141; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIAMEKIKQQEFVQWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산; GIP(3-30+CEX31-39 D9E;D15E;H18K;D21E;N24Q), AT613,
<서열번호 142; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIAMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산; GIP(3-30) Cex(31-39) [D9E;D15E;H18K;N24E], AT614
<서열번호 143; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSAibANleEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 D9E;I12Aib;M14Nle;D15E;H18K;N24E), AT615,
<서열번호 144; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+ CEX31-39 D9E;A13Aib;D15E;H18K;N24E), AT616,
<서열번호 145; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 H18K N24E), AT617,
<서열번호 146; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 M14L H18K), AT618,
<서열번호 147; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 M14Nle H18K), AT619,
<서열번호 148; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAEDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 M14E H18K), AT620,
<서열번호 149; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 M14K H18K), AT621,
<서열번호 150; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIASDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 M14S H18K), AT622
<서열번호 151; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQAPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 H18K N24E K30A), AT623,
<서열번호 152; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLEAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 H18K L27E), AT624,
<서열번호 153; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLEQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 H18K A28E), AT625,
<서열번호 154; PRT1; 인공 서열> VGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 E3V H18K), AT636,
<서열번호 155; PRT1; 인공 서열> AibGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 E3Aib H18K), AT637,
<서열번호 156; PRT1; 인공 서열> PGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 E3P H18K), AT638,
<서열번호 157; PRT1; 인공 서열> VETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 E3V G4E H18K), AT639,
<서열번호 158; PRT1; 인공 서열> AibETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 E3Aib G4E H18K), AT640,
<서열번호 159; PRT1; 인공 서열> GETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 E3G G4E H18K), AT641,
<서열번호 160; PRT1; 인공 서열> PETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 E3P G4E H18K), AT642,
<서열번호 161; PRT1; 인공 서열> DTTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 E3D G4T H18K), AT643,
<서열번호 162; PRT1; 인공 서열> GETFISDYAIALDKIKQQDFVEWLLAQGPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 E3G;G4E;S11A;M14L;H18K;N24E;K30G), AT644,
<서열번호 163; PRT1; 인공 서열> GETFISTYSIALDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 E3G;G4E;D9T;M14L;H18K;N24E), AT646,
<서열번호 164; PRT1; 인공 서열> EGTFISTYKIALDKIHQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS yGlu-C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 D9T;S11K; M14L;N24E), AT647,
<서열번호 165; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK(NH2)PSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 [H18K], AT650,
<서열번호 166; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 A13Aib H18K N24E), AT665,
<서열번호 167; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 A13Aib M14L H18K N24E), AT666,
<서열번호 168; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 A13Aib M14Nle H18K N24E), AT667,
<서열번호 169; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 M14L H18K N24E), AT668,
<서열번호 170; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 M14Nle H18K N24E), AT669,
<서열번호 171; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14K H18K N24E], AT670,
<서열번호 172; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14Nle H18K Q29G K30G], AT671,
<서열번호 173; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAGGPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14Nle H18K N24E Q29G K30G], AT672,
<서열번호 174; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E A13Aib M14L D15E H18K D21E N24E], AT673,
<서열번호 175; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E A13Aib M14Nle D15E H18K D21E N24E], AT674,
<서열번호 176; PRT1; 인공 서열> yGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3yGlu H18K], AT675,
<서열번호 177; PRT1; 인공 서열> βGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3βGlu H18K], AT676,
<서열번호 178; PRT1; 인공 서열> XGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3글루타르산(X) H18K], AT677,
<서열번호 179; PRT1; 인공 서열> EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAGGPSSGAPPPS 2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14L H18K N24E Q29G K30G], AT687,
<서열번호 180; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS 2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E M14L D15E H18K D21E N24E], AT693,
<서열번호 181; PRT1; 인공 서열> EGTFISEYSIANleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS 2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E M14Nle D15E H18K D21E N24E], AT694,
<서열번호 182; PRT1; 인공 서열> yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3yGlu(L-이성체) M14Nle H18K N24E], AT697,
<서열번호 183; PRT1; 인공 서열> yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3yGlu(D-이성체) M14Nle H18K N24E], AT698,
<서열번호 184; PRT1; 인공 서열> βGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3βGlu M14Nle H18K N24E], AT699,
<서열번호 185; PRT1; 인공 서열> XGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3글루타르산(X) M14Nle H18K N24E], AT700,
<서열번호 186; PRT1; 인공 서열> βGluGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3βGlu A13Aib M14Nle H18K], AT703,
<서열번호 187; PRT1; 인공 서열>
Ac-EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS
-C16-이산/K18; GIP(3-30+CEX31-39 H18K), AT 633
<서열번호 188; PRT1; 인공 서열>
Ac-EGTFISEYSIAMEKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS
-C16-이산/K18; GIP(3-30+CEX31-39 D9E;D15E;H18K), AT635
<서열번호 189; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKK y-glu- C16이산/K11 GIP(5-33 S11K), AT365
<서열번호 190; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW y-glu- C16이산/K11 GIP(5-36 S11K), AT366
<서열번호 191; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW(NH2) 2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K11, GIP(5-36 S11K), AT559
