CZ62999A3 - Deriváty GLP-1 - Google Patents

Deriváty GLP-1 Download PDF

Info

Publication number
CZ62999A3
CZ62999A3 CZ99629A CZ62999A CZ62999A3 CZ 62999 A3 CZ62999 A3 CZ 62999A3 CZ 99629 A CZ99629 A CZ 99629A CZ 62999 A CZ62999 A CZ 62999A CZ 62999 A3 CZ62999 A3 CZ 62999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
glp
lys
arg
gly
amino acid
Prior art date
Application number
CZ99629A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300837B6 (cs
Inventor
Liselotte Bjerre Knudsen
Per Olaf Huusfeldt
Per Franklin Nielsen
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27221005&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ62999(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ62999A3 publication Critical patent/CZ62999A3/cs
Publication of CZ300837B6 publication Critical patent/CZ300837B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Description

Deriváty GLP-1 a jejich analoga obsahující 11pofilický substituent mají zajímavé farmakologlcké vlastnosti, zvláště mají dlouhodobější profil působení než GLP-1/7-37/.
9«
9 9
9 9 9
9 9 9. · 9
9«
1# «99 «9 «
9 9
9 9 ·
99999
9 9 «9 9
Deriváty GLP-1
Oblast techniky:
Tento vynález se týká nových derivátů lidského peptidů glukagonového typu-1 (GLP-1) a jeho fragmentů a analog takových fragmentů, které mají dlouhodobý profil působení, a metody jejich přípravy a použití.
Dosavadní stav techniky :
Peptidy se široce využívají v lékařské praxi, a protože mohou být vyráběny technologií rekombinace DNA, tak se Očekává, že se jejich význam bude zvyšovat i v příštích letech. Obecně se zjistilo, že přírodní peptidy a jejich analoga používaná v terapii mají vysokou odbouratelnošt. Vysoká odbouratelnošt-terapeutických přípravků je nevyhovující v případech, kdy je potřeba udržovat po delší dobu jejích vysokou hladinu v krvi, protože budou nezbytná opakovaná podávání. Příklad peptidů s vysokou odbouratelností jsou: ACTH, faktor způsobující vypouštění kolikotropinu, angiotenšin, kalcitonin, insulin, glukagon, peptidy glukagonového typu-1, peptidy glukagonového typu-2, růstový faktor insulinového typu-1, růstový faktor insulinového typu-2, gastroinhibiční peptid, faktor způsobující vypouštění somatotropinu, hlen vyměšující peptid aktivující adenylát cyklasu, sekretin, enterogastrin, somatostatin, somatotropin, somátomedin, parathyroidní hormon, tfombopoietin, erythropoietin, faktory způsobující vypouštění hypothalamu, proíaktin, hormony stimulující thyroid, endorfiny, erikefaliny, vasoprešin, ůxytoein, opiátové peptidy a jejich analoga, hyperoxid dismutasy, interferon, asparginasa, arginasa, arginin deaminasa, adenosin deaminasa a ribonukleasa. V některých případech je možné ovlivnit profil vypouštění peptidů pomocí vhodných farmaceutických přípravků, ale tento přístup má různé nedostatky a není obecně použitelný.
Hormony regulující sekreci insulinu patří k tzv. ose tenkého střeva-(enteroinsulární ose), označující skupinu hormonů, uvolněných z gdstrointestinální sliznice jako odezva na přítomnost a absórbcí živin ve střevě, což podporuje včasnost a potenciální uvolnění insulinu. Efekt zvýšené sekrece insulinu tzv. inkřetinový efekt je pravděpodobně nezbytný pro normální toleranci glukosy. Mnoho z gastroiritestinálních hormonů včetně gaštrinu a sekretinu (cholecystokinin v člověku není insuliriotropický)jsou insulinotropické, ale pouze ty fyziologicky důležité, které jsou zodpovědné za inkřetinový efekt, jsou insulinotropické glukosdependentní polypeptidy a
4· 4« * »44
4 4 4 4 »•4 1* 4 4444
4 4 4 »4 · ·
GB
4 • 4 «44
4· 4»
4 4 4 • 4 4 4
444 «44
4
44
- ť· !
peptidy glukagonového typu-1 (GLP-1). Kvůli svému insulinotropickému efektu ihned připoutal GIP isolovaný v roce 1973 (1) značný zájem mezi diabetology. Nicméně četné výzkumy prováděné v průběhu následujících let jasně ukazují, že defektní sekrece GIP nebyla zahrnuta -u*0t®g©nesi insulrudependentního-diabetes--rňe!Utu&-(IDDL^~-nsbo-^i£ulÍiMie.ndep diabetes mellitus (NIDDM) (2). Kromě toho bylo zjištěno, že GIP jako insulinotropický hormon je téměř neúčinný při NIDDM (2). jiným inkretinovým hormonem je GLP-1, který je nejúčinnější známou insulinótropičkou látkou (3), Na rozdíl .ód GIP je překvapivě efektivní při stimulaci sekrece insulinu u NIDDM pacientů. Navíc v kontrastu s jinými insulinotropickými hormony (možná s výjimkou sekreťinu) je potenciálním inhibitorem sekrece glukagonu. Kvůli těmto účinkům má zvláště u pacientů s NIDDM výrazné efekty snižující glukosu v krvi.
GLP-1, který je produktem proklukagonu (4); je jedním z nejmladších členů skupiny sekretin-VÍP peptidů, ale je již vžitý jako důležitý střevní hormon s regulační funkcí v metabolismu glukosy a gastrointestinální sekrece a metabolismu (5). Glukagonový gen še zpracovává rozdílně ve slinivce a rozdílně ve střevě. Ve slinivce (9) vede zpracování ke vzniku a souběžné sekreci 1) samotného glukagonu obsazujícího v proglukagonu (PG) posice 33-61; 2) N-koncovcho peptidu 30 aminokyselin (PG (1-30)) často nazývanému jako pankreatický peptid příbuzný s glicentinem GRPP (10, 11); 3) hexapeptidu odpovídajícímu PG (64-69) a konečně 4) tzv. hlavního proglukagonového fragmentu (PG (72-158)), ve kterém jsou ukryty dvě sekvence gíukágonového typu (9). Glukagon se zdá být jediným biologický aktivním produktem. Naproti tomu ve střevní sliznici to je glukagon, který je ukryt ve vetší molekule, zatímco dva peptidy glukagonového typu vznikají odděleně (8). Následující produkty jsou vytvořeny a vylučovány souběžně: 1) glicetin odpovídající PG (1-69) sglukagonovou sekvencí obsazující zbytky č. 3361 (12); 2) GLP-l(7-36)amid (PG (78-107) amid (13), ne jako původně myšlený PG (72-10.7) nebo 108, který je neaktivní). Vznikají také malá množství C-kóncovýeh glyeihem rozšířených ale stejně bioaktivních GLP-1(7-37). (PG (78-108)) (14); 3) zasahujícího peptidu-2 (PG (íll122)amid)-(15) a 4) GLP-2 (PG (126-158)) (15, 16). Část gíicetinu se dále Štěpí na GRPP (PG (1-30).) a óxyntomodulin (PG (33-69)) (17, 18). V těchto peptidech má GLP-1 nejpozoruhodnější biologickou aktivitu.
Souběžné vylučování glieetinem/enteroglukagonem sleduje mnoho studií enteroglukagonové sekrece (6, 7) do jisté míry také aplikovatelných na sekreci GLP-1, ale GLP1 se v lidech metabolizuje rychleji s plasma poločasem 2 minuty (19). Cukr nebo tučná jídla stimulují sekreci (20), pravděpodobně jako výsledek přímého působení ještě neadsorbovaných
0* • 0 0 0
0 0 0
00« >00
0
0F ·« « «· * · ♦ · 0 • 00· · 0 0
000 0« • 0 · • ·0
0·»
0 0000 0 0 0 • 0 · živin mikrovily otevřených L-buněk střevní sliznice. Endokrinní nebo nervové mechanismy podporující GLP-1 sekreci mohou existovat, ale v lidech dosud nebyly prokázány.
Inkretinová funkce GLP-1(29-31) je jasně objasněna v příkladech s receptorovým ’a^^nistem-GE-P-l7-exendiricnr/?-3^ktcrý'^říHnari&ky-i3BÍěiíj-e-~inJtFetfí¥ový4efekt--*řyiíieí«riý^ orálním přijmutím glukosy ti krys (21, 22). Hormon intěraguje přímo s β-buňkami přes GLP-1 receptor (23), který patří k glukagon/VIP/kalcitoriin skupině G-proteinem spojených 7transměmbranou položených receptoru. Důležitost GLP-1 receptoru v regulaci sekrece insulinu byla ukázána v nedávných experimentech, ve kterých byl prováděn cílený rozpad genu GLP-1 receptoru u myší. Homozygotní živočichové rriělí při rozpadu značně zhoršenou toleranci glukosy a postní hyperglykémii a stejně tak heterozygotní živočichové nesnášeli glukosu (24). Podnět tránsdukěnimu mechanismu (25) nejdříve vyžaduje aktivaci adenylátcykíasy, ale zvýšení intracelulárního Ca je také nezbytné (25, 26), Činnost hormonu je nejlépe popsána jako schopnost glukosy stimulovat uvolnění insulinu (25), ale mechanismus spojující stimulaci glukosou á GLP-1 není známý. Může zahrnovat vápníkem vyvolané uvolnění vápníku. Jak už bylo zmíněno insulinoropická činnost GLP-1 se uchovává v diabetických β-buňkách. Vztah posledně jmenovaného k jeho. schopnosti poskytovat „pravomoci glukosy“ isolovaným buňkám vylučujícím insulin (26, 28), které jen chabě odpovídají glukose nebo GLP-1 samotnému, ale úplně kombinaci těéhto dvou, je také známý. Nicméně stejně důležitě hormon také inhibuje sekreci glukagonu (29). Mechanismus není známý, ale zdá se být parakrinický , přes Blízké insulinové nebo somatostatinové buňky (25). Také glůkagonostatická činnost je závislá na glukose, takže inhibiční efekt klesá, když klesá glukosa v krvi. Následkem tohoto dvojitého efektu, když plasmová koncentrace GLP-1 roste buď zvýšenou sekrecí nebo exogenní infusí, molární poměr insulinu a.glukagonu v krvi, která se dostává do jater via cirkulaci jaterrií branou, je značně zvýšen, čímž klesá produkce játemí glukosy (30). Výsledkem je snížení koncentrace glukosy v-krvi. Kvůli závislosti glukosy na .insúlinotropické a glukagonostatické činnosti, je efekt snižující glukosu samolimitující a hormon tudíž nezpůsobuje hypoglykémii bez ohledu na dávku (31). Efekty jsou zachovány u pacientů s diabetes méllitus (32), u kterých mohou infuše poněkud suprafisiologických dávek GLP-1 úplně normalizovat hladiny glukosy v krvi navzdory chabě metábolické kontrole a sekundárnímu selhání sulfonýlmóčoviny (33). Důležitost glukagonostatického efektu je ilustrována zjištěním, že GLP-1 také snižuje krevní glukosu u diabetických pacientů typu-1 bez zbytkové β-buňkové vyměšovací kapacity (34), Kromě jeho efektu na pankreatické ostrůvky má GLP-1 silný účinek na gastrointestinální trakt. Ve fyšiologických množstvích GLP-1 potenciálně inhibuje pentagastrinemm vyvolanou stejně jako • · 4
4 4 4 · 4 · 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 444444 · 4 · 4 4 4.
9 9 9 9 4 4
9 99 99 9 9 9 9 9 potravou vyvolanou sekreci žaludeční kyseliny (35,36). Inhibuje také rychlost žaludečního vyprazdňování a sekreci pankreatického enzymu (36). Podobné inhibiČní efekty na žaludeční a pankreatickou sekreci a pohyblivost mohou být v lidech vyvolány při proniknutí roztoků -bbSahwjfefefe^eynebo-íuky do -střeva (375--3^^ubŠLnŽ^aaa&j&4timulo3^Jftk£ece.GLE^L a spekuluje se, že GLP-1 může být alespoň částečně odpovědný za tzv, efekt střevního porušení („ileal-bráké“ efekt) (38). Ve skutečnosti současně studie navrhují, že fysiologicky může být efekt střevního porušení GLP-1 důležitější než jeho efekt na pankreátické ostrůvky. Tudíž ve studiích odezvy dávky GLP-1 ovlivňuje rychlost žaludečního vyprazdňování při rychlostech iňfuse alespoň tak nízkých jaké jsou požadovány přo ovlivnění ostrůvkové sekrece (39).
Zdá se, že GLP-1 má vliv na přijímání potravy. Intraventrikulární podávání GLP-1 vážně inhibuje přijímání potravy u krys (40,42). Tento účinek se zdá být vysoce specifický. A tak Nkoncový prodloužený GLP-1 (PG 72-107)amid je inaktivní a odpovídající dávky GLP-1 antagonisty, exendinu 9-39, zruší efekt GLP-1 (41). Akutní periferální podávání GLP-1 neinhibuje akutně příjem potravy u krys (41, 42), Nicméně zůstává možnost, že GLP-1 vyloučený z intéstinálňíěh L-bunek může také působit jako signál přesycení.
Nikoli pouze insulinotropické efekty, ale také efekty GLP-1 na gastřointestinální trakt jsou zachovány u diabetických pacientů (43) a mohou napomáhat snížení odchylek glukosy vyvolaných potravou, ale důležitěji mohou také ovlivňovat příjem potravy. Bylo prokázáno, žé GLP-1 podávaný nitrožilně , nepřetržitě jeden týden v dávkách 4 ng/kg/min dramaticky zvyšuje glykemickou kontrolu u NIDDM pacientů bez závažných vedlejších efektů (44). Peptid je plně aktivní po podkožním podávání (45), ale rychle se znehodnocuje hlavně díky degradaci dipeptidyl peptidásovými enzymy týpu IV (46,47).
Sekvence aminokyselin v GLP-1 je určena Schmidtem. a spol. (Diabetológia 28 704-707 (1-985)). Ačkoli zajímavé farmakologicke. vlastnosti GLP-l(7-37) a jeho analog přitahovaly v posledních letech více pozornosti, je známo pouze málo o struktuře této molekuly. Sekundární struktura GLP-1 v micelách je popsána Thortonem a spoi..(Biocheniistry 33 3532-3539 (1994)), ale v obyčejném roztoku se GLP-1 považuje zá velmi flexibilní molekulu. Kupodivu jsme zjistili, že derivátizace poměrně malých a velmi flexibilních molekul vede k látkám, jejichž plasma profily byly vysoce protrahováné a stále měly zachovanou aktivitu.
GLP-1 a analoga GLP-1 a jeho fragmenty jsou potencionálně užitečné v léčbě cukrovky typu 1 a typu 2. Nicméně vysoká odbouratelnoste limituje užitečnost těchto látek, a proto stále existuje potřeba zlepšování v této oblasti. Proto jedním záměrem předloženého vynálezu je poskytnout deriváty GLP-1 a jeho analog, které mají dlouhodobý, profil působení vzhledem k ·» * •·· · · <
• · ι «· ·· ♦·· »·« • I ♦ · ··
GLP-l(7-37), Dalším záměrem vynálezu je poskytnout deriváty GLP-1 a jeho analog, které mají nižší odbouratelnost než GLP-1 (7-3 7). Dalším záměrem vynálezu je poskytnout farmaceutické přípravky obsahující látku podle vynálezu a využít látku podle vynálezu k poskytnutí takového -přípravku.*— Záměrem—-předloženého—-vynálezu—-je—také—poskytnout- metodu - Téěby— insulindependéntního diabetes mellitus a insulinnondependentního diabetes mellitus.
Odkazy:
1. Pederson RA. Gastric Iinihibitóry Polypeptide. Ve Walsh JH, Dockray GJ (éds) Gut peptides: Biochemistry and Physiology. Raven Press, New York 1994, pp. 217-259.
2. Krarap T. Immunoreaetivé gastric ihhibiory polypeptide. Endocr Rev 1988; 9. 122-134.
3. 0rskov C. Glucagon-like peptide-1, a new hormone of tlie enteroinsular axis. Diábetológia 1992; 35: 701-711.
4. Bell Gl, Sanchez-Péscador Ř, Laybourn PJ, Najarian RC. Exon důplieation and divergence in the human preproglucagon gene. Nátuře 1983; 304: 368-371.
5. Holst JJ. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) - a newly discovered GI hormone. Gastroenterology 1994; 107: 1848-1855.
6. Holst JJ. Gut glucagon, enteroglucagón, gut GLI, glicetin - current. status. Gastroenterology 1983; 84: 1602-1613.
7. Holst JJ, 0rskov C. Glucagon and other progucagon-dérived peptides. Ve Walsh JH, Dockray GJ (eds) Gut peptides: Biochemistry and Physiology. Raven Press, New York5 pp. 305-340, 1993.
8. 0rskov Č, Holst JJ, Knuhtsen S, Baldissera FGA, Poúlsěn SS, Nielsen OV. GluCagon-like peptides GLP-1 and GLP-2, predicted produčts of the glucagone gene, are seeréted separately from the pig smáli intestine, but not pacreas. Endocrinology 1986; 119: 14671475.
9. Holst JJ, Bersani M, Johnsen AH, Kofod H, HartmannB, 0rskov C. Proglucagon prócessing in porcine and human panereas. J. Biol. Chem. 1994; 269: 18827-1883.
10. Moody AJ, Holst JJ, Thitn L, Jensen SL. Relationship of glicetin to proglucagon and glucagon in the porcine panereas. Nátuře 1981; 289: 514-516.
11. Thim L., Moody AJ. Purifícation and Chemical characterisation of a glíeetin-relatéd pancreatic peptide (proglucagon fragment) from porcine panereas. Biochim. Biophys. Acta 1982;703:134-141.
• 0 0
0 0 · 0 « ·
0 0 0 0 0 000 00·' • 0 0 · «
0* a ·♦ ··
12. Thim L., Moody AJ. The prímary structure of glicetin (proglúcagon). Regul. Pépt. 1981; 2: 139-151..
13. 0rskov C, Bersani M, Johnsen AH, Hojrup P, Holst JJ. Cómplete sequences of glucagon— like -peptivfe--!—(E/LP-i)-frorii-human and pig-ámll-mtesíme-h^Biryl~'CiieTTT7Ui>ó9^^264:
12826-12829.
14. 0rskov C, Rabenhoj L, Kofod H, Wettěrgren A, Holst JJ. Production and sečretión of amidáted and glycine-extendedglucagon-like peptide-1 (GLP-1) in man. Diabetes 1991; 43: 535-539.
15. Buhl T, Thim L, Kofod H, 0rskov C, Harling H, Holst JJ. Naturally occuring produčts of proglúcagon 111-160 in the porcine and human smáli intestine. J. Biol. Chem. 1988; 263: 8621-8624.
16. 0rskov C, Buhl T, Rabenhaj L, Kofod H, Holst JJ. Carboxypepťidase-B-like processing of the C-terminus óf glucagon-like peptide-2 in pig ang human smáli intestine. FEBS Lett.. 1989; 247: 193-106.
17. Holst JJ. Evidence that enteroglucagon (Π) is identical with the C-terminál sequence (residues 33-69) of glicetin. Biochem, J. 1980; 187: 337-343.
18. Bataille D, TatémOto K, Gespach C, Jornvall H, Rosselin G, Mutt V. Isolation of glucagon37 (bioative enteroglueagoit/oxyritomodulin) from porcine jejuno-ileum. Characterisation of thepeptide. FÉBS Lett. 1982; 146: 79-86.
19. 0rskov C, Wettergren A, Holst JJ. The metabolic rate and zhe biological effect of GLP-1 736 amide and GLP-1 7-37 in healthý volu nteers are identical. Diabetes 1993; 42: 658-661
20. Elliot RM, Morgan LM, redger JA, Deačon S, Wright J, Marks V. Glucagon-like peptide-1 (7-36)amide and glucose-deperident insulinótropic polypeptide secretion in respnse to nutrient ingestion in man: actue post-prandial and 24-h secretion patterns. J. Endocrinol. 1993; 138:159-166.
21. Kolligs F, Fehmann HC, Goke B Reduction of the ineretin effect in rats by the glucagon-like peptide-1 receptor antagonist éxendin (9-39)amide. Diabetes 1995, 44: 16-19.
22. Wáng Z, WangRM, Owji AA, Smith DM, Ghatei M, Blopm SR. Glucagon-like peptide-1 is physíologicál in rat, J. Clin. Invest. 1995; 95: 417-421.
23. Thorens B. Expression cloning of the pančréatic b cell receptor for the gluco-incretin hormone glucagon-like peptide-1. Proč. Nati, Ácad. Šci. 1992; 89: 8641-8645.
24. Scrocchi L, Auerbach AB, Joyner AL, Drueker DJ. Diabetes i n mice with targeted disruptidn ofthe GLP-1 receptor gene. Diabetes 1996; 45:21 A.
. ·· * ·
• 0 · 0 · · 0 0·· • ··· · 0 · ··♦· * 000 000
0 0 0 « · 0
000 00 ·· · ·· ··
25. Fehmann HC, Goke R, Goke B. Cell and molecular iology of the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-depedent insulin releasing polypeptide (GIP); Endocrine Rěviews 1995; 16: 390-410.
26: GrQmad^,LQissing.,S;_Bokvist, K,. Renstrom_EI.Jrfifcj^Iense!iJ^.ulJGLBSTJRorsman Glucagon-like peptide-1 increases cytoplasmic calcíum in insulin-seereting b TC3-cells by enhaneement of intřacellular čalcium mobilisation. Diabetes 1995; 44: 767-774.
27. Hólz GG, Leech CA, Habener JF. Acti vation of a cAMP-regulated Ca2+-signaling pathway in panereatic β-cells by the insul i notropie hormone glucagon-like peptide-1. j. Biol. Chem. 1996; 270: 17749-17759,
28. Holz GG, Kiihltreiber WM, Habener JF. Panereatic beta-cells are rendered glucose competent by te insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 (7-37). Nátuře 1993; 361: 362-365.
29. 0rškov C, Holšt JJ, Nielsen O V. Effect of truneáted glucagon-like peptide-1 (próglucagon
78-107 amide) on endocrine secretion front pig pancreas, antrum and stomačh. Endócrinology. 1988; 123. 2009-2013.
30. Hvidberg A, Toft Nielsen M, Hilsted J, 0rskov C, Holst JJ. Effect of glucagon-like .peptide-1 (proglucagon 78-107 amide) on hepatic glucose production in healthy man. Metabolism 1994;43:104-108.
31. Qualmann C, Nauck M, Holst JJ, 0rskov C, Creutzfeldt W. Insulinotropic actioňs of intraveňous glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) in the fasting štaté in healthy subjěcts. Acta Diabetologica 1995; 32: 13-16.
32. Nauck MA, Heimesaat MM, 0rškov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity og GLP-l (7-36 amide) but riot of synthetic human GIP in patíents wíth type 2diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 1993; 91: 301-307.
33, Nauck MA, Kleine A, tďrskov C, Holst JJ, Wiiims B, Creutzfeldt W, Normalisation of fasting hýperglycaémia by exogenous GLP-1 (7-36 amide) in type 2-diabetic patieňts. Diabetologica 1993; 36: 741-744.
34. Creutzfeldt W., Kleine A, Willms B, 0rskov C, Holst JJ, Nauck MA. Glucagonoostatic actions and reďuction of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) in type I diabetic patieňts. Diabetes Care 1996; 19: 580-586.
« * ··· · * · »··· · ··· ··· • · · · · · ·« ·· · ·· ·♦
35. Schjoldager BTG, Mortensen PE, Christiansén J, 0rskov C, Holst JJ. GLP-1 (glucagón-like peptide-1) and truncated GLP-1, fragments of human proglucagon, inhibit gastric acid secretion in man. Dig. Dis. Sci. 1989,35: 703-708.
---------3^; Wetíergrenn-A7-&sbbjo!dager B, Mortensen PErMyhre-Jj-Ghrisííattsen EíolsLH^Truncated·
GLP-1 (proglucagon 72-1.07 amide) inhibits gastric and pancreátic functions in man. Dig. Dis. Sci. 1993; 38: 665-673.
37. LayeřP, Holst JJ, Grandt D, Goebell H: Ileal řelease of glucagon-like peptide-1 (GLP-1): associati.on with inhibition of gastric acid in humans. Dig. Dis. Sci. 1995; 40: 1074-1082.
38. Láyer P, Holst JJ. GLP-1; A humoral mediator of the ileal brake in humans? Digestioh 1993;
j 54:385-386.
39. Nauckk M, Ettler R, Niederechhólz U, 0rskov C, Holst JJ, Schmiegel W„ Inhibition of gastric emptying by GLP-1 (7-36 amide) or (7-37): effečts On poštprandial glycaemia and insulin secretion. Abštračt. Gut 1995; 37(suppl. 2): A124.
40. Scbick RR, vorm Walde T, Zimmermann JP, Schusdziarra V, Classen. M. Glucagon-like peptide-1 - a novel bráin peptide involved in feeding regulation. V Ditschuneit H, Gries FA, Hauner.H, Schuzsdziarra V, Wechslér JG (eds.) Obesity in Europe. John Libbey & Company ltd, 1994; pp. 363-367.
41. Taňg-Chfistensen M, Lars.en PJ, Góke R, Fink-Jensen A, Jéšsop DS, Móller M, Shěikh S. Brain GLP-l(7-36) amide receptors play a major role in regulation of food and water intake. Am. J. Physiol. 1996, in press.
42. Turton MD, 0'Shea D, Gunn I, Beak SA, Ědwards CMBB, Meeran K, et al, A role for glucagon-like pěptide-l inthe regulation of feeding. Nátuře 1996; 379: 69-72..
