CN102764424B - 一种由5种氨基酸组成的胸腺五肽的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种由5种氨基酸组成的胸腺五肽的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种提高免疫力，治疗肝炎、T细胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病的由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸组成的胸腺五肽药物的组合物，含有1～10重量份的由5种氨基酸组成的胸腺五肽、0.4-0.6重量份的枸橼酸、1.4-1.6重量份的磷酸氢二钾和48-52重量份的葡萄糖。其制法包括：取枸橼酸、磷酸氢二钾和葡萄糖加入注射用水中溶解；然后加胸腺五肽搅拌溶解并搅拌均匀，加针用活性炭搅拌，过滤脱炭，滤膜过滤除菌得滤液；滤液分装或冷冻干燥即得胸腺五肽药物组合物。本发明制备的注射用胸腺五肽和胸腺五肽注射液质量好，稳定性高，在常温下也可以保持很高的稳定性，可保存36个月以上的时间。
Description
技术领域
本发明涉及一种提高免疫力，治疗肝炎、T细胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病的胸腺五肽药物组合物。
背景技术
胸腺分泌物的一种胸腺生成素Ⅱ的有效部分。胸腺生成素Ⅱ是从胸腺激素中分离出来的单一多肽化合物，由49个氨基酸组成，而其中由5个氨基酸组成的肽链片段，却有着与胸腺生成素II相同的全部生理功能，所以就把这个五肽片段称为胸腺五肽。胸腺五肽由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸五种氨基酸组成。
胸腺五肽的作用之一是诱导T细胞分化。它可选择性地诱导Thy-1-的前胸腺细胞转化为Thy-1+的T细胞。其T细胞分化作用由胞内cAMP水平升高介导。胸腺五肽的另一基本作用是对成熟外周血T细胞的特异受体结合，使胞内cAMP水平上升，从而诱发一系列胞内反应，这也是它免疫调节功能的基础。在正常机体状态下胸腺五肽显现免疫刺激作用，能显著增高脾淋巴细胞的E玫瑰花结形成率及转化率，对免疫应答的初次或再次反应的不同阶段都有增强作用，能增多IgM类型和IgG或IgA类型的抗体形成细胞。胸腺五肽还可增强巨噬细胞的吞噬功能，增加多形核嗜中性白细胞的酶和吞噬功能，升高循环抗体含量，增强红细胞免疫功能。胸腺五肽能活化CD4和CD8阳性细胞，使专一的Tc细胞寿命维持更长时间，同时也可活化Th细胞，诱导Ts细胞的功能。胸腺五肽的抗感染力和治疗作用与它增进TC细胞活性相关。在抗感染免疫中适量胸腺五肽可明显增加干扰素的产生。诱导和促进T细胞分化成熟；调节T淋巴细胞亚群比例使CD4/CD8趋于正常 ；增强巨噬细胞吞噬功能 ；增强红细胞免疫功能 ；提高自然杀伤细胞的活力 ；提高白介素-2的产生水平与受体表达水平；增强外周血单核细胞γ干扰素的产生 ；增强血清中SOD活性。 可用于恶性肿瘤病人经放化疗后，免疫功能损伤者 ；乙型肝炎的治疗 ；重大外科手术及严重感染 ；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，红斑狼疮；Ⅱ型糖尿病、更年期综合征 ；年老体衰免疫功能低下者。然而胸腺五肽不稳定，主要是由于多肽溶液易氧化及多肽中的肽键易水解断裂，由Asp参与形成的肽键比其它肽键更易断裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly 肽键，造成胸腺五肽制剂保存时间较短。本发明人研制了一种药物质量稳定性高的胸腺五肽药物组合物及其制备方法，该药物组合物可以制备成粉针剂或水针剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以提高免疫力，治疗肝炎、T细胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病，可以制备成水针和冻干粉针的胸腺五肽药物组合物及其制备方法。
本发明提供的技术方案是：
一种胸腺五肽药物组合物水针剂，含有1～10 重量份的胸腺五肽、0.4-0.6 重量份的枸橼酸、1.4-1.6 重量份的磷酸氢二钾、48-52重量份的葡萄糖和1000重量份的注射用水。
一种胸腺五肽药物组合物粉针剂，含有1～10 重量份的胸腺五肽、0.4-0.6 重量份的枸橼酸、1.4-1.6 重量份的磷酸氢二钾和48-52重量份的葡萄糖。
