JP2021523931A - メラノコルチン受容体特異的ペプチド製剤及び消化管特異的送達方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第62/647,000号(表題「Melanocortin Receptor-Specific Peptide Formulations and Methods for Gastrointestinal Tract-Specific Delivery」)(2018年3月23日出願)の優先権及び利益を主張し、その明細書及び特許請求の範囲は、参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出されており、そしてその全体が参照によって本明細書に組み込まれる配列表を含む。前記ASCIIコピー(2019年3月18日作成)は、1903-187-Sequence_ST25.txtと命名され、サイズは40KBである。
本発明の分野(技術分野):
本発明は、メラノコルチン受容体特異的ペプチド、特にメラノコルチン−1受容体について選択的且つ特異的な環状ペプチドの使用、並びにそのようなペプチドを含む、消化管特異的送達(結腸特異的送達が挙げられる)のための、メラノコルチン受容体媒介性又は応答性の疾患、徴候、症状、及び症候群(メラノコルチン−1受容体媒介性又は応答性の疾患、徴候、症状、及び症候群が挙げられる)の処置のための方法、組成物、及び製剤に関する。
メラノコルチン受容体型及び亜型のファミリーが同定されてきた。受容体型として、メラノコルチン−1受容体(MC1r)が挙げられ、正常なヒトメラニン形成細胞中に、そして黒色腫細胞上に発現されることが一般的に知られているが、他の種々の細胞(免疫応答に関係するもの、例えば、単球、好中球、リンパ球、樹状細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、及び内皮細胞が挙げられる)中で発現されることも報告されている。一般に、Kang, L., et al., “A selective small molecule agonist of melanocortin-1 receptor inhibits lipopolysaccharide-induced cytokine accumulation and leukocyte infiltration in mice, ” J. Leuk. Biol. 80:897-904 (2006)、及びその中の引用文献参照。種々のヒトMC1r亜型及び変異体が知られており、米国特許第6,693,184号及び米国特許第7,115,393号に開示されるものが挙げられる。MC1rに加えて、他のメラノコルチン受容体型として、ACTH(副腎皮質刺激ホルモン)についてのメラノコルチン−2受容体(MC2r)(副腎の細胞中で発現される)、メラノコルチン−3受容体(MC3r)及びメラノコルチン−4受容体(MC4r)(視床下部、中脳、及び脳幹、並びに末梢組織内の細胞中で主に発現される)、並びにメラノコルチン−5受容体(MC5r)(末梢組織の広範囲において発現される)が挙げられる。
一態様において、本発明は、少なくとも1つの遅延放出ポリマーを含む粒子マトリックス、例えばマイクロ粒子マトリックス内に配置された、メラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩を含む、下方消化(GI)管放出医薬製剤を提供する。製剤において、遅延放出ポリマーは、pH依存性放出ポリマーであってもよい。ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、粒子マトリックス内で混合されることによって、粒子マトリックス、及びペプチド又はその薬学的に許容される塩の混合物を形成し得る。粒子マトリックス、及びペプチド又はその薬学的に許容される塩の混合物は、水性可溶性カプセル内に配置されてもよく、当該カプセルは、ゼラチンカプセルであってもよく、当該カプセルはさらに、シールコーティング及び腸溶コーティングの少なくとも1つを含んでもよい。或いは、粒子マトリックス、及びペプチド又はその薬学的に許容される塩の混合物は、タブレットに形成されてもよく、そして当該タブレットはさらに、シールコーティング及び腸溶コーティングの少なくとも1つを含んでもよい。
a.約6:6:1、又は約6.2:6.2:1、又は約23.25:23:3.75からなる群から選択されるL100-55対S100対FS30Dの重量比でEudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dの溶液混合物を用意する工程と;
b.溶液混合物にAc−Nle−シクロ(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩を加える工程と;
c.Ac−Nle−cyclo(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩を含む溶液混合物を乾燥させる工程と;
d.乾燥させた混合物をマイクロ粒子に変換する工程であって、生じた粒子サイズは、直径約1000μm以下であり、好ましくは、生じた粒子サイズは、直径約250μm〜約600μmである、工程。
単一の活性医薬成分としてMC1r特異的環状ペプチド又はその薬学的に許容される塩と、
pH依存性ポリマー及びpH非依存性ポリマーからなる群から選択される少なくとも1つの放出制御ポリマーと
を含む修飾放出製剤を提供し;
ヒト患者への経口投与の直ぐ後に、MC1r特異的環状ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、ヒト患者の結腸の管腔に、実質的に未変化で送達される。
タブレットコアであって、単一の活性医薬成分としてMC1r特異的環状ペプチド又はその薬学的に許容される塩から選択される活性化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含むタブレットコアと;
腸溶コーティングと
を含む。