43. Willms B, Werner J, Creutzfeldt W., 0rskov C, Holst JJ, Nauck M. Inhibitio of gastric emptying by glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) in patients with type-2-:diabetes mellitus. Diabetologia 1994; 37, suppl. 1: A118.
44. Larsen J, Jallad A, Damsbo P. One-week conťinuous iňfusion of GLP-l(7-37) impróves glycaemic control inNIDDM. Diabetes 1996; 45, suppl. 2: 233A.
45. Ritzel R, 0rskov C, Holst JJ, NaUck MA. Pharmacokinetic, inšúlinotřópic, and glucagónostatie properties of GLP-1 (7-36 amide) áfter subcutaňeous injection in healthy volunteers. Dose-responsě relationšhips. Diabetologia 1995; 38;. 720-725.
46. Deacon CF, Johnsen Λ1Ι, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields án A-terminally truncated peptide that is major endogenous metabolite in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1995; 80: 952-957.
9 9 99 9 »9 9
999 991 • : «
9 9
47. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, Přidal L, Willms B, Hólst JJ. Both subcutaneous and intravenously adminištred glučagon-like peptíde-1 are rapidly degraded from the amino terminus in type II diabetic patients and in healthy subjécts. Diabetes 1995; 44: 1126-1131.
Podstata vynálezu;
Lidský GLP-1 je peptid.z 37 aminokyselinových zbytků vznikající z preproglukagonu, který se syntetizuje vL-buňkách v.distálním střevě, ve slinivce a v mozku. Zpracování proglukagonu poskytující GLP-l(7-36) amid, GLP-1(7-37) a GLP-2 probíhá hlavně vLbuňkach. Pro charakterizaci fragmentů a analog tohoto peptidu se používá jednoduchý .'systém. Tak např. ΟΙγ?-6ΚΡ-1(7-37) označuje fragment GLP-1 formálně odvozeného od GLP-1 odstraněním aminokyselinových zbytků Č. 1-6 a substitucí přirozeně se vyskytujícího aminokyselinového zbytku v posici 8 (Ala) glycinem (Gly). Podobně Lys34(Nc-tetradekano.yl)GLP-l(7-37) označuje GLP-l(7-37), kde Cřaminoskupina Lys zbytku v poloze 34 byla tetrádekarioylováha. Kde je v tomto textu vytvořen odkaz na C-koncově prodloužený GLP-1 analog, tam je aminokyselinový zbytek v poloze 38 Arg, pokud není uvedeno jinak, volitelný aminokyselinový zbytek v poloze 39 je také Arg, pokud není. vedeno jinak, a volitelný aminokyselinový zbytek v poloze 40 je Asp, pokud není vedeno jinak. Rovněž C-koncově prodloužený analog zasahuje polohy 41, 42, 43, 44 a 45, kde aminokyselinové sekvence v těchto prodlouženích jsou jako sekvence v lidském preproklukagonu, pokud není uvedeno jinak,
V nejširším aspektu se předložený vynález vztahuje k derivátům GLP-1 a jejich analog. Deriváty podle vynálezu mají zajímavé farmakológické vlastnosti, zvláště mají dlouhodobější profil působení než výchozí peptidy.
V předloženém textu se označení „analog“ používá k označení peptidu, ve kterém byl jeden nebo více aminokyselinových zbytků výchozího peptidu nahrazen jiným aminokyselinovým zbytkem a/nebo ve kterém byl jeden nebo více aminokyselinových zbytku výchozího peptidu odstraněn á/nebo ve kterém byl·jeden nebo více aminokyselinových zbytků výchozího peptidu přidán k výchozímu peptidu. K takovému připojení může dojít jak na N-konei tak na G-konci výchozího, peptidu nebo na obou;
Výraz „derivát“ se v předloženém textu používá k označení peptidu, ve kterém byl jeden nebo více aminokyselinových zbytků výchozího peptidu chemicky modifikován např. alkylací, acylací, vytvořením esteru nebo amidu.
9
Výraz „GLP-1 derivát“ se v předloženém textu používá k označení derivátu GLP-1 a jeho analog. V předloženém textu je výchozí peptid, ze kterého je takový derivát odvozen, na některých místech uveden jako „GLP-1 část“ derivátu.
--J/e-í^hodB&n^roMedesj^ijaí&ge-popsáno v nároku 1, ^přédléž^ýA^ná-les-pepisuje-deávátGLP-1, ve kterém alespoň jeden aminokyselinový zbytek výchozího peptidu má připojený lipofilický substituent s podmínkou, že je přítomen pouze jeden lipofilický substituent a tento sbstituent je připojen k N-koncovému nebo C-koncovému aminokyselinovému zbytku výchozího peptidu, kde tento substituent jě alkyl skupina nebo skupina obsahující ω-kárboxykyselinovou skupinu.
V jiném výhodném provedení, jak jě popsáno v nároku 2, předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající pouze jeden lipofilický.substituent.
V jiném výhodném provedení, jak je popsáno v nároku 3, předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající pouze jeden lipofilický substituent, kde tento substituent je alkyl skupina nebo skupina obsahující ω-karboxykysělinovou skupinu a je připojen k N-koncovému aminokyselinovému zbytku výchozího peptidu.
V jiném výhodném provedení, jak je popsáno v nároku 4, předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající pouze jeden lipofilický substituent, kde tento substituent je alkyl skupina nebo skupina obsahující ω-karboxykyseli novou skupinu a je připojen k ('-koncovému aminokyselinovému zbytku výchozího peptidu.
V jiném výhodném provedení, jak jě popsáno vnároku 5, předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající pouze jeden, lipofilický substituent, kde tento substituent může být připojen k jakémukoli jednomu aminokyselinovému zbytku, který není N-koneovým nebo C-koncovým aminokyselinovým zbytkem výchozího peptidu.
V jiném výhodném provedení, jak je popsáno vnároku 6, předložený, vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém jsou přítomny dva lipofilické substituenty.
V jiném výhodném provedení, jak je popsáno, v nároku 7, předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém jsou přítomny dva lipofilické substituenty, kde jéden je připojen kNkoncovému aminokyselinovému zbytku, zatímco druhý je připojen k C-koncovému aminokyselinovému zbytku.
V-jiriém výhodném provedení, jak je popsáno v nároku. 8, předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém jsou přítomny dva lipofilické substituenty, kde jeden jě připojen k Nkoncovému aminokyselinovému zbytku, zatímco druhý je připójen k aminokyselinovému zbytku, který neiií N-koneovým nebo C-koncovým aminokyselinovým zbytkem.
• »
Β · · · ·
Β • ΒΒ Β· • ♦ • · · • ···· * ·· «Β • · · ·' • · · ·
ΒΒ · · •
a » · ·
V jiném výhodném provedení, jak je popsáno v nároku 9, předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém jsou přítomny dva lipofilické substituenty, kde jeden je připojen kCkoncovému aminokyselinovému zbytku, zatímco druhý je připojen k aminokyselinovému —zbyiku7Ířřtrý-fiení-'N-le£ffic&v-ým--iiebo C-konecvým aminokysolinev/ín-zbyt-kemr----V dalším výhodném.provedení, jak je popsáno v nároku 10, předložený vynález popisuje derivát GLP-1(7-C), ve kterém je C vybráno ze skupiny obsahující'38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 a 45, kde derivát obsahuje právě jeden lipofilický substitueht, který je připojen k C-koncovému aminokyselinovému zbytku výchozího peptidu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém lipofilický substituent obsahuje 4 až 40 atomů uhlíku, výhodněji 8 až 25 atomů uhlíku..
V jiném výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je lipofilický substituent připojen k aminokyselinovému zbytku takovým způsobem, že karboxylová skupina lipofilického substituentu tvoří amidickou vazbu s ami-noskupinou aminokyselinového zbytku.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je lipofilický substituent připojen k aminokyselinovému zbytku takovým způsobem, že amihoskupina lipofilického substituentu tvoří amidickou vazbu s karboxylovou skupinou aminokyselinového zbýtku.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je lipofilický substituent připojen k výchozímu peptidu pomocí vložené molekuly (spaceru).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je lipofilický substituent připojen, volitelně via spacer, k ε-aminoskupině Lys zbytku obsaženém ve výchozím peptidu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je lipofilický substituent připojen k výchozímu peptidu pomocí spaceru, kterým je nerozvětvená alkanová α,ω-dikarboxylová kyselina mající 1 až 7 methylenových skupin, výhodněji dvě methylenové skupiny, ve kterých spacer tvoří můstek mezi aminoskupiňou výchozího peptidu a aminoskupinou lipofilického substituentu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je lipofilický substituent připojen k výchozímu peptidu pomocí spaceru, kterým je aminokyselinový zbytek kromě Gys, nebo dipeptid jako například Gly-Lys. V předloženém textu je výraz „dipeptid jako například Gly-Lys“ použit k oznáčeríí dipeptidu, ve kterém C-koncový aminokyselinový zbytek je Lys, His nebo Trp, výhodně Lys, a ve kterém je N-koncový • 9« 99 9
9 9 «9»
9 9 »99
999 99 99
9 9 9
999 99 99
99
9 9 9
9 9 9 '9
9 999 999
9 9
99 99.
aminokyselinový zbytek vybrán ze skupiny skládající se z Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gin, Ile, Leu, Val, Phe a Pro.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je dipdfřltcký—sebštiíttent·· —přípoje# --k-výěi^zíiau- - peptídu-· -pomoe-í —spaeena;—kterým—je aminokyselinový zbytek kromě Cys, nebo dipeptid jako například Cily-Lys a ve kterém karboxyíová skupina výchozího péptidu tvoří amidíckou vazbu s aminoskupinou Lys zbytku nebo dipeptidu obsahujícího Lys zbytek a jiná aminoskupina Lys zbytku nebo dipeptidu obsahujícího Lys zbytek tvoří amidíckou vazbu s karboxylovou skupinou lipofilického substituentu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém.je lipofilický substituent připojen k výchozímu péptidu pomocí spaceru, kterým je aminokyselinový zbytek kromě Cys, nebo dipeptid jako například Gly-Lys a ve kterém aminoskupina výchozího péptidu tvoří amidíckou vazbu s karboxylovou skupinou aminokyselinového zbytku nebo dipeptidovéhó spaceru a aminoskupina aminokyselinového zbytku nebo dipeptidového spaceru tvoří amidíckou vazbu s karboxylovou skupinou lipofilického substituentu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je lipofilický substituent připojen k výchozímu péptidu pomočí spaceru, kterým je aminokyselinový zbytek kromě Cys, nebo dipeptid jako například Gly-Lys a ve kterém karboxyíová skupina výchozího péptidu tvoří amidíckou vazbu s aminoskupinou aminokyselinového zbytku nebo dipeptidového spaceru a karboxyíová skupina aminokyselinového zbytku nebo dipeptidového spaceru tvoří amidíckou vazbu s aminoskupinou lipofilického substituentu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je lipofilický substituent připojen k výchozímu péptidu pomocí spaceru, kterým je aminokyselinový zbytek kromě Cys; nebo dipeptid jako například Gly-Lys a ve kterém karboxyíová skupina výchozího péptidu tvoří amidíckou vazbu s aminoskupinou spaceru, kterým je Asp nebo Glu, nebo dipeptidového spaceru obsahujícího Asp nebo Glu zbytek a karboxyíová Skupina spaceru tvoří amidíckou vazbu s aminoskupinou lipofilického substituentu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, který obsahuje parciálně nebo úplně hydrogenovaný cykloperitanofenanthrenový skelet.
• ·· *9 4 ·· ·· • ••· · · · * 4 * · ·· · » ··· * ·· ·; · • ·*· · * · ··♦· * ··♦ ··· , * · * · » · · .
4*4 ·· *4 ·· 4*
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající ~hpůfílícký“šúbstíř£ienb~kterým< je-freyí«!vá~‘skupina -nerozvětvené--nebe—Fesvěívsbé-gRaštRékyséliriy.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je aeylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující. CH3(CH2)«GO-, vé které je n celé číslo od 4 ďo 38, s výhodou celé číslo od 4. do 24, výhodněji vybraná ze skupiny obsahující CHŘCRLCO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)ioCO-, CH3(CH2)i2CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-; CH3(CH2)18eO-, CH3(CH2)20CO- a CH3(GH2)22CO-.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je aeylová skupina nerozvětvené nebo rozvětvené alkaňoyé α,ωdikarboxylové kyseliny.
V dalším výhodném provedení předložený vynález, popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je aeylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující HOOC(CH2)mCO-, ve které je m celé číslo od 4 do 38, s výhodou celé Číslo od 4 do 24, výhodněji vybraná ze skupiny obsahující HÓOC(CH2)i4CO-, HOOC(CH2)ií,CO-, HOOC(CH2)í8CO-, HOOC(CH2)20CO- a HOOC(CH2)22CO-;
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je skupina vzorce Gff3(GH2)p((CH2)qCOOH)CHNHCO(CH2)2CO-, ve které p a q.jsou celá čísla a p+q je celé číslo od 8 do 33, s výhodou od 12 do
28.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 rňající lipofilický substituent, kterým je skupina vzorce ClI3(CH2)rCO-NHGH(CPOH)(CH2)2CO-, ve které r je celé číslo od 10 db 24.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je skupina vzorce CH3(CH2)SCO-NHCII((CH2)2COOH)CO-. ve které s je celé číslo od 8 do 24.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je skupina vzorce COOH(Cll2)iCO-, ve které t je celé Číslo od 8 do 24.
99 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999*9 9 9999
9 9 9 9
999 99 99 9
9 9 9
9 9 9 • 99 9*9
9
99
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofílický substituent, kterým je skupina vzorce -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)UCH3, ve které u je celé číslo od 8 do 18.
^^^-VLdal3ínr-výko4aé«>~provedení předložený—vynález -popisuje derÍvát-GLP-l—m^íc:
lipofílický substituent, kterým je skupina vzorce -N11CH(GOOU)(GII2)4NHCOCH((ČH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3, ve které wje celé číslo od 10 do 16.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofílický substituent, kterým je skupina vzorce -NHCH(COOH)(CH2)4NHCO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)xCH3, ve které x je celé číslo od 10 do 16.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofílický substituent, kterým jc skupina vzorce -NHCH(COOH)(CH2)4NHCO(CH2)2CH(COOH)NHČÓ(CH2)yCH3, ve které yje 0 nebo celé číslo od 1 do 22.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofílický substituent, který může být záporně nabitý. Takovým lipofiíickým substituentem může být např. substituent mající karboxylovou skupinu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je výchozí peptid vybrán že skupiny obsahujícíGLP-l(l-45) nebo jeho analoga.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 odvozeného od GLP-1 fragmentu vybraného ze skupiny obsahující GLP-l(7-35), GLP-l(7-36), GLP-1 (736)anůd, GLP-l(7-37), GLP-l(7-38), GLP-l(7-39), GLP-l(7-40) a GLP-1(7-41) nebo jeho analog.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 odvozeného od GLP-1 analoga vybraného ze skupiny obsahující GLP-l(l-35), GLP-l(l-36), GLP-1(136)amid, GLP-l(l.-37), GLP-l(l-38), GLP-10-39), GLP-l(l-40) a GLP-1(1-41) nebo jeho analog.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém označení analog zahrnúje deriváty, vé kterých součet do 15, výhodněji do 10 aminokyselinových zbytků byl vyměněn jakýmkoli a-aminokyselinovým zbytkem.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém označení analog zahrnuje deriváty, ve kterých součet do 15, výhodněji do 10 aminokyselinových zbytků byl vyměněn jakýmkoli α-aminokyselinovým zbýtkem, který může být kódován genetickým kódem.
• ♦· • 4 4 4 • 4 4 • 444 • 4
44« ·· *4 · • 4*
4 4 4
4 4«4 4 4 • « 4
4· 4 • 4 44 • 4 « 4
4 « 4 «44 444
4 «4
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém označení analog zahrnuje deriváty, ve kterých součet do 6 aminokyselinových zbytků byl vyměněn jakýmkoli α-aminokyselinovým zbytkem, který může být kódován genetickým kódem.
-----~-V-dalšímr-^fýhadnéíň-provedení předložený vyriález-popi suj e-deríváL GLP-1 (A=Bý~ve kterém A je celé číslo od 1 do 7 a B je celé číslo od 38 do 45, nebo.jeho analog obsahující jeden lipofilický subsťituerit připojený k G-kóncovém aminokyselinovému zbytku a, volitelně, druhý . lipofilický substituent připojený k jednomu ze zbývajících aminokyselinových zbytků.
V dalším výhodném provedení je výchozí peptid pro deriváty podle vynálezu vybrán ze skupiny obsahující Arg26-GLP-1(7-37); Arg34-GLP-l(7-37); Lys36-GLP-1(7-37); Arg26’34Lys36GLP-l(7-37); Arg26’34Lys38-GLP-1(7-38); Arg2O4Lys39-GLP-1(7-39); Arg26>34Lys40-GLP-1 (740); Arg26l34L.ys36-GLP-1(7-3 7); Arg26Lys36-GLP-1 (7-37), Arg34Lys36-GLP-1(7-37); Arg26Ly$39GLP-1 (7-39); Arg34Lys40-GLP-1(7-40); Arg26'34Lys36'39-GLP-1(7-39); Arg26'34Lys36’40-GLP-1 (740); Gly8Arg26-GLP-1(7-37); GlysArg34-GLP-1(7-37); Gly8I.ys36-GI.P-1(7-37);
Gly8A.rg26,34Lys36-GLP-1(7-37); Gly8Arg2é’34Lyš39-GLP-l(7-39); Gly8Arg26>34Lys40-GLP-l(740); Gly8Arg26Lys36-GLP-l(7-37), Gly8Arg34Lys36-GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys3?-GLP-l(7-39); Gly8Arg34Lýs40-GLP-1(7-40); Gly8Arg26l34Lys36>39-GLP-1(7-39) a Gly8Arg26’34LysX40-GLP-1 (740).
V dalším výhodném provedení je výchozí peptid pro deriváty podle vynálezu vybrán ze skupiny obsahující Arg26’34Lys38GLP-l(7-38); Arg2-’34Lys39GLP-1(7-39); Arg^Lys^GLP-lp40); Arg26,34Lys41 GLP-1 (7-4.1);
Arg2fi,34Lys44GLPr 1(7-44); Arg26,34Lys39GLP-1(1-39); Arg26’34Lys42GLP-l(l-42); Arg26’34Lys45GLP-l(l-45), Arg26,34Ly s40GLP- 1 (2-40); Arg26,34Lys43GLP-1(2-43 );Arg2f>’34Lys38GLP-l(3-38); Arg26,34Lys4lGLP-1(3-41); Arg26,34Lys44GLP-1(3-44), Arg26'34Lys39GLP-1(4-39); Arg2ň’34Lys42GLP-1(4-42); Arg26’34Lys4iGLP-1(4-45); Arg26’34L.ys40GLP-1(5-40);
Arg26’34Lys42GI,P-1(7^42), Arg2634Lys4íGLP-1(7-45); Arg26’34Lys4°GLP-l(l-40), Arg26’34Lys43GLP-l(l-43), Arg26,34Lys38GLP-1(2-38); Arg26 34Lys4IGLP-1 (2-41); Arg26i34Lys44GLP-1 (2-44); Arg26’34Lys39GLP-l(3-39); Arg26l34Lys42GLP-1(3-42), Arg26,34Lys45GLP-1(3-45); Arg26’34Lys40GLP-1(4-40); ArgM34Lys43GLP-1(4-43); Arg26'34Ly$38GLP-j(5-38)', Arg26,34Lys41 GLP-1 (5-41);
Arg26’34Lys43GLP-1(7-43); Arg2É’34Lys3SGLP-l(l-38); Arg2ó’34Lýs41GLP-l(l-41); Arg26’34L.ys44GLP-l(l-44); Arg26’34Lyš39GLP-l(2 39); Arg2634Lys42GLP-1(2-42); Arg26’34Lys45GLP-1(2-45); Arg2tí,34Lys40GLP-1(3-40), Arg26,34Lys43GLP-1(3-43); Arg26'34Lys38GLP-l(4-38), Aig26-34Lys4'GLP-Í(4-41); Arg26,34Lys44GLP-1(4-44); Arg26’34Lys39GLP-1(5-39); Arg26’34Lys42GLP-l(5-42), «· * ♦
Arg26'34Lys43GLP-1(5-43); Arg26’34Lys3RGLP-l(6-38);
Arg26,34Lys44GLP-l(5-44); Arg26,34Lys39GLP-1(6-39);
• · · · · · · · · ·· ··-<..
Arg26’34Lys4íGLP-l(5-45); Arg2634Lys40GLP-1(6-40);
Arg2í’34Lys41 GLP-1(6-41);
Arg26,34Lys42GLP-1(6-42);
Aig2É,34Lys43GLP-1(6-43);
----------Αί§Υ6:3-4ΕγΞ-44ΥΥΡΥ(Α-^);^26·34ί..γ545ΟίΡ-1(6-45); Ar-g2ÍLys3-8GLP-1 (4-38); Arg34Lys3sGLP1(1-38); Arg26-34Lys3t’3íiGLP-l(l-38); Arg26Lys3RGLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-1(7-38);
Arg26’34Lys36’38GLP-1(7-38); Arg2O4Lys38GbP-l(7-38); Argx’Lys39GLP-1 (1-39),
Arg34Lýs39GLP-l(I-39); Arg26'34Lys36’39GLP-l(l-39); Arg26Lys39GLP-1(7-39); Arg34Lys39GLP1 (7-39) a Arg26,34Lys36'39GLP-1(7-3 9).