本发明所述的胸腺五肽药物组合物水针剂或粉针剂还含有0.4-0.6 重量份的酒石酸钠。
本发明还提供了胸腺五肽药物组合物水针剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）取0.4-0.6 重量份的枸橼酸和1.4-1.6重量份的磷酸氢二钾加入400重量份的注射用水中，搅拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，搅拌溶解；
（2）在溶液中加入注射用水至900重量份和1～10 重量份的胸腺五肽搅拌溶解， 然后加注射用水至1000重量份，搅拌均匀，加0.15 /100ml的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱炭，用0.22μm滤膜过滤除菌得滤液；
（3）将滤液按规格灌入安瓿瓶中，充氮气，熔封，即得胸腺五肽药物组合物。
上述步骤（1）中加入葡萄糖的同时加入0.4-0.6 重量份的酒石酸钠。
本发明同时提供了胸腺五肽药物组合物粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）取0.4-0.6 重量份的枸橼酸和1.4-1.6重量份的磷酸氢二钾加入400重量份的注射用水中，搅拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，搅拌溶解得溶液；
（2）在溶液中加入注射用水至900重量份和1～10 重量份的胸腺五肽搅拌溶解， 然后加注射用水至1000重量份，搅拌均匀，加0.15 /100ml的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱炭，用0.22μm滤膜过滤除菌得滤液；
（3）、滤液无菌分装于西林瓶中；
（4）冷冻干燥：
①预冻：将步骤（3）中的西林瓶半加塞置于预先降温至－20℃～－25℃冷冻箱内，保持1小时，匀速降温至－45℃～－40℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度12～15Pa，第一次匀速升温至－18℃～－15℃，在此温度保持3小时，第二次匀速升温至－10℃～－8℃，在此温度保持8小时；
③干燥：4小时内匀速升温至25℃，干燥4小时，密塞轧盖，即得胸腺五肽药物组合物。
上述步骤（1）中加入葡萄糖的同时加入0.4-0.6 重量份的酒石酸钠。
上述步骤（4）①中的匀速降温速度≤1.5℃/min。
步骤（4）②中第一次匀速升温速度≤1.5℃/min，第二次匀速升温速度≤0.6℃/min。
步骤（4）②中第二次匀速升温在45分钟内完成。
步骤（4）③中匀速升温速度≤1℃/min。
本发明制备的注射用胸腺五肽和胸腺五肽注射液质量好，稳定性高，在常温下也可以保持很高的稳定性，可保存36个月以上的时间。
具体实施方式
以下试验进一步说明本发明：
在研究过程中，我们意外发现枸橼酸和磷酸氢二钾形成的PH为6.80左右缓冲体系对提高胸腺五肽的稳定性起到了意想不到的显著效果，试验结果见表1：
表1 溶剂的比较
试验结论：由表1的结果可以看出，本发明采用枸橼酸和磷酸氢二钾形成的PH为6.80左右缓冲体系作为胸腺五肽的溶剂，对提高胸腺五肽的稳定性起到了很好的效果。
进一步研究我们发现，往处方中添加酒石酸钠，可以进一步提高胸腺五肽的稳定性，试验结果见表2：
表2
试验结论：由表2的结果可以看出，本发明中添加酒石酸钠，对进一步提高胸腺五肽的稳定性起到了很好的效果。
为了增加剂型的多样性，我们考虑将本发明增加粉针剂，为此我们进行赋形剂的选择，冻干溶液的浓度一般在4%～25%（g/ml）之间为宜，为了达到最佳的成形效果，根据主药浓度，并减少辅料的用量，我们选用5%的赋形剂用量，我们针对几种常用的赋形剂做了筛选试验，试验结果见表3：
表3 赋形剂的选择
试验结论：由表2的结果可以看出，本发明采用葡萄糖作为赋形剂在成形性，复溶时间上比其他赋形剂具有明显的优势，因此我们选择葡萄糖作为赋形剂。
实施例
实施例1 规格为1ml：1mg 的胸腺五肽注射液的制备
取枸橼酸0.5g、磷酸氢二钾1.5g加入400g的注射用水中，搅拌溶解，然后加入0.5g酒石酸钠和50g葡萄糖，搅拌溶解；加注射用水至900g，加入胸腺五肽1g搅拌溶解， 加入剩余100g的注射用水，搅拌均匀，加0.15%（g/ml）的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱炭，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌；将滤液按1ml规格灌入安瓿瓶中，充氮气，熔封，检验合格后，包装，即得胸腺五肽药物组合物。
