ES2622467T3 - Determinación de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) como marcador diagnóstico para trastornos renales - Google Patents
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Abstract
Un método de determinar la probabilidad de un trastorno renal seleccionado de insuficiencia renal aguda, necrosis tubular aguda y nefropatía tubulointersticial aguda en un ser humano, en donde dicho método distingue entre un trastorno renal y una afección que no afecta a los riñones, dicho método comprende los pasos de i) determinar la concentración de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) humana en una muestra de orina, suero o plasma del ser humano, ii) comparar dicha concentración con un valor de corte predeterminado de entre 250 ng/ml y 525 ng/ml, elegido para excluir concentraciones menores de NGAL asociadas con afecciones que no afectan a los riñones, en donde una concentración por encima del valor de corte es indicativa de un trastorno renal.
Description
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DESCRIPCION
Determinacion de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrofilos (NGAL) como marcador diagnostico para trastornos renales
Campo de la invencion
La presente divulgacion se refiere a metodos para el diagnostico y seguimiento de enfermedades humanas por medio de la medida en un fluido corporal de la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrofilos (NGAL) humana, cuya concentracion anormal es indicativa de una enfermedad o grupo de enfermedades, en este caso trastornos del rinon que producen funcion renal disminuida, incluyendo los causados por lesion isquemica (debido a suministro sangumeo deteriorado al rinon) o exposicion a agentes nefrotoxicos o rechazo de un rinon trasplantado. Los metodos de la presente divulgacion son particularmente utiles para la deteccion temprana de la respuesta renal a lesion isquemica, cuyas consecuencias clmicas o patologicas tipicamente son insuficiencia renal aguda (IRA), necrosis tubular aguda (NTA) o nefropatfa tubulointersticial aguda (NTIA), y tambien se pueden usar para seguir el curso de trastornos renales incluyendo la respuesta a medidas terapeuticas.
Antecedentes
La deteccion de lesion isquemica renal que puede producir IRA, NTA o NTIA ha dependido hasta ahora de los signos clmicos, tales como oliguria y retencion de lfquidos, combinado con los resultados de analisis qmmicos en sangre y orina que muestran una baja excrecion de sodio, niveles de creatinina y urea en sangre aumentados y crecientes y, si se mide, una baja depuracion de creatinina. Estos signos son indicativos de la presencia de la afeccion establecida. Tambien se han analizado varios marcadores urinarios de dano tubular renal. De estos, alfa 1- microglobulina, beta 2-microglobulina (Penders y Delanghe, JR, 2004) y N-acetil-beta-D-glucosaminidasa (NAG) (Kotanko et al., 2000) estan aumentados en casos de NTA establecida, pero pueden aparecer solo 4 o 5 dfas despues de la lesion isquemica o toxica en animales experimentales. La molecula de lesion renal 1 (KIM-1) tambien esta aumentada en la orina de pacientes con NTA, pero la evolucion temporal, aunque probablemente temprana, no se ha establecido en pacientes humanos (Han et al., 2002). La protema rica en cistema 61 (CYR61) alcanza un maximo en orina de 6 a 9 horas despues de la lesion isquemica en animales experimentales (Muramatsu et al., 2002). Sin embargo, los niveles en seres humanos son todavfa desconocidos. Otros marcadores que se han estudiado incluyen clusterina (Aulitzky et al., 1992) y prostaglandina D-sintasa de tipo lipocalina (L-PGDS) (Tsuchida et al., 2004); su utilidad para el diagnostico temprano o prediccion de NTA aun no esta clara. Como resultado de la evolucion temporal en general lenta de la aparicion de estas moleculas marcadoras en orina despues de exponer el rinon a isquemia o agentes nefrotoxicos, no han entrado en el uso general para el diagnostico temprano o trastornos renales inmediatos resultantes de estas lesiones.
La lipocalina asociada a gelatinasa de neutrofilos (NGAL) tambien se conoce como lipocalina de neutrofilos (NL; HNL en el caso de lipocalina de neutrofilos humana), lipocalina 2 (LCN2), protema de 25 kDa relacionada con la alfa 2-microglobulina (en rata) o 24P3 (en raton). En rata, tambien se ha denominado, lipocalina relacionada con neu (NRL), ya que su gen se sobreexpresa en tumores mamarios iniciados por el oncogen neu (HER2/c-erbB-2) (Stoesz y Gould, 1995). NGAL es una glucoprotema de 25 kDa aislada primero de los granulos de leucocitos polimorfonucleares (Triebel et al., 1992; Kjeldsen et al., 1993). Contiene un puente disulfuro y forma una proporcion de dfmeros y una proporcion menor de tnmeros. Esta asociada con la colagenasa humana de tipo IV de neutrofilos de 92 kDa, tambien llamada metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9) o gelatinasa B, bien como monomero formando un complejo de aparentemente 115 kDa (Monier et al., 2000; Yan et al., 2001) o como dfmero, formando un complejo de aparentemente 125 kDa (Yan et al., 2001). Se han identificado estos complejos en la orina de pacientes con una variedad de canceres, incluyendo canceres de la prostata, vejiga, rinon y mama.
NGAL se dio a conocer inicialmente como un marcador de activacion de neutrofilos, que se libera a la sangre cuando los microorganismos invasores, en particular bacterias piogenas, causan la desgranulacion de los neutrofilos y la exocitosis de las protemas de los granulos. Como tal, se cree que la medida de los niveles elevados de NGAL en una muestra de plasma o suero de un ser humano es indicativa de que el individuo padece una inflamacion, especialmente una producida por una infeccion bacteriana (Venge, 2000; patente de EE UU 6.136.526; solicitud PCT WO95/29404). A este respecto, pero en contradiccion con su derivacion espedfica de neutrofilos reivindicada, se identifico NGAL (24P3) como una protema de fase aguda de tipo 1 en raton, donde su expresion esta principalmente localizada en el hfgado durante la respuesta de fase aguda (Liu y Nilsen-Hamilton, 1995).