V dalším: výhodném, provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je výchozí péptid vybrán že skupiny obsahující Arg26-GLP-1(7-37), -Arg34-GLP-l(7-37),' Lyš36GLP-l(7-37), Arg26'34Lys3‘,-Gl.P-l(7-37), Arg26Lys36-GLP-l(7-37), Arg34Lys36-GLP-1(7-37), GlysArg2K-GLP-1(7^37), GlýRArg34-GLP-l(7-37), Gly8Lys36-GLP-l(7-37),. Gly8Arg26’34Lys36GLP-1(7-37), Gly8Arg2íE.ys3í-GLTM(7-37), Gly8Arg34Lys3í,-GLP-1(7-37).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je výchozí peptid vybrán ze skupiny obsahující Arg26Lys3R-GLP-l(7-38), Arg26’34Lys3R-GLP-l(.738), Arg2i,34Lyš36,38-GLP-1(7-38), Gly8Arg26Lys38-GLP-l(7-38) a Gly8Arg2W4Lys36>38-GLP-l(738).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je výchozí peptid vybrán ze skupiny obsahující Arg26Lys39-GLP-1(7-39), Arg26'34Lys3í>'39-GLP-l(739), Gly8Arg26Lys39-GLP-1(7-39) a Gly8Arg26>34Lys36’39-GLP-l(7-39).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém.je výchozí péptid vybrán ze skupiny obsahující Arg34Lys40-GLP-1(7-40), Ařg26í34Lys36’40TGLP-l(740), Gly8 Arg34Lys40-GLPG (7-40) a Gly8 Arg26'34Lys36,4°-GLP-1(7-40).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-b 'který je vybrán zé škupihy obsahující:
Lys2ó(Ns-tetradekanoyl)-GLP-l(7-37);
Lys34;(NGtetradek'anoyl)-GLP-1 (7-3.7);
Lys26’34-bis(Nc-tetradekanoyl)-GLP-1(7-3 7);
Gly8Lys26(Nť-teťradekanoyl)-Gí.P-I(7-37);
GlysLy s34(NLtetradckanoy!)-GLP-1 (7-3 7);
Gly8Lys26'34-bis(NMetradekanoyl)-GLP-l(7-37);
Arg26Lys34(NK-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-37);
4· • •4 4 • 4 « • 44 i 4 ·
*•4 44 «4 4
4 4
4 4 4 • 4 400 4
4*4
4
4« * 4 4 4
4 4 4
444 4*4
Lys26(Nc-tetradekanoy!)-GLP-l(7-38);
. Lys34(Nc-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-38);
Ly s26’34-bis(Ne-tetradekanoýl)-GLP-1 (7-3 8); Gly8Lyš2S(Ns-tetrádekanoyl)-GLP-1(738); Gly8Ly s34(N®-tetr adekanoyl)-GLP-1 (7-3 8); GlyRLys26,34-bis(Nt-tetradekanoyl)-GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nc-fétradekanoyl)-GLP-1(7-38); Lys26(Nt:-tetradekanoyl)-Gl.P-l(7-39); Lys34(Nfi-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-39); Lys2ň'34-bÍs(Ne-tetradekanoyl)-GLP-T(7-39), GlyÍy s26(N?-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-3 9); Gly8Lys34(Ní:-tětradekanoyl)-GLP-1(7-39); GÍysLys26’34-bis(N£-tctradekanoyl)-GLP-1(7-39); Arg26Lys34(N?-t.etradekanoyl)-GLP-1 (7-39),
Ly s26(N,:-tetradekanoy 1 )-GLP-1(7-4 0), Lys34(N£-tetradekanoyl)-GLP-1(7-40); Lys26'34-bis(Ní:-tetradekanoyl)-GLP-1(7-40); Gly8Lys2^(Nt;-tétradekanoyl)-GLP-1 (7-40);
Gly 8Ly š34 (N,:-tet radckanoy 1)-GLP -1 (7-40); GlyRLys26,34-bis(N£-tetradekanoyl)-GLP-1(7-40); Arg26Lys34(NE-tetradekanoyl)-GLP-1(7-40); Lys26(Nc-tet rad ekanoy!)-GLP-1 (7-3 6);
Lys34^-tetradekahoyl)-GLP-1(7-36); Lysx6Íj4-bis(N%tetradekanoyl)-GLP-1(7-36); GlyVys^/NůtetradekanoyO-GLP-1(7-36); Gly8Lys34(NE-teťradekanóyl)-GLP-1 (7-36); Gly8Lys2ň'34-bis(NE-tetradekanoyl)-GLP-l(7-36); Arg26Lys34(N’:-t etradekanoyl)-GLP-1 (7-36);
Ly s2('(NE-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-3 5); Lys34(Ň£-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-3 5); Lys26’34-bis(NMetradekanOyl)-GLP-l(7-35);
4 4
4 4 • · 4 • ··· • 4
4«· 44
4 • 4 4
4 4 4 i* 4 4 994 * 4 4 «4 4
44
9 4 4
4 4 4 ·«· 444 • 4 • 4 w«
Gly8Lys26(Ne-tetradekanOyl)-GLP-1 (7-3 5); Gly8Lys34(N®-tetrádekanoyl)-GLP-1 (7,3 5); GlysLys2C,'34-bis(N£-tetradekanoyl)-GLP-1(7-35); 7Vg2;Lýá34(Ns-téfrad'ekanóyl)-GLP-1(7-35); ~
Εγ526(ΝΜ€ΐΓα^Ηηογ1)-ΟΙ;Ρ-ί(7-36)3ΐηίά; Εγ534(Ν7'-ίοΐΐΈά6ΐίΗηογ1)-ΟΕΡ-1(7-36)Ηίηίά;
Lys26’34-b i sfbč-tetradekanoy 1)-GLP-1 (7-36)amid; Gly8Lys26(Np-tetradekanoýl).-GLP-1(7-3 6)amíd; Gly8Lys34(N£-tetradekánoyl)-GLP-l(7-36)amid; GIy8Lys26'34-bis(Np'-tetradekanoyl)-GLP-l(7-36)amid; Arg2<T.ysi4(N';-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-36)atnid;
Gly8 Arg26Lys34(Ni:-tetradekanoyl)-GLP-1(7-37); Lys26(Nr-tetradekanóyl) Arg34-GLP-1 (7-3 7); Gly8Lys26(Nc-tetradekanoyl)Arg34-GLP-1(7-37), Arg26,34Ly s3^(bT-tetradekanoy 1)- GLP-1(7-37); Gly8Ářg26’34Lys36(Np-tetřadekanoyl)-GLP-l(7-37); Gly8Arg26Lys34(N®-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-38); Lys26(Np-tetradekanoyl)Arg34-GLP-1 (7-3 8); Gly8Lys26(Np-tetfadekanoyl)Aig34-GLP-l(7-38); Arg2,’’34I.ys3'5(Ni:-tetradekanoyl)-GLP-l(7-38); Arg26’34Lys38(Np-tetradékanoyl)-GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nť-tetradekanoyl)-GLP-1(7-38); Gly8 Arg26Lys34(NE-tetradekanoy!)-GLP-1(7-39);
Ty s26(Nc-tetradekanoyl)Arg34-GLP-1(7-39),
Gly 8Lys26(Ň£-tetradekanoyl) Arg34-GLP-1(7,39); Arg26,34Lys36(Nc-tětradekanoyl)-GLP-1(7-39); GÍy8Arg26'34Lys3f’(Nc-tctradekanoyl)-GLP-1(7-39); Gly8Arg2ňLys34(Nť-tetradekanoyl)-GLP-l(7-40); Lys26(Nt-tetradekanoyr)Arg34-GLP-1(7-40); Gly8Lvs2W'-tetradekanoyl)Arg34-GLP-1(7-40); Ajg26 34Lys36(NE-tetradekanoyl)-GLP-1(7-40);
• *9 «9 9 99 9 9
ΙΟ ··♦···· 9 9 9 9 iy ·»« ·«»« · · · · « ··· · · · ···· · ··· ·«· • 9 9 9 9 ·9
I·· 99 99 · 99 9·
Oly® Arg26’34Lys36(N€-tetradekanoyl)-GLP-1(7-40),
Lys26^-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l (7-37);
Lys34(N®-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-3 7);
’ Lýs'26’34;bÍs(Np-(ró-kárboxynoriadekanoyl))TjLP-T(7:37); ........... '
Gly8l7S26(NE-(ro-karboxynonadekanoyl))-GLP-r(7-37);
GIy8Lys34 (N^<ó-karboxynónaděkanoyl))-GLP-1 (7-37); GIy8Lys26’34-bis(Ne-(ffl^kařboxyrioriadékarioyl))-GLP-1 (7-3 7); Lys26(Nc-(©-karboxynonadekanoyi))-GLP-l(7-38);
Lyš34(Nf:-(ú>-karboxynonadekanoy!))-GLP-l(7-38);
Lys26’34-bis'(NE-(ro-karboxynonadekarioyl))-GLP-1 (7-3 8);
Gry8Ly s2t(NE-(o-karboxynonaďekánoyl))-GLP-1 (7-38); Gly8Lys34(N?-(ío-karbOxynonadékanoyl))-GLP-r(7-38); Gly8Lys26’34-bis(NEr(o-karboxynonadekanóyl))-GLP-1(7-38); Lyš26(Nc-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-39);
Lys34(Nfi-(©-karbóxynonadckanoyí))-GLP-l(7-39),
Lys26’34-bis(N®-(®-karboxynunadekanoyl))-GLP-l(7-39),
Gly -(o)-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-39);
Gly8Lýs34(NE-(ffl-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-39); Gly8Lys26’34-bis(Ns-(®-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-39); Lys26(kF-((a-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-40);
Lys34(NE-(Q-karboxynonadekánoyl))-GLP-1(7-40);
Lys26'34-bis(bř-((D-karboxynonádekahóyf))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(N€-(ro-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-40);
Gly8L·ys3‘’(Nε-(ω-kaΓboxynόnadekanόyl))-GLP-l(7-40);
X »· t
Glý8Lys26’34-biš(Nε-(ω-kářbόxynonadekanoyl))-GL·P-1(7-40); Lysí6(N’-(«-karboxynonadckanoyl))-GLP-1(7-36),
Lys34(Ne-(ío-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-36);
Ly s26’34-bis(bT-(ω-karboxy nonadekanoýl))-GLP-1(7-36); Gly8Lys26(NE-(<o-karboxynonadekanoyI))-GLP-1(7-36);
GlysLys34(NE-(©-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7 -36); Gly8Lys2í’34-bis(Ni:-((ú-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-36);
* · • · · • 4«·4 · • ·
Lys26(N*-(ro-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-36)amid; Lys34(NI-(o-karboxynonadekanoyl).)-GLP-.l(7-36)amid; Lys26,34-bis(NF-((o-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-36)amíd; 'GÍy?Lys2É(N=-(tó-líarbóxynonáděkánóy]))-GLP-1 (7-36)amid;“ Gly8Lys34(NE-(ω-karboxynonadékanoyI))-GL·P-1 (7-36)amid; GIy8Lys26’34-bis(NE-(o-karboxynonadekanoyt))-GLP-l(7-36)amid; Lys^N-^-karboxyrwnadekanoyljEGLP-lpGS);
Lyš34(Ne -(ro-karboxynonadekanoyl))-GLP-l (7-35),
Lys2<’,34-bis(NE-(o^karboxynonadekanoyl))-GLP-l (7-35); Gly8Lys2ú(Nf:-((ů-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-35);
GlysLy s34(NE-(©-kafboxynonadekánoyl))-GLP-1 (7-3 5); Gly8Lys2ň’34-bis(NE-(ffl-karboxynonadckanoy!))-GLP-T(7-35), Árg26Lys34(Ne-(ito-karboxynpnadekarióýl))-GLP-1 (7-3 7); Gly8Arg26Ly s34(Ne-(oikarboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-37); Lys2^(NE-(o-karboxynonadekanoyl))Arg34-GLP-1 (7-37); Gly8Lys26(Nε-(ω-karboxynonadekanoyl))Arg34-GL·P-1 (7-37); Árg26’34Lys36(NE-(o-karboxynonadekaňoyl))-GLP-1(7-3 7); GÍysArg26,34Lys36(NE-(o-karboxynonadékanoyl))-GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nť-(co-karboxýnonadekanoyl))-GLP-1 (7-38); Gly8Arg2óLys34(NE-((ú-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-38); Lys26(NE-(®-karboxynonadekanoyl))Arg34-GLP-1 (7-38); Gly8Lys2|X'-(e)-karboxynonadekanoyl))Arg34-GLP-l(7-38); Arg26’34Lys36(NE-(o-karboxynonadekanoýl))-GLP-1 (7-3 8);
ArgiO;‘Ty sJO(N^ (ω -karb oxynon adekanoyl))-GLP-1(7-38); GlysArg2ó’34Lys3VNE-(®-karb'oxynonadekanoyl))-GLP-l(7-38); Arjg26Lys34(NE-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-39); Gly8Arg26Lyš34(NE-(co-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-39); Lys26(Nc-(o)-karboxynonadekanoyl))Arg34-GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Ň£-(ro-karbqxynonadekanoyl))Arg34-GLP-1 (7-39), Arg26’34Lys36(Nr-(o-karboxynonadekanoyl)l-GLP-1 (7-39); Gly8Arg26’34Lys36(řF-(®-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-39);
•« «
9« 9 99
99· * 9 ♦ · • · 9 ♦ 999 v 9 • · 9 • 9 9 • 9 9 9
9
Arg26Lys34(Nfi-(©-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-40);
Gly8 Arg26Ly s34(N*- (ω -karboxyno nad ekanoyl))-GLP-1(7-40); Lys26(NK-(o-karbóxynonadekanoyl)) Arg34-GLP-1 (7-40);
' Giy?L·ys?í\'JT:-(ω-karboxýnona¢iékanoyl))Arg34-GL·P-4(7-40); Arg26’34Lys36(NXco-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-40); Gly8Arg26,34Lys3fi(Nt;-(iM-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-40); Lys“ (ΝΈ-(7-deoxycholoyl)) -GLP-1(7-3 7);
Lys34(N* -(7-deoxyčholo.yl))-GLP-l (7-37); Lys2Ě,34-bis(Ní:-(7-deoxycholoyl))-GLP-T(7-37); (ilysLys2''(N,;-(7-deoxycho)oyI))-GLP-í(7-37), Gly8Lys34(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-37);
Gly8Lys2^34-bi s(NE-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-3 7); Arg26Lys34(Ne-(7-deoXycholoýl))-GLP-1(7-37); Lys26(Nc-(7-deoxycholbyl))-GLP-l(7-38);
Lys^fhř-(7-deoxychOloyl))-GLP-l(7-38);
LyS26’34-biš(NE-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-38);
Gly8Lys26(NE-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-38);
Gly8Lys34(Ns-(7-deoxychoIoyl).)-GLP-l(7-38);
Gly8Lys26,34-bis(N,'-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-38);
Arg26Lys34(NE-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-38);
Ly 52ΰ(Νε-(7-deoxy cho loy 1)) -GLP-1(7-39); Lys34(NE-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-39); Lys26’34-bis(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-39);
Gly sLys26(Ns-(7-deoxychoÍoyl))-GLP-l (7-39); Gly8Lys34(NE-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-39); Gly8Lys26,34-bis(Nf:-(7-deoxyeholoyl) j-GLP-1 (7-39); Arg26Lys34(Nr'-(7-dcoxycholoyl))-GLP-l(7-39);
Lys26(Nc-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-40);
Lýs34^ -(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-40); Lys26i34-bis(NE-(7-deoxyčholoyI))-GLP-1(7-40); Gly8Lys“(N£-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-40);
• 9 • · 9 9 9 · «9··
9·· ·· 9 9999 9 999 999
9>9· « ·
0 9 9 99 · ·
Gly8Lys34(Nf'-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-40);
Gly8Ly s26'34-bis(N£-(7-deoxy choloyl))-GLP-1 (7-40);
Arg26Lys34(NE-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-40);
Lys2<’(N£-(7r-ďeóxýcfíoíóýl))-GLP-í(7-J6)““ » —- .................
Lys34(Nt;-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36);
Lys26'34-biš(Ní-(7-deoxychóloyl))-GLP-l (7-36);
Gly8Lys2ň(N':-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-36),
Glý8Lýs34(Nt-(7^deoxycholoyl))-GLP-1 (7-36);
Gly8Lýs26’34-bis(NE-(7-deoxychofoyl))-GLP-l(7-36);
Arg26l,ys34(N,:-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36);
Lys26(NE-(7-deoxyóholpyÍ))-GLP-i(7-35);
Lys34(N£-(7-dcoxycholoyl))-GLP-l(7-35);
Lys26,34-bis(Ns-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-35);
Gly^Lys26^-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-35);
Gíy8Lys34(N£-(7-déoxy:choloyl))-GLP-1 (7-35); .
Gly8Lys2í'34-bis(Nr-(7-dcoxychoIoyl))-GLP-l(7-35);
Arg26Lys34(Ní-(7-deoxycholoyl))-GLP-l (7-35);
‘ t.
Lys3<3(Nř-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-36)amid;
Lys34(NF-(7-deoxyoholoyl))-GLP-l(7-36)amid; ~
Lys2ň>34-bis(Nt-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-36)amÍd;
G1 y8 Ly s2 Ó(Nε - (7-deoxy elio loy 1) j-GLP -1(7-3 6)amid;
Glv8Lys34(N';-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-36)amid;
Gly8Lys26’34-bts(NE-(7^deoxycholoyl))-GLP-l(7-36)amiď;
Arg26Lys34('NE-(7-deoxycholoyI))-GLP-1 (7-3ó)amid;
* · >'
Gly8Arg26Lys34(N,:-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-37);
Lys26(N’-(7-deoxycholoyl)) Arg34-GLP-1 (7-37);
Gly8Lys26(N’;-(7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-l(7-37),
Arg26’34Lys36(NE-(7-deóxycholoyl))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26'34Lys36(N’:-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-37);
Ly s26(NE-(choloyl))-GLP-1 (7-37);
Lys34(Nt-(choloyl))-GLP-l(7-37);
9· · ·* 99 • 99 «999
99999 · 999 99* • 99 · ·
9 · · · ·
Lys26’34-bis(NE-(choloyl))-GLP-l (7-3 7); Glý8Lys26(NE-(choIoyl))-GLP-l(7-37);
Gly8Lys34(NE-(choloyI))-GLP-1 (7-3 7);
GIyLyš •di š(N “-(cfioioyl ))-όΈΡ-ΐ(77ϊ7)7
Arg26Lys34(NE-(choloyl))-GLP-l(7-37);
Gly8 Arg26Lys34(NE-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-3 8); Lys26^ -(7-deoxycholoy l))Atg34-GLP-l (7-3 8), Gly8Lys26(N’-(7-deoxycholoyl))Arg34-GIP-1(7-38); Arg^^LyAÁN^-A-deoxycholoytjl-GLP-1(7-38); Arg2^’34Lys38(NE-(7-deoxyeholoyl))-GLP-1(7-38);
Gly8 Αι^:·’,3'ιΡγ$36(Νι-(7-(1εοχγυιο1ον1))-ϋΙ:Ρ-1 (7-38); Lys26(N,:-(cboloyl))^GLP-l(7-38);
Ργ534(Νί!Αε1ιο1ογΙ))-ΟΕΡ-1(7-38); Lys26'34-bis(N‘-(choloyI))-GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nf-(chóloyl))-GLP-l(7-38); Gly8Lys34(NE-(choloyl))-GLP-l(7-38);
Gíy8Lys2<i’34 bis(NÉ-(choloýl))-GLP-1 (7-38); Arg26Lýs34(NE-(choloyI))-GLP-1(7-3 8); GlysArg26Lys34(N’-(7-dcoxycholoyl))-GLP-1(7-39), Lys26(NG(7-deoxycholOyl))Arg34-GLP-1(7-39); Glyt!Lys2f’(Ni;-(7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-1(7-39); Arg26-34Lys36(N€-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-39);
, Gly8Arg26,34!^36^-(7-deoxyčholóyl))-GLP-l (7-39); Lys2ů(NE-(eholoyl))-GLP-1(7-39), Lys34(NE-(eholoyl))-GLP-1 (7-39); Lys26'34-bis(NE-(choIoyl))-GLP-1(7-39); Gly*Lys2óÍN,:-(cho!oyl))-GLP-1(7-39); Gly8Lys34(NE-(choloyl))-GLP-1(7-39); Gly8Lys26l34-bis(N'Í-(choloyl))-GLP-l(7-39); Arg26Lys34(NE-(choloyl))-GLP-l(7-39);
Gly8 Arg26Lys34(NE-(7-deoxycholoyl))-GLP-l (7-40);
ν' ······«···
9zl ·· · · ··♦ ····
Λ. *t Β · · ···· · · · · « ·· · · Β···· · ·♦· ·« • · · · · · · *··«· ·· * ·· ·· * Lys26(Nc-(7-deoxycholoyl)) Arg34-GLP-1 (7-40);
Gly8Lys26(N€<7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-l(7-40);
Arg26,34Lys36(Ni:-(7-deoxycholOyl))-GLP-l(7-40);
'' G!ýsArg26’34Lyš36(Nct(7-óědxyčhóÍóýi))-GíSP“i(7-40); — --—— ------------- .
Lys26(Nc-(chóloyl))-GLP-l(7-40);
Ly s34(N*-(choloýl))-GLP-1 (7-40);
Lys26’34-bis(N£-(choloyl))-GLP-l(7-40);
Gly8Lys26(NE-(choloyl))-GLP-l(7-40);
GlyRLys34(NB-(choloy1))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26,34-bis(Ne-(choloyl))-GLP-l (7-40);
Arg26Ly š34(NE-(chóloyl))-GLP-1 (7-40);
Lys26(Nc-(choloýl))-GLP-1(7-36);
Lys34(N£-(choloyl))-GLP-l(7-36);
Lys26;34-bis(Ns-(choloyl))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys26(lF(choloylj)-GLP-l(7-36);
Gly8Lys34(Ne-(cholóyl))-GLP-1 (7-3 6);
Gly8Lys26,34-bis(NE-(choloyl))-GLP-1(7-36);
Arg26Lys34(NE-(choloyl))-GLP-1 (7-36);
Lys2G(NE-(choloyl))-GLP-1 (7-3 5);
Lys34(Ns-(choloyl))-GLP-1 (7-3 5);
Lys26'34-bis(Nť:-(choloyl))-GLP-1 (7-3 5);
Gly8Lys26(N£-(choloyl))-GLP- 3 (7-35);
Gly8Lys34(N<:-(choloyl))-GLP-1(7-35);
Giy^ys^^-bjsCbFjchóloyOj-GLP-IGAS);
7Vg2ť;í,y.s34(Nf:-(choloyl))-GLP-1(7-35);
Lys26(NE-(choloyl))-GLP-l(7-36)amid;
Lys34(NE-(choloyl))-GLP-1 (7-36)amid;
Lys26’34-bis(N®-(choIoýl))-GLP-l(7-36)ainid;
GÍy8Lys26(Nc-(choloy.l))-GLP-1 (7-36)amid;
Θίγ^γδ^ίΝ^ίςΙιοΙογΙΠ-ΟΙ,Ρ-ΙίγΑό^ηιϊό;
Gly8Lys26’34-bis(Ne-(choloyl))-GLP-l(7-36)amid;
4444 4
4 4 4
444 444 · ·
4 4 4 4
Arg^yš^-ícholoyOJ-GLP-1 (7-36)amid; Gly8Arg26Lys34(Ň*-(cholóyl))-GLP-l(7-37); Lys26(N€-(choIoyI))Arg34-GLP-1(7-3 7); Ό1γ8Εγ52δ(Νς-(δήόιδνί))ϊΏ:§2'!-ΟΕΡ·-·ί(7=37);·
Arg26’34Lys36(Nť-(eholoyl))-GLP-1(7-37);
Gly8 Arg26’'l',Lys36(Ni:-(choloyl))-GLP-1 (7-3 7); Lys2ř>(N-(lithocholoyI))-GLP-1 (7-37); Lys34(K-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37); Lys36’4-bis(Ne-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37); Glý8Lys26(Ns-(lithochóloyl))rGLP-l(7-37); Gly8Lys34(N!;-(lithochoíoyI))-GLP-l(7-37); Gly8Lys263',-bis(Ni;-(lithocboloyl))-GLP-1 (7-3 7); Arg26Lys34(N,:-(lithocholoyl))-GLP-1 (7-37); Gly8Arg26Lys34(NK-(choloyl))-GLP-1(7-38); Lys2É(N-(chóIoyl))Arg34-GLP-1 (7-3 8);
Gly8Ly s2ó(NE-(choloy!)) Arg34-GLP-1 (7-3 8); Argí634Lys36(N8-(choloyl))^GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Ne-(eholoyl))-GLP-l(7-38); Gly8Arg2634l,ys36(NE-(cboloyl))-GLP-1(7-38);
I.ys2č(Ní:-(lithocholoyl))-GLP-1 (7-3 8); Lys34(Nc-(lithochóloyl))-GLP-1 (7-38); Lys26':i4-bis(Ní-(lithocholoyl))-GLP4(7-38); GIy8Lys26(bT-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38); GlySLys34(NÍ;-(lilliocholoyl))-GLP-1(7-38); Gly8Lys26’34-biš(Ne-(iithoeholóyl))-GLP-l(7-38); Arg26Lys34(NL'-(lithocholoyl))-GLP-l(7-38); Gly8Arg26Lys34(Ni;-(choloyí))-GLP-l(7-39); Lys26(Nc-(cholóyl))Arg34-GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N£-(choloyl))Arg34-GLP-1(7-39); Arg26’34Lys36(Nt-(choloyl))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26’34Lys36(Nc-(čholoyl))-GLP-Í(7-39);
Lys26(ř^(IithochoIoyl))-GLP-l(7-39); Lys34(N*-(lÍthocholoyl))-GLP-l(7-39); Lys26’34-bis(Ní-(lithocholoyl))-GLP-l(7-39); “Giy8LysIS(NE-(lithochóíóýi))-GLF-i(7-39)’; Gly8Lys34(NE-(lithocholoyl))-GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34-bis(NE-(Iithochóloyl))-GLP-1(7-39); Arg2ůLys34(N£-(iithocholoyl))-GLP-l(7-39);
Gly8 Arg26Lys34(Ní-(choIoyl))-GLP-l (7-40); Lys26(NB-(choloyl))Arg34-GLP-.l(7-40); GlysLys2r'(NL(choloy]))Arg31-GLP-1(7-40); Arg26’34Lys3<3(NE-(choloyl))-GLP-1(7-40); Gly8Arg2634I.ys36(N,:-(choloyl))-GLP-1(7-40); Lys26(N€-(lithocholoyl))-GLP-l(7-40); Lýs34(Tť-(lÍthocholoyl))-GLP-l(7-4Q); Lys26,34-bis(Nc-(lithochóloyl))-GLP-l(7-40); Gly8Lys26(N£-(lithocholoyl))-GLP-l(7-40); GlysLys34(Nt-(lithochoIoyl))-GLP-l(7-40); Gly8Lys26’34-bis(NE-(lithocholoyl))-GLP-l(7-40); Arg26Lys34(NE-(lithoChóloyí))-GLP-l(7-37); Lys2-(N£-(lithocholoýl))-GLP-l(7-36).; Lys34(NE-(IÍthócholoyl))-GLP-1 (7-36); Lys2ů,34-bis(NE-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36); Gly8Lys26(NE-(lÍthocholoyl))-GLP-1 (7-3 6); GlysLyš34(Nť-(lithoch6loyl))-GLP-l(7-36); Gly8LysM’34-bis(NE-(lÍthochóloyl))-GLP-1(7-36); Arg26Lys34(NE-(lithocholoyl))-GLP-1 (7-36); Lys26(N%(fithocholoyl))-GLP-l(7-35); Lys34(N£-(lithocholoyl))-GLP-1 (7-3 5); Lys26’34-bis(Ne-(lithocholoýl))-GLP-1 (7-3 5); Gly8Lyš26(NE-(lÍthocholoyl))-GLP-1 (7-3 5); Gly8Lys34(NE-(lithochoÍoyl))-GLP-1 (7-3 5);
44' *
4 4 4 4499
4444 4449
494 94 4 4949 4 444 494 · · 4 4 4
94 9 9449
Gly8Lys26,34-bis(NE-(lithochoIoyl))-GLP-l(7-35); Arg2óLys34(Nů(l ithocholoyl))-GLP-1 (7-35); Lys26(Nc-(lithocholoyl))-GLP-l(7-35)ámid;
J'-Ěyš34(NE-(lithpČhólÓýl))-GLF-i(7-35)ámid7i Lys26,34-bis(Nť-(Iithocholoyl))-GLP-l(7-35)amid; Gly8Lys26(NE-(fithocholoyl))-GLP-l(7r35)amid; GlyfiLys34(Nt;-(lithoc.holoyr))-GLP-l(7-35)amid> GlysLys26’34-bi s(NE-(lithocholoyl))-GLP-1 (7-3 5)amid; Arg26Lyš34(NE-(lithocholoyl))-GLP-l(7-35)amid; Gíy8Arg26Lys34(Nt-(litocholoyl))-GLP-1(7-37), Lys26(Nc-(l itliocholoyl))Arg34-GLP-1 (7-37); GlysLys26(NE-(lithochóloyl))Arg34-GI,P-l(7-37); Arg2c-34Lys3i,(NE-(lithoCholoyl))-GLP-l(7-37); Arg26'34Lys3R(NE-(lithocho!oyl))-GLP-1(7-37); Gly8Arg2634l..ys36(NE-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(NE-(litocholóyl))-GLP-1(7-38); Lys2,’(Nb-(lithocholoyl)) Arg34-GLP-1 (7-38); GlyxLys26(NE-(lithocholoyl))Arg34-GLP-1 (7-38); Arg26-34Lys36(NE-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38); Arg2‘’’34Lys38(NE-(lithochoÍoyl))-GLP-l(7-38);
Gly8 Arg26’34Lys36(NE-(lithocholoyl))-GLP-1 (7-3 8); Gly8Árg26Lys34(NE-(litocholoyl))-Gl.;P-l(7-39); Lys2-(N€-(Iithocholoyl))Arg34-GLP-1(7-39), GlyxLys26(N(-(litliocholoyl))Arg34-GLP-1(7-39), Arg26'34Lys3S(NE-(lithocholóyl))-GLP-1(7-39); Gly8Arg26>34Lys3 6(NE-(lithocholbyl))-GLP-1 (7-39); Gly8Arg26Lys34(NE-(litochóloyl))-GLP-1(7-40); Lys26(NE-(lithocholoyl))Arg34-GLP-l(7-40); Gly8Lys2e(N'-(lithocholoyl))AΓg 34-GL·P-.i(7-40); Arg26’34Lys36(N€-(lithocholoyl))-GLP-l (7-40) a Gly8 Arg26’34Lys36(N,:-(lithocholoyl))-GLP-1 (7-40).
