CN108472243A

CN108472243A - 固体制剂

Info

Publication number: CN108472243A
Application number: CN201680061443.9A
Authority: CN
Inventors: 田伟; R·扎吉塞克
Original assignee: Nenas Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Awakszpurn Ltd
Priority date: 2015-10-20
Filing date: 2016-10-20
Publication date: 2018-08-31
Anticipated expiration: 2036-10-20
Also published as: JP2018535252A; US20180311168A1; CN108472243B; AU2016341492B2; US20210401755A1; AU2016341492A1; AU2016341492B9; US11135170B2; GB201518594D0; GB2545880A; BR112018008085A2; WO2017068351A1; JP6981985B2; EP3364945A1

Abstract

用于注射的固体剂型和制备所述剂型的方法，其中所述剂型具有5％(w/w)或更低的含湿量。所述固体剂型包含经干燥的基质，其包括第一种赋形剂和0.01‑50％(w/w)或超过50％和高达80％(w/w)的治疗性肽；和一种或多种另外的赋形剂和至少5％(w/w)的CMC，基于所述固体剂型的总重量，其中所述剂型具有0.5mm至2mm的宽度。

Description

固体制剂

制剂

本发明涉及用于胃肠外递送治疗性肽的固体剂型。具体地，所述固体剂型包含赋形剂羧甲基纤维素(CMC)，其增加强度，例如，所述制剂的抗压强度。所述固体剂型具有在不使用针头或插管的情况下足以穿透受试者的皮肤的强度。

背景技术

在本申请中提及几篇出版物和专利文献，以便更完整地描述本发明涉及的现有技术。这些出版物和文件中的每一篇的公开内容通过引用并入本文。

使用针头和注射器注射药物的水溶液，是通过胃肠外途径递送药物的最常见方法。该递送途径尤其用于使用其它途径通常难以吸收、在胃中被破坏或在需要快速递送的情况下的药物诸如蛋白质生物制备物和治疗性肽。

但是，超过1/3的在美国药典中列出的药物和约50％的新药物分子是不溶性的，且因此不可容易地配制用于用针头和注射器递送或用于透皮药物递送。所以，许多药物目前具有次优制剂，并且另外许多有前途的化合物从未到达市场。

因此，已经开发了药物的固体形式来尝试克服通过针头和注射器实现的水性递送的缺点。

WO94/022423(Bukh Meditec)公开了一种固体药物组合物的主体，其具有能穿透人或动物的未破损的皮肤或粘膜以递送活性物质(例如，肽)的形状和/或强度。所述主体用包含赋形剂明胶、琼脂糖和胶凝糖的组合物来举例说明。没有提及羧甲基纤维素的应用。

WO96/08289(SCRAS)公开了具有8毫泊[sic]的压碎强度的用于胃肠外施用的‘牙签’形杆。该申请公开了常规制备方法的应用，但是没有具体地讨论技术或提及羧甲基纤维素用于提供结构完整性的用途。

WO96/03978(Quadrant Holdings)公开了用于胃肠外施用的‘玻璃状’或玻璃质固体剂型。所述剂型如下制备：将组合物加热至足以熔化的高温并形成无定形的非结晶基质。

WO01/26602(Novo Nordisk)公开了用于生产胃肠外施用的长形(elongate)药物制剂的替代方法。该申请公开，需要使用高压缩力的替代生产方法来给这样的制剂赋予令人满意的强度。没有公开单独的赋形剂用于赋予机械强度的用途。

WO03/051328(Novo Nordisk)公开了用于胃肠外施用的组合物，其包含水不可透过的包衣以控制活性组分的释放速率。

WO03/023773(Caretek Medical Limited，现在的Glide PharmaceuticalTechnologies Limited)公开了治疗性化合物的固体杆或碎片用于胃肠外药物递送的用途。该申请还公开了‘先锋抛射体’用于促进经由胃肠外途径的药物递送的用途。该文件没有公开羧甲基纤维素用于增加机械强度的用途。

WO2004/075875(Alkabello A/S)公开了用于口腔粘膜施用的、包含糖基质的、非压缩的快速分散的固体剂型。

WO2008/102136(Glide Pharmaceutical Technologies Ltd)公开了用于胃肠外注射的长形主体和固体制剂。该文件没有公开羧甲基纤维素用于增加机械强度的用途。

EP2533814(Ablynx NV和Glide Pharmaceutical Technologies Limited)公开了用于施用免疫球蛋白可变结构域的制剂，其可以是固体。该文件没有公开羧甲基纤维素在含有另外赋形剂的制剂中用于增加机械强度的用途。

这样的固体剂型用于胃肠外药物递送的用途具有若干胜过其它递送形式的优点。但是，尽管通常象稻粒一样小或比稻粒更小的药物杆和碎片的应用是有利的，需要权衡在维持必要的皮肤穿透强度的同时可以掺入的治疗性肽的量。皮肤厚度和强度从一个身体区域至另一个身体区域变化。类似地，基础皮下组织的厚度、硬度、含湿量(moisturecontent)和组成也会随例如性别、在身体上的位置或年龄而变化。因此，尽管一些固体剂量制剂(特别是具有较高肽水平的那些)可能穿透某些区域的皮肤，但是它们不可能在需要它们的其它地方胃肠外地施用。