La solicitud de patente de EE UU 2004/0219603 describe el uso de NGAL como un biomarcador en orina para detectar el inicio temprano de la lesion celular tubular renal. Sin embargo, no se describe si o como se puede distinguir la lesion celular tubular renal de la inflamacion sistemica o infeccion bacteriana como la causa del nivel elevado de NGAL.
Compendio
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Se ha encontrado ahora de forma sorprendente que los niveles de NGAL debidos a lesion renal en general son mas altos que los niveles de NGAL producidos por afecciones inflamatorias, infecciosas o cancerosas que no afectan a la funcion renal. Esto ha permitido el establecimiento de metodos para el diagnostico y/o seguimiento de un trastorno renal en un paciente que distingue trastornos renales de otros trastornos que no afectan al rinon. Mediante trastorno renal se quiere decir cualquier alteracion de la funcion, incluyendo las correlaciones estructurales y ultraestructurales de esa alteracion, bien del rinon como un todo o de una o mas estructuras celulares de las que se compone, que va mas alla de los mecanismos reguladores que mantienen el estado saludable normal. Ejemplos no exclusivos de tales trastornos incluyen afecciones asociadas con isquemia renal tales como necrosis tubular aguda (NTA) o nefropatfa tubulointersticial aguda (NTIA), y tambien incluyen insuficiencia renal agua (IRA) o insuficiencia renal cronica (IRC) de cualquier causa, glomerulonefritis aguda y cronica de cualquier causa, nefropatfa debida a obstruccion urinaria, nefropatfa debida a hipertension, nefropatfa asociada con pre-eclampsia o toxemia de embarazo, rechazo o enfermedad recurrente de un rinon trasplantado, asf como enfermedades congenitas y neoplasicas del rinon.
Segun esto, la presente divulgacion proporciona metodos para el diagnostico y/o seguimiento de lesion renal en seres humanos, que comprende medir un nivel de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrofilos (NGAL) humana en una muestra de fluido corporal, preferiblemente orina, obtenida del paciente. Los niveles elevados de NGAL son indicativos de lesion renal si son mayores que los niveles menos elevados especificados de NGAL producidos en otros trastornos que no afectan necesariamente a la funcion renal, tales como afecciones inflamatorias o infecciosas o canceres. De esta manera, en un primer aspecto, la presente divulgacion se refiere a un metodo de diagnostico, seguimiento o determinacion de la probabilidad de un trastorno renal en un ser humano, en donde dicho metodo distingue entre un trastorno renal y otra afeccion que no afecta al rinon, dicho metodo comprende los pasos de
i) determinar la concentracion de NGAL humana en una muestra de un fluido corporal del ser humano,
ii) comparar dicha concentracion con un valor de corte predeterminado, dicho valor de corte se elige para excluir las concentraciones menores de NGAL asociadas con afecciones que no afectan al rinon, en donde una concentracion por encima del valor de corte es indicativa de un trastorno renal.
Ademas, la presente divulgacion, en una forma de realizacion, permite la distincion entre diferentes grados de trastorno renal. De esta manera, por ejemplo, en una forma de realizacion, el metodo de la presente divulgacion comprende un paso adicional de comparar dicha concentracion con un segundo valor de corte, dicho segundo valor de corte se elige para excluir concentraciones menores de NGAL asociadas con un menor grado de trastornos renales que es improbable que requieran tratamiento mediante dialisis, en donde una concentracion por encima del valor de corte es indicativa de un trastorno mas grave que es probable que requiera tratamiento por dialisis.
El analisis de otras moleculas marcadoras para lesion renal que pueden producir IRA, NTA o NTIA no ha entrado en el uso clmico de rutina, ya que estos otros marcadores aparecen en la orina demasiado tarde en el curso del desarrollo del trastorno renal para ser utiles en alertar al medico del desarrollo del trastorno o guiar medidas preventivas o terapeuticas. Este problema se ha resuelto mediante la presente divulgacion que usa el analisis de NGAL en muestras humanas tal como orina para detectar el desarrollo de trastornos renales segun las reivindicaciones.
Los estudios animales sugieren que este es el marcador mas temprano de lesion renal que aparece en orina, con niveles en orina que aumentan a las 2 o 3 horas despues del inicio de la lesion. El analisis de la NGAL en orina segun la presente divulgacion ofrece, por tanto, un metodo de detectar lesion renal que puede producir IRA, NTA o NTIA, distinguiendola de otros trastornos, y, si la velocidad de evolucion lo permite, instituyendo las medidas apropiadas para invertir el proceso.
Los niveles de NGAL se determinan preferiblemente mediante un metodo inmunoqmmico. Los ejemplos de tales metodos incluyen, pero no estan limitados en ningun modo a ELISA sandwich (enzimoinmunoanalisis de adsorcion), un metodo de flujo lateral, o una tira reactiva.
Descripcion de las figuras
Figura 1
Curva de eficacia diagnostica (ROC) para los valores maximos de NGAL en orina con respecto al diagnostico de afeccion renal en 60 pacientes adultos ingresados en la unidad de cuidados intensivos de un hospital. Solo se incluyeron los pacientes que se pudieron clasificar a partir de otros datos como que teman o no teman afeccion renal.
Figura 2
Curva de eficacia diagnostica (ROC) para los valores maximos de NGAL en plasma con respecto al diagnostico de afeccion renal en los mismos pacientes que en la figura 1.