•i • «9 ·9 * ·«
99 999 · 9 9 9
9 * 9999 «999
999 9 9 9 9999 9 999 999
Φ 9 9 9 9 « 9 • 99 99 99 9 99 99
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje farmaceutický přípravek obsahující derivát GLP-1 a farmaceuticky vhodné přísady nebo nosiče.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje použití GLP-1 derivátu · -^sá^Tnálezu. př&-pFÍpraw-léčiva^které-má-dJcuhsd9bý-pFefÍl-^ůí>s-be4«--vžhUdem-k -gLIMp*..*·* 37).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje použití GLP-1 derivátu podle vynálezu pro přípravu léčiva, které má dlouhodobý profil působení, k léčení diabetes insul i nnondependentní.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje použití GLP-1 derivátu podlé vynálezu pro přípravu léčiva, které má dlouhodobý profil působení, k léčení diabetes in sulindepénd entní.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje použití GLP-1 derivátu podle vynálezu pro přípravu léčiva, které má dlouhodobý profil působení, k léčení obezity.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje způsob léčení diabetes insulindependentní nebo diabetes insulinnoridependéntrií u pacienta vyžadujícího takovou léčbu, která zahrnuje podávání terapeuticky efektivního množství GLP-1 derivátu podle nároku 1 společně s farmaceutický vhodným nosičem.
Detailní popis vynálezu:
Aby se Získal dostatečně dlouhodobý profil působení GLP-1 derivátu, tak lipofílický T substituent připojený k GLP-1 skupině s výhodou obsahoval 4 až 40 uhlíkových atomů, zejména 8 áž 25 atomů. Lipofílický substituent může být připojen k aminoskupiriě GLP-Ί skupiny pomocí karboxylové skupiny lipofilíckého substituentu, která tvoří amidickou vazbu s.aminoškupinoú aminokyselinového zbytku, na který je připojen. Jinak může být lipofílický substituent připojen k dotyčnému aminokyselinovému zbytku takovým způsobem, že •arninoskupiňa lipofilíckého substituentu tvoří amidickou vazb s karboxylovou skupinou aminokyselinového zbytku. Jako další možnost může být lipofilcký substituent spojen s GLP-1· skupinou via esterovou vazbu. Formálně ester může vznikat buď reakcí mezi karboxylovou skupinou GLP-1 skupiny a hydroxylovou skupinou substituentu nebo reakcí mezi hydroxylovou skupinou GLP-1 Skupiny a karboxylovou skupinou substituentu. Další možností je, že lipofílický substituent může být alkylová skupina, která je zavedena na primární aminoskupinu
GLP-1 skupiny.
V jednom z výhodných provedení vynálezu je lipofílický substituent připojen k GLP-1 skupině pomočí spaceru takovým způsobem, že karboxylová skupina spacéru tvoří amidickou «0« 00 0 I» t 0 · 0 0 • » 0 *000 « «0000 0 0000 0 »000
Β·0 00 00 ·
00 0 0 0 0
0 0 0
000 000
0
-O· 0 0 vazbu s aminoskupinou GLP-1 skupiny. Příklady vhodných spacerů jsou kyselina jantarová, Lys,
Glu nebo Asp, nebo dipeptid jako např. Gly-Lys. Když je spacerem kyselina jantarová, tak jedna karboxylová skupina tvoří amidickóu vazbu s aminoskupinou aminokyselinového zbytku a druhá daš^xylová-shjpina-tvoří-aínidicksa-vaabu-s^&íaoekapHieM-iipefíJíeíeehG-substitu^ifeMSdyžj·-·-----spacerem Lys, Glu nebo Ašp, tak karboxylová skupina tvoří amidickóu vazbu s aminoskupinou aminokyselinového zbytku ,a aminoskupina tvoří, amidickóu vazbu s karboxylovou skupinou lipofíličkého substituentu. Když je jako spacer použit Lys, tak může být v některých případech vsunut mezi e-aminoskupihu Lys a lipofilický substituent další spacer. V jednom z výhodných provedení je takovým dalším spacerem kyselina jantarová, která tvoří amidickóu vazbu s εaminoskupihou Lys a s aminoskupinou přítomnou v lipofiliekém substituentu. V jiném výhodném provedeni je takovým dalším spacerem Glu nebo Asp, který tvoří amidickóu vazbu s ε-aminóškupinou Lys a jinou amidickóu vazbu s karboxylovou skupinou přítomnou v lipofiliekém substituentu^ tzn. lipofilický substituční je Ne-acylovaný ly sinový zbytek.
V jihem výhodném provedení předloženého vynálezu obsahuje lipofilický substituent skupinu, která je záporně nabitá. Jednou z výhodných skupin, která je záporně nabitá, jě karboxylová skupina.
Výchozí peptid může být vyroben metodou zahrnující kultivaci hostitelské buňky obsahující DNA sekvenci kódující peptid a schopné exprese polypeptidu ve vhodném živném médiu při podmínkách dovolujících expresi peptidu, načež se z kultury získá výsledný peptid.
Médium používané ke kultivaci buněk je běžné, médium vhodné pro pěstování hostitelských buněk jako např. minimální nebo komplexní média obsahující příslušné přídavky. Vhodná média jsou dostupná od komerčních dodavatelů nebo se připravují podle publikovaných návodů (např. v katalogů American Type Culture Collection). Peptid produkovaný buňkami je poté získáván ze živné půdy obvyklými postupy zahrnujícími separaci hostitelských buněk z média cenírifogací nebo filtrací, srážení bílkovinných komponent supérnatáritu nebo filtrátu pomocí solí např. síranu amonného, čištění pomocí různých chromatógrafických postupů např. iontoměničová chromatografíe, gelová filtrace, - afinitní chromatografíe nebo podobných, závislých na typu příslušného peptidu.
DNA sekvence kódující výchozí peptid je genomického hebo cDNA původu získaná např. přípravou genomické nebo CDNA knihovny a prověřením DNA sekvencí kódujících celý nebo část peptidu hybridízací používající syntetické oligonukleotiďické sondy podle standardních technik (viz. např. Sambróok J, Fritšch EF a Maňiátis T, Molecular Clqňing: A Laboratory Mcmual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989), DNA sekvence kódující
J
4
4 *4« ’
· 4 4 4
444« 4 4
4· *» , 4 * 4
·. !'ι· · ·
4·4 4*4
4
44» 44 peptid muže být také připravena synteticky zavedenými standardními způsoby např: fosfoamidová metoda popsaná vBeaucage a Caruthers, Tetrahedron Leúers 22 (1981), 18591869, nebo metoda popsaná v Matthes a spal., EMBO Journal 3 (1984), 801-805. DNA sekvence - může-býí^ífiké-pripravéna reakcí po iymerázového-řetězco-využívající-spe&iitek-ýe^inieiát ořů,^aleje'popsáno např. v US 4,683,202 nebo v Saiki a špol., Science 239 (1988), 487-491.
DNA sekvence může být vložena do jakéhokoli nosiče, který může být obyčejně vystaven postupu rekombinaee DNA, a výběr nosiče bude často záviset na hostitelské buňce, do které bude zaveden. Nosič je tedy nezávisle se replikující nosič např. nosič, který existuje jako zvláštní chromosomální objekt, jehož replikace je nezávislá na chromosomální replikaci např. plasmid. Eventuelně je nosič ten, který, když je zaveden do hostitelské buňky, se začlení dó genómu hostitelské buňky a replikuje se společně s chrómosomem nebo chromosomy, do kterých byl začleněn.
Nosič je s výhodou expresní noste, vé kterém je sekvence kódující peptid účinně spojena s dalšími segmenty potřebnými pro transkripci DNA jako nápř. aktivátory. Aktivátorem je jakákoli sekvence DNA, která vykazuje transkripční aktivitu ve vybraných hostitelských buňkách a je odvozena od genu kódujícího proteiny jak homologní tak heterologní k hostitelské buňce. Příklady vhodných aktivátorů pro řízení transkripce DNA kódující peptid vynálezu v různých hostitelských buňkách jsou dobře známé v této technice, srov. např. Sambrook a spol., uvedeno výše.
DNA sekvence kódující peptid může být v případě potřeby účinně spojena s vhodným terminátorem, polyadeny lační mi signály, transkřipčně zvětšenými sekvencemi a translacne zvětšenými sekvencemi. Rékombinantní nosič vynálezu může dále zahrnovat DNA sekvence umožňující nosiči replikaci v příslušných hostitelských buňkách.
Nosič také může obsahovat volitelný značkovač např. gen, jehož produkt doplňuje defekty v hostitelských buňkách nebo produkt, který uděluje resistenci vůči lékům např. ampicilinu, kanamycinu, tetracyklinu, chloramfenikolu, neomicinu, hygrómicinu nebo methótrexatu.
K zacílení výchozího peptidu předloženého vynálezu do sekrečních cest v hostitelské buňce je rekombinantním nosičem poskytnuta sekreční signální sekvence (nazývaná také vedoucí sekvence, prepřo sekvence nebo pre sekvence). Sekreční signální sekvence je navázána na DNA sekvenci kódující peptid ve správném čtecím uspořádání. Sekreční signální sekvence je obvykle v 5'posici vůči DNA sekvenci kódující peptid. Sekreční signální sekvence je obvykle sdružena s peptidem, nebo jě z genu kódujícího jiný sekreční protein.
Ί 44 ** 4 44 44 ·· 4 4 4 4 4 ··**
4 4 44 ·· «444
444 4 4 44444 · 4»4 *44 * 4 4 4 '4 4 ·»« 4« 44 « 4* 44
Postiipy používané ke spojení DNA sekvenci kódujících tento peptid, aktivátor a volitelně terminátor a/nebo sekreční signální sekvence a jejich zavedení do vhodných nosičů obsahujících informaci nezbytou pro replikaci jsou dobře známy odborníkům (srov. např.
•i- -S-ambrsok-a Spol.i-uvcdcno-výšě). - ------— ---—----- - ————
Hostitelská buňka, do které je zavedena DNA sekvence nebo řekombinantní nosič, je jakákoli buňka, která je schopná produkovat popsané peptidy a zahrnuje bakterie, kvasinky, houby a výŠŠÍ eukaryotieké buňky. Příklady vhodných, dobře známých a používaných hostitelských buněk jsou' bez omezení E. coli, Saeehdromyces cerevisiae, nebo buňky savců rodiny BHK nebo CHO.
Příklady látek, které mohou být použity jako GLP-1 skupiny podle předloženého vynálezu jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 87/06941 (The General Hospital· Corporation), která popisuje peptídové fragmenty obsahující GLP-1 (7-37) a jeho funkční deri váty a jeho použití jako insulinotropické látky.
Další GLP-1 analoga jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce Č. 90/11296 (The General Hospital Corporation), která popisuje peptidové fragmenty obsahující GLP-l(7-36) a jeho funkční deriváty mající aktivitu, která převyšuje insulinotropickou aktivitu GLP-l(l-36) nebo GLP-1 (1-37),. a jejich použití jáko insulinotropické látky.
Mezinárodní patentová přihláška č. 91/11457 (Buckley a spól) zveřejňuje analoga aktivních GLP-i peptidů 7-34, 7-35, 7-36 a 7-37, které mohou být také. použity jako GLP-1 skupiny podle předloženého vynálezu.
Farmaceutické přípravky
Farmaceutické přípravky obsahující GLP-1 derivát podle předloženého vynálezu mohou být podávány parenterálně pacientům vyžadujícím takovou léčbu.. Parenterální podávání může být prováděno podkožně, nitrosvalově nebo nitrožilně pomocí injekcí, volitelně pomocí tužkových injekcí: Eventuelně může být parenterální podávání prováděno pomocí infúzních pump. Další možnosti je práškový nebo kapalný přípravek pro podávání GLP-1 derivátu ve formě nosního nebo plicního spreje. Jako další možnost mohou být deriváty GLP-1 podle vynálezu podávány také transdermálně např. náplastí, volitelně iontoforetickou náplastí, nebo transmukosálně např. ústně.
4 4 4 4 4
4 4 « 4 · 4
44944 44944
4 4 4 4
444 44 »4 4
Farmaceutické přípravky obsahující GLP-1 derivát podle předloženého vynálezu mohou být připraveny použitím obvyklých technik, popsaných např. v Remingtonově Pharmacéutical Sciences, 1985 nebo v Remingtonově The Science andPračtice of Pharmacy, 19 vydání, 1995, — - PřípF&vley^SLP-l -derivátu podle vynál&zď-vhsdné-pfe-rinjekei—fn©hGd~býí-~pfípFaveny‘ použitím obvyklých technik farmaceutického průmyslu, které zahrnují rozpouštění a míšení příslušných přísad poskytující požadovaný konečný produkt.
Podle jednoho postupu se GLP-1 derivát rozpustí ve vodě, jejíž objem je o něco menší než celkový objem připravovaného přípravků. Přidává Se požadované isotohické činidlo, konzervační prostředek a pufr a, když je potřeba, tak se upravuje hodnota pH roztoku .použitím kyseliny např. kyseliny chlore vodíkové, neb o báze např. vodného roztoku hydroxidu sodného. Nakonec se vodou upraví objem roztoku tak, aby se dosáhlo požadované koncentrace přísad.
Příkladem.isotonických činidel jsou ehiorid sodný, mannitol a glycerol.
Příkladem konzervačních činidel jsou fenol, m-kresol, methyl p-hydroxybenzoat a benzylálkohol.
Příkladem vhodných pufrů jsou octan sodný a fosforečnan sodný.
Aby se zlepšila rozpustnost a/nebo stabilita GLP-1 derivátu, tak může roztok obsahující
GLP-1 derivát podle předloženého derivátu, jako další složku k výše zmíněným složkám, také obsahovat tenzid.
Přípravek pro nosní podávání určitých péptidů může být připraven např. podle Evropského Patentu č. 272097 (Novo Nordisk A/S) nebo podle WO 93/18785.
Podle jednoho výhodného, provedení předloženého vynálezu je GLP-1 derivát připraven ve formě přípravku vhodného k injekčnímu, podávání. Takový přípravek může být buď roztok vhodný pro injekci nebo určité množství tuhého přípravku např. lyofilizovaný produkt, který se před použitím rozpustí v rozpouštědle. Roztok vhodný pro injekci Obsahuje minimálně 2 mg/ml, s výhodou minimálně 5 mg/ml, výhodněji minimálně 10 mg/ml GLP-1 derivátu a s výhodou maximálně .100 mg/ml GLP-1.derivátu.
GLP-1 deriváty tohoto vynálezu mohou být použity k léčení různých chorob. Použití jednotlivého GLP-1 derivátu a optimální dávka pro jakéhokoli pacienta bude záviset na léčené nemoci a na různých faktorech zahrnujících působení Specifického, peptidu použitého derivátu, věk, tělesná hmotnost, fyzická činnost, strava pacienta, na možné kombinaci s jinými léky a na závažnosti případu. Doporučuje se, aby bylo dávkování GLP-1 derivátu tohoto vynálezu pro každého jednotlivého pacienta určeno odborníkem.
· • 0 · · · 0 · 0 0* 0 000 0000 0000 0 00· 00 0 0000 0 000 000 0 0 0 0 0 0 «
000 00 «« 0 00 00
Zvláště se předpokládá, že GLP-1 derivát bude užitečný pro přípravu medikamentu s dlouhodobým profilem působení pro léčení diabetes insulinnondependentní a/nebo pro léčení obezity.
- ; v Př&á4®žsný*vynález -j;e dále objasněný--ná5lsduj!sí-íni-příklad-yr4íteré™nÍGmén&inemají býu -·»vytvořeny jako omezení oblasti ochrany. Části zveřejněné v předcházejícím popisu a v následujících příkladech jsou, buď samostatně nebo v jakékoli jejich kombinaci, materiálem pro.uskutečnění tohoto vynálezu v jeho různých formách.
Příklady provedeni vynálezu:
Pro komerčně dostupné chemikálie je použito následuj ících akronym:
DMF: N,N-dimethylformamid
NMP: N-methyl-2-pyrrolidon
EDPA: N-ethyl-N,N-diisopropylamin
EGTA: ethyIengl·ykol-bis(β-aminoethylethér)-N,N,N’,N’-tetraoctová kyselina
GTP:
TFA:
THF:
.Myr-ONSu:
Pal-ONSu:
Ste-ONSu:
HOOC-(CH2)6-COONSu:
HOOC-(CH2)10-ČOONSu guanosin 5’-trifosfát kyselina trifluoroctová tetrahydrofuran
2.5- díoxópyrrolidin-l-yl ester kyseliny tetradekáňové
2.5- dioxopyrrolidÍn-1 -yl ester kyseliny hexadekanové
2.5- dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny oktadekanové
2.5- dioxopýrrolidin-I-yl ester kyseliny ω-karboxyheptanové žiS-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny ω-karboxyundekanové
HOOC-(CH2)i2-COONSu: 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny ω-kárboxytrídekanové
HOOC-(CH2)i4-COONSu: 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny ω-karboxypetadekanové
HOOC-(CH2)i6rČOGNSu: 2,5-ďioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny coďíarboxyheptadekanové
HOOG-(CH2)ig-CQONSu: 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny ω-karboxynonadekanové
Zkratky:
PDMS: plazmová désorbční hmotnostní spektrometrie
MALDI-MS: matricová laserově děsorbční/ionisáční hmotnostní spektrometrie HPLC: vysokoúčinná kapalinová chromatografie
9 9 999 9 99 *
999 9 9 9 9999 9 999 9*9
9 ' 9 9 9 9 9
999 9* «9 9 99 99 amu: atomová hmotnostní jednotka
Analytika
Plasmová děsorbční hmotnostní spektrometrie
Příprava vzorku:
Vzorek byl rozpuštěn v 0,1% TFA/EtOH (1.1) na koncentraci 1 μ£/μ1. Roztok vzorku (510 μΐ) byl umístěn na nitrocelulosový terčík (Bio-ion AB, Uppsala, Švédsko) a po dobu 2 minut se adsorboval na povrch terčíku. Terčík byl následně promyt 2x25 μΐ 0,1% TFA a býl odstředivě vysušen. Nakonec byl nitrocelulosový terčík umístěn do terčového kolotoče a zaveden do hmotnostního spektrometru,
MS analýza:
PDMS analýza se prováděla za použití Bio-ion 20 přístroje měření doby průletu (Bio-ion •Nordic AB, Uppsala·, Švédsko). Bylo použito urychlovací napětí Í5 kV a molekulové ionty vzniklé bombardováním povrchu nitročelulosy pomocí 252-Cf atomových fragmentů byly urychleny směrem k stop detektoru. Výsledné spektrum měření doby průletu bylo kalibrováno na skutečné hmotnostní spektrum pomocí -Jít a NO4 iontů při m/z 1 a 30, Hmotnostní spektrum bylo obecně akumulováno pro Ι,ΟχΊΟ6 štěpení odpovídajících 15 až 20 minutám. Všechny výsledné stanovené hmotnosti Odpovídají průměrným molekulovým hmotnostem isotopů. Přesnost stanovení hmotnosti je obecně lepší než 0,1 %.
MALDI-MS
MALDI-TOF MS analýza se prováděla za použití Voyager RP přístroje (PerSeptive Biosystems lne., Framinngham, MA) vybaveného zdržovanou extrakcí a pracujícího při lineárním módu. Jako matrice byla použita a-kyano-4-hydroxyskořicová kyselina a přiřazení hmotnosti bylo založeno na externí kalibraci.
Příklad 1
Syntéza Lys20N’0etradekanoyl)-GLP-1(7-3 7).
·* 9 9 · ·« 9 9 • 9 · · 9 9« 9 9«· · * 9 9 9 9 9 < 9
999 99 * 9999 9 999 ·9·
9 9 9 9 9 9
99999 ·9 · ·9 9 9 ”·—Titulní -3tewŠe««®a*-í>yIa - připravena -z ΟΕΡ--γ(7=3-7·)·:—Srněs'-GfcP^i-(7=3-7-)-^(-25“TTig7'---7,45μηιοΙ), EDPA (26,7 mg, 208 pmol), NMP (520 μΐ) a vody (260 μΙ) .byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidám roztok Myr-ONSu (2,5 mg; 7,67 pmól)
V NMP (62,5 μΐ) a reakční směs byla mírně třepána 5 minut při . pokojově teplotě a poté ponechána 20 minut Stát. Bylo přidáno další množství Myr-ONSu (2,5 mg;'7,67 μηιοί) v N MP (62,5 μΐ) a výsledná směs byla mírně třepána 5 minut. Po celkové reakční době 40 minut byla reakce ukončena přídavkem roztoku glýcinu (12,-5 mg; 166 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (12,5 ml). Titulní sloučenina byla izolována zreakční směsi pomocí HPLC využívající kyanopropylovou kolonu (Zorbax 300SB-CN) a standardní systém acetonitril/Tf A. Výtěžek byl
1,3 mg, což odpovídá 4,9 % teoretického výtěžku. Kolona byla vyhřátá na 65 °G a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Isolovaný produkt byl analyzován PDMS a m/z hodnota pro proťonovaný molekulový ion byla 3567,9+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3566,9+3 ahiu (teoretická hodnota: 3565,9 anní) Pozice acylace (Lys26) byla ověřena enzymatickým štěpením titulní sloučeniny pomocí Staphylocočcus aureus V8 próteasy a následným určením hmotnosti peptidového fragmentu pomocí PDMS. Kromě titulní sloučeniny byly z reakční směsi izolovány dva další GLP-1 deriváty použitím stejné chromatografické kolony a slabšího gradientu (35 až 38 % acetonitrilu za 60 minutý, viz. příklady 2 a 3.
Příklad 2
Syntéza Lys^fhP-tetřadekanoyl )-GLP-1 (7-37).
Titulní sloučenina byla izolována z reakční směsi popsaně v příkladu 1 pomocí HPLC. PDMS analýza poskytla protonovaný molekulový ion m/z 3567,7±3. Molekulová hmotnost je tedy 3566,7+3 amu (teoretická hodnota: 3565,9 amu). Poloha acylace byla určena na základě charakteru fragmentace.
Příklad 3
Syntéza Lys26,34-bis(NE-tetradekanóyl)-GLP-1(7-3 7).
4 4
4 040 «
♦ «4 ·· 44
----TítuiTrHíotrcentna' býla-rá&vována-zreakční- směsi popsané ^příkřadu-kp^oet-řH^tG?
PDMS analýza poskytla protonovaný molekulový ion m/z 3778,4±3. Molekulová hmotnost je tedy 3777,4±3 amu (teoretická hodnota: 3776,1 amu).
Příklad 4
Syntéza Lys^Xhf-tctradekanoyOArg^-GLP-iP-S?).
Titulní sloučenina bylá připravená z Arg34-GLP-l(7-37). Směs Arg34-GLP-1(7-37) (5 mg, 1,47 pmol), ÉDPA (5,3 mg; 41,1 pmol), NMP (105.pí) a vody '(50 pl) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok Myr-ONSu (0,71 mg; 2,2 pmol) v NMP (17,8 μί) a reakční směs byla mírné třepána 5 minut při pokojově teplotě a poté ponechána 20 minut stát. Po celkové reakční době 30 minut byla reakce ukončena přídavkem -roztoku glycinu (25 mg; 33,3 pmol) v 50% vodném ethanolu (2;5 ml). Reakční směs byla čištěna pomocí HPLC, jako v příkladu 1. PDMS analýza poskytla protonovaný molekulový ion m/z 3594,9±3. Molekulová hmotnost je tedy 3593,9±3 amu (teoretická hodnota: 3593,9 amu).
Příklad 5
Syntéza Glý8Arg26,34Lys36(NE-tetradekánoýl)-GLP-l(7-37).
Titulní sloučenina byla připravena z GlysArg26,34Lys36-GLP-1(7-37), který byl koupen od QCB. Směs Gly8Arg26’34Lys36-GLP-l(7-37) (1,3 mg; 0,39 pmol), EDPA (1,3 mg; 10 pmol), NMP (125 pl) a vody (30 pl) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok Myr-ONSu (0,14 mg; 0,44 pmol) v NMP (3,6 ml) a reakční směs byla mírně třepána 15 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončéna přídavkem roztoku glycinu (0,1 mg; 1,33 pmoí) v 50% vodném ethanolu (10 pl). Reakční směs byla čištěná pomocí HPLC a byla izolována titulní sloučenina (60 pg, 4 %).