因而，需要这样的固体剂型：其使多种比例的治疗性肽能够掺入，同时维持或具有增加的关于皮肤穿透的抗压强度，由此实现治疗性肽的可靠递送。

发明内容

发明人已经做出以下惊人发现：赋形剂羧甲基纤维素(CMC)向固体剂量制剂的添加(特别当所述制剂是基本上干燥的时)，会产生具有对于胃肠外施用而言足够的强度的固体剂型。

因而，在本发明的第一方面，提供了一种具有5％(w/w)或更低的含湿量的用于注射的固体剂型，所述固体剂型包含：经干燥的基质，其包括第一种赋形剂和0.01-50％(w/w)的治疗性肽；和一种或多种另外的赋形剂和至少5％(w/w)的CMC，基于所述固体剂型的总重量，其中所述剂型具有0.5mm至2mm的宽度(width)。

在某些实施方案中，取决于治疗性肽的性质，本发明的固体剂型可以包含共计0.5-30％(w/w)的治疗性肽，例如，0.7-15％(w/w)或0.8-10％(w/w)，基于所述固体剂型的总重量。可替换地，本发明的固体剂型可以包含更高水平的治疗性肽，例如30-50％(w/w)或40-50％(w/w)，基于所述固体剂型的总重量。

进一步，预见到甚至更高水平的治疗性肽，并且已经证实是可能的，例如关于奥曲肽或利拉糖肽。在某些情况下，所述固体剂型包含更高百分比的治疗上有效的肽，例如超过50％(w/w)和高达80％或更优选地超过50％和高达72％(w/w)或超过50％和高达60％(w/w)。

因而，在本发明的另一个方面，提供了一种具有5％(w/w)或更低的含湿量的用于注射的固体剂型，所述固体剂型包含：经干燥的基质，其包括第一种赋形剂和50-80％(w/w)的治疗上有效的肽；和一种或多种另外的赋形剂和至少5％(w/w)的CMC，基于所述固体剂型的总重量。优选地，所述剂型具有0.5mm至2mm的宽度。

本发明的固体剂型包含至少5％(w/w)的CMC赋形剂，例如，5-90％(w/w)、5-70％(w/w)、5-60％(w/w)、5-40％(w/w)，更具体地10-30％(w/w)，基于所述固体剂型的总重量。CMC的具体量包括5％(w/w)、7％(w/w)、10％(w/w)、15％(w/w)、20％(w/w)、25％(w/w)、30％(w/w)、35％(w/w)、40％(w/w)、45％(w/w)、50％(w/w)、55％(w/w)、60％(w/w)、65％(w/w)、70％(w/w)、75％(w/w)、80％(w/w)、85％(w/w)、90％(w/w)、基于所述固体剂型的总重量。

优选地，所述一种或多种另外的赋形剂是填充剂。所述填充剂可以选自以下一种或多种：多元醇，例如，甘露醇或山梨醇；糖，例如，葡聚糖或蔗糖；和氨基酸。

特别优选的是，当所述填充剂是甘露醇时。

所述固体剂型可以进一步包含一种或多种选自以下的赋形剂：表面活性剂、糖、氨基酸、EDTA和稳定剂。

所述固体剂型可以包含共计50-99.99重量％的赋形剂，包括CMC。

术语“治疗性肽”用于表示可以经由胃肠外途径从所述固体剂型递送以在人或动物中产生局部或全身治疗效果的任何生理学上或药学上有活性的肽。

治疗性肽的关键种类包括生长抑素、加压素、血小板聚集抑制剂、降钙素(calicitonin)、肠降血糖素激素(包括胰高血糖素-样肽)和GNRH/LHRH激动剂。

本发明的固体剂型因此可用于治疗或预防通过施用治疗性肽(包括、但不限于，上述的那些)来治疗或预防的疾病或障碍。

优选地，所述治疗性肽由100个或更少的氨基酸单体组成，例如，5-60个氨基酸单体，优选地8-45个氨基酸单体。

可替换地，本文描述的治疗性肽可以包括化学修饰的肽，例如，通过乙酰化、聚乙二醇化、甲基化、羟基化和白蛋白修饰而修饰的肽。化学修饰的其它例子将是本领域技术人员已知的。

所述治疗性肽可以是奥曲肽。使用奥曲肽来治疗严重腹泻和与某些肠肿瘤或转移性类癌肿瘤一起发生的其它症状。奥曲肽也被用于治疗肢端肥大症。

可替换地，所述治疗性肽可以是甲状旁腺激素(PTH)或其片段诸如PTH 1-34，也被称作特立帕肽，其为甲状旁腺激素的合成或重组人1-34氨基酸N端序列。使用PTH 1-34来治疗单一性骨囊肿和甲状旁腺功能减退。