Figura 3
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Curva de eficacia diagnostica (ROC) para los valores maximos de NGAL en orina con respecto al diagnostico de requerimiento de dialisis en 32 pacientes adultos ingresados en la unidad de cuidados intensivos de un hospital y diagnosticados clmicamente como que tienen afeccion renal.
Figura 4
Evolucion temporal de los valores de NGAL en orina y creatinina en plasma en un paciente anciano hombre operado de gravedad para la rotura de un aneurisma aortico abdominal.
Figura 5
Evolucion temporal de los valores de NGAL en orina y creatinina en plasma en una paciente mujer que desarrollo septicemia que no afecto a la funcion renal. Se muestran el nivel de corte de NGAL en orina (329 ng/ml) para el diagnostico de afeccion renal y el lfmite superior de normal para creatinina en plasma en mujeres (0,088 mmol/l).
Descripcion detallada
La presente invencion es como se define en las reivindicaciones.
Se ha encontrado que las concentraciones de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrofilos (NGAL) humana en muestras de orina humana solo estan moderadamente influidas por los estados infecciosos o inflamatorios. Sin embargo, los niveles de NGAL estan marcadamente elevados en trastornos renales atribuidos a lesion isquemica y el aumento de NGAL es particularmente alto en NTA. Ademas, se ha encontrado ahora que los niveles en suero o plasma de NGAL no reflejan necesariamente estados infecciosos o inflamatorios, y pueden aumentar incluso cuando el recuento de neutrofilos en sangre es extremadamente bajo, como puede suceder en leucemias o como consecuencia del tratamiento de la leucemia. De hecho existe una estrecha correlacion entre la concentracion de NGAL en suero o plasma humano y la concentracion de NGAL en orina cuando se analizan en muestras puntuales de sangre y orina de pacientes crtticamente enfermos seleccionados al azar, mientras que hay correlaciones muy malas de estos niveles con el recuento de neutrofilos en sangre periferica o la concentracion de protema C reactiva, una protema de fase aguda que se usa normalmente como marcador de inflamacion. De esta manera, sin estar unidos por una teona particular, se puede hipotetizar que los rinones producen NGAL en respuesta a isquemia y otras influencias capaces de estimular la expresion renal de NGAL, y no solo se libera en grandes cantidades en la orina, sino tambien en la sangre, confundiendo de esta manera el uso de las determinaciones de NGAL en suero o plasma como un marcador de inflamacion o de infeccion bacteriana como se explica en la patente de EE UU 6.136.526.
Segun esto, la presente divulgacion se refiere a la medida de NGAL en una muestra de fluido corporal, preferiblemente orina humana de la que se han eliminado los neutrofilos, como un marcador diagnostico de trastornos renales, especialmente los debidos a isquemia renal o agentes nefrotoxicos. En la presente divulgacion, para que la concentracion de NGAL sea espedficamente indicativa de trastorno renal, debe superar un valor de corte ajustado para excluir esas concentraciones mas bajas de NGAL que pueden resultar de estados infecciosos o inflamatorios o carcinomas que no dan lugar a lesion renal.
El metodo de la presente invencion en una forma de realizacion comprende los pasos de medir la concentracion de NGAL humana en una muestra de orina, preferiblemente centrifugada para eliminar los neutrofilos, del individuo que se va a diagnosticar, y comparar la concentracion medida con un valor de corte seleccionado determinado para que supere esas concentraciones en orina encontradas en seres humanos que no tienen trastorno renal, pero que pueden estar aparentemente sanos o tener otros trastornos incluyendo afecciones inflamatorias, infecciones bacterianas o carcinomas. Si la concentracion de NGAL medida supera el nivel de corte, esto es una indicacion de que el ser humano ha sufrido lesion renal y puede desarrollar o ha desarrollado IRA, NTA o NTIA.
El nivel de corte por debajo del cual el nivel de NGAL en orina no puede ser diagnostico de lesion renal con un grado aceptable de especificidad porque tal nivel se puede encontrar en individuos sanos o en los que padecen afecciones inflamatorias, infecciosas o cancerosas es preferiblemente un nivel de 250 ng/ml o mas, tal como un valor entre 250 ng/ml y 525 ng/ml, tal como 275 ng/ml, o 300 ng/ml, o 325 ng/ml, o 350 ng/ml, o 375 ng/ml, o 400 ng/ml, o 425 ng/ml, o 450 ng/ml, o 475 ng/ml o 500 ng/ml. En otra forma de realizacion de la presente divulgacion, el valor de corte usado es un valor de 1 pg/ml o un valor mayor. Preferiblemente, el valor predictivo positivo para el valor de corte en orina es el 80% o mas, tal como el 85% o mas, por ejemplo, el 90% o mas. De forma alternativa, o ademas, el valor predictivo negativo para el valor de corte en orina es preferiblemente del 80% o mas, tal como del 85% o mas, por ejemplo del 90% o mas.
En otra forma de realizacion, la presente divulgacion comprende los pasos de medir la concentracion de NGAL humana en una muestra de plasma o suero del individuo que se va a diagnosticar, y comparar la concentracion medida con un valor de corte seleccionado determinado para que supere esas concentraciones de plasma o suero encontradas en seres humanos que no tienen trastorno renal, pero que pueden estar aparentemente sanos o tener otros trastornos incluyendo afecciones inflamatorias, infecciones bacterianas o carcinomas. Si la concentracion de
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NGAL medida supera el nivel de corte, esto es una indicacion de que el ser humano ha sufrido lesion renal y puede desarrollar o ha desarrollado IRA, NTA o NTIA.