少なくとも1つの遅延放出ポリマーを含むカプセル化されたマイクロ粒子マトリックス内に配置されたメラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩と;
カプセルをカバーする腸溶コーティングと
を含む。
明細書の一部に組み込まれ、且つ明細書を形成する添付の図面は、本発明の1つ以上の実施形態を例示し、そして明細書と一緒に、本発明の原理を説明するのに役立つ。図面は、本発明の1つ以上の好ましい実施形態を例示する目的しかなく、本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。
1.0 定義。
本発明の説明に進む前に、本明細書中で示す特定の用語を定義する。
2.1 好ましい実施形態において、メラノコルチン受容体特異的ペプチド、好ましくはMC1r特異的環状ペプチド、又はそれらの薬学的に許容される塩は、pH依存性放出形態に製剤化され、メラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも1つの遅延放出ポリマーを含む粒子マトリックス又はマイクロ粒子マトリックス内に配置される。ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、マイクロ粒子マトリックス内で混合されることによって、マイクロ粒子マトリックス、及びペプチド又はその薬学的に許容される塩の混合物を形成し得る。マイクロ粒子マトリックス、及びペプチド又はその薬学的に許容される塩の混合物は、水性可溶性カプセル内に配置されてもよく、当該カプセルは、ゼラチンカプセルであってもよい。或いは、マイクロ粒子マトリックス、及びペプチド又はその薬学的に許容される塩の混合物は、タブレットに形成されてもよく、当該タブレットはさらに、シールコーティング及び腸溶コーティングの少なくとも1つを含んでもよい。少なくとも1つの遅延放出ポリマーとして、場合によっては、Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dからなる群から選択されるコポリマー等の、pH感応性メタクリル酸メチル/メタクリル酸コポリマーを含む、pH依存性放出ポリマーが挙げられ得る。Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dコポリマーは、約6:6:1、又は約6.2:6.2:1、又は約23.25:23:3.75からなる群から選択されるL100-55対S100対FS30Dの重量比で存在してもよい。
本発明のペプチド、組成物、及び方法は、IBD、UC、若しくはクローン病、又はMC1r媒介性若しくはMC1r応答性である、GI管のあらゆる疾患、徴候、症状、若しくは症候群の、1つ以上の他の医薬的に活性な化合物と組み合わせた投与による処置に用いられてもよい。そのような組合せ投与は、本発明のペプチド、及び1つ以上の他の医薬的に活性な化合物の双方を含む単一の剤型によってもよく、そのような単一の剤型として、タブレット又はカプセルが挙げられる。或いは、組合せ投与は、2つの異なる剤型の投与によってもよく、一方の剤型は、本発明のペプチドを含有し、そして他方の剤型は、別の医薬的に活性な化合物を含む。この例において、剤型は、同じであっても異なってもよい。用語「共投与する」は、併用療法において少なくとも2つの化合物がそれぞれ、生物活性のそれぞれの期間又は作用が重なる時間枠の間に投与されることを示す。ゆえに、当該用語は、化合物の連続投与及び同時投与を含み、一化合物が、本発明のペプチドの1つ以上である。複数の化合物が共投与されるならば、2つ以上の化合物の投与経路は、同じである必要はない。併用療法を限定する意味はないが、以下は、使用されてもよい特定の併用療法を例示する。
一態様において、MC1r特異的ペプチドが挙げられる、本発明に使用されるペプチドは、GI管の管腔への、好ましくはGI管のより下方の領域の管腔への、さらに好ましくは、GI管におけるIBD等の疾患のあらゆる位置の前(直前が挙げられる)への、未変化のペプチドの経口送達用に製剤化される。胃、及びGI管の上方の領域、例えば小腸を回避することで、GI管の下方の領域に薬物を送達することが、多くの薬物分子、特に、タンパク質又はペプチドを含むタンパク質薬物に所望される。口及び胃は、アミノ酸鎖を壊すことができる種々の酵素を含む。小腸は、ペプチドが挙げられるアミノ酸鎖を、ジペプチド及び単一のアミノ酸残基が挙げられる、吸収且つ消化され得る小さな単位に小さくすることができる種々のペプチダーゼを生成する。ゆえに、結腸が挙げられる下方GI管の管腔への未変化のペプチドの送達のために、ペプチド分解なしで胃、及び消化管の上方の領域を通過する方法及び製剤が使用されなければならない。また、ペプチドが、pH又は酵素活性に起因して、胃の酸性環境において安定しないならば、このアプローチが用いられてもよい。
一態様において、メラノコルチン受容体特異的ペプチド、MC1r特異的環状ペプチド、又はそれらの薬学的に許容される塩は、経口送達用に、例えばカプセル形態又はタブレット形態に製剤化される。ペプチドは、好ましくは、タブレット又はカプセルが胃を通過するまで、そして場合によっては、小腸の全部又は一部をさらに通過するまで、ペプチドが放出されないように、ペプチドが、腸溶保護剤内に入れられたカプセル形態又はタブレット形態であるように、製剤化されてもよい。本出願の文脈において、用語腸溶コーティング又は腸溶材料は、本質的には未変化で胃を通過することとなるが、腸管、好ましくは、以下に限定されないが、大腸内で迅速に分解して活性ペプチド原薬を放出することとなるコーティング又は材料を指すことが理解されよう。用いられてもよい一腸溶コーティング溶液は、酢酸フタル酸セルロース、そして場合によっては、他の成分、例えば、水酸化アンモニウム、トリアセチン、エチルアルコール、メチレンブルー、及び精製水を含む。酢酸フタル酸セルロースは、個々の剤型、例えばタブレット及びカプセルを腸溶コーティングするのに用いることができるポリマーであり、約5.5〜約6.0未満のpHにて水中に可溶性でない。酢酸フタル酸セルロースが挙げられる腸溶コーティングは、胃の酸性環境からの保護を実現するが、十二指腸(約6〜6.5のpH)の環境内で溶解し始め、そして剤型が回腸(約7〜8のpH)に達する時までには、完全に溶解する。酢酸フタル酸セルロースに加えて、他の腸溶コーティング材料が知られており、本発明に用いられてもよく、限定されないが、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、及びメタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーが挙げられる。使用される腸溶コーティングは、主に胃の外側の部位にて剤型の溶解を促進し、そして、腸溶コーティングが、おおよそ少なくとも6.0のpHにて、より好ましくは約6.0〜約8.0のpHにて溶解するように選択されてもよい。好ましい一態様において、腸溶コーティングは、回腸付近で溶解して分解する。