可替换地，所述治疗性肽可以是艾塞那肽或利拉糖肽，它们是胰高血糖素-样肽-1受体激动剂，与刺激胰岛素分泌的内源性代谢激素GLP-1结合相同的受体。这样的肽可以用于治疗II型糖尿病。

本文中使用的术语“胃肠外递送”是指，穿过皮肤施用所述固体剂型。胃肠外递送包括例如皮下和肌肉内施用。

还将显而易见，也可以将本文描述的固体剂型真皮内地施用，即施用进皮肤中，而不是完全穿过它或穿过粘膜。

还可以通过外科手术或套针施用本发明的固体剂型。

可以通过挤出来生产所述固体剂型。可替换地，可以通过模塑或成形来生产所述固体剂型。还可以通过挤出和模塑、或挤出和成形、或挤出和切割的组合来生产所述固体剂型。可替换地，可以通过制粒或冷冻干燥来生产所述剂型。

在某些实施方案中，通过离子化照射(例如，电子束或γ照射)，将所述固体剂型灭菌。可替换地，在所述固体剂型形成之前，将所述制剂的组分无菌处理。

根据本发明的第二方面，提供了药物递送装置或用于与药物递送装置一起使用的包装药物(packaged drug)，其包含根据第一方面的固体剂型。

根据本发明的第三方面，提供了用于治疗受试者中的疾病或障碍的根据第一方面的固体剂型，其中所述疾病或障碍是通过治疗性肽(包括、但不限于上述的那些)的胃肠外施用可治疗的。

在另一个方面，本发明提供了如本文中所述的固体剂型用于制备药物的用途，所述药物用于治疗一种或多种通过治疗性肽(包括、但不限于上述的那些)的胃肠外施用可治疗的病症。

在另一个方面，本发明提供了通过上述治疗性肽可治疗的一种或多种病症的治疗方法，所述方法包括给受试者施用本公开内容的固体剂型。

术语“治疗”意图包括预防以及治疗性处理。病症或障碍的治疗也包括其恶化的治疗。

发明详细

已经估计注射恐怖症(通常以接受注射的能力的方式来定义)的患病率在一般群体中为7％至22％之间，并且给健康护理提供者造成了严重挑战。用针头和注射器注射扎刺(prick)的身体感觉之后是推入流体的体积和抽出针头的感觉。经常，每个施用步骤也是可见的。

就施用效率而言，在施用以后，固体剂型使100％的活性物质是生物可利用的。相反，使用针头和注射器总是存在某种水平的损耗，至少一定量的活性物质被留在注射器中。这允许在期望活性药物的最小损耗的情况下将无针头技术用于高成本药物。

作为无针头或无针注射施用的固体剂型的应用因此是有利的，因为它们比传统的针头和注射器快得多地施用。在本发明的上下文中，所述固体剂型的一个普遍特征是，它们能够靠自身穿透受试者的皮肤，从而替代对针头的需要。所述固体剂型基本上替代针头。

就在针头和注射器注射过程中感到的皮肤感觉的而言，这主要是由于需要的针头的大小和施用的液体的大体积。

在I期临床试验中，发现在由申请人制备的固体剂型的施用过程中感到的感觉等同于在用27-号针(常用于疫苗接种的标准针头大小之一)穿透皮肤过程中感到的感觉。但是，在这种感觉以后，无针注射几乎立即结束，因为所述装置非常快速地将固体剂型推入皮肤中。

本发明的固体剂型和组合物(composition)优选地在它们的最宽部分处具有2mm的最大直径或宽度。具体地，所述宽度小于2mm，小于1mm，特别是在0.50至0.90mm之间，例如，在0.80和0.90mm之间。优选地，所述宽度是0.85mm，具有±5％的容差。因此，已经确定，可以在基本上没有或具有非常小的感觉的情况下注射这样的固体剂型。如果所述固体剂型的直径太小，那么它们会变得非常脆和难以操作，以及不具有足够的强度来穿透皮肤。

尽管可以以用于大多数应用的任何长度制备所述组合物，所述剂型(优选杆形剂型)的长度具体地小于15mm、小于10mm、小于8mm，且更具体地小于6mm，例如2-6mm，特别是4mm。优选地，所述固体剂型的长度是4mm，具有±5％的容差。

但是，这样的小规模固体剂型在它们可以含有的活性物质的量方面受到限制。例如，当前非常细的固体剂型需要非常长的组合物才能含有预定量的活性物质。这也会减小所述组合物的抗压强度，且可能造成它在施用时断裂。因而，当前固体剂型的尺寸由活性物质的剂量和提供皮肤穿透所需的足够强度所要求的赋形剂的量来确定。

术语“强度”的应用是指，所述组合物具有足够的抗压强度以穿透人或动物的皮肤。已经通过实验确定，需要至少80MPa的压力才能用要求保护的组合物可靠地穿透人类的表皮。该规范通过如下计算得到：平均压力减去3σ(即3个标准差)应当等于至少80MPa。因此，用于胃肠外注射的组合物必须能够耐受这样的压力。