El nivel de corte para la concentracion de NGAL en plasma o suero es similar a aquel para orina y es preferiblemente un nivel de 250 ng/ml o mas, por ejemplo 300 ng/ml o un valor mayor, o un valor entre 250 ng/ml y 525 ng/ml, tal como 275 ng/ml, o 300 ng/ml, o 325 ng/ml, o 350 ng/ml, o 375 ng/ml, o 400 ng/ml, o 425 ng/ml, o 450 ng/ml, o 475 ng/ml o 500 ng/ml. Preferiblemente, el valor predictivo positivo para el valor de corte en plasma es el 80% o mas, tal como el 85% o mas, por ejemplo, el 90% o mas. De forma alternativa, o ademas, el valor predictivo negativo para el valor de corte en plasma es preferiblemente del 80% o mas, tal como del 85% o mas, por ejemplo del 90% o mas.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion es que el metodo se puede usar para distinguir lesiones renales graves que probablemente requieran alguna forma de dialisis, que tipicamente dan lugar a niveles muy altos de NGAL en orina, de lesiones renales menos graves que pueden requerir solo ocasionalmente dialisis, que tipicamente dan lugar a aumentos menores de NGAL en orina.
De esta manera, un segundo nivel de corte, mas alto, por debajo del cual el nivel en orina de NGAL no es predictivo de requerimiento de dialisis pero es diagnostico para un grado menor de lesion renal, es preferiblemente un nivel entre 1000 ng/ml y 3000 ng/ml, tal como 1250 ng/ml, o 1500 ng/ml, o 1750 ng/ml, o 2000 ng/ml, o 2250 ng/ml, o 2500 ng/ml, o 2750 ng/ml. Preferiblemente, el valor predictivo positivo para el valor de corte mayor es del 80% o mas, tal como del 85% o mas, por ejemplo, del 90% o mas. De forma alternativa, o ademas, el valor predictivo negativo para el valor de corte mayor es preferiblemente del 70% o mas.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion es que el metodo se puede usar para detectar el inicio de la afeccion renal en un paciente que esta en observacion y/o tratamiento para otra enfermedad que puede o no ella misma estar asociada con un aumento de niveles de NGAL en lfquidos corporales, y en el que la afeccion renal es una posible complicacion. En esta situacion las concentraciones de NGAL en orina o plasma o suero que se asocian con la afeccion subyacente del paciente se pueden seguir a diario o a intervalos mas cortos, y el inicio de la afeccion renal estara indicado por un aumento en la concentracion de NGAL en orina o plasma o suero sobre los niveles anteriores. En estas circunstancias, la magnitud del aumento en las concentraciones de NGAL indicativas del inicio de la afeccion renal es preferiblemente de 50 ng/ml o mas, tal como 100 ng/ml o mas, por ejemplo, 150 ng/ml o mas, tal como 200 ng/ml o mas, por ejemplo, 300 ng/ml o mas, tal como 400 ng/ml o mas, por ejemplo 500 ng/ml o mas.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion es que el metodo se puede usar para seguir el curso de afecciones renales que dan lugar a niveles de NGAL aumentados, tanto en su evolucion natural como en respuesta a medidas terapeuticas. En estas circunstancias, el cambio en los niveles de NGAL reflejara el estado de la lesion o regeneracion renal, siempre que cualquier afeccion inflamatoria, infecciosa o cancerosa simultanea permanezca relativamente estable durante el periodo de seguimiento. Los intervalos a los que se toman muestras de los lfquidos corporales para el seguimiento pueden ser cortos, proporcionando de esta manera la indicacion mas temprana posible de lesion renal y permitiendo asf la institucion temprana de medidas terapeuticas. El seguimiento de los niveles de NGAL en lfquidos corporales para detectar afeccion renal preferiblemente se lleva a cabo a intervalos de no mas de 24 horas, y mas preferiblemente a intervalos mas cortos hasta un periodo sugerido de no mas de 3 horas, o incluso mas corto por ejemplo si se sabe que se ha producido una lesion, por ejemplo durante un procedimiento quirurgico.
La medida de NGAL humana en una muestra de fluido corporal, tal como una muestra de orina, se puede realizar por cualquier metodo que proporcione especificidad, sensibilidad y precision analtticas satisfactorias. Los metodos preferidos son ensayos de union usando una o mas moleculas de union espedficas para NGAL humana. Tales moleculas de union incluyen, pero no estan limitadas a, anticuerpos policlonales o monoclonales contra NGAL o moleculas especificas de union a NGAL generadas por otros medios.
En un metodo preferido, se usan anticuerpos monoclonales generados contra NGAL recombinante humana. Se une un anticuerpo a un soporte solido para capturar NGAL de una muestra, tal como una muestra de orina, mientras que el otro se une a un marcadortal como un complejo colorante o biotina o una enzima que se puede detectar mediante cualquiera de muchos metodos que conocen los expertos en la materia. El soporte solido puede ser, por ejemplo una superficie de poliestireno o cloruro de polivinilo para enzimoinmunoanalisis de adsorcion (ELISA), o partfculas de latex (poliestireno), o un filtro sinterizado compuesto de partfculas de polietileno comprimidas, o una matriz de nitrocelulosa porosa o de hecho cualquier soporte adecuado usado en analisis inmunoqmmicos.
Un medio preferido para medir NGAL segun la presente divulgacion en una muestra de orina humana comprende una prueba de tira reactiva, de flujo lateral o de minicolumna, que permite el analisis rapido, cerca del paciente de una muestra. Como entendera el experto en la materia al leer esta divulgacion, sin embargo, se pueden usar otros medios para medir NGAL.
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En una forma de realizacion preferida, el metodo de la presente divulgacion no comprende un paso quirurgico, terapeutico o diagnostico practicado en el cuerpo humano o del animal.
