CN111346214A - 一种动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法和应用，属于兽药技术领域；所述动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂包括以下质量份的制备用原料：醋酸奥曲肽0.03～0.08份，右旋糖酐25～35份，甘露醇25～35份；所述动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的pH值为4.5～6.5。本发明针对现有醋酸奥曲肽冻干粉针剂所存在的溶解性不好的技术问题，提供了一种动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂采用右旋糖酐、甘露醇为赋形剂，减少了甘露醇的用量，使该注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂溶解度好，不出现微细晶。本发明的动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂能够用于犬、猫等宠物急性胰腺炎的治疗。

Description

一种动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，尤其涉及一种动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法和应用。
背景技术
醋酸奥曲肽为一种人工合成的生长抑素八肽衍生物。它能抑制生长激素、促甲状腺素、胃肠道和胰内分泌激素的病理性分泌过多，对胰高血糖素和胰岛素的分泌具有抑制作用，比天然产物作用更强，并可降低门脉高压，且副作用很少。在动物中，醋酸奥曲肽抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的作用较生长抑素更强，且对生长激素和胰高糖素的选择性更高。长期(26周)给药，大鼠的剂量达lmg/kg/d(腹膜内注射)，狗的剂量达0.5mg/kg/d(静脉注射)，均有很好的耐受性。
我国市场上销售的醋酸奥曲肽注射液或冻干粉针，都是人用药品，且易出现微结晶，宠物娇小，易出现肾功能损伤；另外醋酸奥曲肽的含量是宠物用量的10倍，不方便宠物使用；且国家兽药管理条例明确，禁止人用药品用于动物。目前缺少一种专用于动物的醋酸奥曲肽冻干粉针剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法和应用，本发明的动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂具有溶解度好的优点。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，包括以下质量份的制备用原料：醋酸奥曲肽0.03～0.08份，右旋糖酐25～35份，甘露醇25～35份；所述动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的pH值为4.5～6.5。
优选的，所述冻干粉针剂的含水量≤3％。
本发明还提供了上述方案所述动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将右旋糖酐水溶液和甘露醇水溶液混合，得到第一混合液，在第一混合液中加入活性炭，于75～85℃条件下搅拌25～35min，脱除活性炭，过滤，收集第一滤液；
2)调节第一滤液pH值至4.5～6.5后与醋酸奥曲肽、注射用水混合，得到第二混合液，微孔滤膜过滤得到第二滤液；
3)将第二滤液冷却至-40℃，于-40℃条件下预冷冻3～5h，得到预冷冻混合物；
4)将预冷冻混合物加热至-18℃，于-18℃、0.2～0.4mbar真空度条件下进行第一升华干燥10～20h，得到第一升华干燥物；
5)将第一升华干燥物加热至28～32℃，于28～32℃、0.002～0.006mbar真空度条件下进行第二升华干燥4～6h，得到动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂。
优选的，步骤1)中所述第一混合液的体积和活性炭的质量的比例为100mL：0.1g。
优选的，步骤2)中调节第一滤液pH值采用的试剂包括柠檬酸或乳酸。
优选的，步骤2)中所述奥曲肽的质量和第一混合液的体积的比例为45～55mg：1000mL。