可以在Shimadzu张力试验机上试验抗压强度。通过将所述组合物配制为杆形的剂型并向所述剂型施加压力，进行试验。增加压力直到所述剂型断裂。所述仪器记录压碎所述剂型所必需的压力。该参数被称作抗压强度，并且应当理解为在压力下的断裂强度。所述试验必须在基本上干燥的剂型上进行。

本发明的固体剂型能够耐受至少80MPa的压力，例如，至少100MPa、至少120MPa、至少130MPa或至少140MPa。通常在具有约0.85mm直径的制剂上进行测量。通常在大约2mm的固体剂型上进行测量，以确保结果在制剂之间是可比较的。

发明人已经做出惊人的发现：含有CMC的固体剂型具有高于预期的抗压强度，特别是当所述剂型是基本上干燥的时。

术语“基本上干燥的”的应用是指，所述固体剂型在所述制剂中具有最小湿度(moisture)水平。最终固体剂量中的含湿量可以是5％(w/w)或更低，优选地3％(w/w)或更低，更具体地，在1和5％(w/w)之间，在1和3％(w/w)之间，优选地在2和3％(w/w)之间，基于所述固体剂型的总重量。用于分析在最终剂型中的含湿量的方法将是技术人员已知的。合适的方法包括热重量分析法(TGA)、Karl Fisher(KF)和红外分析。在固体剂量中存在的湿度可以是水。可以如下实现基本上干燥的剂型：对所述固体剂型进行对流干燥，例如使用Memmert UF750常规烘箱或等同物，随后真空干燥，例如使用Memmert VO500真空干燥箱或等同物。其它干燥方法将是技术人员已知的，例如，通过在形成所述固体剂型之前干燥所述CMC。还可以在混合之前干燥存在于所述剂型中的其它物质。存在于所述固体剂型中的湿度是所述制剂固有的(integral)，且不被视作单独的活性成分。由于该原因，湿度或水没有作为举例说明的制剂中的成分列出，所述制剂仅列出了用于制备所述固体剂型的成分的比率。可以在挤出之前引入水，以便形成易于挤出的糊料(paste)。然后如本文中所详述，将该湿度干燥掉。也如在本文中提及的，可以将终产物中的湿度水平测量为以所述固体剂型的总重量为基础的％(w/w)。因此将理解，当提及湿度的％(w/w)时，这不是用于制备剂型的成分的量，而是将所述固体剂型中的湿度水平量化的措施。因此，本文描述的固体剂型将包括治疗性肽、CMC、一种或多种另外的赋形剂和一定量的湿度。

本发明的剂型优选地是稳定的，其含义是，它们在制备以后不会就物理和化学性质(例如活性剂的效力、机械稳健性和器官感觉的性能如所述剂型的视觉外观)而言显著地变化。

为了确保终产物的足够储存期限，可以参考所述固体剂型或它的各种组分的物理和/或化学性质测量固体剂型的稳定性。对于通过针头和注射器递送的大多数可注射剂量，将制剂以液体形式储存。但是，许多药物和疫苗在液体制剂中不是充分稳定的，即使将它们储存在冰箱中。在这些情况下，则将所述药物作为粉末储存并在即将注射之前用稀释剂(通常水、盐水或缓冲液)重构。该过程是复杂的，且在某些紧急情况(诸如用胰高血糖素治疗低血糖)下，存在患者或看护人已经注射了没有包括活性药物的稀释剂的情况。

以固体剂型储存制剂可以提供增强的货架稳定性，避免对冷链储存的需要，并且可以提供延长的储存期限。可以加入赋形剂以提供超过仅仅将制剂从溶液转化成固体的增强的稳定性。所述固体剂量制剂可以具有增强的对抗热降解的稳定性以及增强的耐受由电离照射(诸如在灭菌过程中)引起的降解的稳定性。

术语“赋形剂”可以包括粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂和媒介物。与CMC组合使用的优选赋形剂包括：多元醇，例如，甘露醇和山梨醇；糖，例如，葡聚糖和蔗糖；表面活性剂；糖；氨基酸；EDTA和稳定剂。本文描述的固体剂型可以包含与CMC组合的甘露醇。葡聚糖也可以与甘露醇和CMC二者组合使用。

本发明的固体剂型可以包含奥曲肽作为治疗性肽。所述奥曲肽固体剂型还将包含CMC和一种或多种本文描述的另外赋形剂。例如，所述固体剂型可以包含在1和50％(w/w)之间的奥曲肽，特别是在1和10％(w/w)之间、优选地2-5％(w/w)的奥曲肽，以及20-40％(w/w)、优选地30-40％(w/w)的CMC和40-80％(w/w)、优选地50-70％(w/w)的一种或多种另外的赋形剂。可替换地，所述固体剂型可以包含超过50％(w/w)和高达80％的奥曲肽或更优选地超过50％和高达72％(w/w)或超过50％和高达60％(w/w)的奥曲肽。