Ejemplos
Ejemplo 1: Prueba de tira reactiva para NGAL
Se recubre el area analttica de una tira reactiva compuesta de una superficie de poliestireno con un anticuerpo de captura contra NGAL humana. Se anade una alfcuota de la muestra centrifugada y diluida a una solucion de anticuerpo de deteccion marcado con enzima contra NGAL en el primer tubo, en el que se sumerge la tira reactiva. Los complejos de anticuerpo de deteccion marcado con enzima con NGAL se unen a la tira reactiva, que se lava luego con agua del grifo y se coloca en una solucion de sustrato cromogenico en un segundo tubo. El color desarrollado en la solucion de sustrato en un tiempo determinado se lee o bien a ojo y se compara con una escala de intensidades de colores que indica la concentracion de NGAL en la muestra de orina, o en un colonmetro sencillo que se puede, por ejemplo, programar para que indique la concentracion de NGAL directamente.
Ejemplo 2: Dispositivo de flujo lateral para NGAL
Se recubre un dispositivo de flujo lateral compuesto de una tira de nitrocelulosa porosa cerca de su extremo distal con un anticuerpo de captura contra NGAL aplicado como una banda transversal. Se coloca una banda transversal adicional de anticuerpo contra los anticuerpos de la especie de la que deriva el anticuerpo de deteccion de forma distal a la banda de anticuerpo de captura y sirve como un control de la funcion de la tira. El extremo proximal de la tira contiene el anticuerpo de deteccion contra NGAL adsorbido o unido a partfculas de poliestireno marcadas o partfculas de complejo colorante. Cuando se aplica una alfcuota de la muestra de orina centrifugada al extremo proximal de la tira, las partfculas marcadas unidas al anticuerpo de deteccion viajan a lo largo de la tira por atraccion capilar. Cuando alcanzan la banda de anticuerpo de captura, solo se retendran aquellas partfculas que hayan unido NGAL, dando lugar a una banda detectable. Las partfculas que alcanzan la banda control de anticuerpo contra el anticuerpo de deteccion produciran una banda detectable hayan unido NGAL o no. La intensidad de las bandas marcadas se puede leer a ojo en el caso de partfculas coloreadas o por medio del dispositivo de deteccion apropiado para el marcador usado. Un resultado positivo esta indicado por el desarrollo de color o la acumulacion de marcador en ambas bandas, mientras que un resultado negativo esta indicado por el desarrollo de color u otro marcador solo en la banda control. La falta del desarrollo de color u otro marcador en la banda control indica una funcion inadecuada de la tira. La sensibilidad de la prueba se puede regular mediante la dilucion de la muestra aplicada, que se ajusta de modo que solo las concentraciones de NGAL por encima de los valores de corte determinados den lugar a un resultado positivo. La sensibilidad de la prueba tambien se puede ajustar uniendo el anticuerpo de deteccion a una mezcla de partfculas marcadas y sin marcar. Se pueden precalibrar lotes de tiras y equipar con un codigo de calibracion que pueda leer el dispositivo de deteccion, de modo que se pueda leer del dispositivo un resultado cuantitativo o semicuantitativo. Son posibles muchas variaciones de los aspectos individuales de esta tecnologfa de flujo lateral, como saben los expertos en la materia.
Ejemplo 3: Prueba en minicolumna de NGAL
Una minicolumna contiene una frita hecha de partfculas de polietileno comprimidas que permiten el paso de lfquido y celulas. La frita se recubre con anticuerpo de captura contra NGAL humana. La minicolumna se incorpora en un dispositivo, que por medio de manejo automatizado de lfquido permite que se aplique la muestra diluida a una velocidad de flujo y volumen fijados, seguido por deteccion del anticuerpo en complejo con colorante. Despues de pasar solucion de lavado, se lee la intensidad de color de la frita por fotometna de difusion de luz. Los lotes de fritas se precalibran y las minicolumnas se equipan con un codigo de calibracion que puede leer el dispositivo, de modo que el instrumento puede mostrar un resultado cuantitativo sin necesidad de calibracion anterior con patrones.
Ejemplo 4: ELISA sandwich de NGAL
Se preparo NGAL recombinante humana purificada para su uso como estandar y como material calibrador como describen Kjeldsen et al., (1996). Los anticuerpos contra NGAL fueron los descritos por Kjeldsen et al., (1993; 1996). Se recubrieron placas de poliestireno de ELISA durante la noche a 4°C con anticuerpo 211-1 a una concentracion de
2 |jg/ml en tampon carbonato de sodio 0,05 M, pH 9,4, aplicado a 100 jl/pocillo. Los pocillos se vaciaron, se lavaron
3 veces con tampon de lavado de solucion salina tamponada con fosfato, pH 7,4, que contema Tween 20 al 0,05%, y se transfirieron. Se aplicaron a los pocillos diluciones del calibrador y muestras en tampon de dilucion (tampon de lavado que contema albumina bovina a 0,1 mg/ml) en volumenes de 100 jl y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente en un mesa con agitacion. Los pocillos se vaciaron despues, se lavaron y se transfirieron como antes. Se anadio anticuerpo 211-2 biotinilado a 0,25 jg/ml en tampon de dilucion a cada pocillo a 100 jl/pocillo y se incubo durante 1 hora a temperatura ambiente en una mesa con agitacion. Los pocillos se vaciaron despues, se lavaron y se transfirieron como antes. Se anadio un complejo de peroxidasa de rabano y estreptavidina (Zymed, CA) a una dilucion de 1/2000 en tampon de dilucion a cada pocillo a 100 jl/pocillo y se incubo durante 1 hora a temperatura ambiente en una mesa con agitacion. Los pocillos se vaciaron despues, se lavaron y se
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transfirieron como antes. Se aplico luego una solucion sustrato que contema tetrametilbencidina y peroxido (TMB- ONE, Kem-En-Tech, Dinamarca) a cada pocillo a 100 pl/pocillo y se incubo a temperatura ambiente en la oscuridad durante exactamente 8 minutos, despues de lo cual se paro la reaccion de color anadiendo 50 pl de acido sulfurico 1 M a cada pocillo. Se midieron despues las absorbancias de luz de los pocillos a una longitud de onda de 450 nm en un lector de placas de ELISA, restando las absorbancias de luz a 650 nm. Se calcularon despues las concentraciones de NGAL en las muestras a partir de la curva patron generada de las lecturas de la absorbancia de luz de los calibradores de concentracion conocida.