优选的，步骤3)中所述冷却的时间为≤1h。
优选的，步骤4)中所述加热的时间为≤1h。
优选的，步骤5)中所述加热的时间≤0.5h。
本发明还提供了上述方案所述的动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉在制备治疗动物急性胰腺炎的药物中的应用。
本发明的有益效果：本发明提供了一种动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，包括以下质量份的制备用原料：醋酸奥曲肽0.03～0.08份，右旋糖酐25～35份，甘露醇25～35份；所述动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的pH值为4.5～6.5。本发明针对现有醋酸奥曲肽冻干粉针剂所存在的溶解性不好的技术问题，提供了一种动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂采用右旋糖酐、甘露醇为赋形剂，减少了甘露醇的用量，使该注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂溶解度好，不出现微细晶。本发明的动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂能够用于犬、猫等宠物急性胰腺炎的治疗。
具体实施方式
本发明提供了一种动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，包括以下质量份的制备用原料：醋酸奥曲肽0.03～0.08份，右旋糖酐25～35份，甘露醇25～35份；优选的，所述动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂包括以下质量份的制备用原料：醋酸奥曲肽0.05份，右旋糖酐30份，甘露醇30份；所述动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的pH值为4.5～6.5，优选为5～6，更优选为5.5；所述冻干粉针剂的含水量优选的≤3％。
本发明中，所述醋酸奥曲肽、右旋糖酐和甘露醇来源于常规市售。
本发明相对常规醋酸奥曲肽冻干粉针剂，减少了甘露醇的用量，使该动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂溶解度好，不出现微细晶，能够减少对动物的肾功能损伤。
本发明的动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂适用于猫、犬等宠物。
本发明还提供了上述方案所述动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将右旋糖酐水溶液和甘露醇水溶液混合，得到第一混合液，在第一混合液中加入活性炭，于75～85℃条件下搅拌25～35min，脱除活性炭，过滤，收集第一滤液；
2)调节第一滤液pH值至4.5～6.5后与醋酸奥曲肽、注射用水混合，得到第二混合液，微孔滤膜过滤得到第二滤液；
3)将第二滤液冷却至-40℃，于-40℃条件下预冷冻3～5h，得到预冷冻混合物；
4)将预冷冻混合物加热至-18℃，于-18℃、0.2～0.4mbar真空度条件下进行第一升华干燥10～20h，得到第一升华干燥物；
5)将第一升华干燥物加热至28～32℃，于28～32℃、0.002～0.006mbar真空度条件下进行第二升华干燥4～6h，得到动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂。
本发明首先将右旋糖酐水溶液和甘露醇水溶液混合，得到第一混合液，在第一混合液中加入活性炭，于75～85℃条件下搅拌25～35min，脱除活性炭，过滤，收集第一滤液；所述过滤的方式优选为滤网过滤。
本发明中，所述右旋糖酐水溶液中右旋糖酐的质量浓度优选为25～35g/100mL，更优选为30g/100mL；所述右旋糖酐水溶液的溶剂优选为注射用水；所述甘露醇水溶液中甘露醇的质量浓度优选为25～35g/1000mL，更优选为30g/1000mL；所述甘露醇水溶液的溶剂优选为注射用水。
本发明中，所述第一混合液的体积和活性炭的质量的比例优选为100mL：0.1g；所述脱除活性炭、过滤的方式优选为采用钛棒脱炭过滤。
本发明中，所述活性炭的作用是除去热源，而采用钛棒脱炭过滤能够使活性炭完全去除。