一態様において、本発明は、環状部分内にHis−Phe−Argに由来するコア配列を含有するが、コア部分内にTrpを含まない環状ペプチドを利用し、Trp、又はその誘導体若しくは模擬物(以下に限定されないが、Nal 1又はNal 2が挙げられる、少なくとも1つのアリール又はヘテロアリールを含む側鎖を有するアミノ酸残基と定義される)は、C末端側の環状部分の直ぐ外側のアミノ酸残基である。一態様において、配列His−Phe−Arg−Xaa6−Trp(配列番号1)が使用され、Xaa6はアミノ酸であって、その側鎖が、ペプチドの別のアミノ酸の側鎖とともに環状の架橋を形成するアミノ酸である。
式中:
R1は、−H、−NH−R10、−NH−R10−R11、又は−NH−R11であり;
R2は、−CH−又は−N−であり;
R3は−H、−CH3、又は−CH2−であり、−CH2−であるならば、R4と共に、一般的な構造の環
R4は、−H、−(CH2)z−であり、R3が−CH2−であるならば、そして−(CH2)z−であるならば、R3と共に環を形成し、式中、−(CH2)z−中のあらゆるHは、場合によっては、R12で置換されており、又はR4は、−(CH2)w−R13−(CH2)w−R14であり、式中、いずれかの(CH2)w中のあらゆるHは、場合によっては、−(CH2)w−CH3で置換されており;
R5は、−(CH2)w−R15であり;
R6は、−H、−CH3、又は−CH2−であり、−CH2−であるならば、R7と共に、一般的な構造の環
R7は、−(CH2)z−であり、R6が−CH2−であるならば、そして−(CH2)z−であるならば、R6と共に環を形成し、又はR7が−(CH2)w−R16であり;
R8は、−R17−R18又は−R18であり;
R9は、
−(CH2)x−C(=O)−NH−(CH2)y−、
−(CH2)x−NH−C(=O)−(CH2)y−、
−(CH2)x−C(=O)−(CH2)z−C(=O)−(CH2)y−、
−(CH2)x−C(=O)−NH−C(=O)−(CH2)y−、
−(CH2)x−NH−C(=O)−NH−(CH2)y−、
−(CH2)x−NH−C(=O)−(CH2)z−C(=O)−NH−(CH2)y−、又は
−(CH2)x−S−S−(CH2)y−であり;
R10は、1〜3個のアミノ酸残基であり;
R11は、H、又はC1〜C17アシル基であり、式中、C1〜C17は、直鎖状又は分枝状のアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールを含み;
R12は、場合によっては存在し、そして存在するならば、それぞれの例において、独立して、−R13−(CH2)w−R14であり;
R13は、場合によっては存在し、そして存在するならば、それぞれの例において、独立して、
−O−、
−S−、
−NH−、
−S(=O)2−、
−S(=O)−、
−S(=O)2−NH−、
−NH−S(=O)2−、
−C(=O)−、
−C(=O)−O−、
−O−C(=O)−、
−NH−C(=O)−O−、
−O−C(=O)−NH−、
−NH−C(=O)−、又は
−C(=O)−NH−であり;
R14は、それぞれの例において、独立して、
−H、−CH3、−N(R19a)(R19b)、−NH−(CH2)z−N(R19a)(R19b)、−NH−CH(=NH)−N(R19a)(R19b)、−NH−CH(=O)−N(R19a)(R19b)、−O(R19a)、−(R19a)(R19b)、−S(=O)2(R19a)、−C(=O)−O(R19a)、
式中、R14中のあらゆる環は、場合によっては、1つ以上の環置換基で置換されており、そして1つ以上の置換基が存在する場合、同じであり、又は異なっており、そして独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−O−アルキル、アリール、−O−アリール、C−(=O)OH、又はC(=O)−N(R19a)(R19b)であり;
R15は、フェニル、ナフチル、又はピリジルであり、場合によっては、ハロ、(C1〜C10)アルキル−ハロ、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C1〜C10)アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ニトリル、スルホンアミド、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、及びアルコキシ−カルボニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R16は、−H、−N(R19a)(R19b)、−NH−(CH2)z−N(R19a)(R19b)、−NH−CH(=NH)−N(R19a)(R19b)、−NH−CH(=O)−N(R19a)(R19b)、−O(R19a)、直鎖状又は分枝状のC1〜C17アルキル鎖、−C(=O)−N(R19a)(R19b)、−S(=O)2(R19a)、
式中、あらゆる環は、場合によっては、1つ以上の任意選択の環置換基で置換されており、そして1つ以上の置換基が存在する場合、同じであり、又は異なっており、そして独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−O−アルキル、アリール、アラルキル、O−アラルキル、又は−O−アリールであり;
R17は、1〜3個のアミノ酸残基であり;