El ensayo tema un intervalo de 0,02 ng/ml a 1 ng/ml, con un lfmite de deteccion (lfmite de confianza de diferencia de cero del 95%) de 2,4 pg/ml, y mostro paralelismo entre diluciones de calibrador purificado y muestras. La concentracion de NGAL fue de 90 ng/ml en una mezcla de suero humano normal y de 5,4 ng/ml en una mezcla de orina humana normal.
Los ejemplos adicionales muestran las correlaciones clmicas y paraclmicas, junto con una estimacion del valor diagnostico con respecto a trastorno renales, de la determinacion de NGAL en suero o plasma y en orina de pacientes adultos sin seleccionar ingresados en la unidad de cuidados intensivos de un hospital. Se determino NGAL mediante un ELISA sandwich similar en todos los detalles esenciales al descrito en el ejemplo 4 anteriormente.
Ejemplo 5: Correlaciones clmicas y paraclmicas iniciales
Se muestran las concentraciones de NGAL en muestras puntuales unicas de orina y suero de 11 pacientes adultos no seleccionados ingresados en la unidad de cuidados intensivos de un hospital en la tabla 1, donde se comparan con datos clmicos y paraclmicos.
Tabla 1. Concentraciones de NGAL en orina y suero de 11 pacientes: correlaciones con datos clmicos y paraclmicos.____________________________________________________________________________
- Pt.
- Diagnostico NGAL-o NGAL-s creatinina -p Neutrof. CRP-s
- no.
- orden orden ng/ml orden pM orden orden pg/ml
- ng/ml x 109/ml
- 1
- MT, oliguria 10 10 10 11 2
- 8640 435 366 15,6 31
- 2
- Rupt. an. aortico, anuria, 7 9 11 7 6
- hemodialisis 1490 342 605 9,6 71
- 3
- LLA de celulas B, 9 8 2 2 10
- neumorna 3800 330 63 2,0 97
- 4
- Peritonitis fecal 8 7 7 9 9
- 2700 273 108 16 87
- 5
- Septicemia por S. 11 11 6 8 8
- aureus, NTA 15.700 922 103 13,9 81
- 6
- LMA, choque septico 6 5 9 1 4
- 1030 146 164 <0,1 56
- 7
- SHR 3 3 3 5 1
- bacteriemia por E.
- faecalis 900 92 82 6,7 19
- 8
- Hematoma, 5 4 8 6 3
- SDRA 1000 114 154 9,5 37
- 9
- TM 1 1 4 4 11
- 110 66 91 5,7 103
- 10
- TM 4 6 5 3 7
- 950 147 98 5,0 81
- 11
- esplenectomfa, 2 2 1 10 5
- diafragma perforado 130 79 30 19 62
Valores normales: NGAL-s 90 ng/ml, NGAL-o 5,4 ng/ml
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LLA: leucemia linfatica aguda; LMA: leucemia mieloide agua; SDRA: smdrome de dificultad respiratoria del adulto; NTA: necrosis tubular aguda; CRP: protema C reactiva; SHR: smdrome hepato-renal; TM: traumatismo multiple; p: plasma; s: suero; o: orina;
Coeficientes de Spearman de correlacion de orden (r)
NGAL-o/NGAL-s: r 0,945 P<<0,001 NGAL-o/creatinina-p: r 0,418 P 0,1 NGAL-s/recuento de neutrofilos; r 0,273, no significativo NGAL-s/CRP-s: r 0,064, no significativo
Todos los pacientes teman concentraciones elevadas en orina de NGAL. Habfa una correlacion muy estrecha entre los niveles de NGAL en suero y en orina, pero solo una correlacion moderada entre NGAL en orina y creatinina en plasma. El caso que se diagnostico clmicamente como NTA se caracterizo por NGAL en orina extraordinariamente alta a un tiempo donde no hubo aumento significativo de creatinina en plasma. La mala correlacion entre NGAL en suero y el recuento de neutrofilos muestra que NGAL en suero no es un reflejo de la neutrofilia. En particular, NGAL tanto en orina como en suero aumentaron en el paciente no. 3, con un recuento de neutrofilos de solo 2,0 x 109/ml debido a la leucemia linfatica aguda, y en el paciente no. 6, con un numero de neutrofilos incontablemente bajo debido a la leucemia mieloide aguda. Ademas, la falta de correlacion con CRP muestra que NGAL-s no es solo una protema de fase aguda. Los analisis repetidos de muestras almacenadas mostraron que NGAL puede tener una estabilidad limitada en muestras de orina, mientras que es mas estable en muestras de suero. Los resultados sugieren que NGAL se produce en dano de organos, particularmente, pero no solo, por los rinones. Se vierte a la sangre y se excreta en la orina. Sin embargo, la NGAl renal en NTA tambien pasa directamente a la orina para producir una concentracion de NGAL en orina muy alta.