得到第一滤液后，本发明调节第一滤液pH值至4.5～6.5后与醋酸奥曲肽、注射用水混合，得到第二混合液，微孔滤膜过滤得到第二滤液；所述调节第一滤液pH值采用的试剂优选的包括柠檬酸或乳酸；所述调节后的pH值优选为5～6，更优选为5.5；所述奥曲肽的质量和第一混合液的体积的比例优选为45～55mg：1000mL，更优选为50mg：1000mL；所述微孔滤膜的孔径优选为0.22μm。
得到第二滤液后，本发明优选的还包括将所述第二滤液装于西林瓶内；罐装量优选为1mL/瓶；装于西林瓶内后，本发明将第二滤液冷却至-40℃，于-40℃条件下预冷冻3～5h，得到预冷冻混合物；所述冷却的时间优选的≤1h；所述预冷冻的装置优选为冻干箱。本发明中，所述西林瓶的规格优选为3mL。
得到预冷冻混合物后，本发明将预冷冻混合物加热至-18℃，于-18℃、0.2～0.4mbar真空度条件下进行第一升华干燥10～20h，得到第一升华干燥物；所述加热的时间优选为≤1h；所述第一升华干燥的时间优选为15h。
得到第一升华干燥物后，本发明将第一升华干燥物加热至28～32℃，于28～32℃、0.002～0.006mbar真空度条件下进行第二升华干燥4～6h，得到动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂；所述加热的时间优选的≤0.5h。
本发明还提供了上述方案所述的动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉在制备治疗动物急性胰腺炎的药物中的应用；所述动物优选的包括犬和猫；在用于治疗犬、猫等宠物急性胰腺炎时，用量为50～100μg/kg体重；使用方式为皮下或静脉注射给药，1天2次，连用3～8天。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
制备动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂：以1000瓶计，由醋酸奥曲肽0.05g，右旋糖酐30g，甘露醇30g，柠檬酸适量组成，其含水率≤3％，pH值为5.5。
1、称取右旋糖酐30g，加100mL注射用水，加热至80℃，搅拌溶解；称取甘露醇30g，加100mL注射用水，搅拌溶解，混合，加注射用水至900mL，搅拌混匀；加0.1％活性炭，加热至80℃搅拌30min，经钛棒循环脱炭，收集滤液；
2、调pH值：用柠檬酸或乳酸溶液调滤液pH至5.5，然后加醋酸奥曲肽50mg于上述滤液中，搅拌溶解后，加注射用水至1000mL；
3、将步骤2制备的溶液经0.22μm的微孔滤膜无菌过滤后，在无菌室内灌装在3ml西林瓶内；灌装量为1mL/瓶；
4、将西林瓶放入装盘，进冻干箱依次从上板层至下板层，在灌装瓶内放入温度探头，在视镜孔附近放好观察样品后关闭箱门，进行预冻，预冻过程是：首先将冻干箱内的温度在1h内下降到-40℃，在-40℃温度下预冻3～5h；
5、预冻和冷凝器制冷结束后，开启真空泵，使冻干箱内真空度在0.2～0.4mbar；
6、第一次升华干燥：将板层在1h内加热至-18℃，升华开始，在-18℃温度下，0.2～0.4mbar真空度下保持10～20h，产品温度不再升高时，第一次升华结束；
7、第二次升华：第一次升华干燥结束后，进行残余水分的去除，将板层在0.5h内加热至30℃，在30℃温度下保持5h，使制品温度接近25～30℃，此时真空度为0.002～0.006mbar；冻干结束；出箱；
8、轧盖，检验，合格后进行包装。
实施例2
制备动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂：以1000瓶计，由醋酸奥曲肽0.1g，右旋糖酐30g，甘露醇30g，柠檬酸适量组成，其含水率≤3％，pH值为5.6。
1、称取右旋糖酐30g，加100mL注射用水，加热至80℃，搅拌溶解；称取甘露醇30g，加100mL注射用水，搅拌溶解，混合，加注射用水至900mL，搅拌混匀；加0.1％活性炭，加热至80℃搅拌30min，经钛棒循环脱炭；
2、调pH值：用柠檬酸或乳酸溶液调pH至5.6，然后加奥曲肽100mg于上述溶液中，搅拌溶解后，加注射用水至1000mL；
3、将步骤2制备的溶液经0.22μ的微孔滤膜无菌过滤后，在无菌室内灌装在3mL西林瓶内；灌装量为1mL/瓶；