<서열번호 192; PRT1; 인공 서열>TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW 2xAEEAc+yGlu-C18이산/K12 GIP(5-36 I12K), AT562
<서열번호 193; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHN -y-glu- C16이산/K11 GIP(5-39 S11K), AT367
<서열번호 194; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ y-glu- C16이산/K11 GIP(5-42 S11K), AT368
<서열번호 195; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKG y-glu- C16이산/K11 GIP(5-31 S11K), AT455
<서열번호 196; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGK y-glu- C16이산/K11 GIP(5-32 S11K), AT456
<서열번호 197; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKN y-glu- C16이산/K11 GIP(5-34 S11K), AT457
<서열번호 198; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKND y-glu- C16이산/K11 GIP(5-35 S11K), AT458
<서열번호 199; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWK y-glu- C16이산/K11 GIP(5-37 S11K), AT459
<서열번호 200; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKH y-glu- C16이산/K11 GIP(5-38 S11K), AT460
<서열번호 201; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNI y-glu- C16이산/K11 GIP(5-40 S11K), AT461
<서열번호 202; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNIT y-glu- C16이산/K11 GIP(5-41 S11K), AT462
<서열번호 203; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK PSSGAPPPS(NH2) 2xPEG+yGlu- C18-이산/K11; GIP(5-30+CEX31-39 S11K), AT597,
<서열번호 204; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGRRNDW 3xAEEAc+y-glu- C16이산/K11; GIP(5-36 S11K K16R K30R K32R K33R), AT428
<서열번호 205; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS 2xAEEAc+y-glu- C16이산/K11; GIP(5-30+CEX S11K K16R K30R), AT443
<서열번호 206; PRT1; 인공 서열> TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW 2xAEEAc+y-glu- C18이산/K18; GIP(5-36 H18K), AT563
<서열번호 207; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS(NH2) 2xPEG+yGlu- C18-이산/K11; GIP(5-30+CEX31-39 S11K), AT605,
<서열번호 208; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS yGlu- C16-이산/K11; GIP(5-30+CEX31-39 S11K), AT632,
<서열번호 209; PRT1; 인공 서열> TFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQKGKKNDW 2xAEEAc+y-glu- C18이산/K20; GIP(5-36 Q20K), AT564
<서열번호 210; PRT1; 인공 서열> TFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQKGKKNDW 2xAEEAc+y-glu-C18이산/K24; GIP(5-36 N24K), AT566
<서열번호 211; PRT1; 인공 서열> FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKK C16이산/K18; GIP(6-33 H18K), AT463
<서열번호 212; PRT1; 인공 서열> FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW C16이산/K18; GIP(6-36 H18K), AT464
<서열번호 213; PRT1; 인공 서열> FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHN C16이산/K18; GIP(6-39 H18K), AT465
<서열번호 214; PRT1; 인공 서열> FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ C16이산/K18; GIP(6-342H18K), AT466
<서열번호 215; PRT1; 인공 서열> FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS C16이산/K18; GIP(6-30+CEX H18K), AT475
<서열번호 216; PRT1; 인공 서열> TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS(NH2) 2xPEG+yGlu- C18-이산/K11; GIP(5-30+CEX31-39 [S11K Q29G K30G], AT602,
<서열번호 218; PRT1; 인공 서열>
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEQKPSSGAPPPS 2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K18; GIP(3-30) Cex(31-39) [M14L;H18K;A28E], AT689
<서열번호 219; PRT1; 인공 서열>
EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLEQKPSSGAPPPS 2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K18; GIP(3-30) Cex(31-39) [M14Nle;H18K;A28E], AT690
<서열번호 220; PRT1; 인공 서열>
EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEGGPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K18; GIP(3-30) Cex(31-39) [M14L;H18K;A28E; Q29G;K30G], AT691
<서열번호 221; PRT1; 인공 서열>
EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLEGGPSSGAPPPS- C16-이산/K18; GIP(3-30)+Cex(31-39) [H18K;A28E; Q29G;K30G]

Claims (98)

  1. 서열번호 XX의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(glucose-dependent insulinotropic peptide; GIP) 유사체:
    Figure pct00069

    여기서,
    X1 및 X2는 개별적으로 임의의 아미노산이거나 생략되고;
    상기 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산에 1 내지 8개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
    상기 펩티드는 서열번호 XX 또는 상기 이의 기능적 변이체의 위치 3 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형(modifying)되고,
    Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 아미노산 잔기(GKKNDWKHNITQ; 서열번호 Z) 또는 엑센딘(Exendin)-4의 하나 이상의 아미노산 잔기(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; 서열번호 E)를 포함하는 펩티드이다.
  2. 서열번호 XX의 아미노산 서열 또는 이의 기능적 변이체로 구성되는 글루코스 의존성의 인슐린 분비성 펩티드(GIP) 유사체:
    Figure pct00070

    여기서,
    X1 및 X2는 개별적으로 임의의 아미노산이거나 생략되고;
    상기 변이체는 서열번호 XX의 임의의 아미노산에 1 내지 4개의 개별 아미노산 치환을 갖고,
    상기 펩티드는 서열번호 XX 또는 상기 이의 기능적 변이체의 위치 3 내지 29에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 적어도 하나의 지방산 분자를 부착시킴으로써 변형되고,
    Z는 GIP(31-42)의 하나 이상의 아미노산 잔기(GKKNDWKHNITQ; 서열번호 Z) 또는 엑센딘-4의 하나 이상의 아미노산 잔기(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; 서열번호 E)를 포함하는 펩티드이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 GIP 펩티드 유사체가 GIPR의 길항제인, GIP 펩티드 유사체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 펩티드 유사체가 적어도 80%, 예를 들어, 적어도 85%, 예를 들어, 적어도 90%, 예를 들어, 적어도 95%, 예를 들어, 약 100%의 GIPR 활성을 억제하는, GIP 펩티드 유사체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 펩티드 유사체가 적어도 80%, 예를 들어, 적어도 85%, 예를 들어, 적어도 90%, 예를 들어, 적어도 95%, 예를 들어, 약 100%의 GIPR 활성을 억제하고, 여기서 GIPR 활성의 억제가 세포내 cAMP의 감소로 결정되는, GIP 펩티드 유사체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 펩티드 유사체가 50nM 또는 50nM 미만의 IC50 값에 상응하는 GIPR 길항 효능을 갖는, GIP 펩티드 유사체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    위치 5의 아미노산이 T이거나 생략되고;
    위치 9의 아미노산이 D, E 및 T로부터 선택되고;
    위치 11의 아미노산이 S, K 및 A로부터 선택되고;
    위치 12의 아미노산이 I, K 및 2-아미노이소부티르산(Aib)으로부터 선택되고;
    위치 13의 아미노산이 A 및 Aib로부터 선택되고;
    위치 14의 아미노산이 M, K, E, S, L 및 Nle로부터 선택되고;
    위치 15의 아미노산이 D 및 E로부터 선택되고;
    위치 16의 아미노산이 K 및 R로부터 선택되고;
    위치 17의 아미노산이 I 및 K로부터 선택되고;
    위치 18의 아미노산이 H 및 K로부터 선택되고;
    위치 20의 아미노산이 Q 및 K로부터 선택되고;
    위치 21의 아미노산이 D 및 E로부터 선택되고;
    위치 24의 아미노산이 N, K, Q 및 E로부터 선택되고;
    위치 28의 아미노산이 A 및 E로부터 선택되고;
    위치 29의 아미노산이 Q 및 G로부터 선택되고; 및/또는