R18は、−OH、−N(R19a)(R19b)、−N(R19a)(CH2)w−(C1〜C7)シクロアルキル、又は−O−(CH2)w−(C1〜C7)シクロアルキルであり;
R19a及びR19bは、それぞれ独立して、H、又はC1〜C4の直鎖状若しくは分枝状のアルキル鎖であり;
wは、それぞれの例において、独立して、0〜5であり;
xは、1〜5であり;
yは、1〜5であり;そして
zは、それぞれの例において、独立して、1〜5である。
式中、R20は、
式中、R21a、R21b、及びR21cは、それぞれの例において、独立して、水素、ハロ、(C1〜C10)アルキル−ハロ、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C1〜C10)アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ニトリル、スルホンアミド、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシ−カルボニルであり、そして他の全ての可変部分は、式(I)に指定された通りである。
式中、R22は、H、又はC1〜C9の直鎖状若しくは分枝状のアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、若しくはアルキルアリールであり;
R21a、R21b、及びR21cは、式(III)について定義された通りであり;そして
他の全ての可変部分は、式(I)に指定された通りである。
Z−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Y (VII)
の環状ペプチド、又はその薬学的に許容される塩を利用してもよく、式中:
Zは、H又はN末端基であり;
Xaa1は、場合によっては存在し、そして存在するならば、1〜3個のL−又はD−異性体アミノ酸残基であり;
Xaa2及びXaa6は、L−又はD−異性体アミノ酸であり、その側鎖は、環状の架橋を含み;
Xaa3は、L−若しくはD−Proであり、場合によっては、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−O−アルキル、アリール、アルキル−アリール、アルキル−O−アリール、アルキル−O−アルキル−アリール、若しくは−O−アリールで置換されており、又はXaa3は、少なくとも1つの第一級アミン、第二級アミン、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、エーテル、スルフィド、若しくはカルボキシルを含む側鎖を有するアミノ酸のL−若しくはD−異性体であり;
Xaa4は、フェニル、ナフチル、又はピリジルを含む側鎖を有するL−又はD−異性体アミノ酸であり、場合によっては、環は、ハロ、(C1〜C10)アルキル−ハロ、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C1〜C10)アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ニトリル、スルホンアミド、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、及びアルコキシ−カルボニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
Xaa5は、L−若しくはD−Proであり、又はXaa5は、少なくとも1つの第一級アミン、第二級アミン、グアニジン、尿素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはエーテルを含む側鎖を有するL−若しくはD−異性体アミノ酸であり;
Xaa7は、場合によっては存在し、そして存在するならば、1〜3個のL−又はD−異性体アミノ酸残基であり;そして
Yは、C末端基である。
Xaa4は、D−Pheであり、場合によっては、ハロ、(C1〜C10)アルキル−ハロ、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C1〜C10)アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ニトリル、スルホンアミド、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、及びアルコキシ−カルボニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
Xaa5は、Arg、Lys、Orn、Dab、又はDapのL−又はD−異性体であり;そして
Xaa7は、Trp、Nal 1、又はNal 2のL−又はD−異性体である。
一般に、本発明のペプチドは、固相合成によって合成されて、当該技術において知られている方法に従って精製されてもよい。種々の樹脂及び試薬を利用するいくつかの周知の手順のいずれかを用いて、本発明のペプチドが調製されてもよい。
−(CH2)x−NH−C(=O)−(CH2)z−C(=O)−NH−(CH2)y−
(式中、x、y、及びzは、それぞれ独立して、1〜5である)
を含有するペプチドについて、当該ペプチドは、環化されることとなる位置に側鎖保護ジアミンアミノ酸を使用する固相合成を用いて、製造することができる。そのような位置において特に好ましいのが、Dap、Dab、又はLysであり、好ましくは、アミン保護基、例えば、Alloc、Mtt、Mmt(メトキシトリチル)、Dde(1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン))エチル)、ivDde(1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)−3−メチルブチル)、又は他のあらゆる直交的に切断可能な保護基を有する。典型的には、1つの側鎖保護基が、最初に除去され、例えば、ジクロロメタン中2%TFAを用いてMttが除去される。樹脂の洗浄後、生じた樹脂結合脱保護アミンは、例えば、環状無水物、例えば無水コハク酸又はグルタル酸無水物(ジクロロメタン/ピリジン中1:1)の0.5M溶液でアシル化される。追加の洗浄工程の後に、第2のジアミノアミノ酸の直交的に切断可能な保護基が切断され、例えば、ジクロロメタン中テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及びフェニルシランを用いてAllocが除去される。ジクロロメタン及びDMFで洗浄した後に、樹脂結合ペプチドは、標準的なカップリング試薬、例えばTBTU及び塩基を用いて環化される。或いは、ivDde保護樹脂結合ジアミノアミノ酸が、DMF中5%ヒドラジン溶液を用いて脱保護され得、そしてDMFによる洗浄後、生じた樹脂結合アミンは、環状無水物でアシル化されてもよいし、樹脂結合カルボン酸で環化されてもよい。