具体地，所述一种或多种另外的赋形剂是填充剂，其可以以20-50％(w/w)、优选地30-40％(w/w)的范围存在。更优选的是，当所述填充剂是甘露醇时。此外，所述奥曲肽固体剂型可以具有5％(w/w)或更低、优选地在2和3％(w/w)之间的总含湿量。所有重量是基于所述固体剂型的总重量。所述奥曲肽固体剂型可以具有至少一个尖端和长形主体，且应当理解，所述固体剂型可以具有本文描述的重量和尺寸中的任一种。

可替换地，本发明的固体剂型可以包含PTH 1-34作为治疗性肽。PTH 1-34固体剂型还将包含CMC和一种或多种本文描述的另外赋形剂。例如，所述固体剂型可以包含在0.1和5重量％之间、优选地0.5-2.5％(w/w)的PTH 1-34，以及5-20％(w/w)、优选地7-15％(w/w)的CMC和80-99％(w/w)、优选地85-95％(w/w)的一种或多种另外的赋形剂。具体地，所述一种或多种另外的赋形剂是填充剂，其可以以20-60％(w/w)的范围存在。所述填充剂可以是甘露醇和/或葡聚糖。此外，PTH 1-34固体剂型可以具有5％或更低(w/w)、优选地在2和3％(w/w)之间的总含湿量。所有重量是基于所述固体剂型的总重量。PTH 1-34固体剂型可以具有至少一个尖端和长形主体，且应当理解，所述固体剂型可以具有本文描述的重量和尺寸中的任一种。

可替换地，本发明的固体剂型可以包含艾塞那肽作为治疗性肽。所述艾塞那肽固体剂型还将包含CMC和一种或多种本文描述的另外赋形剂。例如，所述固体剂型可以包含在0.1和5重量％之间、优选地0.2-2.5％(w/w)的艾塞那肽，以及5-20％(w/w)、优选地7-15％(w/w)的CMC和80-99％(w/w)、优选地85-95％(w/w)的一种或多种另外的赋形剂。具体地，所述一种或多种另外的赋形剂是填充剂，其可以以20-60％(w/w)的范围存在。所述填充剂可以是甘露醇和/或葡聚糖。此外，所述艾塞那肽固体剂型可以具有5％或更低(w/w)、优选地在2和3％(w/w)之间的总含湿量。所有重量是基于所述固体剂型的总重量。所述艾塞那肽固体剂型可以具有至少一个尖端和长形主体，且应当理解，所述固体剂型可以具有本文描述的重量和尺寸中的任一种。

理想地，使用的所有赋形剂被批准用于胃肠外施用或被公认为安全的(GRAS)。

本发明的固体剂型提供的释放特性与用标准针头和注射器施用的活性物质的释放特性基本上是生物等效的。

活性成分从制剂的释放速率将在某种程度上取决于活性成分的溶解度。所述固体剂型可以包含缓慢溶解的活性成分或赋形剂，其也产生活性成分向体循环的控释。可以针对它的特定释放特性选择治疗性肽。

一种或多种崩解剂或控释剂(controlled release agent)向所述制剂的添加可以是有利的。合适的崩解剂和控释剂将是技术人员已知的。

基于所述固体剂型的总重量，以在50-99.99％、优选地90％至99.95％范围内的量使用本发明的赋形剂的掺合物。

可以将赋形剂的掺合物制备为干燥的混合物，或通过组合水溶液，或通过将两种之一加入另一种的水溶液中来制备。

所述固体剂量可以从包含与一种或多种赋形剂组合的经干燥的基质的批量制备物(bulk preparation)形成。所述经干燥的基质包含与一种或多种赋形剂(例如甘露醇)组合的治疗性肽。所述经干燥的基质可以包含高达80％(w/w)的治疗性肽，例如，在1和80％(w/w)之间，基于所述经干燥的基质的总重量。所述经干燥的基质的剩余质量(mass)由一种或多种可以帮助稳定所述治疗性蛋白的赋形剂(例如，稳定剂)构成。

所述批量制备物可以包含高达90％(w/w)的经干燥的基质。例如，所述批量制备物可以包含在10-90％(w/w)之间、20-80％(w/w)、25-75％(w/w)或30-65％(w/w)的经干燥的基质，剩余的质量由CMC和一种或多种另外的赋形剂构成。因而，如果所述经干燥的基质包含80％的肽且将90％的经干燥的基质用在余量由CMC和其它赋形剂构成的最终批量制备物制剂中，那么所述固体剂型的最终组合物将包含72％的肽。但是，如果最终组合物利用仅75％的相同经干燥的基质掺合物，那么所述固体剂型将包含60％的肽。

所述固体剂量可以从包含与一种或多种赋形剂组合的经冷冻干燥的基质的批量制备物形成。所述经冷冻干燥的基质包含与一种或多种赋形剂组合的治疗性肽。所述经冷冻干燥的基质可以包含高达80％(w/w)的治疗性肽，例如，在1和20％(w/w)之间，基于经冷冻干燥的基质的总重量。经冷冻干燥的基质的剩余质量由一种或多种可以帮助稳定所述治疗性蛋白的赋形剂(例如，稳定剂)构成。