    위치 30의 아미노산이 K, R, G 및 A로부터 선택되는, GIP 펩티드 유사체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능적 변이체가 서열번호 XX의 임의의 아미노산 잔기에 1개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 2개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 3개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 4개의 개별 아미노산 치환을 갖는, GIP 펩티드 유사체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능적 변이체가 서열번호 XX의 임의의 아미노산 잔기에 1개 내지 2개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 2개 내지 3개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 3개 내지 4개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 4개 내지 5개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 5개 내지 6개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 6개 내지 7개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 7개 내지 8개의 개별 아미노산 치환을 갖는, GIP 펩티드 유사체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능적 변이체가 서열번호 XX의 임의의 아미노산 잔기에 1개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 2개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 3개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 4개의 개별 아미노산 치환을 가지며, 상기 치환이 보존적 아미노산 치환인, GIP 펩티드 유사체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 생략되는, GIP 펩티드 유사체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 위치 5의 아미노산 잔기가 생략되는, GIP 펩티드 유사체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변이체가 서열번호 XX의 아미노산 잔기 3 내지 30 중 어느 하나에 1개 내지 7개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 1개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 2개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 3개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 4개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 5개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 6개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 7개의 개별 아미노산 치환을 갖는, GIP 펩티드 유사체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능적 변이체가 서열번호 XX의 아미노산 잔기 3 내지 30 중 어느 하나에 1개 내지 2개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 2개 내지 3개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 3개 내지 4개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 4개 내지 5개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 5개 내지 6개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 6개 내지 7개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 7개 내지 8개의 개별 아미노산 치환을 갖는, GIP 펩티드 유사체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능적 변이체가 서열번호 XX의 아미노산 잔기 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 28, 29 및 30 중 어느 하나에 1개 내지 2개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 2개 내지 3개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 3개 내지 4개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 4개 내지 5개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 5개 내지 6개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 6개 내지 7개의 개별 아미노산 치환, 예를 들어, 7개 내지 8개의 개별 아미노산 치환을 갖는, GIP 펩티드 유사체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능적 변이체가 서열번호 GIP(3-30)X1-X2, 서열번호 GIP(3-30)X2, 서열번호 GIP(3-30)X1, 서열번호 GIP(3-30), 서열번호 GIP(4-30)X2, 서열번호 GIP(4-30), 서열번호 GIP(5-30), 서열번호 GIP(6-30)의 아미노산 잔기 4 내지 10 중 어느 하나에 1 내지 2개의 개별 아미노산 치환을 갖는, GIP 펩티드 유사체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능적 변이체가 서열번호 XX의 아미노산 잔기 19 내지 27 중 어느 하나에 1 내지 2개, 예를 들어, 1 내지 3개, 예를 들어, 2 내지 3개의 개별 아미노산 치환을 갖는, GIP 펩티드 유사체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 XX의 GIP 펩티드 유사체의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 E로 치환되고, 예를 들어, 서열번호 XX의 위치 9, 15, 21 및 24 중 어느 하나의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 E로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 E, S, G, V, 2-아미노이소부티르산(Aib), P, D, γ-글루탐산(γGlu), D-γ-글루탐산(D-γGlu), β- 글루탐산(βGlu), pyroE(피로글루탐산), 글루타르산으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기인, GIP 펩티드 유사체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 이 E인, GIP 펩티드 유사체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X 2 가 G, E, T, K 및 Orn으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기인, GIP 펩티드 유사체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 9의 D가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, E 및 T로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 11의 S가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, A, K 및 Orn으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 12의 I가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, K, Orn 및 2-아미노이소부티르산(Aib)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 13의 A가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, 2-아미노이소부티르산(Aib)으로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 14의 M이 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, L, 노르류신(Nle), E, S, K 및 Orn으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 14의 M이 L, 노르류신(Nle) 및 K로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 15의 D가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, E로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 16의 K가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, R로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 17의 I가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, K 또는 Orn으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 18의 H가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, K 및 Orn으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 20의 Q가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, K 및 Orn으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 21의 D가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, E로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 24의 N이 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, Q 및 E로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 24의 N이 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, E로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 28의 A가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, E로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 29의 Q가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, G로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 30의 K가 임의의 아미노산, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환으로 치환되는, 예를 들어, R, A 및 G로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기로 치환되는, GIP 펩티드 유사체.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 펩티드 유사체가 서열번호 XX의 아미노산 잔기 3 내지 30 중 어느 하나에 K에 대한 하나 이상의 치환 및 E 또는 Aib에 대한 하나의 치환을 포함하는, GIP 펩티드 유사체.