4、将西林瓶放入装盘，进冻干箱依次从上板层至下板层，在灌装瓶内放入温度探头，在视镜孔附近放好观察样品后关闭箱门，进行预冻，预冻过程是：首先将冻干箱内的温度在1h内下降到-40℃，在-40℃温度下预冻3～5h；
5、预冻和冷凝器制冷结束后，开启真空泵，使冻干箱内真空度在0.2～0.4mbar；
6、第一次升华干燥：将板层在1h内加热至-18℃，升华开始，在-18℃温度下，0.2～0.4mbar真空度下保持10～20h，产品温度不再升高时，第一次升华结束；
7、第二次升华：第一次升华干燥结束后，进行残余水分的去除，将板层在0.5h内加热至30℃，在30℃温度下保持5h，使制品温度接近25～30℃，此时真空度为0.002～0.006mbar；冻干结束；出箱；
9、轧盖，检验，合格后进行包装。
实施例3
制备动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂：以1000瓶计，由醋酸奥曲肽0.08g，右旋糖酐30g，甘露醇30g，柠檬酸适量组成，其含水率≤3％，pH值为5.7。
1、称取右旋糖酐30g，加100mL注射用水，加热至80℃，搅拌溶解；称取甘露醇30g，加100mL注射用水，搅拌溶解，混合，加注射用水至900mL，搅拌混匀；加0.1％活性炭，加热至80℃搅拌30min，经钛棒循环脱炭；
2、调pH值：用柠檬酸或乳酸溶液调pH至5.5，然后加奥曲肽80mg于上述溶液中，搅拌溶解后，加注射用水至1000mL；
3、将步骤2制备的溶液经0.22μ的微孔滤膜无菌过滤后，在无菌室内灌装在西林瓶内；灌装量为1mL/瓶；
4、将3mL西林瓶放入装盘，进冻干箱依次从上板层至下板层，在灌装瓶内放入温度探头，在视镜孔附近放好观察样品后关闭箱门，进行预冻，预冻过程是：首先将冻干箱内的温度在1h内下降到-40℃，在-40℃温度下预冻3～5h；
5、预冻和冷凝器制冷结束后，开启真空泵，使冻干箱内真空度在0.2～0.4mbar；
6、第一次升华干燥：将板层在1h内加热至-18℃，升华开始，在-18℃温度下，0.2～0.4mbar真空度下保持10～20h，产品温度不再升高时，第一次升华结束；
7、第二次升华：第一次升华干燥结束后，进行残余水分的去除，将板层在0.5h内加热至30℃，在30℃温度下保持5h，使制品温度接近25～30℃，此时真空度为0.002～0.006mbar；冻干结束；出箱；
10、轧盖，检验，合格后进行包装。
实施例4
对实施例1、2、3中所制得的供注射用组合物进行加速稳定性考察，将样品置于温度25℃±2℃，相对湿度65％±5％恒温恒湿箱中，分别于0、1、2、3、6个月取样，测定各项指标，结果见表1。由表1可以看出样品的外观，澄明度与颜色，pH值，含量均符合要求。
表1注射用醋酸奥曲肽加速试验结果(规格：0.05mg)
Figure BDA0002489822740000071
Figure BDA0002489822740000081
实施例5：实施例1制备的动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂对犬胰腺炎的治疗
基本信息：豆豆，泰迪犬，年龄7岁，公犬，体重3.68kg。主诉：送诊前两天呕吐过2次，最近两天发现精神差，不吃东西，呕吐。免疫程序正常。
临床检查：体温：38℃；心率：154次/min；呼吸数：23次/min。触诊腹部异常有反应，腹痛，有呕吐反应，不喜站立。口腔黏膜颜色粉红。听诊心音未见明显异常。
实验室检查：白细胞的数目较高，提示机体可能存在炎性反应和感染。淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的值低于正常值。生化指标检测中尿素、胰淀粉酶和脂肪酶均高于正常水平，肌酐水平含量正常。初步诊断为胰腺炎，密切关注肝功肾功，严重会引起肾衰。
Figure BDA0002489822740000082
PLTM犬胰腺炎快速检测为阳性。
治疗与预后：该犬有脱水现象需要大量补液，调节体液酸碱平衡，采用醋酸奥曲肽368μg每次，1日2次，用于抑制腺体分泌，奥美拉唑保护胃黏膜和头孢曲松消炎等药物进行治疗，经过7d的禁食禁水治疗之后，于第8天有食欲。开始吃泡软的皇家犬低脂易消化犬粮，治疗到第9d痊愈。一周后复查血常规和生化指标，均在正常值内。宠主严格控制患犬饮食，检查未发现病情反复现象，预后良好。
实施例6：实施例1制备的动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂对犬胰腺炎的治疗