实施例2 规格为1ml：10mg 的胸腺五肽注射液的制备
取枸橼酸0.5g、磷酸氢二钾1.5g加入400g的注射用水中，搅拌溶解，然后加入0.5g酒石酸钠和50g葡萄糖，搅拌溶解；加注射用水至900g，加入胸腺五肽10g搅拌溶解， 加入剩余100g的注射用水，搅拌均匀，加0.15%（g/ml）的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱炭，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌；将滤液按1ml规格灌入安瓿瓶中，充氮气，熔封，检验合格后，包装，即得胸腺五肽药物组合物。
实施例3 规格为1mg 的注射用胸腺五肽的制备
取枸橼酸0.5g、磷酸氢二钾1.5g加入400g的注射用水中，搅拌溶解，然后加入0.5g酒石酸钠和50g葡萄糖，搅拌溶解；加注射用水至900g，加入胸腺五肽1g搅拌溶解， 加入剩余100g的注射用水，搅拌均匀，加0.15%（g/ml）的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱炭，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌；冷冻干燥：①预冻：将灭菌溶液约1ml半加塞置于预先降温至－20℃冷冻箱内，保持1小时，匀速降温（≤1.5℃/min）至－40℃，保温2小时；②升华：开启真空装置，控制真空度12Pa，匀速升温（≤1.5℃/min）至－18℃，在此温度保持3小时，45分钟内匀速升温（≤0.6℃/min）至－8℃，在此温度保持8小时。③干燥：4小时内，匀速升温（≤1℃/min）至25℃，干燥4小时，密塞轧盖，检验合格后包装，即得胸腺五肽药物组合物。
实施例4 规格为10mg 的注射用胸腺五肽的制备
取枸橼酸0.5g、磷酸氢二钾1.5g加入400g的注射用水中，搅拌溶解，然后加入0.5g酒石酸钠和50g葡萄糖，搅拌溶解；加注射用水至900g，加入胸腺五肽10g搅拌溶解， 加入剩余100g的注射用水，搅拌均匀，加0.15%（g/ml）的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱炭，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌；冷冻干燥：①预冻：将灭菌溶液约1ml半加塞置于预先降温至－20℃冷冻箱内，保持1小时，匀速降温（≤1.5℃/min）至－40℃，保温2小时；②升华：开启真空装置，控制真空度15Pa，匀速升温（≤1.5℃/min）至－15℃，在此温度保持3小时，45分钟内匀速升温（≤0.6℃/min）至－10℃，在此温度保持8小时。③干燥：4小时内，匀速升温（≤1℃/min）至25℃，干燥4小时，密塞轧盖，检验合格后包装，即得胸腺五肽药物组合物。
将本发明实施例3和实施例4制备的注射用胸腺五肽和市售的注射用胸腺五肽进行复溶性和不溶性微粒对比，试验结果见表4～5：
表4 复溶性对比
| 样品 | 实施例3制备样品 | 实施例4制备样品 | 市售品 |
| 复溶时间 | ＜1min | ＜1min | ＞7min |
试验结论：由表3的结果可以看出，本发明制备的注射用胸腺五肽复溶时间跟上市品比较具有明显的优势，大幅度提高了临床使用的便捷性。
表5 不溶性微粒性对比
试验结论：由以上试验可以看出，本发明制备的注射用胸腺五肽物组合物跟现有技术相比，不溶性微粒显著减少，提高了安全性，跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例1和实施例2制备的胸腺五肽注射液和市售的胸腺五肽注射液进行不溶性微粒对比，试验结果见表6：
表6 不溶性微粒性对比
试验结论：由以上试验可以看出，本发明制备的胸腺五肽物组合物注射液跟现有技术相比，不溶性微粒显著减少，提高了安全性，跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例1和实施例3制备的胸腺五肽注射液和注射用胸腺五肽和市售胸腺五肽注射液和注射用胸腺五肽进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%）和长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），现有技术由于无法解决胸腺五肽在较高温度下的稳定性问题，一般要求在低温下保存，因此我们在常规稳定性考察条件下增加（8℃±2℃，RH 60%±10%）考察条件，在结果见表7～12。