  40. 제1항에 있어서, 상기 펩티드가 다음 서열번호 (GIP3-30 X1-X2)로 구성되는, GIP 펩티드 유사체:
    Figure pct00071
  41. 제1항에 있어서, 상기 펩티드가 다음 서열번호 (GIP3-30 X2)로 구성되는, GIP 펩티드 유사체:
    Figure pct00072
  42. 제1항에 있어서, 상기 펩티드가 다음 서열번호 (GIP3-30 X1)로 구성되는, GIP 펩티드 유사체:
    Figure pct00073
  43. 제1항에 있어서, 상기 펩티드가 다음 서열번호 (GIP3-30)으로 구성되는, GIP 펩티드 유사체:
    Figure pct00074
  44. 제1항에 있어서, 상기 펩티드가 다음 서열번호 (GIP4-30 X2)로 구성되는, GIP 펩티드 유사체:
    Figure pct00075
  45. 제1항에 있어서, 상기 펩티드가 다음 서열번호 (GIP4-30)으로 구성되는, GIP 펩티드 유사체:
    Figure pct00076
  46. 제1항에 있어서, 상기 펩티드가 다음 서열번호 (GIP5-30)으로 구성되는, GIP 펩티드 유사체:
    Figure pct00077
  47. 제1항에 있어서, 상기 펩티드가 다음 서열번호 (GIP6-30)으로 구성되는, GIP 펩티드 유사체:
    Figure pct00078
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 GIP(31-42)(서열번호 Z)의 하나 이상의 연속 아미노산 잔기로 구성되는, GIP 펩티드 유사체.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 엑센딘-4(서열번호 E)의 하나 이상의 연속 아미노산 잔기로 구성되는, GIP 펩티드 유사체.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 엑센딘-4(30-39)의 C-말단의 하나 이상의 연속 아미노산 잔기(PSSGAPPPS; 서열번호 CE31-39)로 구성되는, GIP 펩티드 유사체.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 엑센딘-4(29-39)의 C-말단의 하나 이상의 연속 아미노산 잔기(GPSSGAPPPS; 서열번호 CE30-39)로 구성되는, GIP 펩티드 유사체.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 적어도 하나의 G 또는 하나의 P를 포함하는, GIP 펩티드 유사체.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 적어도 2개의 P를 포함하는, GIP 펩티드 유사체.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드인, GIP 펩티드 유사체:
    - 글리신 또는 프롤린,
    - GP, GPS, GPSS, GPSSG, GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP 및 GPSSGAPPPS,
    - PS, PSS, PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS,
    - GK, GKK, GKKN, GKKND, GKKNDW, GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ,
    - GPSSGA, GPSSGAP, GPSSGAPP, GPSSGAPPP, GPSSGAPPPS, GKKNDW, GKKKDW, GKKNDK GRKNDW, GKRNDW, GRRNDW, GKKNDWK, GKKNDWKH, GKKNDWKHN, GKKNDWKHNI, GKKNDWKHNIT 및 GKKNDWKHNITQ, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체, 또는
    - PSSG, PSSGA, PSSGAP, PSSGAPP, PSSGAPPP 및 PSSGAPPPS, 또는 아미노산 잔기 중 어느 하나에 1개 또는 2개의 개별 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열번호 XX 또는 이의 변이체의 위치 3에서 아미노산 잔기에 부착되지 않는, GIP 펩티드 유사체.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열번호 (GIP3-30 X1-X2), 서열번호 (GIP3-30 X1) 또는 서열번호 (GIP3-30 X2)의 위치 3에서 아미노산 잔기의 N-말단 아미노 그룹에 부착되지 않는, GIP 펩티드 유사체.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열번호 (GIP4-30 X2) 또는 서열번호 (GIP4-30)의 위치 4에서 아미노산 잔기의 N-말단 아미노 그룹에 부착되지 않은, GIP 펩티드 유사체.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열번호 (GIP5-30)의 위치 5에서 아미노산 잔기의 N-말단 아미노 그룹에 부착되지 않는, GIP 펩티드 유사체.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 Z의 아미노산 잔기에 부착되지 않는, GIP 펩티드 유사체.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 펩티드 유사체가 유리 N-말단을 갖는, GIP 펩티드 유사체.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지방산 분자(들)가 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 위치 22, 위치 23, 위치 24, 위치 25, 위치 26, 위치 27, 위치 28 또는 위치 29에서 아미노산 잔기의 측쇄에 부착되는, GIP 펩티드 유사체.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 지방산 분자가 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 중간 영역에서 하나 이상의 아미노산에 부착되는, 예를 들어, 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 11 내지 21 중 어느 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착되는, GIP 펩티드 유사체.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 지방산 분자는 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 11, 12, 17 및 18 중 어느 하나에서 하나 이상의 아미노산 잔기에 부착되는, GIP 펩티드 유사체.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 상기 GIP 펩티드 유사체, 예를 들어, 서열번호 XX 또는 적어도 하나의 K 또는 Orn 잔기를 포함하는 이의 기능적 변이체의 K 또는 Orn 잔기의 엡실론-아미노 그룹에 부착되는, GIP 펩티드 유사체.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열번호 XX 또는 이의 변이체의 위치 18에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 위치 18의 H가 서열번호 XX에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩티드 유사체.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열번호 XX 또는 이의 변이체의 위치 11에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 위치 11의 S가 서열번호 XX에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩티드 유사체.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 분자가 서열번호 XX 또는 이의 변이체의 위치 12에서 아미노산 잔기의 측쇄 아미노 그룹에 부착되고, 위치 12의 I가 서열번호 XX에서 K 또는 Orn으로 치환된, GIP 펩티드 유사체.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 30의 K가 임의의 아미노산 잔기로 치환되고, 지방산 분자가 서열번호 XX 또는 이의 기능적 변이체의 위치 30이 아닌 위치에서 아미노산 잔기에 부착되는, GIP 펩티드 유사체.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GIP 펩티드 유사체가 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는, GIP 펩티드 유사체:
    EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-Z; 서열번호 ; GIP(3-30),
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K],
    SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3S ;H18K],
    SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQR - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3S;K16R;H18K;K30R],
    EGTFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [S11K],
    EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [I12K],
    EGTFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [Q20K],
    EGTFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [N24K],
    EGTFISDYSIAMDKKHQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [I17K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K;K30G],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAGG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K;Q29G;K30G],
    EGTFISEYSIAMEKIKQQEFVQWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;D15E;H18K;D21E;N24Q],