基本信息：雌性边牧，9岁，26kg，未绝育。平时以牛肉伴狗粮为主食。运动少。基本不遛。就诊时基本病史：食欲下降一周。就诊前四天已经完全没有食欲。每天只喝少量牛奶。不定时呕吐，大便深黄，粘稠。小便酱油色，量少。精神沉郁。
临床检查：患犬精神沉郁，眼窝下陷，T:39.2℃。听诊心音无力，但节律尚可。视诊眼睫膜，口腔粘膜黄染。腹部皮肤粘膜颜色正常。触诊患犬脱水明显。腹部压痛明显。
实验室检查：血常规结果表明，血细胞比容、血红蛋白和白细胞较正常值有轻微升高，血小板和钾离子较低，其他值均处于正常值范围。生化结果显示，第一天，ALP、ALT、TP、TBIL较正常值均有轻微升高，AMY、BUN较低，其他值均处于正常值范围。第四天，ALP、ALT、TBIL、AMY较正常值有轻微升高，其他值正常。犬胰腺炎CPL检测结果显示阳性。腹部X光影像显示，消化道未见明显的阳性异物及异常。腹部B超印象显示，胆壁增厚，胆管轻度扩张。胰腺回声增加。根据以上的临床症状、实验室检查初步怀疑为肝脏及胆囊胆管疾病，后经影像学检查和犬胰腺炎CPL检测结果，初步确诊此犬为胆囊和胆管炎诱发的胰腺炎。
治疗与预后：前3d治疗主要以补水、退黄、止痛和控制继发感染，治疗3d后，患犬症状并无明显改善，然后又出现呕吐症状，呕吐物为咖啡色。然后通过生化、B超和犬胰腺炎CPL检测，最后确诊为胰腺炎，然后调整用药，分别镇痛(布托啡诺。0.5mg，sid，sq，连用5d)、消炎、保护胰腺、肠粘膜(奥美拉唑26mg，sid，iv，连用5d)、减少胰腺分泌(奥曲肽50μg，sid，sq，连用1周)和控制继发感染，并且进行常规补液和营养支持。治疗3d后呕吐停止，明显好转。第7d食欲明显加强，叮嘱犬主给予少量易于消化食物，继续观察。2周后完全康复，黄疸消除。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，包括以下质量份的制备用原料：醋酸奥曲肽0.03～0.08份，右旋糖酐25～35份，甘露醇25～35份；所述动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的pH值为4.5～6.5。
2.根据权利要求1所述的动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂的含水量≤3％。
3.权利要求1或2所述动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将右旋糖酐水溶液和甘露醇水溶液混合，得到第一混合液，在第一混合液中加入活性炭，于75～85℃条件下搅拌25～35min，脱除活性炭，过滤，收集第一滤液；
2)调节第一滤液pH值至4.5～6.5后与醋酸奥曲肽、注射用水混合，得到第二混合液，微孔滤膜过滤得到第二滤液；
3)将第二滤液冷却至-40℃，于-40℃条件下预冷冻3～5h，得到预冷冻混合物；
4)将预冷冻混合物加热至-18℃，于-18℃、0.2～0.4mbar真空度条件下进行第一升华干燥10～20h，得到第一升华干燥物；
5)将第一升华干燥物加热至28～32℃，于28～32℃、0.002～0.006mbar真空度条件下进行第二升华干燥4～6h，得到动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述第一混合液的体积和活性炭的质量的比例为100mL：0.1g。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中调节第一滤液pH值采用的试剂包括柠檬酸或乳酸。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述奥曲肽的质量和第一混合液的体积的比例为45～55mg：1000mL。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述冷却的时间为≤1h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述加热的时间为≤1h。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中所述加热的时间≤0.5h。
10.权利要求1或2所述的动物注射用醋酸奥曲肽冻干粉在制备治疗动物急性胰腺炎的药物中的应用。
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