本発明に利用されるメラノコルチン受容体特異的ペプチドは、結合、機能状態、及び有効性を判定するために、種々のアッセイ系及び動物モデルによって試験することができる。
競合阻害結合アッセイを、組換えhMC1r若しくはhMC4r(各例において、接頭辞hはヒトを指す)を発現するHEK−293細胞から調製した膜ホモジェネート、又は代わりに、内因性マウスMC1rを含有するB16−F10マウス黒色腫細胞由来の膜ホモジェネートを用いて実行した。後に続く実施例において、MC1r及びMC4rの全ての値は、特に明記しない限り、ヒト組換え受容体についてである。アッセイを、96穴ポリプロピレン丸底プレート(VWRカタログ番号12777-030)内で実行した。膜ホモジェネートを、0.1nM[I125]−NDP−α−MSH(Perkin Elmer)と共にインキュベートし、そして100mM NaCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2、0.3mM 1,10−フェナントロリン、及び0.2%ウシ血清アルブミン入り25mM HEPESバッファ(pH7.5)を含有するバッファ中で、本発明の試験ペプチドの濃度を高めた。37℃にて90分間のインキュベーションの後、アッセイ混合液を、GF/B Unifilterプレート(Perkin-Elmerカタログ番号6005177)上に濾過して、ウェルあたり3mLの氷冷バッファで洗浄した。フィルタを空気乾燥させて、35μLのシンチレーションカクテルを各ウェルに加えた。プレートを、結合放射活性について、Microbetaカウンター内でカウントした。非特異的結合を、1μM NDP−α−MSHの存在下での[I125]−NDP−α−MSHの結合の阻害によって測定した。最大特異的結合(100%)を、1μM NDP−α−MSHの不在下、そして存在下で細胞膜に結合した放射活性(cpm)の差異として定義した。各アッセイを二反復で行って、実際の平均値を記載し、0%未満の結果は0%と報告した。本発明のペプチドについてのKi値を、Graph-Pad Prism(登録商標)曲線適合ソフトウェアを用いて求めた。
細胞内cAMPの蓄積を、hMC1r(Kang, L., et al., “A selective small molecule agonist of MC1r inhibits lipopolysaccharide-induced cytokine accumulation and leukocyte infiltration in mice,”J. Leuk. Biol. 80:897-904 (2006)参照)を発現するヒト黒色腫細胞株、HBL、又はhMC4rを発現するHEK−293細胞内で機能的応答を誘発する本発明のペプチドの能力の尺度として調査した。hMC1rを発現するコンフルエントHBL細胞、又は組換えhMC4rを発現するHEK−293細胞を、酵素フリー細胞分離バッファ中でのインキュベーションによって培養プレートから剥離した。分散した細胞を、10mM HEPES(pH7.5)、1mM MgCl2、1mMグルタミン、0.5%アルブミン、及び0.3mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)、ホスホジエステラーゼインヒビタを含有するEarle’s Balanced Salt Solution中に懸濁させた。細胞を、HBL細胞についてウェルあたり0.4×105細胞の、そしてHEK−293細胞についてウェルあたり0.5×105細胞の密度にて、96ウェルプレート内にプレーティングして、10分間予めインキュベートした。細胞を、DMSO(1%の最終DMSO濃度)中に、200μLの総アッセイ容量中0.05〜5000nMの濃度範囲にて溶解させた本発明のペプチドに、37℃にて15分間曝した。NDP−α−MSHを、参照アゴニストとして用いた。クリプタート標識抗cAMP及びd2標識cAMPを利用する、Cisbio Bioassays由来のHTRF(登録商標)cAMP細胞ベースのアッセイ系によって、cAMPレベルを判定した。プレートを、665及び620nMにて、Perkin-Elmer Victorプレートリーダーで読んだ。データ分析を、Graph-Pad Prism(登録商標)ソフトウェアにより、非線形回帰分析法によって実行した。最大効力(Emax)値を、本発明の各試験ペプチドについて、参照メラノコルチンアゴニストNDP−α−MSHによって達成される値と比較して求めた。
以下の構造のペプチドを合成して、示すように、平均したMC1r及びMC4rのKi値を求めた。Ki値は、−[I125]−NDP−α−MSHを用いて求めた。全ての結果を、パーセンテージ値であるEmax値を除いて、nMで表す。上述の7節に記載するように、見出しを付けた主要な配列を有するペプチドを合成して、精製した。生じたペプチドは、示す構造を有した。合成及び精製の後、ペプチドを、上述の8節に記載するように試験して、結果を示した。
以下に記載したロットの製剤を製造した:
11.1 内因性MC1rアゴニストACTH(副腎皮質刺激ホルモン)及びα−MSH(アルファ−メラノコルチン刺激ホルモン)と比較する、実施例9.3の環状ペプチドのインビトロ選択性の評価を、仏国のCerepにて行った。結果は以下の通りであった:
実施例9.3のC14標識環状ペプチドの経口製剤を、ロット41のように製剤化した。C14標識を用いて、単回の経口投与の後に、遠位GI管内での実施例9.3のペプチドの放出及び吸収を評価した。Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S-100、及びEudragit(登録商標)FS30Dのポリメタクリレートの組合せを選択して、23.25:23.0:12.5の重量比にて利用した。L100-55及びS-100の重量は、固体材料の乾燥重量であり、FS30Dの重量は、商業的に調製された水性製剤のものであり、12.5グラムの液体FS30Dは、23.25:23:3.75のポリマーの重量比について、3.75グラムのポリマーを含有した。ポリメタクリレートの組合せをアセトン中に入れて、長期間撹拌した。実施例9.3のC14標識ペプチドの適切な量を水中に溶解させて、調製したアセトン−ポリメタクリレート溶液と混合して、長期間撹拌して、真空下で乾燥させた。乾燥した材料を回収して、ペプチドを含有しない更なる乾燥ポリメタクリレート混合液で希釈して、予め定めた量の材料中で所望の標的濃度を得て、所望の直径に粉砕して、篩にかけた。篩にかけた材料を、ゼラチンサイズ2カプセル内に配置して、経口製剤を用意した。
Claims (67)
- 少なくとも1つの遅延放出ポリマーを含む粒子マトリックス内に配置された、メラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩を含む、下方消化(GI)管放出医薬製剤。
- 前記遅延放出ポリマーは、pH依存性放出ポリマーである、請求項1に記載の製剤。
- 前記ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、前記粒子マトリックス内で混合されることによって、前記粒子マトリックス、及び前記ペプチド又はその薬学的に許容される塩の混合物が形成される、請求項2に記載の製剤。
- 前記粒子マトリックス、及び前記ペプチド又はその薬学的に許容される塩の前記混合物は、水性可溶性カプセル内に配置されている、請求項3に記載の製剤。
- 前記水性可溶性カプセルは、ゼラチンカプセルである、請求項4に記載の製剤。
- 前記粒子マトリックス、及び前記ペプチド又はその薬学的に許容される塩の前記混合物は、タブレットに形成されている、請求項3に記載の製剤。
- 前記カプセル又はタブレットはさらに、シールコーティング及び腸溶コーティングの少なくとも1つを含む、請求項4又は6に記載の製剤。
- シールコーティング及び腸溶コーティングの前記少なくとも1つは、pH依存性放出ポリマー腸溶コーティングを含む、請求項7に記載の製剤。
- 前記pH依存性放出ポリマーは、pH感応性メタクリル酸メチル/メタクリル酸コポリマーを含む、請求項2に記載の製剤。
- 前記pH感応性メタクリル酸メチル/メタクリル酸コポリマーは、Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dからなる群から選択される、請求項9に記載の製剤。
- 前記Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dは、約6:6:1、又は約6.2:6.2:1、又は約23.25:23:3.75からなる群から選択されるL100-55対S100対FS30Dの重量比で存在する、請求項10に記載の製剤。
- 前記メラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、メラノコルチン−1受容体(MC1r)特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の製剤。
- 前記MC1r特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、MC1rでの機能的EC50値が約1nM未満である、請求項12に記載の製剤。
- 前記MC1r特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、メラノコルチン−4受容体(MC4r)での機能的EC50値が、MC1rでの機能的EC50値の少なくとも100倍である、請求項13に記載の製剤。
- 前記MC1r特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、MC4rでの機能的EC50値が、少なくとも約500nMである、請求項14に記載の製剤。
- 前記MC1r特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、メラノコルチン−2受容体(MC2r)、メラノコルチン−3受容体(MC3r)、及びメラノコルチン−5受容体(MC5r)にて機能的に不活性である、請求項12に記載の製剤。
- 前記遅延放出ポリマーは、前記MC1r特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一部を結腸内で放出する、請求項12に記載の製剤。
- 前記遅延放出ポリマーは、前記MC1r特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を結腸内で放出する、請求項12に記載の製剤。
- 前記メラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、Ac−Nle−シクロ(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の製剤。
- 少なくとも1つの遅延放出ポリマーを含む前記粒子マトリックスは、約6:6:1、又は約6.2:6.2:1、又は約23.25:23:3.75からなる群から選択されるL100-55対S100対FS30Dの重量比で存在するEudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dを含む混合物である、請求項19に記載の製剤。
- 前記Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dは、最大粒子サイズが直径1000μm以下の粒子である、請求項20に記載の製剤。
- 前記粒子は、最大粒子サイズが直径約600μm以下且つ最小粒子サイズが少なくとも直径約250μmである、請求項20に記載の製剤。