    EGTFISEYSIAMEKIKQQDFVQWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;D15E;H18K;N24Q],
    EGTFISEYSAibANleEKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;I12Aib;M14Nle;D15E;H18K;N24E],
    EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;A13Aib;D15E;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K;N24E],
    EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14L;H18K],
    EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14Nle;H18K],
    EGTFISDYSIAEDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14E;H18K],
    EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14K;H18K],
    EGTFISDYSIASDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14S;H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQA - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K;N24E;K30A],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLEQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [H18K;A28E],
    VGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3V;H18K],
    AibGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3Aib;H18K],
    PGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3P;H18K],
    VETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3V;G4E;H18K],
    AibETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3Aib;G4E;H18K],
    GETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3G;G4E;H18K],
    PETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3P;G4E;H18K],
    DTTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3D;G4T;H18K],
    GETFISDYAIALDKIKQQDFVEWLLAQG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3G;G4E;S11A;M14L;H18K;N24E;K30G],
    GETFISTYSIALDKIKQQDFVEWLLAQG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3G;G4E;D9T;M14L;H18K;N24E],
    EGTFISTYKIALDKIHQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9T;S11K; M14L;N24E],
    EGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; SEQ ID NO; GIP(3-30) [A13Aib;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [A13Aib;M14L;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [A13Aib;M14Nle;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14L;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14Nle;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14K;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAGG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14Nle;H18K;Q29G;K30G],
    EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAGG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14Nle;H18K;N24E;Q29G;K30G],
    EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;A13Aib;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],
    EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;A13Aib;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],
    yGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3yGlu;H18K],
    βGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3βGlu;H18K],
    XGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3글루타르산(X);H18K],
    EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAGG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14L;H18K;N24E;Q29G;K30G],
    EGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],
    EGTFISEYSIANleEKIKQQEFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [D9E;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],
    yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3yGlu(L-이성체);M14Nle;H18K;N24E],
    yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3yGlu(D-이성체);M14Nle;H18K;N24E],
    βGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3βGlu;M14Nle;H18K;N24E],
    XGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [E3글루타르산(X);M14Nle;H18K;N24E],
    βGluGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 GIP(3-30) [E3βGlu; A13Aib; M14Nle; H18K],
    EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14L;H18K;A28E],
    EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLEQK - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14Nle;H18K;A28E],
    EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEGG - Z; 서열번호 ; GIP(3-30) [M14L;H18K;A28E;Q29G;K30G],
    TFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-Z; 서열번호 ; GIP(5-30)
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-Z; 서열번호 ; GIP(5-30) [S11K],
    TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK-Z; 서열번호 ; GIP(5-30) [H18K],
    TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQR - Z; 서열번호 ; GIP(5-30) [S11K;K16R;K30R],
    TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(5-30) [I12K],
    TFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(5-30) [Q20K],
    TFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(5-30) [N24K], 및
    FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z; 서열번호 ; GIP(6-30) [H18K].