Příklad 6
Syntéza Arg2<i’34Lys36(NE-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-37)-OH • · * · · « · • 4 · · 4 4 · • ··· · · ··«·· · · · 4 • · 4 ·· · 4 4
I · • 44 · s3^-GHM'f7‘-O7)-OH.(5^mg 1 řngřAl-ý/S-μηιο!-)-,-NMP (105 μ!) a vody (50: μΐ) byla mírnětřepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok Myr-ONSu (0,721 mg; 2,215 μηιοί) v NMP (18 μί). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 45 minut. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,5 mg, 33,3 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (250. μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla-vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % zá 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (1,49 mg, 28 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3595+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3594+3 amu (teoretická hodnota: 3594 amu).
Příklad 7
SyntézaLys26'‘l4bis(Ní:-(cú-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-37)-OH
Směs GLP-l(7-37)-OH (70 mg; 20,85 μιηοΐ), EDPA (75,71 mg; 585,8 μηιοΙ), NMP (1,47 ml) a vody (700 μί) byla mírně třepána 1.0 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOGC-(CIÍ2)is-COONSu (27,44 mg; 62,42 μιήοΐ) v NMP (686 ul). Reakčnf směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 50 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (34,43 mg; 458,7 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (3,44 ml). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonově chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-GN) a Standardního systému ačctonitril/TFA. Kolona býla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla • í f ' isolovaná titulní sloučenina (8,6 mg, 10 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 4096+3. Výsledná molekulová hmotnost jě 4005+3 amu (teoretická hodnota: 4005 amu).
• *
Příklad 8
Syntéza Arg26,34Lys36(Nc-(ca-karboxynortadekanoyl))-GLP-1 (7-36)-OH.
ι · · » ι · ··« a » · · ·· 4 „ —^•SměWu^3^^ý^seEP-í'(7--36’)=©íř-(5;86;-mg·; 1,52-μηιοΙ),-- EBPA-ýS^ingj-42^8μιηοΐ), NMP (106 jíl) a vody (100 μί) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)i8-COONSu (1,33 mg; 3,04 μπιοί) v NMP (33,2 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut.při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakce bylá ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,50 mg; 33,34 μτηόΐ) v 50% vodném ethanolu (250 μί). Reakční směs.býla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití, kyanopropýlové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acétonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá ná 65 °G a ačeťorii trii ový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut Byla isolována titulní sloučenina (0,46 mg, 8 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3652+3. Výsledná molekulová, hmotnost je 3651 ±3 amu (teoretická hodnota: 3651 amu).
Příklad 9
Syntéza Arg2í’34Lys38(NE-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-38)-011.
Směs Arg26,34Lys38-GLP-l(7-38)-OH (5,556 mg, 1,57 μηιοί), EDPA (5,68 mg; 43,96 μήιοί), NMP (116,6 μί) a vody (50 μί) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)i8-COONSu (1,38 mg; 3,14 μπιοί) v NMP (34,5 μί). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,5 mg; 33,3. .μπιοί)'v 50% vodném ethanolu (250 μί). Reakční směs bylá čištěna pomocí kolonové Chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,7 mg, 12 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota ni/z pro protonovaný- molekulový ion byla 3866±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3865+3 amu (teoretická hodnota: 3865 amu).
·· 0·
Příklad 10
Syntéza Arg34Lys26(Ní-((ínkarboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-37)-011, «a· • t · 00000 0
0*00 00 0« 0
ŠrHě^^-GfeP-l(7-37>OH-p5T©-^rsg^l;489-grnel>5 EDPA (-5,39
NMP (105 μί) a vody (50 μί) byla mírně třepána .10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)ig-ČOONSu (1,31 mg; 2,97 μιηοΐ) v NMP (32,8 μί). Reakční. směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších. 30 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glyčinu (2,46 mg; 32,75 μ mol) v 50% vodném ethanolu (246 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí -kolonové chromatografíe za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-GN) a standardního systému aceton itril/TF A. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acětonitrilový gradient byl 0 az .100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (1,2 mg, 22 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovahý molekulový ion byla 3709+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3708+3 amu (teoretická hodnota. 3708 amu).
Příklad 11
Syntéza Arg34Lys26(N1X(o-karboxyheptadekanoyl))-GLP-1 (7-37)-OFI.
Směs Arg34-GLP-l(7-37)-OH.(5,8 mg; 1,714 μιηοΐ), EDPA (6,20 mg; 47,99 μηιοί), NMP (121 ;8 μί) a vody (58 μί) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)i(rCOONSu (2,11 mg; 5,142 μηιοί) v NMP (52,8 μ1). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2 hodiny při pokojově teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,83 mg; 37,7 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (283 μί). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonově chromatografíe za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TF A. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acětonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,81. mg, 13 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3681+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3680+3 amu (teoretická hodnota: 3680 amu).
4· 4
4 · 4 449 44«4
494 ··» 9 4 9 4
449 4 « · 4449 4 444 444 • 4 4 4 · 44
44444 94 4 44 94
Příklad 12
Syntéza Arg26'34Lys36(Ne-(©-karboxyheptadekanoyl))-GLP-l(7-37)-OH.
μηιοί), NMP (73,8 μΙ) a vody (35 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě.
K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)]ú-COONSu (1,80 mg; 4,37 μηιοΙ) v NMP (45 μ1). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2 hodiny a 10 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (1,71 mg; 22,79 μητιοί) v 50% vodném ethanolu (171 μΙ). Reakční směs byla čištěna pomoct kolonové chromatografie-za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřála na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,8 mg, 21 %) a .produkt býl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3682±3, Výsledná molekulová hmotnost je 3681±3 amu (teoretická hodnota: 3681 amu).
Příklad 13
Syntéza Arg26’34Lys3S(Nc-(®-karboxyheptadekano.y 1))-GLP-1(7-38)-OH,
Směs Arg26;34Lys38-GLP-1(7-3 8 )-OIl (5,168 mg, 1,459 μηιοί), EDPA (5,28 mg; 40,85 μηίόΐ), NMP (108,6 μΐ) a vody (5.1,8 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při . pokojové teplotě. K výšledné směsi byl přidán roztok HOOG-(GH2)i6-GOONSu (1,80 mg; 4,37 μιηοΙ) v NMP (45 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2 hodiny a 15 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku giýcinu (2,41 mg; 32,09 umol) v 50% vodném ethanolu (241 μΐ). Reakční směs byla čištěna poniocí kolonové chromatografie za použití kyanópřopýlové kolony (Zorbax 300SB-GN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,8 mg, 14 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3838±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3837±3 amu (teoretická hodnota: 3837 amu).
• 0
Přiklad 14
Syntéza Arg26,34Lys36(Ni;-(®-karboxyheptadékanoyl))-GLP-1 (7-36)-OH.
• 9 · · «
0 0 « · · 0 0 » • 0 0 «0 0·
0 0 • 0 0
000 0 »0
0
00 — ---.3'ίηύ5“ΑΓΒ^Σ73^&ΕΡ-1(7-36)-ΟΗ^4Γί^^7;34-Ρ^θ1)ΓΕΕ)ΡΑ^-26·56,η;^2Θ5;.5£μιηοΐ), NMP (513 pl) a vody (244,4 pl) byla mírně třepána 5 minut .při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)i6-COONSu (9,06 mg; 22,02 μιηοΐ) v NMP (1.21 ml). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 30 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (12,12 mg; 161,48 pmol) v 50% vodném ethanolu (R21 ml). Reakční směs bylá čištěna pomočí kolonové chromatpgřaňe za použití kyánopropylově kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému- acetonitril/TFA. Kolona bylá vyhřátá na 65 °C a ačétoniťnlový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Bylá isolována titulní sloučenina (7,5 mg, 28 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný. molekulový ion byla 3625±3, Výsledná molekulová hmótnost jc
3624F3 amu (teoretická hodnota: 3624 amu)
Příklad 15
Syntéza Arg26'J4Lys36(N“-((!i-karboxyundekanoyl))-GLP-1 (7-37)-OH
Směs Arg26'34Lys36-GLP-l(7-37)-OH (4,2 mg; 1,24 μηιοί), EDPA (4,49 mg; 34,72 pmol), NMP (88,2 μΐ) a vody (42 μΐ) byla. mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)io-COONSu (1,21 mg; 3,72 μτηοΐ) v NMP (30,25 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 40 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,04 mg; 27,28 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (204 μΐ),Reakční směs byla Čištěna pomocí kolonové chromatografíe za.použiti kyanópropylové kolony (Zorbax 300SB-GN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 áž 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,8 mg, 18 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3598+3. Výsledná molekulová hmótnost je 3597±3 amu (teoretická hodnota: 3597 amu).
Příklad 16
Syntéza Arg26’34Lys38(NE-(©-karboxyundekanoyl))-GLP-1(7-38)-0H.
• 44 *· 4 44 49 *»·»,«»« 4 4 · · · · 4 444 '4 «* 4
444 4 4 4 4444 4 444 444
4 4 4 4 4 4
444 44 «4 9 44 44 dlllCÓ _a.,=6J4ý .38
F-FF7-3g’>OH“(5,168 mg^íé-fraol), EBP-A- (-5,2-8,mgf~49#8· μηιοί), NMP (108,6 μΐ) a vody (51,7 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi by! přidán roztok HOOC-(CH2)io-ČOONSu (1,43 mg, 4,38 μηιοί) v NMP (35,8 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 50 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,41 mg; 32,12 pmol) v 50% vodném ethanolu (241 pl). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyahopropylové kolony (Zorbax 30ÓSB-CN) a standardního systému acetonitril/TPA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,85 mg, 16 %) a produkt byl analyzován PDMŠ. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3753+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3752+3 amu (teoretická hodnota: 3752 amu).
Příklad 17
Syntéza Lys26i34bis(N€-({o-karboxyundekahoyl))-GLP-l(7-37)-OH.
Směs GLP-1(7-37)-011 (10,0 mg, 2,98 pmol), EDPA (10,8 mg; 83,43 pmol), NMP (210 pl) a vody (100. pl) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOÓC-(CH2)io-COONSu (2,92 mg; 8,94 pmol) v NMP (73 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojově teplotě a poté ponechána stát dalších 50 minut při pokojové teplotě. Reakce byla Ukončena přídavkem roztoku glycinu (4,92 mg; 65,56 pmol) v 50% vodném ethanolu (492 pl). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie ža použití kyanopropylově kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního, systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient býl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (1,0 mg, 9 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z. pro protonovaný molekulový ion byla 3781+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3780+3 amu (teoretická hodnota: 3780 amu).
Přiklaď 18
Syntéza Arg26’34Lys36(N£’(ffi-karboxyundekanoyl))-GLP-1 (7-36)-OH.
• ·· 9 9 9 99 99 v* · · 9 9 9 9 9 9 9
9·* 9999 9999
999 99 9 9999 « 999 999 • 9 9 9 9 9 9
999 9« 99 9 99 99
----------Sníčs^ř^^s^^bM(’7*36)-0H (15,04 -mgH^mol), -EDP-A~( 16-35 mg; -426,-6 6μηιοί), NMP (315,8 μΐ) a vodý (150,4 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)io-COONSu (4·44 mg; 13,56 μηιοί) v NMP (111 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 40 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (7,5 mg; 99,44 μηίοΐ) v 50% vodném ethanůlu (750 μΐ). Reakční směs byla Čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °Č a acetohitrilový gradient býl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (3,45 mg, 22 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3540±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3539+3 amu (teoretická hodnota: 3539 amu).
Příklad 19
Syntéza Arg34Lys26(Ní:-(á-karbóxyundekanoyl))-GLP-l(7-37)-GH.
Směs Arg34-GEP-l(7-37)-OH (5,87 mg; 1,73 pmol), EDPA(6,27 mg; 48,57 μιηοΐ), NMP (123,3 μ!) a vodý (58,7 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi býl přidán roztok HOOC-(CH2)i0-COONSu (1,70 mg; 5,20 μηιοί) v NMP (42,5 μΐ) Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 40 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glýcinu (2,86 mg; 286 μηιοί) v 50% vodném éthanoiu (286 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony . (Zorbax 300SB-CN) a standardního ^systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový .gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (1,27 mg, 20 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3597+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3596+3 amu (teoretická hodnota: 3596 amu).
. ·9
Příklad 20
Syntéza Arg34Lys26(Ni;-(o-karboxyheptanoyl))-GLP-l(7-37)-OH.
• ·· ·· · • 9 99 999 9 999
9*9 9999 9999
9 9 9 ·· 9999·· 999 ·· ·
9 · · 9 9 9
999·· ·· 9 99 ·· r - —- - Směs-Aí^OfcPd^-3^-©Hr<4T473-mg~-l,3S-timol)ř.BDíUM4;.7&-mg;-.36J86-gmol)>.....—
NMP (94 pil) a vody (44,8 μϊ) byla mime třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOCXCHjVCOONSu (1,07 mg; 3,96 μηιοί) vNMP (26,8 μ 1). Reakční srriěs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a. poté ponechána stát další 1 hodinu a 50 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,18 mg; 29,04 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (218 μΐ). Reakční směs bylá čištěna pomocí kolonové chromatografie za použiti kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/ŤFA. Kolona byla vyhřátá na 65 “C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,5 mg, li %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3540±3. Výsledná molekulová hmotnost je
3539±3 amu (teoretická hodnota: 3539 amu).
Příklad 2.1
Syntéza Aig26’34Lys3x(N!:-(ců-karboxyheptanoyl))-GT>P-l (7-38)-OH.
Směs Arg26’34Lys38-GLP-l(7-38)-OH (5,168 mg; 1,459 μηιοί), EDPA (5,28 mg; 40,85 μηιο1),'ΝΜΡ (.108,6 μΐ) a vody (51,6 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K Výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)6-COONSu( 1,18 mg; 4,37;pmol) v NMP (29,5 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 1 hodinu a 50.minut při pokojové teplotě. Reakce bylá.ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,40 mg; 39,09 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (240, μΙ), Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie: za použití .kyanopropylové kolony (Zorbax 30OSB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,5 mg, 9 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3697+3 Výsledná molekulová hmotnost je 3695+3 amu (teoretická hodnota: 3695 amu).
• ·· 00 0 0· 00 00 · · 0 ' 0 · 0 0 0-0
000 0000 0000 9 000 0- 0 0 ···· 0 ' 000 000 • ·00» * 0 • 00 00 00 0 00 00
Příklad 22
Syntéza Arg26,34Lys36(N€-(ro-kařboxyheptanoyl))-GLP-l (7-37)-ΟΗ.
3měs’A-g-’-Vys?--CLP--l(-7-^7^ Ί (5-32·.. nig;--4 ^16μιηοΐ), NMP (105 μΐ) a vody (50 μΐ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi Byl přidán roztok HOOG-(CH.2)6-COONSu (1,19 mg; 4,41 μηιοΙ) v NMP (29,8 μΐ). Reakční směs byla mírně, třepána 5 minut při pokojové teplotě a potě ponechána stát další 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,42 mg; 32,34 pmol) v 50% vodném ethanolu (242 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °Č a aeetonitrilový gradient byl .0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,78 mg, 15 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3542+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3541±3 amu (teoretická hodnota: 3541 amu).
Příklad 23'
Syntéza Arg26’34Lys36(Nc-(p)-karboxyheptanoyl))-GLP-1(7-3 6)-011
Směs Arg26'34Lys36-GLP-1(7-36)-011 (5,00 mg; 1,50 μιηοΐ), EDPA (5,44 mg; .42,08 μηιοί), NMP (210 μΐ) a vody (50 μΐ) byla. mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-tCHjjú-COONSu (1,22 mg; 4,5 μηιοΙ) v NMP (30,5 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,47 mg; 33,0 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (247 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax .30QSB-ČN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 C a aeetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,71 mg, 14%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3484+3. Výsledná molekulová hmotnost jě 3483+3 amu (teoretická hodnota: 3483 amú).
«· ·
Příklad 24
Syntéza Eys26,34bis(N£-(ro-karboxytíeptanoyl))-GLP- 1(7-37)-ΟΗ.
• · * · * · • · « β · · · · • *····♦ · · Β ♦ · · • · Β · Β ♦ · Β Β· ··
-------SměsΌυΡΑ(-7~>7)^-ί^ (210-μ1) a vody (100 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOCJCHije-COONSu (2,42 mg; 8,92 μηιοί) v NMP (60,5 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2 hodiny a 35 minut při pokojové teplotě. Reakce byla Ukončena přídavkem roztoku glycinu (4,92 mg; 65,54 pmol) v 50% vodném ethanolu (492 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromátografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA, Kolona byla vyhřátá na 65 qC a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (2,16 mg, 24 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3669+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3668+3 amu (teoretická hodnota: 3668 amu).
Příklad 25
Syntéza Arg34Ly 826(Νε-(ω -karb oxy pentadek anoy 1)) - GLP-1(7-3 7)-OH.
Směs Arg34-GLP-l(7-37)-OH (4,472 mg; 1,321 pmol), EDPA (4,78 mg; 36,99 pmol), NMP (93,9 μΐ) a vody (44,7 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)i4-COONSu (1,519 mg; 3,963 pmol) v NMP (38 pl). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,18 mg; 29,06 pmol) v 50% vodném ethanolu (218 pl). Reakční směs byla Čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a Standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá ňá 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní Sloučenina (0,58 mg, 12 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3654+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3653+3 amu (teoretická hodnota: 3653 amu).
• ·· *· · «9 ·· • 9*9 999 9999 · 9 9 9 9 9.· <9 9
999 ·· 9····· 999 999 • 9 · 9 9 9 9
999 ··' ·9 · 99 99
Příklad 26
Syntéza Arg26'34Eys36(NE-((B-karboxyheptanoyl))-GLP-1 (7-36)-OH.
Směs' Arg2ů:34Lys'1^GEF-í'(7'-56pOií(570O''mg7rí75O-piuol),'EE>P7V-65;44-‘mg; -4-^08 μηιοί), NMP (210 μΐ) a vody (50 μ!) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě.
K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CI-h)i4-COONSu (1,72 mg; 4,5 μηιοί) v NMP (43 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté.ponechána stát další 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla ukončená přídavkem roztoku glycinu (2,48 mg; 33 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (248 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomočí kolonové chromatografie za použití kyanoprópylové kolony (Zořbax 3 00SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 '% za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,58 mg, 11 %) a produkt by! analyzován PDMS. Hodnota m/z.pro protonovaný molekulový ion. byla 35-96+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3595+3 amu (teoretická hodnota: 3595 amu).
Příklad 27
Syntéza 2,5-doioxopyrřolidÍn-l-yl esteru kyseliny lifhocho.lové.
Ke směsi lithócholové kyseliny .(5,44 g; 14,34 mmol), N-hydroxysukcinimidu (l,78.g;
15,0 mmol), bezvodého THF (120 ml) a bezvodého acetonitrilu (30 ml), jejíž teplota byla
Udržována okolo 10 9C, byl přidán roztok N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu (3,44 g; 16,67 mmol) v bezvóďém THF, Reakční směs byla míchána 16 hodin při okolní teplotě, filtrována a vakuově zakoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethaňu (450 ml),, přomyt 10% vodným roztokem NaíCOj (2 x 150 ml) a vysušen (MgSO4). Sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl vakuově zákonce ntrován za vzniku krystalického zbytku. Zbytek byl přckrystalován ze směsi *· dichlormethaňu (30 ml) a n-heptanu (30 ml) za vzniku titulní sloučeniny (3,46 g; 51 %) jako krystalické tuhé látky.
• ·· *· · tt • · ♦ · * » · · · · r ♦ · · · « « · «··· • ··· · « · ···· · ··· «·· • · · · t · · • 4« ·· ·· · ·» «·
Příklad 28
Syntéza Arg^Lys^-líthocholylJ-GLP-l (7-37)-OH.
-------Směs- Arg34-GLP^(7-37)--GH-C4,472^gr 1ζ32-μηκ>:)ΓΕβ-?Α“-(4778 mg*39^ftmol);
NMP (94 μΐ) a vody (44,8 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok 2,5-doioxopyrroIidin-l-yl esteru kyseliný lithoeholové (1,87 mg; 3,96 gmoí) v NMP (46,8 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a póté ponechána stát další 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku
-glycinu (2,18 mg; 29,04. pmdl) v 50% vodném ethanolu (218 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (1,25 mg, 25 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3744+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3743+3 amu (teoretická hodnota: 3743 amu).
Příklad 29
Syntéza N^tetradekanoyl-GluíONSuj-QBu.
Roztok Myr-ONSu (4,0 g; 12,3 mmol) v DMF (59 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi. H-Gíu(OU)-Obu' (2,5 g; 12,3 mmol), DMF (283 ml) aEDPA (1,58 g; 12,3 mmol). Reakční směs byla míchána 16 hodin při pokojové teplotě a poté byla vakuově zakoncentrována na celkový objem 20 ml. Zbytek byl rozdělen mezi 5% vodný roztok kyseliny citrónové (250 ml) a ethylačetat (150 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla vakuově zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v DMF (40 ml). Výsledný roztok byl po kapkách přidán do 10% vodného roztoku kyseliny citrónové (300 ml), který byl udržován při teplotě 0 °G. Sraženina byla shromážděna a promyta ledovou vodou a sušena ve vakuové sušárně. Vysušená látka byla rozpuštěna v DMF (23 ml) a k roztoku byl přidán HONSu (1,5 g; 13 mmól), K této směsi byl přidán roztok N,N’-dicykíohexylkarbodiimidu (2,44 g; 11,9 mmol) v dichlormethanu (47 ml). Reakční směs byla míchána 16 hodin při pokojové teplotě:a vzniklá sraženina byla odfiltrována. Sraženina byla přěkřystaíována ze směsi n-heptan/2-propanol za vzniku titulní Sloučeniny (3,03 g; 50 %).
Příklad 30
Syhtéza.Glu22,23’30Arg26’34Lys38(Ns-(7-glutamyl(Na-tetradekanoyl)))-GLP-l(7-38)-OH.
- - -Směs Olu-^^Arg^by
7,62 μηιοί), NMP (70 μΙ) a vody (70 μΙ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztqk N“-teťradekanoyl-Glu(ONSu)-OBu‘ připraveného podle příkladu 29 (0,41 mg; 0,816 μηιοί) vNMP (10,4 μ]). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 45 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (0,448 mg; 5,98 pmol) v 50% vodném ethanolu (45 μΙ). Byl přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (0,9 ml) a výsledná směs byla imobilizóvána na Varian 500 mg C 8 Mega Bond Elut® náplni, imobilisovaná. sloučenina byla promyta 5% vodným roztokem acetonitrilu (10 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí TFA (10 ml). Ěluát by vakuově zakoncentrován a reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromátografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonítriFTFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °G a acetonitrilový gradient byl Ó až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,35 mg, 32 %) a produkt byl analyzován PĎMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 4012+3, Výsledná molekulová hmotnost je 4011+3 amu (teoretická hodnota: 4011 amu).
Příklad 31
Syntéza Glu22,26Arg34Lys38(N£:-(Y-gIutamyl(Na-tetradekanoyl)))-GLP-l(7-38)-OH.
Směs Glu22’26Arg34Lys38-GLP-l(7-38)-OH (6,07 mg; 1,727 pmol), EDPA (6,25 mg; '48,36 μηιοί), NMP (425 μΐ) a vody (425 μΐ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok Na-tetradekanoyl-Glu(ONSu)-OBul připraveného podle příkladu 2-9 (2,65 mg·; 5,18 μηιοί) v NMP (66,3 μι). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové .teplotě a poté ponechána stát dalších 45 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,85 mg; 38,0 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (285 μΐ). Byl přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (5,4 ml) a výsledná směs byla imóbilizována na Varian 500 mg C8 Mega Bond Elut® náplni, imobilisovaná sloučenina byla promyta 5% vodným roztokem acetonitrilu (10 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí TFA (10 ml). Eluát býl vakuově zakoncentrován a reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromátografie za «99 ·· * Μ ·* « * 4 9 * · · ♦ · 4 4 * · * 9 4 9 4 * · 9 9
494 4 · · «449 9 499 949 · · 9 4 9 4
49944 94 4 49 «4 použití kyanopropylové koloný (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,78 mg, 12 %) a produkt byl analyzován PĎMS. Hodnota m/z pro Trotcwovaný-molekulový - io n- byla 3 8-54tír-Vysleá-riár-raelekalová-brneí nosF j é-3853 +3 anw^(teoretieká hodnota: 3853 amu).
Příklad 32
Syntéza Lys26,34bis(Ne -(o-karboxytridekanóýl))-GLP- l(7-37)-OH,
Směs GLP-1 (7-37)-OH (30 mg; 8,9 μηιοί), EDPA (32,3 mg; 250 μηιοί), NMP (2,1 ml) a vody (2,1 ml) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)i2-COONSu (12,7 mg; 35,8 μπίοΐ) v NMP (318 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 1 hodinu a 40 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (3,4 mg; 44,7 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (335 μϊ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografíe za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla,vyhřátá na 65 °G a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (10 mg, 29 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3840+3. Výsledná molekulová hmotnost jé 3839+3 amu (teoretická hodnota: 3839 amu).
Příklad 33
Syntéza Lys26’34bis(NE-(Y-glutamyl(Na-tetradekanoyl)))-GLP-1(7-37)-OH. (NNC 90-1167).