Los pacientes nos. 3 y 4, que en el momento del muestreo no teman diagnostico clmico de trastorno renal y cuya creatinina-p estaba a ese momento en el intervalo normal, teman niveles de NGAL en orina que eran mayores que los del paciente no. 2, que estaba recibiendo hemodialisis para la anuria despues de la ruptura de un aneurisma aortico. Los dos pacientes (nos. 3 y 4) podfan haber desarrollado lesion isquemica renal debido a sus infecciones graves, precediendo el aumento en NGAl en orina a cualquier aumento en creatinina-p, como tambien se observo en el paciente no. 5, que se diagnostico clmicamente como que tema NTA.
Ejemplo 6: Poder diagnostico con respecto a trastornos renales de las determinaciones de NGAL en orina y plasma en pacientes adultos no seleccionados ingresados en cuidados intensivos
Se determino NGAL en muestras de orina y plasma recogidas cada manana de 109 pacientes consecutivos ingresados en la unidad de cuidados intensivos de un hospital. En base a los informes de alta y los resultados de analisis de sangre rutinarios, fue posible clasificar (sin conocimiento previo respecto a los datos de NGAL) 60 de estos pacientes en aquellos con y sin una afeccion renal durante su ingreso. Los datos incompletos hicieron imposible clasificar los 49 pacientes restantes con suficiente seguridad, y estos pacientes se excluyeron del analisis. Las concentraciones maximas de NGAL en orina y plasma de los 60 pacientes clmicamente clasificables se dan en la tabla 2. El poder diagnostico con respecto a afeccion renal de la concentracion maxima de NGAL alcanzada en orina y plasma de cada paciente clasificado de determino despues representando curvas de eficacia diagnostica (ROC) para los valores en orina y plasma. Tambien se representaron los valores de NGAL en orina y plasma de las evoluciones diarias para cada paciente y se compararon con datos paraclmicos tales como los valores de creatinina en plasma.
Tabla 2. Concentraciones maximas de NGAL en plasma y orina de 60 pacientes ingresados en cuidados intensivos que fueron clmicamente clasificables como con o sin afeccion renal.___________________
- Paciente numero
- NGAL en plasma ng/ml NGAL en orina ng/ml Clasificacion clinica
- Afeccion renal
- Septicemia Cancer Hemodialisis
- i
- 92 50 - - - -
- 2
- 1005 5000 + - - +
- 3
- 151 183 - + - -
- 6
- 1320 5000 + + - +
- 7
- 777 3229 + + + +
- 8
- 712 269 + + + -
- 9
- 2941 5000 + - - +
- 10
- 3092 5000 + - - +
- 11
- 65 13 - - - -
- 12
- 2117 5000 + + - +
- 15
- 546 3128 + + + -
- 17
- 110 10 + - - -
- 18
- 135 68 - - - -
- Paciente numero
- NGAL en plasma ng/ml NGAL en orina ng/ml Clasificacion clinica
- Afeccion renal
- Septicemia Cancer Hemodialisis
- 19
- 191 2672 + + + +
- 20
- 336 304 - - + -
- 21
- 1434 5000 + + - +
- 24
- 307 1042 + - - +
- 29
- 71 50 - - - -
- 30
- 320 874 - - - -
- 39
- 1416 1073 + + - -
- 41
- 181 42 - - - -
- 42
- 115 29 - - - -
- 43
- 436 176 + - - -
- 44
- 446 680 + - - -
- 45
- 270 37 - - - -
- 46
- 1962 3222 + + + +
- 47
- 222 89 - + - -
- 48
- 1040 3974 + - - +
- 49
- 228 48 - - -
- 51
- 256 519 + - + +
- 52
- 294 685 + + + -
- 53
- 586 1337 + + + -
- 54
- 1376 2915 + - + +
- 55
- 1276 5000 + + + +
- 57
- 180 24 - - - -
- 58
- 716 3431 + - - +
- 59
- 108 9 - + - -
- 60
- 1219 2713 + + + +
- 65
- 460 1705 - - + -
- 67
- 1470 5000 + - - +
- 69
- 318 68 - + - -
- 72
- 175 17 - - - -
- 75
- 645 3360 + - + +
- 80
- 322 328 - + + -
- 82
- 216 30 - + - -
- 83
- 259 34 - + - -
- 84
- 25 20 - - - -
- 85
- 1067 370 + + - +
- 86
- 64 21 - - - -
- 87
- 276 779 + - - -
- 88
- 302 1024 - + - -
- 91
- 236 17 - - - -
- 93
- 1595 5000 + + - +
- 97
- 3491 708 + + + +
- 99
- 820 401 + + - +
- 100
- 354 85 - - + -
- 101
- 1144 5000 + + + +
- 104
- 1844 2748 + + - +
- 105
- 488 4473 + - - +
- 108
- 111 46 - + - -
La figura 1 muestra la curva ROC para los valores maximos de NGAL en orina con respecto al diagnostico de afeccion renal. El area bajo la curva fue de 0,930 y se determino que el valor de corte por debajo del cual la concentracion de NGAL en orina no es diagnostica de trastorno renal estaba entre 370 ng/ml y 329 ng/ml. Con un 5 valor de corte en este intervalo la sensibilidad del diagnostico fue del 96,9%, la especificidad del diagnostico fue del 89,3%, el valor predictivo positivo fue del 91,2% y el valor predictivo negativo fue del 96,2%.
La figura 2 muestra la curva ROC para los valores maximos de NGAL en plasma con respecto al diagnostico de afeccion renal. El area bajo la curva fue de 0,914 y se determino que el valor de corte por debajo del cual la 10 concentracion de NGAL en plasma no es diagnostica de trastorno renal estaba entre 436 ng/ml y 355 ng/ml. Con un valor de corte en este intervalo la sensibilidad del diagnostico fue del 84,8%, la especificidad del diagnostico fue del 96,3%, el valor predictivo positivo fue del 93,1% y el valor predictivo negativo fue del 83,9%.