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 C-말단 아미드 화되거나(-NH2) 또는 C-말단 카르복실화되는(-COOH), GIP 펩티드 유사체.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 C-말단 카르복실화되는(-COOH), GIP 펩티드 유사체.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 직쇄 지방산인, GIP 펩티드 유사체.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 분지형 지방산인, GIP 펩티드 유사체.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 하나의 지방산을 포함하는 모노아실 지방산 분자인, GIP 펩티드 유사체.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 디아실 지방산 분자인, GIP 펩티드 유사체.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 화학식 CH3(CH2) n CO-의 아실 그룹을 포함하고, 여기서 n은 4 내지 24의 정수인, GIP 펩티드 유사체.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 CH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- 및 CH3(CH2)22CO-로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아실 그룹을 포함하는, GIP 펩티드 유사체.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 CH3(CH2)10CO- (라우릴, C12), CH3(CH2)12CO- (미리스토일, C14), CH3(CH2)14CO- (팔미토일, C16), CH3(CH2)16CO- (스테아릴, C18), CH3(CH2)18CO- (아라키딜, C20) 및 CH3(CH2)20CO- (베헤닐, C22)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아실 그룹을 포함하는, GIP 펩티드 유사체.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 HOOC-CH3(CH2)10CO- (도데카노일, C12), HOOC-CH3(CH2)12CO- (1-테트라데카노일, C14), HOOC-CH3(CH2)14CO- (헥사데카노일, C16), HOOC-CH3(CH2)15CO- (15-카르복시-펜타데카노일, C17), HOOC-CH3(CH2)16CO- (옥타데카노일, C18), HOOC-CH3(CH2)17CO- (17-카르복시-헵타데카노일, C19), HOOC-CH3(CH2)18CO- (에이코사노일, C20), HOOC-CH3(CH2)19CO- (19-카르복시-노나데카노일, C21) 및 HOOC-CH3(CH2)20CO- (베헤닐, C22)로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택된 두 개의 아실 그룹을 포함하는, GIP 펩티드 유사체.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 화학식 COOH(CH2) n CO- (디카르복실산)의 아실 그룹을 포함하고, 여기서 n은 4 내지 24의 정수인, GIP 펩티드 유사체.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 COOH(CH2)14CO-, COOH(CH2)16CO-, COOH(CH2)18CO- 및 COOH(CH2)20CO-로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아실 그룹을 포함하는, GIP 펩티드 유사체.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 COOH(CH2)14CO-를 포함하거나 이로 구성되는, GIP 펩티드 유사체.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 COOH(CH2)16CO-를 포함하거나 이로 구성되는, GIP 펩티드 유사체.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 COOH(CH2)18CO-를 포함하거나 이로 구성되는, GIP 펩티드 유사체.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 상기 GIP 펩티드 유사체의 아미노산 잔기의 측쇄의 엡실론 아미노 그룹에 직접 부착되는, GIP 펩티드 유사체.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 링커(linker)를 통해 아미노산 잔기에 부착되는, GIP 펩티드 유사체.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 상기 지방산 분자의 카르복실 그룹이 상기 링커의 아미노 그룹과 아미드 결합을 형성하는 방식으로 링커를 통해 아미노산 잔기에 부착되는, GIP 펩티드 유사체.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커가 다음으로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 모이어티(moiety)를 포함하는, GIP 펩티드 유사체:
    a. 하나 이상의 α,ω-아미노산,
    b. 석신산, Lys, Glu, Asp로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산,
    c. 4-Abu,
    d. y-아미노부투르산
    e. 디펩티드, 예를 들어, 상기 C-말단 아미노산 잔기가 Lys, His 또는 Trp, 바람직하게는 Lys이고, 상기 N-말단 아미노산 잔기가 Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gln, Ile, Leu, Val, Phe 및 Pro를 포함하는 그룹, 예를 들어, Gly-Lys로부터 선택되는 디펩티드,
    f. γ-아미노부타노일 (γ-아미노부티르산), γ-글루타밀 (γ-글루탐산), β-아스파라길, β-알라닐 및 글리실 중 하나 이상, 및
    g. γ-글루탐산-[8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (γGlu-AEEAcn) (여기서 n은 1에서 50 사이의 정수, 예를 들어, 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50 사이의 정수이다).
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커가 다음으로 구성되는 그룹으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 모이어티를 포함하는, GIP 펩티드 유사체:
    a. α-아미노산, γ-아미노산 또는 ω-아미노산,
    b. 석신산, Lys, Glu, Asp로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산,
    c. γ-아미노부타노일 (γ-아미노부티르산), γ-Glu (γ-글루탐산), β-Asp (β-아스파라길), β-Ala (β-알라닐) 및 Gly 중 하나 이상, 및
    d. [8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (AEEAcn) (여기서 n은 1 내지 50의 정수, 예를 들어, 1-4, 1-3 또는 1-2의 정수이다).
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커가 γ-Glu, 하나 이상의 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산(AEEAc), 또는 이들의 조합을 포함하는, GIP 펩티드 유사체.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커가 γ-Glu를 포함하거나 이로 구성되는, GIP 펩티드 유사체.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커가 [8-아미노-3,6-디옥사옥탄산]n (AEEAc)n을 포함하거나 이로 구성되고, 여기서 n은 1 내지 50의 정수, 예를 들어, 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-45, 45-50 사이의 정수이고, 바람직하게 n은 1, 2 또는 3인, GIP 펩티드 유사체.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커가 γ-Glu 및 하나의 AEEAc, 예를 들어, γ-Glu 및 2개의 AEEAc, 예를 들어, γ-Glu 및 3개의 AEEAc를 포함하거나 이들로 구성되는, GIP 펩티드 유사체.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 링커를 통해 아미노산 잔기에 부착되고, 링커와 지방산의 상기 조합이 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, GIP 펩티드 유사체:
    i. 헥사데카노일-γ-Glu-
    ii. 헥사데카노일-γ-Glu-γ-Glu-
    iii. 헥사데카노일-γ-Glu-AEEAc-
    iv. 헥사데카노일-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
    v. 헥사데카노일-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
    vi. [15-카르복시-펜타데카노일]-γ-Glu-
    vii. [15-카르복시-펜타데카노일]-γ-Glu-γ-Glu-
    viii. [15-카르복시-펜타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-
    ix. [15-카르복시-펜타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
    x. [15-카르복시-펜타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
    xi. 옥타데카노일-γ-Glu-
    xii. 옥타데카노일-γ-Glu-γ-Glu-
    xiii. 옥타데카노일-γ-Glu-AEEAc-
    xiv. 옥타데카노일-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
    xv. 옥타데카노일-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
    xvi. [17-카르복시-헵타데카노일]-γ-Glu-
    xvii. [17-카르복시-헵타데카노일]-γ-Glu-γ-Glu-
    xviii. [17-카르복시-헵타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-
    xix. [17-카르복시-헵타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
    xx. [17-카르복시-헵타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
    xxi. 에이코사노일-γ-Glu-
    xxii. 에이코사노일-γ-Glu-γ-Glu-
    xxiii. 에이코사노일-γ-Glu-AEEAc-
    xxiv. 에이코사노일-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
    xxv. 에이코사노일-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
    xxvi. [19-카르복시-노나데카노일]-γ-Glu-
    xxvii. [19-카르복시-노나데카노일]-γ-Glu-γ-Glu-
    xxviii. [19-카르복시-노나데카노일]-γ-Glu-AEEAc-
    xxix. [19-카르복시-노나데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
    xxx. [19-카르복시-노나데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc- .