- 遅延放出ポリマーのAc−Nle−シクロ(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩のパーセンテージは、重量ベースで約2%以下である、請求項19に記載の製剤。
- 遅延放出ポリマーのAc−Nle−cyclo(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩のパーセンテージは、重量ベースで約1%以下である、請求項23に記載の製剤。
- 遅延放出ポリマーのAc−Nle−cyclo(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩のパーセンテージは、重量ベースで約10%以下である、請求項19に記載の製剤。
- 界面活性剤、崩壊剤、潤滑剤、及びバインダーからなる群から選択される少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、請求項20に記載の製剤。
- 前記少なくとも1つの遅延放出ポリマーは、ヒト患者に投与された場合に、前記メラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩の最大放出を、結腸内でもたらす、請求項1に記載の製剤。
- 前記少なくとも1つの遅延放出ポリマーは、pH依存性放出ポリマーである、請求項27に記載の製剤。
- 前記少なくとも1つの遅延放出ポリマーは、約6:6:1、又は約6.2:6.2:1、又は約23.25:23:3.75からなる群から選択されるL100-55対S100対FS30Dの重量比で存在するEudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dを含む混合物である、請求項28に記載の製剤。
- 前記メラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、MC1r、並びにMC3r、MC4r、及びMC5rからなる群から選択される少なくとも1つの付加的なメラノコルチン受容体にて、機能的に活性である、請求項1に記載の製剤。
- a.約6:6:1、又は約6.2:6.2:1、又は約23.25:23:3.75からなる群から選択されるL100-55対S100対FS30Dの重量比でEudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dの溶液混合物を用意する工程と;
b.前記溶液混合物にAc−Nle−シクロ(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩を加える工程と;
c.Ac−Nle−cyclo(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩を含む溶液混合物を乾燥させる工程と;
d.前記乾燥させた混合物を粒子に変換する工程であって、生じた粒子サイズは、直径約1000μm以下であり、且つ約25以下である、工程と
を含むプロセスによって調製された、下方GI管放出医薬製剤。 - Ac−Nle−シクロ(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩の重量ベースで約2%以下が、Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dの前記溶液混合物に加えられる、請求項31に記載のプロセス。
- 乾燥は、真空乾燥を含む、請求項31に記載のプロセス。
- 変換は、前記乾燥させた混合物を粉砕することと、スクリーンを通して篩にかけることとを含む、請求項31に記載のプロセス。
- 前記生じた粒子サイズは、直径約250μm〜600μmである、請求項31に記載のプロセス。
- 単一の活性医薬成分としてMC1r特異的環状ペプチド又はその薬学的に許容される塩と、
pH依存性ポリマー及びpH非依存性ポリマーからなる群から選択される少なくとも1つの放出制御ポリマーと
を含む修飾放出製剤であって;
ヒト患者への経口投与の直ぐ後に、前記MC1r特異的環状ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、前記ヒト患者の結腸の管腔に、実質的に未変化で送達される、修飾放出製剤。 - 炎症性腸疾患の処置用の、経口投与に適した医薬組成物であって:
タブレットコアであって、単一の活性医薬成分としてMC1r特異的環状ペプチド又はその薬学的に許容される塩から選択される活性化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含むタブレットコアと;
腸溶コーティングと
を含む医薬組成物。 - 炎症性腸疾患の処置用の、経口投与に適した医薬組成物であって:
少なくとも1つの遅延放出ポリマーを含むカプセル化された粒子マトリックス内に配置されたメラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩と;
カプセルをカバーする腸溶コーティングと
を含む医薬組成物。 - 前記メラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、Ac−Nle−シクロ(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの遅延放出ポリマーは、pH感応性メタクリル酸メチル/メタクリル酸コポリマーを含む、請求項38又は39に記載の医薬組成物。
- ヒト炎症性腸疾患(IBD)患者においてIBDを処置する方法であって:
少なくとも1つの遅延放出ポリマーを含む粒子マトリックス内に配置されたメラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩を投与すること
を含む方法。 - 前記遅延放出ポリマーは、pH依存性放出ポリマーである、請求項41に記載の方法。
- 前記ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、前記粒子マトリックス内で混合されることによって、前記粒子マトリックス、及び前記ペプチド又はその薬学的に許容される塩の混合物を形成する、請求項41に記載の方法。