Směs GLP-l(7-37)-OH (300 mg; 79,8 pmol), EDPA (288,9 mg; 2,24 mmol), NMP (21 μΐ) a vody (21 ml) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi b.yl přidán roztok ^-tetradekanoyl-GluíOŇSúj-OBu1 připraveného podle příkladu 29 (163 rrig; 319,3 pmol) v NMP (4,08 μί). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (131,8 mg; 1,76 mmol) v 50%. vodném ethanolu (13,2 ml). Byl přidán 0^5% vodný roztok octanu amonného (250 ml) a výsledná směs byla rozdělena na Čtyři stejné části. Každá Část byla vymyta na Varian 500 mg C8 Mega Bond Elut® náplň, imobilisovaná sloučenina byla promýta 0;I% vodným roztokem TFA (3,5 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí * 0 0 0 4 4 4 · 4 · • 4 * * * 4 · 4 40 4 • 40 4400 0044 ··· 04 · 0000 4 040 4·4
0 0 4 « 44
004·· 44 0 04 9 9
70% vodným roztokem acetonitrilu (4 ml). Spojené eluáty byly zředěny 0,1% vodným roztokem TFA'(300 ml). Sraženina byla shromážděna centrifijgací, promytá 0,1% vodným roztokem TFA a nakonec isolována centrifijgací. Ke sraženině byla přidána TFA (60 ml) a výsledná reakční
- ..i-směs-byla-míchána.1,5. hodiny .při. pokojovÁ-teplntě. .PrchytelcJCEA-hyl vaknovfFndstraněnlji zbytek byl nalit do vody (50 ml): Sraženina byla čištěna pomocí kolonové chromatografíe za použití kyanoprópylové kolony. (Zorbax 300SB-CN) a standardního systéniu acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (27,3 mg, 8 %) a.produkt byl analyzován PĎMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 4036+3. Výsledná molekulová hmotnost je 4035+3 amu (teoretická hodnota: 4035 amu).
- Příklad 34
Syntéza Arg^^Lys^řhf-řco-karboxypentad.ekanoyiyyGLP-1(7-3 8)-OH.
Směs Arg26’34Lys3R-GLP-1(7-38)-011 (30 mg; 8,9 pmol), EDPA (32,3 mg; 250 pmol), NMP (2,1 ml) a vody (2,1 ml) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)i4-COONSu (13,7 mg; 35,8 pmoí) v NMP (343 pl). Reakční směs byla mírně třepána 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (3,4 mg; 44,7 pmol) v 50% vodném ethanolu (335 pl). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografíe za použití kyanopropyloyé kolony- (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (4,8 mg, 14 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3894+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3893+3 amu (teoretická hodnota: 3893 amu).
Příklad 35
Syntéza N^-hexadekanoyl-GlufONSuj-OBu1.
Roztok Pal-ONSu (7,3 g; 20,6 mmol) v DMF (100 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi H-Glu(OH)-OBu‘ (4,2 g; 20,6 mmol), DMF (500 ml) a EDPA (2,65 g; 20,6 mmol). Reakční směs byla míchána 64 hodin při pokojové teplotě a poté vakuově zakoncenťrována na celkový objem 20 ml. Zbytek byl rozdělen mezi 10% vodný roztok kyseliny citrónové (300 ml) a ethylacetat (250 ml) a obě fáze byly Odděleny, Organická vrstva byla vakuově zakoncentrována •« · • · · · 9 · · · · · ··· 9 · * · 9 9 9 9 • ··· 9 9 9 9999 9 ··· ···
9 9 · 9 9 i, 9
9999 9« 9 99.99 a zbytek byl rozpuštěn v DMF (50 ml). Výsledný roztok byl po kapkách přidán do 10% vodného roztoku kyseliny citrónové (500 ml), který byl udržován při teplotě 0 °C. Sraženina byla shromážděna a promyta ledovou vodou a sušena ve vakuové sušárně. Vysušená látka bylá —- rozpuštěna v-DME_(.45„ml) a.k.roztoku byl přidán. HONSu (2,1.5 g: 18,7 mmol). K této směsi byl přidán roztok N,N’-dicyklohexýlkarbodiimidu (3,5 g; 17 mmol) v dichlormethanu (67 ml). Reakční směs byla míchána 16 hodin při pokojové teplotě a vzniklá sraženina byla odfiltrována. Sraženina byla překry statována ze směsi n-heptan/2-propanol ža vzniku titulní sloučeniny (6,6 g; 72 %).
Příklad 36
Syntéza Lys2ň’34-bis(NE-(7-glutamyl(Nrí-hexadekanoyl)))-GLP-l (7-3 7)-OH.
Směs. GLP-l(7-37)-OH (10 mg, 2,9 pmol), EDPA (10,8 mg; 83,4 μιηοΐ), NMP (0,7 ml) a vody (0,7 ml) byla mírně třepána 5 . minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok FT-hexadekanoyl-GluíONSifyOBu připraveného podle příkladu 33 (163 mg; 319,3 μηιοί) v NMP (4,08 ml). Reakční směs byla mírně třepána 1 hodinu a 20 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (4,9 mg; 65,6 pmol) v 50% vodném ethanolu (492 μΐ). Býl přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (9 ml) a výsledná směs byla éluováňa na Varian lg C8 Mega Bond Elut® náplň, imobilisovaná sloučenina byla promyta 5% vodným roztokem acetonitrilu (10 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí TFA (10 ml). Eluát .byl vakuově žakoncentrován a reakční směs. byla Čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA, Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (2,4 mg, 20 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protoňovaný molekulový ion byla 4092±3. Výsledná molekulová hmotnost je 4091 ±3 amu (teoretická hodnota: 4091 amu).
Příklad 37
Syntéza Arg34Lys2rt(Nc-(Y-glutamyl(N“-hexadekanoyl)))-GLP l(7-37)-OH.
Směs Arg34-GLP-l(7-37)-OH (3,7 mg; 1,1 pmol), EDPA (4,0 mg; 30,8 pmol), acetonitrilu (260 μΐ) a vody (260 μΐ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě, K výsledné ·
9· · · 9 · 9 · 9 ·
9 9 9 · · 9 « · · · • 999 «9 9 9*99 9 999 999
9 9 9 9 9 ;· 9
99999 9· 9 99 '9· směsi býl přidán roztok N^-hexadekanoyl-GlufONSuj-OBu1 připraveného podle příkladu 35 (1,8 mg; 3,3 pmol) v acetonitrilu (44,2 μΐ). Reakční směs bylá mírně třepána 1 hodinu a 20 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glýcinu (1,8 mg; 24,2 μηιοί) v 50% vodném^éThahoíu\T81 μΐ). Býi přidán (300 μΐ) a výsledná směs byla eluována na Varian lg C8 Mega Bónd Elut® náplň, imobilisovaná sloučenina byla promyta 5% vodným roztokem acetonitrilu (10 ml) a nakonec uvolněna zhaplne vymytím, portiocí TFA (6 ml). Eluát byl ponechán stát 2 hodiny při pokojové teplotě a vakuově zakoneentrován. Zbytek byl Čištěn pomocí kolonové chromatografie za použití kyanópropýloyé kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,23 mg, 6 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protoriovaný molekulový ion byla 3752+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3751+3 amu (teoretická hodnota: 3751 amu).
Příklad 38
Syntéza AFg26,34Lys3S(Ní-(y-glutamyl(Na-tetradekanoyl)))-GLP-l(7-38)-OH.
Směs Arg26,34Lys38-GLP-Í(7-38)-OH (14 ipg; 4,0 pmol), EDP A (14,3 mg; 110,6 pmol), NMP (980 μΙ) a vody (980 μΐ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok N^tetradekanoyl-GiuíONSul-OBu připraveného podle příkladu 29 (12,1 mg; 23,7 μηιοί) v NMP (303 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glýcinu (6,5 mg; 86,9 pmol) v 50% vodném ethanolu (652 μΙ). Byl přidán 0,5% vůdný roztok octanu amonného (50 ml) a výsledná směs byla eluována na Varian lg G8 Mega Bond Elut náplň, imobilisovaná sloučenina byla promyta 5% vodným roztokem acetonitrilu (15 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomočí TFA (6 ml), Eluát byl ponechán stát 1. hodinu a ,45 minut při pokojové teplotě a poté vakuově zakoneentrován. Zbytek byl čištěn pomoci kolonové chromatografie za použití, kyanopropyl o vé -kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °G a aceťohitrilový gradient byl.G až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (3,9 mg, 26 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3881+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3880+3 amu (teoretická hodnota: 3880 amu).
• · • · * * a*
Příklad 39
Syntéza Arg26’34Lys38(N®-(tú-karboxypentadekanoyl))-GLP-l(7-38)-OH.
„38
-Směs· Arg26’34-L·ys^SLP4-(7-38)-OH-(14-mg^·4-,Ό-μmG!)-EDPA-(1473-mg^-H%μmol)rNMP'(980 μΐ) a vody (980 μΐ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)|4-GOONSu (4,5 mg; 11,9 μιηο!) v NMP (100 μΙ). Reakční směs byla mírně třepána 1 hodinu, a 45 minut při pokojové teplotě. Byl přidán další roztok HOOC-(CH2)i4-CC)ONSu (4,0 mg; 10,4 . μηιοί) v NMP (100 μΙ). Reakční směs byla mírně třepána 1 hodinu a 30 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (1,5 mg; 19,8 pmol) v 50% vodném ethanolu (148 μΙ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové ehromatografié za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300ŠB-GN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový. gradient byl 0 až 100 % za 60 minut: Byla isolována titulní sloučenina (3,9 mg, 26%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla .3809+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3808±3 amu (teoretická hodnota: 3808 amu).
Přiklad 40
Syntéza Arg26’34Lys3R(Nc-(y-glutaniyl(N-hexadekanoyl)))-GLP-l(7-38)-OH.
Směs Arg26’34Lys38-GLP-l(7-38)-OH.(14 mg; 4,0 pmol), EDPA (14,3 mg; 110,6 pmol), NMP (980 μΐ) a vody (980 μΙ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok Na-hexádekanoyl-Glu(ONSu)-OBu’ připraveného podle příkladu 35 (6,4 mg; 11,9 pmol) v NMP (160 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána. 1 hodinu á 20 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (6,5 mg; 87 pmol) v 50% vodném ethanolu (653 μΐ). Byl, přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (50 ml) a výsledná směs byla cluována na Varian lg C8 Mega Bonď-Eíut* náplň, imobilisovaná sloučenina byla - promyta -5% vodným-roztokem aceťoriitrilu(10- ml) :a' nakonec uvolněna *žlíáplne vymytím· pomocí TF A (6 ml). Eluát byl ponechán stát 1 hodinu a 3.0 minut při. pokojové teplotě a poté vakuově zakoneentrován. Zbytek byl čištěn pomocí kolonové ehromatografié za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá ria 65 °C a acetonitrilový gradient býl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (7,2 mg, 47 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro • · · ·# · · · ·· • · * * · ♦ · ···· ··« · · · · «·· • ··· · · · ···· · ·· ··· • 4 · · · « · ····· 4 4 * · · 4 · protonovaný molekulový ion byla 3881±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3880+3 amu (teoretická hodnota: 3880 amu).
Syntéza Arg18’23'26’30’34Lys38(Nť-hexadekanoyl)-GLP-l(7-38)-OH.
Směs Arg,8’23’2é'30'34Lys38-GLP-l(7-38)-OH (1,0 mg; 0,27 μιηοΐ), EDPA (0,34 mg; 2,7 pmol) a DMSG (600 μί) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok Pal-ONSu (0,28 mg; 0,8 μηιοί) v NMP (7 μί). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 6 hodin při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (1,6 mg; 21,7 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (163 μί). Reakční Směs byla čištěna pomocí kolonové Chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TF A. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (0,17 mg, 16 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3961 ±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3960+3 ámu (teoretická hodnota: 3960 amu).
Příklad 42
Syntéza Arg26’34Lys38(Nf'-(o-karboxytridekanoyl))-GLP-í (7-38)-OH.
Směs Arg26’34Lyš38-GLP-l(7-38)-OH (14 mg; 4,0 pmol), EDPA (14,3 mg; Ti l μηιοί), NMP (980 μί) a vody (980 μΐ). byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)]2-COONSu (4,2 mg; 11,9 μηιοί) v NMP (105 μί). Reakční směs byla mírně třepána 1 hodinu a 50 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (6,5 mg; 87 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (6'52 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN). a...standardního, systému--acetonitril/TEA. Kolona byla vyhřátá - na -6-5 - -°G- a- acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla-isolována titulní sloučenina (5,8 mg, 39 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3780+:3. Výsledná molekulová hmotnost je 3779+3 amu (teoretická hodnota: 3781 amu).
c fliC
C t»C· ; č fi A C C < li c r o q'. o c
O ft O Γ1
¢. t? C’ ; R « &
r> n.r, c.rjfí· Vm, r-f?
Příklad 43
Syntéza Arg34Lys26(NE-(y-glutamyl(N“-tetradekanoyl)))-GLP-1 (7-37)-OH.
---^-Srněs-Arg-GLP-1 (.7^GH<F5 mg; 4,4 μηιοί) ΕϋΡΑ-(ΐ6-ηιζ;-124τμ^οΡ),--ΝΜΡ-(-2-η1Ρ)a vody, (4,8 ml) bylá mírně třepaná 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok NMetraclekanoyl-Gli/ONSuj-OBu1 připraveného podle příkladu 29 (12,1 mg; 23,7 μιηοΐ) v NMP (303' μί).1 Reakční směs byla mírně třepána 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (6,5 mg; 86,9 μηιοί) v 50% vodném ethanolu (652 μί). Byl přidán 0,5% vódriý roztok 'oetariu amonného (50 ml) a; výsledná směs: byla ělůována na Variaň lg C8 Mega Bond Elut® náplň, imobilisovaná sloučenina bylá promyta -5% vodným roztokem acetonitrilu (15 ml) a, nakonec uvolněna’ž náplně vymytíttvpomocí'TFA (6 ml). Eluát byl ponechán státri hodinuá.45 minut při pokojovéteplotěapoté vákuóvě žakoncentřován. Zbytek byl čištěn pomocí kolonové chromatografíe zá použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SBCN) á standardního systému racétóhitril/TF A:; Kolona, bylá vyhřátá na 65^¾ a acětonitrilový gradient byl 0 až 100;% za 60 miniit. Byla isolována titulní sloučenina (3,9 mg, 26 %) a produkt byl analyzován-MALDI-MS. Hodnota m/z pro protonovaný' molekulový ioii bylá 3723+3. Výsledná molekulová -hmotnost je 3722+3 amu (teoretická;hodnota: 3723 amu).
,i Příklad'44 -1 ' 1 '·Λ- ‘ i . Syntéza N^-óktadekanóyf-GlutONSúj-OBu1?1' - ' ’* V ··-*1 ' 1 - *
I » . · .
i ' , < 1, - '· í i Roztok Ste-ONSu (5,3 g; 13^9 mmol) v DMF (60 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi ! H-Glu(GH)-OBul (2,82 g; 13,9 mmol), DMF (370 ml) a EDPA (1,79 g; 13,9 mmol). Byl přidán ( dichlormethan (35 ml) a reakční směs byla míchána 24 hodin při pokojové teplotě a poté > . vakuově zakoncentrována. Zbytek býl rozdělen mezi 10% vodný roztok kyseliny citrónové (330 < ml) a ethylacetat (200 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla vakuově zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v DMF (60 ml). Výsledný roztok byl po kápkách přidán do 10% vodného roztoku kyseliny citrónové (400 ml), který byl udržován při teplotě 0 °C. Sraženina byla shromážděna a promyta ledovou vodou a sušena ve vakuové sušárně. Vysušená látka byla rozpuštěna v DMF (40 ml) a k roztoku byl přidán HONSu (1,63 g; 14,2 mmol). K výsledné směsi byl přidán roztok DCC (2,66 g; T2,9 mmol) v dichlormethanu (51 ml). Reakční směs byla míchána 64 hodin při· pokojové teplotě a vzniklá sraženina byla odfiltrována.
4« • * • · · » 4
4 4 4 • · 4 4 4 4 4 ·
44 *
Sraženina byla překrystalována ze směsi n-heptan/2-propanol za vzniku titulní sloučeniny (4,96 g, 68 %).
—,_Bnklad<45. „ .. ... ___________________________________________
Syntéza Arg2634Lys38(Nc-(y-glutamyl(Nq-oktadekanoyl)))-GLP-1(7-3 8)-OH.
Směs Arg26,34-GLP-l(7-38)-OH (28 mg; 7,9 μπιοί), EDPA (28,6 mg; 221,5 μπιοί), NMP (1,96 ml).a vody (1,96 ml) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok N^-oktadekanoýl-GhRONSuj-OBu1 připraveného podle příkladu 44 (17,93 g,
31,6 μηιο)) v NMP (448 μί). Reakční směs byla mírně třepána 2 hodiny při pokojově teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (13,1 mg; 174 μηϊοΐ) v 50% vodném ethanolu (1,3 ml). Byl přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (120 ml) a výsledná směs byla rozdělena na dvě stejné části. Každá část byla eluována na Varian 5g G8 Mega Bond Elut® náplň, imobilisovaná sloučenina byla promyta 5% vodným roztokem acetonitrilu (25 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí TFA (25 ml). Eluát byl ponechán stát I hodinu a 25 minut při pokojové, teplotě a poté vakuově zakoncentrováň, Zbytek byl čištěn pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla isolována titulní sloučenina (3,6 mg, 11 %) a produkt byl analyzován MALDI-MS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3940+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3939±3 amu (teoretická hodnota: 3937 amu).
Biologické nálezy
Protrakce GLP-1 derivátů po s.c. podání
Protrakce mnoha GLP-1 derivátů vynálezu byla stanovena monitorováním jejich koncentrace v plasmě po sc podání zdravým vepřům za použií metody popsané níže. Pro srovnání byla sledována koncentrace GLP-1(7-37) v plasmě po sc podání. Výsledky jsou ukázány v tabulce 1.. Protrakce dalších GLP-1 derivátů vynálezu může být stanovena stejným způsobem.
Vepři (50 % Duroc, 25 % Yořkshire, 25 % Danish Landránce, přibližně 40 kg) byli před experimentem lační. Každému vepři bylo podáno 0,5 nmol testované látky na kilogram tělesné
í o Γ c ť V »'· ' «·
c r? r: f c c f. i- ( <;
r. O <' P. f. ť; o ť! ť: <L
(l <!· f. < <; r <·;
fl· l C < C«j
hmotnosti v 50 μΜ isotonickěm roztoku (5 mM fosforečnan; pH 7,4; 0,02% Tween® 20 (Merck); 45 mg/ml mannitolu (bez pyřogenu, Novo Nordisk)). Krevní vzorky byly odebrány * · .
z cévy ve věna juguláris po době vyznačené v tabulce 1. 5 ml krevních vzorků bylo nalito do ^očlťrazenývfrňádoběk obsahujících HS pl-ná^ledujícího-roztoku: Ο^Ιδ-Μ-Εί^ΤΑ-γΙΐΟΟ-ΚίΕ/πιΐ . , i ‘ aprotininu (Νονό Nordisk) a 3% bacitraein (Sigma), pH 7,4. Po 30 minutách'byly vzorky ; í J centrifugovány 10 minut při 5 až 6000 G. Teplota byla udržována při 4 °C. Supernatant byl pipeto ván do různých skleněných nádotíek á uchováván před použitím· při - 20°C. *
Koncentrace péptidů v plasmě byla stanovena pomocí RIA využívající monóklonáiní protilátku specifickou pro N-kóncovou část GLP-1(7-37). Zkřížené reaktivity byly menší riéž 1 . . - . .... '· i . ' . ' ' % u GLP-1 (1-37) a GLP- l(8-36)amidu a menší než 0,1 % u GLP-1(9.-37),1 GLP-l(10-36)amidu a , i ··' - >
GLP-1 (l l-36)amidu Všechny postupy bylý prováděny při 4 G. * <·.
v , £ „„ .5 > Zkouška byla1,provedena následovně: 100 μΐ plasmy bylo smícháno'poniocí,vířivého Λ Ί ' T
Sniešovače s 271 μΐ’96% ethanolu a centrifugováno 30 minut'· při 2600 G. Supernatant byl I - . ř dekantován do Minisorp zkumavek a úplně odpařen (Sávaní Speédvac AS290).'Odpařený zbytek býl rekonstituován v analytickém pufru obsahujícím 80 :mM NaRPCV Na2HPQ4; 0,1%/HSÁ : < 4 * 1 (Orpha 20/21, Behring); 10 mM EDTA; Ο,ό^ιηΜ thiomersál (Sigma); pH 7,5. Vzorky byly rekonstituovány v objemech vhodných pro jejich očekávané koncentrace : a ponechány * rekonstituovat 30 minut. 100 μΐ roztoku protilátky ve zředěném pufru obsahujícím 40 mM NaH2PO4/ Na2HPO4; 0,1% HSA; 0,6 mM thiomersál; pH 7,5 bylo přidáno k 300 μΐ vzorku.
Ϊ - . -i .
Nespecifický vzorek býl·připraven 300 μΐ pufru se 100 μΐ zředěného pufru. Jednotlivé standardy byly připraveny ze zmraženého vysušeného výchozího materiálu rozpuštěného v 300 μΐ analytického pufru. Všechny vžórky byly přeinkubovártyprotilátkou 72 hodin vMiníšorb zkumavkách, jak je uvedeno1 výše. Bylo přidáno 200' μΐ indikátoru ve zředěném -pufru obsahujícím 6 aŽ7000 CPM, vzorky byly smíchány a inkubovány 48 hodin. Ďo každé zkumavky bylo přidáno 1,5 ml suspenze 200 nil/1 hepárinem stabilizované hovězí plasmy a 18 g/Γ aktivního uhlí (Merck) v 40 mM NaH2PO? Na2llPO.,; 0,6 mM thiomersál; pH 7,5 Před použitím byla suspenze smíchána a ponechána stát 2 hodiny při 4 °C. Všechny vzorky byly inkubovány 1 hodinu při 4 °C a poté centrifugo vány 25 minut při 3400 G. Ihned po centrifugaci byl supernatant dekantován a spočítán v γ-počítadle. Koncentrace ve vzorku byla vypočtena z jednotlivých standardních křivek. Byly nalezeny následující koncentrace plasmy, vypočtené jako % maximální koncentrace pro jednotlivé Sloučeniny (n - 2).
9* • 9 9 9 9
9 9 9 »·· 9
9 9 9 9
999 9* · · * · • · 9
99 9 9
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
Tabulka 1
Testovaná sloučenina** Doba po sc podání v hodinách
0,75 1 2 4 6 8 10 12. 24
-GLP--l(7-37) 100- . 1..._/ - --—--
Příklad 25 73 92 100 98 82 24 ; 16 16 ' 16
Příklad 17 76 71 91 100 84 68 .30 9
Příklad 43 ' 39 ; 71 93 100 . .91 59 50 .17
Příklad 37 26 38 : 97 100 71 81 80 , 45
Přiklad 11 24 . . 47 . 59 71 íoo 94 100 . 94
Příklad 12 36 54. 65 94 . 80 ' 100 85 ' 93
Příklad 32 55 53 90 83 . 88 70 98 100 íoo.
Příklad 14 18 25 32 47 98 83 97 10°
Příklad 13 15 22 38 59 97 85 100 76
Příklad 38 60 53 100 66 48 39 25 29 0
Příklad 39 38 100 70 47 33 ' 33 18 27 14
Příklad 40 47 19 50 100 51 56 34 14 ' 0
Příklad 34 19 32 44 ' 84 59 66 83 84 100
5 Testované.sloučeniny jsou titulní sloučeniny jednotlivých příkladů daných čísel.
Jak vyplývá žtabulky 1, GLP-1 deriváty vynálezu mají dlouhodobý profil působení vzhledem, k GLP-l (7-37) a jsou v plasmě více stálé než GLP-l(7-37). Z tabulky 1 také vyplývá, že. doba , při které je v plasmě dosaženo maximální koncentrace, kolísá v širokých mezích závislých zejména na vybraném GLP-1 derivátu.
Stimulace vzniku CAMP v linii buňek specifických klonovaným lidským GLP-1 receptorem
Za účelem důkazu účinnosti GLP-1 derivátů byla tesována jejich shopnost stimulovat vznik cAMP v linií buňek specifických klonovaným lidským GLP-1 receptorem. Byly vypočteny ECjo z křivky odezvy ňa dávku.
Byly použity ledvinové buňky mláděte křečka (BHK) specifické lidským pankreatičkým GLP-1 receptorem (Knudsen a Přidal, 1996, Euř. J. Pharm. 318, 429-435). Plasmatické membrány byly připravený (Adelhoršt a spol., 1994, J. Biol. Chem. 269, 6275) homogenizací vpufru (10 mmól/1- Tris-HCI a 30 mmol/1 NaCl pH 7,4; obsahující navíc 1 mmol/1 dithiothreitolu, 5 mg/1 leupeptiňu (Sigma, St. Louis, MO, USA), 5 mg/1 pepstatínu (Sigma, St.