所述批量制备物可以包含高达90％(w/w)的经冷冻干燥的基质。例如，所述批量制备物可以包含在10-90％(w/w)之间、20-80％(w/w)、25-75％(w/w)或30-65％(w/w)的经冷冻干燥的基质，剩余的质量由CMC和任选地一种或多种另外的赋形剂构成。

通常，本发明的固体剂型将具有小于10mg的总重量，经常小于5mg，例如1mg-5mg，特别是在1.8-3.2mg的范围内。

优选地，所述固体剂型包含在0.01和50％(w/w)之间的治疗性肽，更优选地，在0.05和30％(w/w)之间，基于所述固体剂型的总重量。所述活性物质的重量可以是在3μg-1.5mg的范围内。活性物质的特定重量包括1mg、0.5mg、100μg、50μg、20μg、10μg和3μg或其间的任何范围。

术语‘固体剂型’表示既不是液体、也不是粉末(例如冷冻干燥的粉末)、而是呈固体制剂形式的剂型。

本发明的固体剂型包括杆、丸、粒、颗粒和碎片。横截面可以是圆形、基本上圆形、椭圆体、三角形、正方形或多角形或这些的组合。所述固体剂型的三维形状可以是圆柱形、圆锥形或多面体，诸如立方体、棱柱或棱锥、或这些的组合的形式。优选地，所述固体剂型将具有至少一个尖端以促进皮肤穿透。所述尖端可以成形为从两个或更多个交叉表面形成的圆锥体或斜切尖(类似于例如凿刀)。

当两个表面在一个共同点(顶点)相遇时，它们之间的夹角(包括的夹角)具体地是在10和110°之间，特别是10和90°之间，更特别是在20和65°之间或在40°和60°之间。在所述尖部呈圆锥体的情况下，所述尖部的顶半径优选地低于所述组合物的直径的一半，这样，更优选地低于这样的组合物的直径的1/4。

优选地，本发明的固体剂量制剂是结晶性的，而不是无定形的或玻璃状的。在某些情况下，所述固体剂型可以具有或将包含粗糙的表面或具有给所述剂型赋予表面纹理的特殊表面几何形状。换而言之，它们将不是像玻璃表面那样平滑的和没有特征的。

本发明的固体剂型可以具有在30秒至1天的范围内的崩解时间。可以修改所述固体剂型中的赋形剂的组合以改变崩解时间。

为了发挥最佳治疗作用，应当将活性部分以有效浓度递送至它的作用部位达期望的时间段。为了允许治疗效果的可靠预测，应当适当表征含有活性物质的剂型的性能。

优选地，使用能够实现每次施用可重复的药物剂量的技术来施用本发明的固体剂型，不论皮肤类型或位置。合适的递送系统公开在申请人的以前申请中，所述申请公开为WO03/023773、WO04/014468和WO06/082439，通过引用并入本文。例如，在低速度施用本发明的固体剂型并穿透皮肤。具体地，所述固体剂型在接触和穿透皮肤之前以低速度移动。

通过本领域已知的方法可以形成本发明的固体剂型。

简而言之，通过包括下述步骤的方法可以生产本发明的固体剂型：

(a)将经干燥的治疗性肽、CMC和一种或多种另外的赋形剂掺合在一起产生掺合物；

(b)将水加入所述掺合物以制备糊料(在挤出之前或挤出过程中)；

(c)挤出所述糊料以形成挤出的产品；

(d)干燥所述挤出的产品；

(e)切割所述挤出的产品以形成固体剂型。

作为挤出所述糊料的替代，可以在干燥之前将所述糊料模塑或成形。可替换地，可以在干燥之前将所述糊料挤出和模塑，或可以在干燥之前将所述糊料挤出和成形。可替换地，可以将所述掺合的经干燥的治疗性肽、CMC和一种或多种另外的赋形剂(各自呈粉末形式)压制成形。

以上方法可以如下更完全地描述：

1)将所述治疗性肽冷冻干燥以产生经冷冻干燥的基质。还可以将一种或多种另外的赋形剂与所述治疗性肽一起冷冻干燥；

2)然后将经冷冻干燥的基质加入CMC和任选地一种或多种另外的赋形剂中，然后掺合；

3)在具有所需直径的模具的双螺杆挤出机中将所述掺合物与水混合以产生挤出物；

4)将所述挤出物切成杆并在对流烘箱中干燥。可以将所述杆干燥约1-5小时，例如约3小时。所述对流烘箱可以是在约30-60℃(例如约50℃)的温度。优选地，将所述杆在对流烘箱中在约50℃的温度干燥约3小时；

5)然后将所述杆在真空干燥箱中在约30℃至70℃、优选地60℃的温度干燥，直到达到合适的抗压强度，即至少80MPa的抗压强度。得到的干燥的杆是基本上干燥的。

6)将所述杆进一步切割以形成期望的长度(例如2-6mm)的各个剂型。

已经注意到这样的关联：经干燥的剂型中的湿度水平越低，所述剂型的抗压强度越高。

实施例

下述实施例公开了如上所述的本发明的固体剂型。

实施例1-奥曲肽制剂

用于制备经冷冻干燥的基质(FDM)的组分混合物:

赋形剂	混合物的％w/w	批量制备物的％w/w
			醋酸奥曲肽	12.8	3.87
甘露醇	40.77	12.33
			组氨酸	18.29	5.53
甲硫氨酸	18.29	5.53
			柠檬酸	9.85	2.98

批量制备物:

通过下述方法生产奥曲肽固体剂型：

1.将奥曲肽与稳定剂(组氨酸、甲硫氨酸和柠檬酸)和甘露醇(作为填充剂)一起冷冻干燥，以生产经冷冻干燥的基质；

2.将经冷冻干燥的基质(30.25％w/w)加入CMC(35％w/w)和甘露醇(35.75％w/w)中并进行袋掺合以产生掺合物；

3.在具有所需直径的模具的双螺杆挤出机中将所述掺合物与水混合以产生挤出物；

4.将所述挤出物切成长杆(约10cm长度)并在对流烘箱中在50℃干燥3小时；

5.然后将所述杆在真空干燥箱中在60℃进一步干燥直到达到合适的抗压强度；

6.将所述杆进一步切割以形成4mm长度的各个剂型。

当真空干燥至少48小时时，该方法产生具有>130MPa的抗压强度的剂型。

表1：奥曲肽的干燥数据

为了得到在表1中的干燥数据，在真空干燥箱中的不同干燥时间(步骤5)以后进行上述方法的步骤6，并得到2mm长度(而不是4mm)的剂型，其原因在于，在2mm样品上试验抗压强度。为了测量抗压强度，将2mm长的奥曲肽样品在两个金属平板之间压缩，并测量和记录使所述样品断裂所需的力。表1中的数据表明，随着产物中的湿度(如通过热重量分析法(TGA)所测得的)减少，抗压强度增加。当通过TGA测量湿度时，监测每个样品在每个温度斜坡(temperature ramp)过程中的重量减轻。

实施例2-PTH 1-34制剂

用于生产经冷冻干燥的基质(FDM)的组分混合物:

赋形剂	混合物的％w/w	批量制备物的％w/w
			PTH 1-34	2.66	0.93
甘露醇	65.74	22.95
			组氨酸	16.64	5.82
甲硫氨酸	0.78	0.27
			EDTA	1.22	0.43
NaOH	1.83	0.64
			半胱氨酸	7.42	2.60
柠檬酸一水合物	3.71	1.31

批量制备物:

赋形剂	批量制备物的％w/w
		FDM	35％
CMC	10％
		甘露醇	24％
葡聚糖	30％
		吐温20	1％

通过下述方法生产PTH 1-34固体剂型：

1.将PTH 1-34与稳定剂(组氨酸、甲硫氨酸、EDTA、NaOH、半胱氨酸和柠檬酸一水合物)和甘露醇(作为填充剂)一起冷冻干燥以产生经冷冻干燥的基质；

2.将经冷冻干燥的基质(35％w/w)加入CMC(10％w/w)、甘露醇(24％)、葡聚糖(30％w/w)和吐温20(1％w/w)中并进行袋掺合以产生掺合物；

4.将所述挤出物切成杆并在对流烘箱中在50℃干燥3小时；

6.将所述杆进一步切割以形成4mm长度的各个剂型。

当真空干燥至少41小时时，该方法产生具有>100MPa的抗压强度的剂型。

表2：PTH 1-34的干燥数据

为了得到在表1中的干燥数据，在真空干燥箱中的不同干燥时间(步骤5)以后进行上述方法的步骤6，并得到2mm长度(而不是4mm)的剂型，其原因在于，在2mm样品上试验抗压强度。为了测量抗压强度，将2mm长的PTH 1-34样品在两个金属平板之间压缩，并测量和记录使所述样品断裂所需的力。表2中的数据表明，随着产物中的湿度(如通过热重量分析法(TGA)所测得的)减少，抗压强度增加。当通过TGA测量湿度时，监测每个样品在每个温度斜坡过程中的重量减轻。

实施例3-艾塞那肽制剂

用于生产经冷冻干燥的基质(FDM)的组分混合物:

赋形剂	混合物的％w/w	批量制备物的％w/w
			艾塞那肽	1.50	0.50
甘露醇	70.50	24.70
			组氨酸	16.60	5.81
甲硫氨酸	0.77	0.27
			EDTA	1.40	0.49
NaCl	1.83	0.64
			半胱氨酸	7.40	2.59

批量制备物:

赋形剂	批量制备物的％w/w
		FDM	35％
CMC	10％
		甘露醇	25％
葡聚糖	30％

通过下述方法生产艾塞那肽固体剂型：

●将艾塞那肽与稳定剂(组氨酸、甲硫氨酸、EDTA、NaCl和半胱氨酸)和甘露醇(作为填充剂)一起冷冻干燥以产生经冷冻干燥的基质；

●将经冷冻干燥的基质(35％w/w)加入CMC(10％w/w)、甘露醇(25％)、葡聚糖(30％w/w)并进行袋掺合以产生掺合物；

●在具有所需直径的模具的双螺杆挤出机中将所述掺合物与水混合以产生挤出物；

●将所述挤出物切成杆并在对流烘箱中在50℃干燥3小时；

●然后将所述杆在真空干燥箱中在60℃进一步干燥直到达到合适的抗压强度；

●将所述杆进一步切割以形成4mm长度的各个剂型。

实施例4-奥曲肽制剂

●用于制备经干燥的基质(DM)的组分混合物:

赋形剂	混合物的％w/w	批量制备物的％w/w
			醋酸奥曲肽	80	72
甘露醇或替代赋形剂	20	18

●批量制备物:

赋形剂	批量制备物的％w/w
		DM	90
CMC	5
		甘露醇	5

1.将奥曲肽(80％)与赋形剂(20％)(甘露醇，含有在20％内的一种或多种另外的任选的赋形剂)干燥以产生经干燥的基质(100％)。

2.将经干燥的基质(90％w/w)加入CMC(5％w/w)和甘露醇(5％w/w)中并进行袋掺合以产生含有72％肽的固体剂型掺合物(100％w/w-总制剂)。

实施例5-利拉糖肽制剂

●用于制备经干燥的基质(DM)的组分混合物:

赋形剂	混合物的％w/w	批量制备物的％w/w
			利拉糖肽	80	60
甘露醇或替代赋形剂	20	15

●批量制备物:

赋形剂	批量制备物的％w/w
		DM	75
CMC	20
		甘露醇	5

1.将利拉糖肽(80％)与赋形剂(20％)(甘露醇，含有在20％内的一种或多种任选的赋形剂)干燥以产生经干燥的基质(100％)

2.将经干燥的基质(90％w/w)加入CMC(5％w/w)和甘露醇(5％w/w)中并进行袋掺合以产生含有60％肽的固体剂型掺合物(100％w/w-总制剂)。

Claims

1.具有5％(w/w)或更低的含湿量的用于注射的固体剂型，所述固体剂型包含：

经干燥的基质，其包括第一种赋形剂和0.01-50％(w/w)的治疗性肽；和

一种或多种另外的赋形剂和至少5％(w/w)的CMC，基于所述固体剂型的总重量，其中所述剂型具有0.5mm至2mm的宽度。

2.具有5％(w/w)或更低的含湿量的用于注射的固体剂型，所述固体剂型包含：

经干燥的基质，其包括第一种赋形剂和超过50％和高达80％(w/w)的治疗上有效的肽；和

3.根据权利要求1或2所述的固体剂型，其中所述含湿量是在2％和3％(w/w)之间。

4.根据任意前述权利要求所述的固体剂型，其中所述第一种赋形剂和/或至少一种或多种另外的赋形剂是填充剂。

5.根据权利要求4所述的固体剂型，其中所述填充剂是多元醇。

6.根据权利要求5所述的固体剂型，其中所述填充剂是甘露醇。

7.根据任意前述权利要求所述的固体剂型，其中所述肽是奥曲肽、PTH 1-34、艾塞那肽或利拉糖肽。

8.根据任意前述权利要求所述的固体剂型，其中所述剂型的宽度是1mm或更低，优选0.85mm。

9.根据任意前述权利要求所述的固体剂型，其中所述剂型的长度是2-6mm，优选4mm。

10.根据任意前述权利要求所述的固体剂型，其中所述剂型的抗压强度是至少80MPa，例如至少100MPa。

11.根据任意前述权利要求所述的固体剂型，其中所述固体剂型的总重量是5mg或更低。

12.在权利要求1-11中的任一项中定义的固体剂型，其用于治疗或预防疾病或障碍。

13.根据权利要求12所述的固体剂型，其中所述肽是奥曲肽，且所述用途是治疗或预防肠肿瘤或转移性类癌肿瘤或肢端肥大症。

14.根据权利要求12所述的固体剂型，其中所述肽是PTH或其片段，且所述用途是治疗或预防单一性骨囊肿或甲状旁腺功能减退。

15.根据权利要求12所述的固体剂型，其中所述肽是艾塞那肽或利拉糖肽，且所述用途是治疗或预防II型糖尿病。

16.包含根据任意前述权利要求所述的固体剂型的药物递送装置或用于与药物递送装置一起使用的包装药物。

17.一种治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括给需要的受试者施用治疗有效量的在权利要求1-13中的任一项中定义的固体剂型。

18.一种生产权利要求1-15中的任一项的固体剂型的方法，所述方法包括下述步骤：

生产经干燥的基质，其包含治疗性肽和第一种赋形剂；

加入CMC和一种或多种另外的赋形剂以产生掺合物；

将水加入所述掺合物以制备糊料；

挤出所述糊料以形成挤出的产品；

干燥所述挤出的产品；和

切割所述挤出的产品以形成固体剂型。