  95. 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 분자가 링커를 통해 아미노산 잔기에 부착되고, 링커와 지방산의 상기 조합이 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, GIP 펩티드 유사체:
    i. [15-카르복시 펜타데카노일-γGlu
    ii. [17-카르복시-헵타데카노일]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc- 및
    iii. [17-카르복시-헵타데카노일]-γGlu-γGlu.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, GIP 펩티드 유사체:
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+y-glu-C16-이산(diacid)/K18; 서열번호 GIP(3-36) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-3xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C18/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-yGlu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K),
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPP- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(9) [CexH18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPP- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex8) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAP- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex7) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGA- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex6) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSG- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex5) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSS- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex4) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPS- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex3) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGP- C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex(Cex2) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKG-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-31) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGK-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-32) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKK-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-33) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKN-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-34) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKND-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-35) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-36) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWK-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-37) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKH-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-38) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHN-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-39) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNI-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-40) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNIT-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-41) [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-42) [H18K],
    SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [E3S;H18K],
    SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-3xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [E3S;H18K],
    SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [E3S;H18K],
    SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [E3S;H18K],
    SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexE3S;H18K],
    SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexE3S;H18K],
    SGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexE3S;H18K],
    SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGRRNDW-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [E3S;K16R;H18K;K30R],
    SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGRRNDW-3xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [E3S;K16R;H18K;K30R],
    SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGRRNDW-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18; 서열번호 GIP(3-36) [E3S;K16R;H18K;K30R],
    SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [E3S;K16R;H18K;K30R],
    SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexE3S;K16R;H18K;K30R],
    SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu-C16-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexE3S;K16R;H18K;K30R],
    SGTFISDYSIAMDRIKQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu-C18-이산/K18: 서열번호 GIP(3-30)+Cex [CexE3S;K16R;H18K;K30R],
    EGTFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K11; 서열번호 GIP(3-36) [S11K],
    EGTFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K12; 서열번호 GIP(3-36) [I12K],
    EGTFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K20; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexQ20K],
    EGTFISDYSIAMDKKHQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K17; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexI17K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu- C18-이산; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K;K30G],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu- C18-이산; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K;Q29G;K30G],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu- C18-이산; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexH18K;Q29G;K30G],
    EGTFISEYSIAMEKIKQQEFVQWLLAQKPSSGAPPPS- C16-이산; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [CexD9E;D15E;H18K;D21E;N24Q],
    EGTFISEYSIAMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS- C16-이산; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;D15E;H18K;N24E],
    EGTFISEYSAibANleEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;I12Aib;M14Nle;D15E;H18K;N24E],
    EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;A13Aib;D15E;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [H18K;N24E],
    EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14L;H18K],
    EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14L;H18K],
    EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14Nle;H18K],
    EGTFISDYSIAEDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14E;H18K],
    EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14K;H18K],
    EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14K;H18K],
    EGTFISDYSIASDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14S;H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVEWLLAQAPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [H18K;N24E;K30A],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLEAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [H18K;L27E],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLEQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [H18K;A28E],
    VGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3V;H18K],
    AibGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3Aib;H18K],
    PGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3P;H18K],
    VETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3V;G4E;H18K],
    AibETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3Aib;G4E;H18K],
    GETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3G;G4E;H18K],
    PETFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3P;G4E;H18K],
    DTTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3D;G4T;H18K],
    GETFISDYAIALDKIKQQDFVEWLLAQGPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 (GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3G;G4E;S11A;M14L;H18K;N24E;K30G],
    GETFISTYSIALDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3G;G4E;D9T;M14L;H18K;N24E],
    EGTFISTYKIALDKIHQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS- yGlu-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9T;S11K; M14L;N24E],
    GETFISDYAIALDKIKQQDFVEWLLAQG(NH2)PSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3G; G4E; S11A; M14L;H18K;N24E;K30G],
    EGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [A13Aib;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [A13Aib;M14L;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [A13Aib;M14L;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [A13Aib;M14Nle;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [A13Aib;M14Nle;H18K;N24E],
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    EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14L;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14Nle;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14Nle;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIAKDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14K;H18K;N24E],
    EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14Nle;H18K;Q29G;K30G],
    EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAGGPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14Nle;H18K;N24E;Q29G;K30G],
    EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;A13Aib;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],
    EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;A13Aib;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],
    EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;A13Aib;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],
    EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;A13Aib;M14Nle;D15E;H18K;D21E;N24E],
    yGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3yGlu;H18K],
    βGluGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3βGlu;H18K],
    XGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3글루타르산(X);H18K],
    EGTFISDYSIALDKIKQQDFVEWLLAGGPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [M14L;H18K;N24E;Q29G;K30G],
    EGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;M14L;D15E;H18K;D21E;N24E],
    EGTFISEYSIANleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [D9E;M14Nle;D15E;H18K;D21EN24E],
    yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3yGlu(L-이성체);M14Nle;H18K;N24E],
    yGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3yGlu(D-이성체);M14Nle;H18K;N24E],
    βGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3βGlu;M14Nle;H18K;N24E],
    βGluGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3βGlu;M14Nle;H18K;N24E],
    XGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3글루타르산(X);M14Nle;H18K;N24E],
    XGTFISDYSIANleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3글루타르산(X);M14Nle;H18K;N24E],
    βGluGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-C16-이산/18K; 서열번호 GIP(3-30)+Cex(31-39) [E3βGlu;A13Aib;M14Nle;H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQPSSGAPPPS(NH2)-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 ; GIP(3-30)+Cex(32-39) [H18K;Q29G;K30P]),
    EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 ; GIP(3-30)Cex(31-39) [M14L;H18K;A28E],
    EGTFISDYSIANleDKIKQQDFVNWLLEQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K18; 서열번호 ; GIP(3-30)Cex(31-39) [M14Nle;H18K;A28E], 및
    EGTFISDYSIALDKIKQQDFVNWLLEGGPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-이산/K18; 서열번호 ; GIP(3-30)Cex(31-39) [M14L;H18K;A28E; Q29G;K30G],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK(NH2)PSSGAPPPS C16-이산/18K; GIP(3-30+CEX31-39 [H18K],
    EGTFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLEGGPSSGAPPPS- C16-이산/K18; GIP(3-30)+Cex(31-39)
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKK-y-glu- C16이산/K11 서열번호 (5-33 S11K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW-y-glu- C16이산/K11 서열번호 (5-36 S11K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K11, 서열번호 (5-36 S11K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW(NH2)-2xAEEAc+yGlu- C18-이산/K11, 서열번호 (5-36 S11K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+yGlu-C18 /K11, 서열번호 (5-36 S11K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW- yGlu-yGlu-C18 /K11, 서열번호 (5-36 S11K),
    TFISDYSKAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+yGlu-C18이산/K12 서열번호 (5-36 I12K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHN-y-glu- C16이산/K11 서열번호 (5-39 S11K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-y-glu- C16이산/K11 서열번호 (5-42 S11K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKG-y-glu- C16이산/K11 서열번호 (5-31 S11K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGK-y-glu- C16이산/K11 서열번호 (5-32 S11K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKN-y-glu- C16이산/K11 서열번호 (5-34 S11K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKND-y-glu- C16이산/K11 서열번호 (5-35 S11K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWK-y-glu- C16이산/K11 서열번호 (5-37 S11K),
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    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNI-y-glu- C16이산/K11 서열번호 (5-40 S11K),
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    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQK PSSGAPPPS(NH2)-2xPEG+yGlu- C18-이산/K11; 서열번호 (5-30+Cex31-39 S11K),
    TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGRRNDW-3xAEEAc+y-glu- C16이산/K11; 서열번호 (5-36 S11K K16R K30R K32R K33R),
    TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGRRNDW-3xAEEAc+y-glu- C18이산/K11; 서열번호 (5-36 S11K K16R K30R K32R K33R),
    TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu- C16이산/K11; 서열번호 (5-30+Cex S11K K16R K30R),
    TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu- C16이산/K11; 서열번호 (5-30+Cex S11K K16R K30R),
    TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-2xAEEAc+y-glu- C18이산/K11; 서열번호 (5-30+Cex S11K K16R K30R),
    TFISDYKIAMDRIHQQDFVNWLLAQRGPSSGAPPPS-3xAEEAc+y-glu- C18이산/K11; 서열번호 (5-30+Cex S11K K16R K30R),
    TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+y-glu- C18이산/K18; 서열번호 (5-36 H18K),
    TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2)- 2xPEG+yGlu- C18-이산/K18; 서열번호 (5-30+Cex31-39 H18K),
    TFISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS-yGlu- C16-이산/K18; 서열번호 (5-30+Cex31-39 H18K),
    TFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+y-glu- C18이산/K20; 서열번호 (5-36 Q20K),
    TFISDYSIAMDKIHQKDFVNWLLAQKGKKNDW(NH2)-2xAEEAc+y-glu- C18이산/K20; 서열번호 (5-36 Q20K),
    TFISDYSIAMDKIHQQDFVKWLLAQKGKKNDW-2xAEEAc+y-glu-C18이산/K24; 서열번호 (5-36 N24K),
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS(NH2)-2xPEG+yGlu- C18-이산/K11; 서열번호 GIP(5-30)+Cex(31-39) [S11K;Q29G;K30G],
    TFISDYKIAMDKIHQQDFVNWLLAQKPSSGAPPPS(NH2) 2xPEG+yGlu- C18-이산/K11 AT632,

    FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKK-C16이산/K18; 서열번호 (6-33 H18K),
    FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDW-C16이산/K18; 서열번호 (6-36 H18K), 및
    FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHN-C16이산/K18; 서열번호 (6-39 H18K).
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, i) GIP-유도 글루카곤 분비, ii) GIP-유도 인슐린 분비, iii) GIP-유도 소마토스타틴 분비, iv) GIP-유도 글루코스 흡수, v) GIP-유도 지방산 합성 및/또는 지방산 혼입, vi) GIPR의 높거나 증가된 발현 또는 활성, vii) 식후(post-prandial) GIP 방출, viii) 유리 지방산 및/또는 트리글리세라이드의 혈청 수준, ix) GIP-유도 식욕 증가, x) GIP-유도 에너지 소비 감소, xi) 장(gut)으로부터 영양분 흡수에서의 GIP-유도 증가, xii) GLP-1의 식욕 억제 효과에서의 GIP-유도 감소, xiii) GIP-유도 렙틴 내성 중 하나 이상을 억제하거나 감소시키는 방법에 사용하기 위한, GIP 펩티드 유사체.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 증후군(metabolic syndrome), 비만(obesity), 전당뇨병(pre-diabetes), 제I형 당뇨병(type I diabetes), 제2형 당뇨병(type 2 diabetes), 인슐린 내성(insulin resistance), 공복 혈당 상승(elevated fasting glucose), 고혈당증(hyperglycemia), 공복 혈청 트리글리세라이드 수준 상승(elevated fasting serum triglyceride levels), 낮은 수준의 초저밀도 지단백질(low levels of very low-density lipoprotein; VLDL), 낮은 고밀도 지단백질(low high-density lipoprotein; HDL) 수준, 이상지질혈증(dyslipidemia), 증가된/감소된 저밀도 지단백질(increased/decreased low-density lipoprotein; LDL), 고콜레스테롤 수준(high cholesterol levels), 지질의 비정상 침착(abnormal deposition of lipids), 심혈관 질환(a cardiovascular disease), 혈압 상승(elevated blood pressure) 및 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 상태(condition)를 치료하는 방법에 사용하기 위한, GIP 펩티드 유사체.
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