表7 胸腺五肽注射液 加速试验结果
表8胸腺五肽注射液 长期试验结果
表9 注射用胸腺五肽 加速试验结果
表10注射用胸腺五肽 长期试验结果
表11 8℃ 注射用胸腺五肽 长期试验结果
表12 8℃ 胸腺五肽注射液 长期试验结果
以上试验结果表面：本发明制备的注射用胸腺五肽和胸腺五肽注射液质量好，稳定性高，在常温下也可以保持很高的稳定性，可保存36个月以上的时间，而现有技术一般只能保存24个月以内，并且要求在低温下保存，因此可以看出本发明制备的胸腺五肽药物组合物跟上市品相比具有明显的优势。
Claims (1)
1.一种胸腺五肽药物组合物水针剂，含有1～10 重量份的胸腺五肽、0.4-0.6 重量份的枸橼酸、1.4-1.6 重量份的磷酸氢二钾、48-52重量份的葡萄糖、0.4-0.6 重量份的酒石酸钠和1000重量份的注射用水。
2．一种胸腺五肽药物组合物粉针剂，含有1～10 重量份的胸腺五肽、0.4-0.6 重量份的枸橼酸、1.4-1.6 重量份的磷酸氢二钾、0.4-0.6 重量份的酒石酸钠和48-52重量份的葡萄糖。
3．权利要求1所述胸腺五肽药物组合物水针剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）取0.4-0.6 重量份的枸橼酸和1.4-1.6重量份的磷酸氢二钾加入400重量份的注射用水中，搅拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖和0.4-0.6 重量份的酒石酸钠，搅拌溶解；
（2）在溶液中加入注射用水至900重量份和1～10 重量份的胸腺五肽搅拌溶解， 然后加注射用水至1000重量份，搅拌均匀，加0.15 /100ml的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱炭，用0.22μm滤膜过滤除菌得滤液；
（3）将滤液按规格灌入安瓿瓶中，充氮气，熔封，即得胸腺五肽药物组合物。
4．权利要求2所述胸腺五肽药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）取0.4-0.6 重量份的枸橼酸和1.4-1.6重量份磷酸氢二钾加入400重量份的注射用水中，搅拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖和0.4-0.6 重量份的酒石酸钠，搅拌溶解得溶液；
（2）在溶液中加入注射用水至900重量份和1～10 重量份的胸腺五肽搅拌溶解， 然后加注射用水至1000重量份，搅拌均匀，加0.15 /100ml的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱炭，用0.22μm滤膜过滤除菌得滤液；
（3）滤液无菌分装于西林瓶中；
（4）冷冻干燥：
①预冻：将步骤（3）中的西林瓶半加塞置于预先降温至－20℃～－25℃冷冻箱内，保持1小时，匀速降温至－45℃～－40℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度12～15Pa，第一次匀速升温至－18℃～－15℃，在此温度保持3小时，第二次匀速升温至－10℃～－8℃，在此温度保持8小时；
③干燥：4小时内匀速升温至25℃，干燥4小时，密塞轧盖，即得胸腺五肽药物组合物。
5．根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）①中的匀速降温速度≤1.5℃/min；步骤（4）②中第一次匀速升温速度≤1.5℃/min，第二次匀速升温速度≤0.6℃/min。
6．根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）②中第二次匀速升温在45分钟内完成。
7．根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）③中匀速升温速度≤1℃/min。
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