*4 44 4 *· 44 *4 4 4 4 4 · 4 4 * 4444 444 4 • 444 4 4 4 4444 4 *44 444
4 4 4 4 4 4
4*4 *4 4 *4 4«
Louis, MO, USA), 100 mg/1 bacitracinu (Sigma, Št. Louis, MO, USA) a 16 mg/1 aprotininu (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Deňmark)). Homogenát byl centrifugován na vrchu vrstvy 4 ] % (m/V) sacharosy. Bílý pás mezi dvěma vrstvami byl zředěn pufrem a centrifugován. Plasmatické _______________membrány.byly.přetLpouŽitím skladovány přU=-80_°C,^ ___________- _____________-_____
Zkouška byla prováděna na mikrotitracních destičkách s 96 jamkami s celkovým objemem 140 ,μΐ. Byl použit pufr 50 mmol/1 Tris-HCl, pH 7,4 s přídavkem 1 mmot/1 EGTA; 1,5 mmol/1 MgSCfr, 1,7 mmol/1 ATP; 20 mM GTP; 2 mmol/1 3-isobutyl-I-methylxanthinu;0,01 % Tween-20 a 0,1 % lidského sérového albuminu (Reinst, Behringwerke AG, Marburg, Germaný). Látky testované na agonistickou aktivitu byl.y rozpuštěny ve zředěném pufru, přidány k připravené membráně a směs byla inkubována 2 hodiny při 37 °C, Reakce byla. zastavena přidáním-25 gl 0,05 mol/1 HC1. Vzorky byly před analýzou 10 x zředěny a cAMP stanoveno
I .
scintilační proximítní zkouškou (RPA 53.8, Amersham, UK). Byly zjištěny následující výsledky:
' ’ “41 Testovaná sloučenina J EČso, pM Testovaná sloučenina’’ EC5o, pM
GI.P-1 (7-37) 61 Příklad 31 96
Příklad 45 120 Příklad 30 41
Příklad 43 24 Příklad 26 8,8
Příklad 40 55 Příklad 25 99
Příklad 39 5,1 Příklad 19 79
Příklad 38 54 Příklad 16 3.5
Příklad 37 60
^ Testované sloučeniny jsou titulní sloučeniny jednotlivých příkladů daných čísel.
Průmyslová využitelnost:
Vynález popisuje‘deriváty GLP-1 a jejich analoga, které obsahují lipofilický substituent a mají zajímavé farmakologieké vlastnosti, zvláště mají dlouhodobější profil působení než GLP1(7-37). Vynález také popisuje farmaceutický přípravek obsahující GLP-1 derivát a použití tohoto přípravku k léčení diabetes inšulindependentní, diabetes irisulinnondependentní a obezity.
1.
2.
3.
4.
5.
6. 7.
8.
9.
r [/ t ' Ί
4 4 4 4 4 ( V ·♦ 9 9 t
4 4 4·· 9444
444 4444 4494
444 4 4 4 4444 4 444 444
4 4 4 4 4 4
444 94 44 9 49 44
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (1)

  1. GLP-1 derivát, ve kterém alespoň jeden aminokyselinový zbytek výchozího peptidu má připojený lipofilický -substituenl s podmínkou,.. žé je ..přítomen pouze-jeden_Jipofilický substituent a tento substituent je připojen k N-koneovému nebo C-koncovému aminokyselinovému zbytku výchozího peptidu, kde tento substituent je alkyl skupina nebo skupina obsahující ω-karboxykyselinovou skupinu.
    GLP-I derivát podle nároku 1, který obsahuje pouze jeden lipofilický substituent.
    GLP-1 derivát podle nároku 2, ve kterém je lipofilický substituent připojen k N-koncovemu aminokyselinovému zbytku.
    GLP-1 derivát .podle nároku 2, ve kterém je lipofilický substituent připojen k C-koneověmu aminokyselinovému zbytku.
    GLP-1 derivát podle nároku 2, ve kterém je lipofilický substituent připojen k jinému než Nkoncovému nebo C-kóncovému aminokyselinovému zbytku.
    GLP-1 derivát podle nároku 1, který obsahuje dva lipofilické substituenty.
    GLP-1 derivát podle nároku 6, ve kterém je jeden lipofilický substituent připojen k Nkoncovému aminokyselinovému zbytku, zatímco druhý je připojen k G-koneovému aminokyselinovému zbytku.
    GLP-1 derivát podle nároku 6, ve kterém je jeden lipofilický substituent připojen kCkončovému aminokyselinovému zbytku, zatímco druhý je připojen k jinému než Nkoncovému nebo C-koncovému aminokyselinovému zbytku.
    GLP-1 derivát podle nároku 6, ve kterém jsou oba lipofilické substituenty připojeny k jiným než N-končovému nebo C-koncovému aminokyselinovému zbytku.
    Derivát GLP-l(7-C),. ve kterém je C vybráno ze skupiny obsahující 38, 39, 40, 41, 42,. 43, 44 a 45, kde derivát obsahuje právě jeden lipofilický substituent, který je připojen kCkoncovému aminokyselinovému zbytku výchozího peptidu.
    GLP-1 derivát podle jakéhokoli předcházejícího nároku, ve kterém lipofilický substituent obsahuje 4 až 40 atomů.uhlíku, výhodněji 8 až 25 atomů uhlíku.
    GLP-1 derivát podle jakéhokoli předcházejícího nároku, ve kterém je lipofilický substituent připojen k aminokyselinovému zbytku takovým způsobem, že karboxylová skupina lipofilického substituentu tvoři amidickou vazbu s aminoskupinou aminokyselinového zbytku.
    0 φ *· 0 0 0 0 0 0 · 0 ··· 0 · ·♦··· · ··· 0·· « 0 0 0 4 0 ·· 00 0 00 00
    13. GLP-1 derivát podle jakéhokoli z nároků 1 až 11, ve kterém je lipofílický substituent připojen k aminokyselinovému zbytku takovým způsobem, že aminoskupina lipofiíického substítuentu tvoří amidickou vazbu s karboxylovou skupinou aminokyselinového zbytku.
    1.4. GLP-1. derivát podle jakéhokoli předcházejícího nároku, ve,kterém je lipofílický substituent připojen k výchozímu peptidu pomocí spaceru.
    15. GLP-1 derivát podle nároku 14, ve kterém je spacer nerozvětvená alkanová α,ωdikarboxylová kyselina mající 1 až 7 methylenových skupin, výhodněji dvě methylenové skupiny,· které tvoři můstek mezi aminoskupinůu výchozího peptidu a aminoskupinou lipofiíického substítuentu.
    16. GLP-1 derivát podle nároku 14, ve kterém je spacer aminokyselinový zbytek kromě Cys, nebo dipeptid jako např. Gly-Lys.
    17. GLP-1 derivát podle , nároku 16, ve kterém karboxýlová skupina výchozího peptidu tvoři amidickou vazbu s aminoskupinou Lys zbytku-nebo dipeptidu obsahujícího Lys zbytek a jiná aminoskupina Lys spaceru nebo dipeptidového spaceru obsahujícího Lys zbytek .tvoří amidickou vazbu s karboxylovou skupinou lipofiíického substítuentu.
    18. GLP-1 derivát podle nároku 16, ve kterém aminoskupina výchozího peptidu tvoří amidickou vazbu s karboxylovou skupinou aminokyselinového zbytku nebo dipeptidového spaceru a aminoskupina aminokyselinového zbytku riébo dipeptidového spaceru tvoří amidickou vazbu s karboxylovou skupinou lipofiíického substítuentu.
    19. GLP-1 derivát podle nároku 16, ve kterém karboxýlová skupina výchozího peptidu tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou aminokyselinového spaceru nebo dipeptidového spaceru a karboxýlová skupina aminokyselinového spaceru nebo dipeptidového spaceru tvoří amidickou vazbu s karboxylovou skupinou lipofiíického substítuentu.
    20. GLP-1 derivát podle nároku 16, ve kterém karboxýlová skupina výchozího peptidu-tvoři amidickou vazbu s aminoskupinou spaceru, kterým je Asp nebo Glu, nebo dipeptidového spaceru obsahujícího Asp nebo Glu zbytek a karboxýlová skupina spaceru tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou lipofiíického substítuentu.
    21. GLP-1 derivát podle, jakéhokoli předcházejícího nároku, ve kterém lipofílický substituent obsahuje parciálně nebo úplně hydrogenovaný cyklopenťanofenanthrenový skelet.
    22. GLP-1 derivát podle jakéhokoli z nároků 1 až 20, ve kterém je lipofílický substituent nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina.
    23. GLP-1 derivát podle jakéhokoli z nároků 1 až 20, ve kterém jé lipofílický substituent acylová skupina nerozvětvené nebo rozvětvené mastné kyseliny.
    • ·
    9 9 99 9
    9 9
    99 9 99
    99 9
    9 9 9
    9 9 « « • Β · 9 Β 9 · • » ♦
    ΒΒ Β ·· Β·
    Β · · · • · Β Β ·· · ·· · Β Β
    Β· 99
    24. GLP-1 derivát podle nároku 23, ve kterém je acylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující
CZ0062999A 1996-08-30 1997-08-22 Deriváty GLP-1(7-37) nebo jeho analogy, farmaceutický prostredek je obsahující a jejich použití CZ300837B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK93196 1996-08-30
DK125996 1996-11-08
DK147096 1996-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ62999A3 true CZ62999A3 (cs) 1999-07-14
CZ300837B6 CZ300837B6 (cs) 2009-08-26

Family

ID=27221005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0062999A CZ300837B6 (cs) 1996-08-30 1997-08-22 Deriváty GLP-1(7-37) nebo jeho analogy, farmaceutický prostredek je obsahující a jejich použití

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP1826216A1 (cs)
JP (3) JP3149958B2 (cs)
KR (1) KR100556067B1 (cs)
CN (1) CN1271086C (cs)
AT (1) ATE356830T1 (cs)
BR (1) BRPI9711437B8 (cs)
CA (2) CA2468374C (cs)
CZ (1) CZ300837B6 (cs)
DE (3) DE69737479T4 (cs)
DK (1) DK0944648T3 (cs)
ES (1) ES2283025T3 (cs)
FR (1) FR09C0054I2 (cs)
HU (1) HU227021B1 (cs)
IL (3) IL128332A0 (cs)
NL (1) NL300422I2 (cs)
NO (3) NO325273B1 (cs)
PL (1) PL192359B1 (cs)
PT (1) PT944648E (cs)
RU (1) RU2214419C2 (cs)
UA (1) UA72181C2 (cs)
WO (1) WO1998008871A1 (cs)

Families Citing this family (478)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001501593A (ja) 1996-08-08 2001-02-06 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 胃腸運動を調節するための方法
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA72181C2 (uk) * 1996-08-30 2005-02-15 Ново Нордіск А/С Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
EP1840134B1 (en) * 1998-02-27 2016-04-13 Novo Nordisk A/S GLP-1 derivatives
WO1999043708A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
EP1056774A1 (en) * 1998-02-27 2000-12-06 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
ATE466027T1 (de) 1998-02-27 2010-05-15 Novo Nordisk As Abkömmlinge von glp-1 analogen
EP1062240B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S N-terminally modified glp-1 derivatives
DE69916811T2 (de) * 1998-02-27 2005-04-14 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivate mit einem helix-gehalt über 25 %, die partiell strukturierte mizellenartige aggregate bilden
IL138214A0 (en) 1998-03-09 2001-10-31 Zealand Pharmaceuticals As Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
AU5027299A (en) * 1998-07-31 2000-02-28 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
EP1666054A1 (en) * 1998-08-28 2006-06-07 Eli Lilly &amp; Company Method for administering insulinotropic peptides
HUP0103369A3 (en) * 1998-08-28 2002-03-28 Lilly Co Eli Use of insulinotropic peptides
BR9913857A (pt) 1998-09-17 2001-06-12 Lilly Co Eli Formulações de proteìna
MY155270A (en) * 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
BR9915961A (pt) 1998-12-07 2001-08-21 Sod Conseils Rech Applic Análogos de glp-1
HUP0104579A3 (en) * 1998-12-07 2002-05-28 Univ Tulane Glp-1 analogues, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
CN1935839B (zh) * 1998-12-07 2012-06-06 益普生制药股份有限公司 胰高血糖素样肽-1的类似物
JP4426727B2 (ja) 1999-01-14 2010-03-03 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規なエキセンジンアゴニスト製剤とその投与方法
EP2348044A1 (en) 1999-03-15 2011-07-27 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof
US6444788B1 (en) 1999-03-15 2002-09-03 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
KR20020002480A (ko) * 1999-03-17 2002-01-09 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 펩티드의 아실화법 및 신규한 아실화제
EP1163211B1 (en) * 1999-03-17 2008-09-24 Novo Nordisk A/S Method for acylating peptides and proteins
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
JP2002544127A (ja) * 1999-04-30 2002-12-24 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 修飾されたエキセンジンおよびエキセンジン・アゴニスト
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
ATE252601T1 (de) 1999-05-17 2003-11-15 Conjuchem Inc Lang wirkende insulinotrope peptide
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6569832B1 (en) 1999-11-12 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
WO2001035988A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-25 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration
US6844321B2 (en) * 2000-01-31 2005-01-18 Novo Nordisk A/S Crystallization of a GLP-1 analogue
EP1634605A3 (en) 2000-03-08 2006-10-11 Novo Nordisk A/S treatment of dyslipidemia in a patient having type 2 diabetes
DE10013895A1 (de) 2000-03-21 2001-10-04 Dmc2 Degussa Metals Catalysts Cerdec Ag Verfahren zur katalytischen Umsetzung von Kohlenmonoxid in einem Wasserstoff enthaltenden Gasgemisch
US20030204063A1 (en) * 2000-08-02 2003-10-30 Denis Gravel Modified biological peptides with increased potency
EP2062593A3 (en) 2000-12-01 2011-08-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing preparation containing bioactive peptide
SI1724284T1 (sl) * 2000-12-07 2009-12-31 Lilly Co Eli Glp-1 fuzijski proteini
SK7822003A3 (en) 2000-12-21 2003-12-02 Aventis Pharma Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
HUP0401073A2 (hu) 2000-12-21 2004-09-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Difenilazetidinon-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
WO2002069994A2 (en) * 2001-03-07 2002-09-12 Novo Nordisk A/S Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands
US6573237B2 (en) 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
US8981061B2 (en) 2001-03-20 2015-03-17 Novo Nordisk A/S Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6653492B2 (en) 2001-05-02 2003-11-25 Novo Nordick A/S Preparation of bile acids
WO2002088166A1 (en) * 2001-05-02 2002-11-07 Novo Nordisk A/S Preparation of bile acids
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
EP1412384B1 (en) * 2001-06-28 2007-12-26 Novo Nordisk A/S Stable formulation of modified glp-1
US7595172B2 (en) 2001-07-24 2009-09-29 Novo Nordisk A/S Method for making acylated polypeptides
US20030082671A1 (en) 2001-07-24 2003-05-01 Thomas Hoeg-Jensen Method for making acylated polypeptides
HUP0401318A3 (en) 2001-08-22 2008-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Combined preparations containing 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof
DE10142663B4 (de) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142661B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142722A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142665B4 (de) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
RS50889B (sr) 2001-08-31 2010-08-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh. Derivati diaril-cikloalkila, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena u svojstvu ppar aktivatora
DE10142662B4 (de) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2050460A1 (en) 2001-09-24 2009-04-22 Imperial Innovations Limited PYY and agonists thereof for modification of feeding behaviour
EP2243776A1 (en) 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
KR20040054729A (ko) * 2001-10-18 2004-06-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도
CZ2004747A3 (cs) 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
WO2003059378A2 (en) 2001-12-29 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
EP1585959A4 (en) * 2002-01-08 2007-11-14 Lilly Co Eli PEPTIDE-1 ANALOGUES OF EXTENSION GLUCAGON TYPE
JP4733922B2 (ja) * 2002-01-10 2011-07-27 インペリアル・イノベ−ションズ・リミテッド 摂食行動の修正
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
ES2614603T3 (es) 2002-02-20 2017-06-01 Emisphere Technologies, Inc. Procedimiento de administración de moléculas GLP-1
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
CA2490564A1 (en) * 2002-07-04 2004-01-15 Zealand Pharma A/S Glp-1 and methods for treating diabetes
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
JP2006502247A (ja) 2002-07-12 2006-01-19 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 複素環で置換されたベンゾイル尿素、その製造方法および医薬としてのその使用
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
US7067488B2 (en) 2002-09-25 2006-06-27 Theratechnologies Inc. Modified GLP-1 peptides with increased biological potency
JP4468174B2 (ja) * 2002-09-25 2010-05-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ペプチドをアシル化するための方法
US7273921B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Novo Nordisk A/S Method for producing acylated peptides
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
US7411039B2 (en) 2002-10-14 2008-08-12 Novo Nordisk A/S GLP-2 compounds, formulations, and uses thereof
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
KR20050086948A (ko) 2002-12-27 2005-08-30 디오벡스, 인코포레이티드 인슐린으로 인한 저혈당증을 예방하고 조절하기 위한조성물 및 방법
US7655618B2 (en) 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
EP1592471B1 (en) 2003-02-04 2011-03-23 Novo Nordisk A/S Injection device with rotatable dose setting mechanism
US7390814B2 (en) 2003-02-13 2008-06-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7652007B2 (en) 2003-02-13 2010-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
JP4548335B2 (ja) 2003-03-07 2010-09-22 味の素株式会社 腸管細胞のインスリン産生細胞への変換誘導剤、及び糖尿病治療剤
CA2518336A1 (en) 2003-03-19 2004-11-04 Eli Lilly And Company Polyethelene glycol link glp-1 compounds
CN102134577A (zh) 2003-03-28 2011-07-27 独立行政法人农业生物资源研究所 高产重组蛋白的植物贮藏器官的生产方法以及新型重组蛋白
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
EP1615698B1 (en) 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
ES2737835T3 (es) 2003-04-23 2020-01-16 Valeritas Inc Bomba accionada hidráulicamente para la administración de medicamentos de larga duración
CN102940879B (zh) 2003-06-03 2017-06-06 诺沃挪第克公司 稳定化的药物肽组合物
WO2004105790A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
KR20060106812A (ko) 2003-08-21 2006-10-12 노보 노르디스크 에이/에스 라세미화 아미노산을 포함하는 폴리펩티드의 분리
WO2005023291A2 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
CN100444898C (zh) * 2003-09-19 2008-12-24 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
WO2005046716A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-26 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a glp-1 peptide and a insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
CN104826116A (zh) 2003-11-20 2015-08-12 诺沃挪第克公司 对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂
ATE498404T1 (de) 2003-12-09 2011-03-15 Novo Nordisk As Regulierung der nahrungspräferenz mit glp-1- agonisten
AR047776A1 (es) 2003-12-16 2006-02-22 Sod Conseils Rech Applic Composiciones farmaceuticas glp - 1
CA2551039C (en) * 2003-12-16 2013-01-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R Analogues of glp-1
MXPA06006745A (es) 2003-12-18 2006-08-18 Novo Nordisk As Compuestos glp-1 novedosos.
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
DK1723128T3 (da) 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
WO2005066207A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-21 Theratechnologies Inc. Glucagon-like peptide-1 analogs with long duration of action
EP1708755B1 (en) 2004-01-21 2012-03-21 Novo Nordisk Health Care AG Transglutaminase mediated conjugation of peptides
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
KR100564618B1 (ko) 2004-03-11 2006-03-28 삼성전자주식회사 디스크 드라이브의 층간 탐색 방법
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200500063A (es) 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
US8410047B2 (en) 2004-06-11 2013-04-02 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using GLP-1 agonists
WO2006014425A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Biovalve Technologies, Inc. Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof
US8710181B2 (en) 2004-08-31 2014-04-29 Novo Nordisk A/S Use of tris(hydroxymethyl) aminomethane for the stabilization of peptides, polypeptides and proteins
EP1841749A1 (en) 2004-09-02 2007-10-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
US8030273B2 (en) 2004-10-07 2011-10-04 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
EP1799710A2 (en) 2004-10-07 2007-06-27 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1 compounds
JP5175103B2 (ja) * 2004-11-12 2013-04-03 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定なペプチド製剤
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
JP2008521864A (ja) 2004-12-03 2008-06-26 トランステック・ファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化剤
TWI376234B (en) 2005-02-01 2012-11-11 Msd Oss Bv Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide
US20080171695A1 (en) 2005-02-02 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Insulin Derivatives
US8067362B2 (en) 2005-02-02 2011-11-29 Novo Nordisk As Insulin derivatives
JP5755398B2 (ja) 2005-03-18 2015-07-29 ノヴォ ノルディスク アー／エス 伸長されたｇｌｐ−１化合物
TWI362392B (en) 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
US8840586B2 (en) 2006-08-23 2014-09-23 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7905868B2 (en) 2006-08-23 2011-03-15 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US8512288B2 (en) 2006-08-23 2013-08-20 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US8277415B2 (en) 2006-08-23 2012-10-02 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US20080097291A1 (en) 2006-08-23 2008-04-24 Hanson Ian B Infusion pumps and methods and delivery devices and methods with same
US8137314B2 (en) 2006-08-23 2012-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with compressible or curved reservoir or conduit
US7641649B2 (en) 2005-05-06 2010-01-05 Medtronic Minimed, Inc. Reservoir support and method for infusion device
US20090227493A1 (en) * 2005-05-27 2009-09-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combined drug for treating diabetes
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
BRPI0612730A2 (pt) 2005-06-30 2010-11-30 Novo Nordisk As compostos, suas preparações e uso
CN103110635A (zh) 2005-07-04 2013-05-22 海波因特制药有限责任公司 组胺h3受体拮抗剂
CA2615938C (en) 2005-07-14 2014-04-29 Novo-Nordisk A/S Urea glucokinase activators
WO2007015805A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
ES2397289T3 (es) 2005-09-22 2013-03-06 Biocompatibles Uk Ltd. Polipéptidos de fusión de GLP-1 (péptido 1 de tipo glucagón) con resistencia a peptidasa incrementada
JP5198280B2 (ja) 2005-11-17 2013-05-15 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用
US8293869B2 (en) 2005-12-16 2012-10-23 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of GLP-1
CA2631390C (en) 2005-12-22 2014-03-11 Per Sauerberg Phenoxy acetic acids as ppar delta activators
RU2427383C2 (ru) 2006-01-18 2011-08-27 КьюПиЭс, ЭлЭлСи Фармацевтические композиции с повышенной стабильностью
US11364335B2 (en) 2006-02-09 2022-06-21 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
EP2335754B1 (en) 2006-02-09 2013-12-18 DEKA Products Limited Partnership Patch-sized fluid delivery systems
US10010669B2 (en) 2006-02-09 2018-07-03 Deka Products Limited Partnership Systems and methods for fluid delivery
US11478623B2 (en) 2006-02-09 2022-10-25 Deka Products Limited Partnership Infusion pump assembly
US11027058B2 (en) 2006-02-09 2021-06-08 Deka Products Limited Partnership Infusion pump assembly
US11497846B2 (en) 2006-02-09 2022-11-15 Deka Products Limited Partnership Patch-sized fluid delivery systems and methods
PL2383271T3 (pl) 2006-03-13 2013-12-31 Kyorin Seiyaku Kk Aminochinolony jako inhibitory GSK-3
EP2241327A1 (en) 2006-03-15 2010-10-20 Novo Nordisk A/S Mixtures of Amylin and Insulin
JP2009531376A (ja) 2006-03-28 2009-09-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒスタミンｈ３受容体活性を有するベンゾチアゾール
JP2009532117A (ja) 2006-03-30 2009-09-10 ヴァレリタス，エルエルシー マルチカートリッジ式流体投与装置
EA016415B1 (ru) 2006-04-24 2012-04-30 Эли Лилли Энд Компани Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1
ATE444741T1 (de) 2006-05-10 2009-10-15 Biocompatibles Uk Ltd Glp-1 peptide enthaltende kugelförmige mikrokapseln, deren produktion und deren verwendung
NZ571972A (en) 2006-05-29 2011-09-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
KR20140109509A (ko) 2006-07-11 2014-09-15 큐피에스 엘엘씨 펩타이드의 지속 방출 전달을 위한 의약 조성물
TW200821386A (en) 2006-07-18 2008-05-16 Centocor Inc Human GLP-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
US7828764B2 (en) 2006-08-23 2010-11-09 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7794434B2 (en) 2006-08-23 2010-09-14 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7811262B2 (en) 2006-08-23 2010-10-12 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7455663B2 (en) 2006-08-23 2008-11-25 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery system, device and method with needle inserter and needle inserter device and method
EP2059527B1 (en) 2006-09-01 2014-12-03 Novo Nordisk Health Care AG Modified glycoproteins
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
ES2377322T3 (es) 2006-11-15 2012-03-26 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevas 2-(2-hidroxifenil)benzotiadiazinas útiles para el tratamiento de la obesidad y la diabetes
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
EP2099777B1 (en) 2007-01-11 2015-08-12 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
EP1975176A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-01 Biocompatibles UK Limited Novel glp-1 fusion peptides, their production and use
US8323250B2 (en) 2007-04-30 2012-12-04 Medtronic Minimed, Inc. Adhesive patch systems and methods
US8597243B2 (en) 2007-04-30 2013-12-03 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir air bubble management
US7959715B2 (en) 2007-04-30 2011-06-14 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir air bubble management
US8613725B2 (en) 2007-04-30 2013-12-24 Medtronic Minimed, Inc. Reservoir systems and methods
US7963954B2 (en) 2007-04-30 2011-06-21 Medtronic Minimed, Inc. Automated filling systems and methods
JP5102350B2 (ja) 2007-04-30 2012-12-19 メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド リザーバ充填／気泡管理／注入媒体送給システムおよび該システムを用いる方法
US8434528B2 (en) 2007-04-30 2013-05-07 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for reservoir filling
PT2152663E (pt) 2007-06-04 2014-06-03 Univ Ben Gurion Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos
US20080319221A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
JP2009019027A (ja) * 2007-07-16 2009-01-29 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体
JP5688969B2 (ja) 2007-07-16 2015-03-25 ノボ・ノルデイスク・エー／エス プロテアーゼに対して安定しているペグ化インスリンアナログ
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2679597A1 (en) 2007-09-05 2014-01-01 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
EP2190460B1 (en) 2007-09-05 2014-12-17 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
EP2190873B1 (en) 2007-09-05 2015-07-22 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivatives and their therapeutical use
AU2008299903B2 (en) 2007-09-11 2013-08-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as GSK-3 inhibitors
CN101855229A (zh) 2007-09-12 2010-10-06 埃迪威克斯生物科学公司 作为gsk-3抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
JP5241849B2 (ja) 2007-11-16 2013-07-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン及びインスリン分泌性ペプチドを含む薬学的組成物
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
US8900188B2 (en) 2007-12-31 2014-12-02 Deka Products Limited Partnership Split ring resonator antenna adapted for use in wirelessly controlled medical device
US8881774B2 (en) 2007-12-31 2014-11-11 Deka Research & Development Corp. Apparatus, system and method for fluid delivery
US9456955B2 (en) 2007-12-31 2016-10-04 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
US10188787B2 (en) 2007-12-31 2019-01-29 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
US8414563B2 (en) 2007-12-31 2013-04-09 Deka Products Limited Partnership Pump assembly with switch
RU2510758C2 (ru) 2007-12-31 2014-04-10 Дека Продактс Лимитед Партнершип Инфузионный насосный узел
US10080704B2 (en) 2007-12-31 2018-09-25 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
RU2524423C2 (ru) 2008-01-09 2014-07-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
NZ586589A (en) 2008-01-09 2012-04-27 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin analogues having an extremely delayed time-action profile
DE102008025008A1 (de) 2008-05-24 2009-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008025007A1 (de) 2008-05-24 2009-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
US20110046071A1 (en) * 2008-03-05 2011-02-24 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. GLP-1 Receptor Agonists And Related Active Pharmaceutical Ingredients For Treatment Of Cancer
EP2910571B1 (en) 2008-03-18 2016-10-05 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, acylated insulin analogues
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
CN101555214B (zh) 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
CA2953975C (en) 2008-06-27 2019-11-26 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CN102112157B (zh) 2008-08-06 2013-05-29 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 具有延长的体内效能的缀合蛋白
EP2340049B1 (en) 2008-09-12 2015-11-11 Novo Nordisk A/S Method of acylating a peptide or protein
DE102008051834A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102009038210A1 (de) 2009-08-20 2011-03-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
ES2650621T3 (es) 2008-10-17 2018-01-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
EP2344519B1 (en) 2008-11-07 2016-09-28 The General Hospital Corporation C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (glp-1)
IT1392655B1 (it) 2008-11-20 2012-03-16 Bio Ker S R L Site-specific monoconjugated insulinotropic glp-1 peptides.