- 前記粒子マトリックス、及び前記ペプチド又はその薬学的に許容される塩の前記混合物は、水性可溶性カプセル内に配置される、請求項42に記載の方法。
- 前記水性可溶性カプセルは、ゼラチンカプセルである、請求項44に記載の方法。
- 前記粒子マトリックス、及び前記ペプチド又はその薬学的に許容される塩の前記混合物は、タブレットに形成される、請求項43に記載の方法。
- 前記タブレットはさらに、腸溶コーティングを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記腸溶コーティングは、pH依存性放出ポリマーを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記pH依存性放出ポリマーは、pH感応性メタクリル酸メチル/メタクリル酸コポリマーを含む、請求項42に記載の方法。
- 前記pH感応性メタクリル酸メチル/メタクリル酸コポリマーは、Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dからなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dは、約6:6:1、又は約6.2:6.2:1、又は約23.25:23:3.75からなる群から選択されるL100-55対S100対FS30Dの重量比で存在する、請求項50に記載の方法。
- 前記メラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、MC1r特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩である、請求項41に記載の方法。
- 前記MC1r特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、MC1rでの機能的EC50値が約1nM未満である、請求項52に記載の方法。
- 前記MC1r特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、MC4rでの機能的EC50値が、MC1rでの機能的EC50値の少なくとも100倍である、請求項53に記載の方法。
- 前記MC1r特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、MC4rでの機能的EC50値が少なくとも約500nMである、請求項53に記載の方法。
- 前記MC1r特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、MC2r、MC3r、及びMC5rにて機能的に不活性である、請求項52に記載の方法。
- 前記メラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、Ac−Nle−シクロ(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩である、請求項41に記載の方法。
- 少なくとも1つの遅延放出ポリマーを含む前記粒子マトリックスは、約6:6:1、又は約6.2:6.2:1、又は約23.25:23:3.75からなる群から選択されるL100-55対S100対FS30Dの重量比で存在するEudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dを含む混合物である、請求項57に記載の方法。
- 前記Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dは、最大粒子サイズが直径1000μm以下の粒子である、請求項58に記載の方法。
- 前記粒子は、最大粒子サイズが直径約600μm以下であり、且つ最小粒子サイズが少なくとも直径約250μmである、請求項58に記載の方法。
- 遅延放出ポリマーのAc−Nle−シクロ(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩のパーセンテージは、重量ベースで約2%以下である、請求項57に記載の方法。
- 遅延放出ポリマーのAc−Nle−シクロ(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩のパーセンテージは、重量ベースで約1%以下である、請求項57に記載の方法。
- 遅延放出ポリマーのAc−Nle−シクロ(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2(配列番号6)又はその薬学的に許容される塩のパーセンテージは、重量ベースで約10%以下である、請求項57に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの遅延放出ポリマーは、前記ヒトIBD患者に投与された場合に、前記メラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩の最大放出を、結腸内でもたらす、請求項41に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの遅延放出ポリマーは、pH依存性放出ポリマーである、請求項64に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの遅延放出ポリマーは、約6:6:1、又は約6.2:6.2:1、又は約23.25:23:3.75からなる群から選択されるL100-55対S100対FS30Dの重量比で存在するEudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30Dを含む混合物である、請求項65に記載の方法。
- 前記メラノコルチン受容体特異的ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、MC1r、並びにMC3r、MC4r、及びMC5rからなる群から選択される少なくとも1つの付加的なメラノコルチン受容体にて機能的に活性である、請求項41に記載の方法。
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