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Diagnostico del requerimiento de dialisis
Los pacientes con afeccion renal se dividieron en dos grupos con respecto a los valores maximos de NGAL en orina observados. El primer grupo (11 pacientes) se caracterizaba por valores de NGAL en orina de 1337 ng/ml o menos, y contema pacientes con grados menores de afeccion renal juzgados por otros datos clmicos y paraclmicos. En este grupo 3 pacientes recibieron alguna forma de hemodialisis. El segundo grupo (21 pacientes) estaba caracterizado por valores de NGAL en orina de 2672 ng/ml o mas y contema 17 pacientes diagnosticados clmicamente como que teman NTA o NTIA. En este grupo 20 pacientes requirieron alguna forma de hemodialisis. El valor de corte por debajo del cual la concentracion de NGAL en orina no es predictiva de necesidad de dialisis pero puede ser diagnostica de un grado menor de trastorno renal esta por lo tanto entre 1338 y 2672 ng/ml.
La figura 3 muestra la curva ROC para los valores maximos de NGAL en orina con respecto al diagnostico de afeccion renal que requiere dialisis. El area bajo la curva fue de 0,807 y se confirmo que el valor de corte por debajo del cual la concentracion de NGAL en orina no es diagnostica de requerimiento de dialisis estaba entre 1338 ng/ml y 2672 ng/ml. Con un valor de corte en este intervalo la sensibilidad del diagnostico fue del 87,0%, la especificidad del diagnostico fue del 88,9%, el valor predictivo positivo fue del 95,2% y el valor predictivo negativo fue del 72,7%.
Evolucion temporal de valores de NGAL
Cuando se represento la evolucion temporal de los valores diarios de NGAL en orina y plasma y se comparo con los datos clmicos y paraclmicos en pacientes individuales clasificados, se observo que aumentos de 86 ng/ml, 125 ng/ml y 200 ng/ml en NGAL en orina sobre el nivel anterior estaban asociados con un deterioro de la funcion renal como se registra en el informe de alta o se muestra por un aumento en el nivel de creatinina en plasma. Aumentos de NGAL en orina de mas de 200 ng/ml sobre el nivel anterior tambien se asociaron con debilitamiento de la funcion renal cuando estos aumentos llevan el nivel de NGAL en orina por encima del nivel de corte de 329 ng/ml. El numero de pacientes que claramente mostraba este tipo de aumento intercurrente en NGAL en orina no fue lo suficientemente grande para permitir un analisis significativo del valor diagnostico con respecto a la insuficiencia renal aguda en relacion a la magnitud del aumento.
En algunos casos hubo un paralelismo entre el aumento en NGAL en orina y el aumento en la creatinina en plasma atribuido al debilitamiento de la funcion renal. La figura 4 muestra tal aumento paralelo en NGAL en orina y creatinina en plasma en un paciente varon anciano operado de gravedad para la ruptura de un aneurisma aortico abdominal. Aqu la lesion isquemica a los rinones debido a la hemorragia y el pinzamiento aortico tuvo lugar el dfa anterior a las primeras muestras de plasma y orina, de modo que los niveles iniciales de NGAL en orina y creatinina en plasma eran ambos indicativos de un grado de insuficiencia renal.
Un aumento en la NGAL en orina de 200 ng/ml o mas sobre el valor anterior, pero hasta un valor que permanece por debajo del nivel de corte de 329 ng/ml, no es diagnostico de insuficiencia renal aguda, ya que puede ser debido a otra afeccion, tal como septicemia, que no afecta necesariamente a los rinones. La figura 5 muestra tal aumento en NGAL en orina que se asocio con el desarrollo de una septicemia que no afecto a la funcion renal, apoyado por el hecho de que el nivel de creatinina en plasma se mantuvo bien dentro intervalo normal a lo largo del curso clmico en la unidad de cuidados intensivos.
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Claims (6)
- 1015 2.
- 3.20
- 4.25 5.
- 6.30
- 7.
- 8.35REIVINDICACIONESUn metodo de determinar la probabilidad de un trastorno renal seleccionado de insuficiencia renal aguda, necrosis tubular aguda y nefropatfa tubulointersticial aguda en un ser humano, en donde dicho metodo distingue entre un trastorno renal y una afeccion que no afecta a los rinones, dicho metodo comprende los pasos dei) determinar la concentracion de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrofilos (NGAL) humana en una muestra de orina, suero o plasma del ser humano,ii) comparar dicha concentracion con un valor de corte predeterminado de entre 250 ng/ml y 525 ng/ml, elegido para excluir concentraciones menores de NGAL asociadas con afecciones que no afectan a los rinones, en donde una concentracion por encima del valor de corte es indicativa de un trastorno renal.El metodo de la reivindicacion 1, en donde la afeccion que no afecta a los rinones es un trastorno inflamatorio o trastornos infecciosos o un trastorno canceroso y el valor de corte se elige para excluir concentraciones menores de NGAL asociadas con trastornos inflamatorios o trastornos minfecciosos o trastornos cancerosos.El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que comprende el paso adicional de repetir los pasos i) y ii) una o mas veces.El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende el paso adicional de repetir los pasos i) y ii) a las 24 horas, por ejemplo, a las 12 horas, tal como a las 6 horas, por ejemplo, a las 3 horas.El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende el paso adicional de repetir los pasos i) y ii) despues de que se haya iniciado o completado un tratamiento del trastorno renal.El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el trastorno renal es una lesion renal posisquemica.El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el trastorno renal esta producido por un agente nefrotoxico.El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde NGAL se mide por medio de una molecula que se une espedficamente a NGAL.
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