KR20110088575A (ko) 2008-11-21 2011-08-03 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 아다만틸 벤즈아미드 화합물
BRPI0922689A2 (pt) 2008-12-05 2018-11-06 Angiochem Inc. conjugados de neurotensina ou análogos de neurotensina e usos dos mesmos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
KR20110126589A (ko) 2008-12-15 2011-11-23 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
CA2747155A1 (en) 2008-12-15 2010-06-24 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
PL2370460T3 (pl) 2008-12-15 2014-09-30 Zealand Pharma As Analogi glukagonu
CN102292348B (zh) 2008-12-15 2015-07-08 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
TWI504405B (zh) 2009-01-22 2015-10-21 Novo Nordisk Healthcare Ag 穩定的生長激素化合物
ES2692495T3 (es) 2009-01-23 2018-12-03 Novo Nordisk A/S Derivados del FGF21 con aglutinante de albúmina A-B-C-D-E- y sus usos
CN101824087A (zh) * 2009-03-05 2010-09-08 连云港恒邦医药科技有限公司 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途
BRPI1008974A2 (pt) 2009-03-11 2017-06-06 Kyorin Seiyaku Kk composto, composição farmacêutica, e, método para tratar, prevenir ou melhorar uma doença mediada com gsk-3
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
EP2437732B1 (en) * 2009-06-05 2018-05-09 VeroScience LLC Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagouges for the treatment of metabolic disorders
AU2014265118B2 (en) * 2009-06-05 2016-11-17 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagouges for the treatment of metabolic disorders
JP2012529463A (ja) * 2009-06-11 2012-11-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス ２型糖尿病を治療するための、ｇｌｐ−１とｆｇｆ２１との組合せ
AP3329A (en) 2009-07-13 2015-06-30 Zealand Pharma As Acylated glucagon analogues
WO2011008966A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Deka Products Limited Partnership Apparatus, systems and methods for an infusion pump assembly
US8614182B2 (en) 2009-07-30 2013-12-24 Jiangsu Hansoh Pharmaceuticals Co., Ltd. GLP-1 analogues and their pharmaceutical salts and uses
CN101987868B (zh) * 2009-07-30 2013-09-04 江苏豪森医药集团有限公司 Glp-1类似物的衍生物或其可药用盐和用途
WO2011015649A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Novo Nordisk Health Care Ag Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
AU2010302642A1 (en) 2009-10-02 2012-04-26 Sanofi Use of compounds with SGLT-1/SGLT-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases
US20120264685A1 (en) 2009-10-22 2012-10-18 Rajesh Bahekar Short chain peptidomimetics based orally active glp 1 agonist and glucagon receptor antagonist
TWI468171B (zh) 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
PE20121362A1 (es) 2009-11-13 2012-10-17 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina
CA2784757A1 (en) 2009-12-16 2011-07-07 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
EP2525848B1 (en) 2010-01-22 2016-08-03 DEKA Products Limited Partnership System for shape-memory alloy wire control
AU2011208620B2 (en) 2010-01-22 2015-04-16 Novo Nordisk Health Care Ag Stable growth hormone compounds
BR112012018116B1 (pt) 2010-01-22 2022-06-21 Novo Nordisk Health Care Ag Conjugados de hormônio do crescimento com eficácia in vivo prolongada
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
WO2011104378A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Novo Nordisk A/S Peptides for treatment of obesity
EP2542565A1 (en) 2010-03-01 2013-01-09 Novo Nordisk A/S Preparative rp-hplc method for purifying peptides
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
RU2559320C2 (ru) 2010-03-26 2015-08-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
WO2011123943A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Mount Sinai Hospital Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
CN103003300B (zh) 2010-04-27 2017-06-09 西兰制药公司 Glp‑1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途
US20130123460A1 (en) 2010-04-30 2013-05-16 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Peptide for improving biostability of bioactive substance, and bioactive substance having improved biostability
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
AP2013006671A0 (en) 2010-06-24 2013-01-31 Zealand Pharma As Glucagon analogues
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
RU2546520C2 (ru) 2010-08-30 2015-04-10 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа
WO2012061466A2 (en) 2010-11-02 2012-05-10 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
WO2012062803A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
BR112013014942B1 (pt) 2010-12-16 2020-01-28 Novo Nordisk As composições sólidas para administração, e seus usos
EP2665469A1 (en) 2011-01-19 2013-11-27 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions
CN103298456A (zh) 2011-01-19 2013-09-11 诺沃—诺迪斯克有限公司 Glp-1颗粒和组合物
AU2012208349A1 (en) 2011-01-20 2013-07-18 Zealand Pharma A/S Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues
EP2670368A4 (en) 2011-02-03 2015-04-15 Pharmedica Ltd NEW ORAL DISSOLUTION FILMS FOR INSULIN DELIVERY FOR THE TREATMENT OF DIABETES
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
CA2830974A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Jesper F. Lau Novel glucagon analogues
ES2612278T3 (es) * 2011-04-12 2017-05-16 Novo Nordisk A/S Derivados de GLP-1 doble-acilados
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
EP2707713A2 (en) 2011-05-10 2014-03-19 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2013006692A2 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The General Hospital Corporation Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1)
CN103917241A (zh) 2011-08-29 2014-07-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
CN103189389B (zh) * 2011-09-03 2017-08-11 深圳市健元医药科技有限公司 新的glp‑ⅰ类似物及其制备方法和用途
ES2626013T3 (es) * 2011-09-06 2017-07-21 Novo Nordisk A/S Derivados de GLP-1
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR20140070612A (ko) 2011-09-23 2014-06-10 노보 노르디스크 에이/에스 신규 글루카곤 유사체
TW201315742A (zh) 2011-09-26 2013-04-16 Novartis Ag 治療代謝病症之雙功能蛋白質
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20130096060A1 (en) 2011-10-04 2013-04-18 Jens Stechl Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the pancreatic duct system
WO2013050378A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
MX2014005351A (es) 2011-11-03 2014-05-28 Zealand Pharma As Conjugados de gastrina peptidicos de agonistas de receptor glp-1.
JP2015500823A (ja) 2011-12-09 2015-01-08 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アゴニスト
CA2861000A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Novo Nordisk A/S Dipeptide comprising a non-proteogenic amino acid
PT2814844T (pt) 2012-02-15 2017-09-18 Novo Nordisk As Anticorpos que se ligam e bloqueiam recetor de acionamento expresso em células mieloides-1 (trem-1)
SI2814842T1 (sl) 2012-02-15 2018-10-30 Novo Nordisk A/S Protitelesa, ki vežejo peptidoglikal prepoznan protein 1
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
WO2013134519A2 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
KR102072202B1 (ko) 2012-03-22 2020-01-31 노보 노르디스크 에이/에스 Ｇｌｐ-1 펩티드의 조성물 및 그것의 제조
WO2013139695A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
TR201802689T4 (tr) 2012-05-03 2018-03-21 Zealand Pharma As Glukagon benzeri peptit-2 (glp-2) analogları.
AR090937A1 (es) 2012-05-03 2014-12-17 Zealand Pharma As Compuestos agonista duales de gip-glp-1 y metodos para usarlos
US10000542B2 (en) 2012-05-08 2018-06-19 Novo Nordisk A/S Double-acylated GLP-1 derivatives
US11274135B2 (en) * 2012-05-08 2022-03-15 Novo Nordisk A/S Double-acylated GLP-1 derivatives
EP2664374A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-20 F. Hoffmann-La Roche AG Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives
ES2871328T3 (es) 2012-06-20 2021-10-28 Novo Nordisk As Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro
AU2013286177B2 (en) 2012-07-01 2018-04-26 Novo Nordisk A/S Use of long-acting GLP-1 peptides
EP2873422A4 (en) 2012-07-10 2015-12-30 Takeda Pharmaceutical PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION
CN109456400A (zh) 2012-07-23 2019-03-12 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
FR2994848B1 (fr) 2012-08-30 2014-08-22 Univ Paris Curie Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
CN104717972A (zh) 2012-10-17 2015-06-17 诺和诺德A/S（股份有限公司） 用于口服肽递送的脂肪酸酰化氨基酸
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
WO2014093696A2 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Massachusetts Institute Of Technology Insulin derivatives for diabetes treatment
WO2014096150A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sanofi Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
CN103059127B (zh) * 2013-01-07 2014-12-17 天津嘉宏科技有限公司 Glp-1类似物及其制备方法与应用
HUE036542T2 (hu) 2013-03-01 2018-07-30 Fundacio Hospital Univ Vall Dhebron Institut De Recerca Peptidek retina neurodegeneratív betegségének topikális kezelésében történõ alkalmazásra, különösen diabeteszes retinopátia korai szakaszaiban és más olyan retinabetegségekben, amelyekben a neurodegeneráció lényeges szerepet játszik
EP4091624A1 (en) 2013-03-15 2022-11-23 Protagonist Therapeutics, Inc. Hepcidin analogues and uses thereof
WO2014166836A1 (en) 2013-04-05 2014-10-16 Novo Nordisk A/S Growth hormone compound formulation
WO2014170496A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
WO2015003145A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
JP6599863B2 (ja) * 2013-08-15 2019-10-30 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１誘導体及びその使用
GB201315335D0 (en) 2013-08-29 2013-10-09 Of Singapore Amino diacids containing peptide modifiers
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
PT3057984T (pt) 2013-10-17 2018-10-24 Boehringer Ingelheim Int Análogos de glucagon acilados
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
CA2929107C (en) 2013-11-06 2023-09-26 Zealand Pharma A/S Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds
CN105849122B (zh) 2013-11-06 2021-04-30 西兰制药公司 Gip-glp-1双重激动剂化合物及方法
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
CN103884846B (zh) * 2014-03-06 2016-06-08 杭州九源基因工程有限公司 一种利拉鲁肽生物学活性的检测方法
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
WO2015155151A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-15 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 compounds
EP3139948B1 (en) 2014-05-07 2020-03-04 Novo Nordisk A/S Treatment of diabetes type 1 using glp-1 and anti-il-21
CA2949215C (en) 2014-05-16 2023-03-14 Protagonist Therapeutics, Inc. .alpha.4.beta.7 integrin thioether peptide antagonists
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN104987383A (zh) * 2014-07-08 2015-10-21 四川百利药业有限责任公司 一种glp-1衍生物
GB2528436A (en) 2014-07-15 2016-01-27 Lancaster Univ Business Entpr Ltd Treatment of neurological diseases
MY178347A (en) 2014-07-17 2020-10-08 Novo Nordisk As Site directed mutagenesis of trem-1 antibodies for decreasing viscosity
KR102482790B1 (ko) 2014-07-17 2022-12-29 프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 인터루킨-23 수용체의 경구용 펩티드 억제제 및 염증성 장 질환을 치료하기 위한 그의 용도
ES2685987T3 (es) 2014-09-05 2018-10-15 University Of Copenhagen Análogos de péptidos gip
US10301371B2 (en) 2014-10-01 2019-05-28 Protagonist Therapeutics, Inc. Cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
MX2017004300A (es) 2014-10-01 2017-12-18 Protagonist Therapeutics Inc ANTAGONISTAS DE MONOMÉRICOS Y DIMÉRICOS PEPTÍDICOS DE A4ß7 NOVEDOSOS.
ES2630106T3 (es) 2014-10-07 2017-08-18 Cyprumed Gmbh Formulaciones farmacéuticas para la administración oral de fármacos peptídicos o proteicos
EP3985016A1 (en) 2014-10-29 2022-04-20 Zealand Pharma A/S Gip agonist compounds and methods
JP6730278B2 (ja) * 2014-11-27 2020-07-29 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１誘導体及びその使用
RS64300B1 (sr) 2014-12-12 2023-07-31 Sanofi Aventis Deutschland Formulacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida
RS59154B1 (sr) 2014-12-23 2019-10-31 Novo Nordisk As Fgf21 derivati i njihova upotreba
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
AR103954A1 (es) 2015-03-18 2017-06-14 Zealand Pharma As Análogos de amilina
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
US10336802B2 (en) * 2015-04-16 2019-07-02 Zealand Pharma A/S Acylated glucagon analogue
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
US10787490B2 (en) 2015-07-15 2020-09-29 Protaganist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
CN108135962A (zh) 2015-10-07 2018-06-08 塞浦路迈德有限责任公司 用于口服递送肽类药物的药物制剂
CA3009834A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives
EP3405476B1 (en) 2016-01-20 2022-05-18 Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB METHOD FOR PREPARATION OF PEPTIDES WITH psWANG LINKER
EP3205660A1 (en) 2016-02-10 2017-08-16 Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB Method for preparation of peptides with pswang linker
EP3196206A1 (en) 2016-01-20 2017-07-26 Lonza Ltd Method for preparation of liraglutide
EP3205664A1 (en) 2016-02-11 2017-08-16 Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB Method for preparation of liraglutide using bal linker
ES2835033T3 (es) 2016-03-03 2021-06-21 Novo Nordisk As Derivados de GLP-1 y sus usos
CN108883159A (zh) 2016-03-04 2018-11-23 诺和诺德股份有限公司 用于糖尿病性足溃疡的利拉鲁肽
MA43684A (fr) 2016-03-04 2018-11-28 Novo Nordisk As Liraglutide utilisé dans le traitement de maladies rénales
US10407468B2 (en) 2016-03-23 2019-09-10 Protagonist Therapeutics, Inc. Methods for synthesizing α4β7 peptide antagonists
US10690635B2 (en) 2016-03-23 2020-06-23 Bachem Holding Ag Purification of glucagon-like peptide 1 analogs
CN109641946A (zh) 2016-03-23 2019-04-16 巴切姆股份公司 胰高血糖素样肽的制备方法
AR109514A1 (es) 2016-09-09 2018-12-19 Zealand Pharma As Análogos de amilina
US20190224122A1 (en) 2016-09-23 2019-07-25 Delpor, Inc. Stable compositions for incretin mimetic compounds
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
MA46897A (fr) 2016-11-28 2021-04-28 Novo Nordisk As Insuline dégludec utilisée dans des conditions cardiovasculaires
WO2018096163A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec for improvement of glycaemic control and reduction of acute and long-term diabetes complications
WO2018096164A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec for treating diabetes
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2018104558A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
BR112019010624A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-22 Zealand Pharma As agonistas duplos de glp-1/glp-2 acilados e composição
WO2018103868A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
CA3044915A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Glp-1/glp-2 dual agonists
GB201621987D0 (en) 2016-12-22 2017-02-08 Archer Virgil L See Archer Sheri A Arecor Ltd Novel composition
MA49883A (fr) 2017-03-15 2021-04-21 Novo Nordisk As Composés bicycliques aptes à se lier au récepteur de mélanocortine 4
WO2018210919A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
CA3064510A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 University Of Copenhagen Long-acting gip peptide analogues
PE20211202A1 (es) 2017-08-24 2021-07-05 Novo Nordisk As Composiciones de glp-1 y sus usos
WO2019048660A1 (en) 2017-09-10 2019-03-14 Novo Nordisk A/S MIC-1 AND GLP-1 FOR USE IN THE TREATMENT OF OBESITY
US10278957B2 (en) 2017-09-11 2019-05-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Opioid agonist peptides and uses thereof
JP2021514936A (ja) 2017-12-19 2021-06-17 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１ペプチドの可溶性
PL3746111T3 (pl) 2018-02-02 2024-01-15 Novo Nordisk A/S Stałe kompozycje zawierające agonistę glp-1 i sól kwasu n-(8-(2- hydroksybenzoilo)amino kaprylowego i substancję poślizgową
WO2019157268A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
MX2020008902A (es) 2018-02-27 2020-12-03 Zp Spv 3 K/S Analogos de compstatina y sus usos medicos.
US11155618B2 (en) 2018-04-02 2021-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Anti-TREM-1 antibodies and uses thereof
PL3774862T3 (pl) 2018-04-05 2022-10-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Nowe analogi glp-1
JP7442823B2 (ja) 2018-04-06 2024-03-05 シプルメット・ゲーエムベーハー 治療用ペプチド及び治療用タンパク質の経粘膜送達のための薬学的組成物
WO2019200594A1 (zh) 2018-04-19 2019-10-24 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
WO2019209963A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Deka Products Limited Partnership Apparatus and system for fluid delivery
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
TW201946930A (zh) * 2018-05-15 2019-12-16 展旺生命科技股份有限公司 製備利拉魯肽衍生物的方法
US10905738B2 (en) 2018-07-05 2021-02-02 Biozeus Desenvolvimento De Produtos Biofarmacêuticos Synthetic peptides, prodrugs, pharmaceutical compositions and uses
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
WO2020115049A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Antag Therapeutics Aps Modified gip peptide analogues
US20220315632A1 (en) 2019-03-15 2022-10-06 Diet4Life Aps Combination of dietary peptides
CN113677702A (zh) 2019-04-01 2021-11-19 诺和诺德股份有限公司 针对利拉鲁肽的抗体及其用途
CN114341161A (zh) 2019-07-10 2022-04-12 领导医疗有限公司 白细胞介素-23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎症性疾病的用途
KR20220066287A (ko) 2019-08-27 2022-05-24 제트피 에스피브이 3 케이/에스 콤프스타틴 유사체 및 이의 의약 용도
WO2021089678A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Novo Nordisk A/S Glp-1 receptor agonists in dementia
EP4054536A1 (en) 2019-11-07 2022-09-14 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
WO2021105393A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Novo Nordisk A/S Processes for obtaining stable glp-1 compositions
CN111040022B (zh) 2019-12-23 2021-12-14 万新医药科技(苏州)有限公司 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂
MX2022008139A (es) 2019-12-30 2022-10-03 Gan & Lee Pharmaceuticals Co Ltd Compuestos de glp-1 de acción prolongada.
EP4090670A1 (en) 2020-01-15 2022-11-23 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
PE20221575A1 (es) 2020-02-18 2022-10-06 Novo Nordisk As Formulaciones farmaceuticas
WO2021198195A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Zealand Pharma A/S Agonist combination
WO2021198196A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Zealand Pharma A/S Glp-1/glp-2 dual agonists
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
US20230165939A1 (en) 2020-04-29 2023-06-01 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
CN115515594A (zh) 2020-05-07 2022-12-23 腓特烈斯贝医院 高尿酸血症的治疗
EP4210680A1 (en) 2020-09-07 2023-07-19 Cyprumed GmbH Improved pharmaceutical formulations of glp-1 receptor agonists
CN115925994B (zh) 2020-09-30 2023-09-22 北京质肽生物医药科技有限公司 多肽缀合物和使用方法
JP7397239B2 (ja) 2020-11-20 2023-12-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物
KR20230135586A (ko) 2021-01-24 2023-09-25 마이클 데이비드 포레스트 Atp 합성효소 억제제 - 미용 및 치료 용도
FR3120189A1 (fr) 2021-03-01 2022-09-02 Farid Bennis Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1
WO2023285334A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Novo Nordisk A/S Novel fatty acid modified urocortin 2 derivatives and the uses thereof
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
AU2022339044A1 (en) 2021-09-03 2024-03-14 Zealand Pharma A/S Dosage regime
WO2023038039A1 (ja) 2021-09-08 2023-03-16 塩野義製薬株式会社 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬
WO2023192873A1 (en) * 2022-03-28 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic immunomodulators
WO2024061919A1 (en) 2022-09-19 2024-03-28 Zealand Pharma A/S Combination therapy
WO2024068848A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Zealand Pharma A/S Methods for treating obesity
EP4345104A1 (en) 2022-09-30 2024-04-03 Bachem Holding AG Method for preparing liraglutide

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
ATE110083T1 (de) 1986-05-05 1994-09-15 Gen Hospital Corp Insulinotropes hormon.
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
JP3262329B2 (ja) * 1990-01-24 2002-03-04 アイ． バックレイ，ダグラス 糖尿病治療に有用なｇｌｐ―１アナログ
DK36492D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Praeparat
GB9409496D0 (en) * 1994-05-12 1994-06-29 London Health Ass Method for improving glycaemic control in diabetes
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
UA72181C2 (uk) * 1996-08-30 2005-02-15 Ново Нордіск А/С Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння

Also Published As

Publication number Publication date
IL189136A (en) 2015-05-31
NO2009027I2 (no) 2015-01-19
PT944648E (pt) 2007-06-26
KR100556067B1 (ko) 2006-03-07
EP0944648A1 (en) 1999-09-29
EP0944648B1 (en) 2007-03-14
RU2214419C2 (ru) 2003-10-20
BR9711437A (pt) 2000-01-18
ATE356830T1 (de) 2007-04-15
CN1232470A (zh) 1999-10-20
IL128332A (en) 2008-04-13
WO1998008871A1 (en) 1998-03-05
BRPI9711437B1 (pt) 2017-05-16
AU3847897A (en) 1998-03-19
BRPI9711437B8 (pt) 2021-05-25
HU227021B1 (en) 2010-05-28
DE122009000079I2 (de) 2011-06-16
EP1826216A1 (en) 2007-08-29
JP2000500505A (ja) 2000-01-18
PL192359B1 (pl) 2006-10-31
CA2468374C (en) 2010-12-21
CA2264243C (en) 2004-10-05
NL300422I2 (nl) 2010-04-01
HUP9903714A3 (en) 2000-07-28
IL128332A0 (en) 2000-01-31
JP3149958B2 (ja) 2001-03-26
HUP9903714A2 (hu) 2000-03-28
JP2006348038A (ja) 2006-12-28
JP2001011095A (ja) 2001-01-16
FR09C0054I2 (fr) 2011-04-01
CZ300837B6 (cs) 2009-08-26
IL189136A0 (en) 2008-06-05
AU732957B2 (en) 2001-05-03
NO2019036I1 (no) 2019-09-20
DE69737479T4 (de) 2010-05-06
CA2468374A1 (en) 1998-03-05
NO325273B1 (no) 2008-03-17
CN1271086C (zh) 2006-08-23
ES2283025T3 (es) 2007-10-16
NO990950D0 (no) 1999-02-26
PL331896A1 (en) 1999-08-16
NO990950L (no) 1999-04-28
AU732957C (en) 1998-03-19
NO2009027I1 (no) 2009-11-30
DE69737479T2 (de) 2007-11-29
NL300422I1 (nl) 2010-01-04
DE69737479D1 (de) 2007-04-26
KR20000035964A (ko) 2000-06-26
DE122009000079I1 (de) 2010-05-27
DK0944648T3 (da) 2007-07-02
UA72181C2 (uk) 2005-02-15
CA2264243A1 (en) 1998-03-05
FR09C0054I1 (cs) 2009-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ62999A3 (cs) Deriváty GLP-1
US6268343B1 (en) Derivatives of GLP-1 analogs
US7226990B2 (en) Extendin derivatives
US6458924B2 (en) Derivatives of GLP-1 analogs
US8097698B2 (en) Derivatives of GLP-1 analogs
EP1061946B1 (en) Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates
EP1060191A1 (en) Derivatives of glp-1 analogs
AU3847897C1 (en) GLP-1 derivatives
EP1840134B1 (en) GLP-1 derivatives
MXPA99001823A (en) Glp-1 derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170822

MK4A Patent expired

Effective date: 20230222