CN1977967A - 一种注射针剂的制备及用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备一种注射剂，该注射剂内含有的功效成分是一种人工合成的由苏氨酸－赖氨酸－脯氨酸－精氨酸(Thr－Lys－Pro－Arg)组成的4肽物质，或基于该化学结构而衍生的多肽物质。该注射剂用于综合提高机体的免疫能力，临床应用于抗感染和抗肿瘤的相关治疗。

Description

一种注射针剂的制备及用途

技术领域

本发明涉及应用一种人工合成的4肽物质：苏氨酸—赖氨酸—脯氨酸—精氨酸(Thr-Lys-Pro-Arg)制备成注射剂用于临床提高免疫能力、抗感染和抗肿瘤的治疗。本发明属于医药领域。

技术背景

脾脏是机体的一个重要的器官，它担负着造血、储血、内分泌和免疫的生理功能。脾脏产生的一种结构为苏氨酸—赖氨酸—脯氨酸—精氨酸的短肽具有强烈的抗感染和抗肿瘤的作用。该短肽具能迅速特异性地与巨噬细胞结合，增加其活性及其与T淋巴细胞的接触，从而提高巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤破坏作用，促进T淋巴细胞的细胞毒作用，杀伤肿瘤细胞。该短肽可提高自然杀伤细胞(NK细胞)的活性，因此该短肽在临床上具有重要的抗感染和抗肿瘤的应用价值。

发明内容

该短肽可通过人工合成的途径制备。经过纯化后的纯度可超过98％以上，符合国家食品药品监督管理局对药品注册的纯度质量要求。将该短肽作为主药原料经过注射用水的溶解，通过无菌过滤灌装到消毒无菌、无热源的药用安瓿瓶或西林瓶中。灌装后可直接封口成为水针剂型或经过冷冻干燥后封口成为冻干粉针剂型。该短肽的灌装量可根据治疗需求来确定，灌装规格可在50ug-1mg/ml/瓶范围之间。给药途径可为静脉内注射或肌肉内注射，注射方式可为1次/天至-1次/周，给药剂量可为100ug/ml/次或500ug/ml/次。治疗周期可为1次/天/周或1次/天/4周为一个疗程，或可根据病情调整使用剂量和治疗方案。

本药物是由4个氨基酸相连组成的短肽物质，降解产物为游离氨基酸可直接被机体吸收利用，极少药物残留，药物半衰期短，安全性好，并且使用剂量小，疗效高，在临床上可成为抗感染和抗肿瘤的治疗药物。

具体实施方式

一.【剂型】注射用冻干粉针。

   【规格】100ug/安瓿。

处方组成：

原辅料	用量
		合成4肽甘露醇磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)注射用水加至	100mg50g0.796g1.755g1000ml
共制成	1000瓶

制备工艺：

溶液配制：在100级无菌室内操作。

磷酸缓冲液的配制：

①0.2mol/L NaH₂PO₄：准确称取磷酸二氢钠(NaH₂PO₄·2H₂O)17.8g，加注射用水溶解并定溶至500ml，摇匀，备用；

②0.2mol/L Na₂HPO₄：准确称取磷酸氢二钠(Na₂HPO₄·12H₂O)35.82g，加注射用水溶解并定溶至500ml，摇匀，备用；

③10mmol/L磷酸缓冲液(pH6.8)：取51ml 0.2mol/L NaH₂PO₄溶液、49ml0.2mol/L Na₂HPO₄溶液混匀，并定溶至2000ml，用磷酸调pH值至6.8，备用。

药液配制：

准确称取处方量的甘露醇和合成4肽，用10mmol/L磷酸缓冲液(pH6.8)溶解并定溶至1000ml。准确称取配制液体积0.2％(W/V)的活性碳，加入上述溶液中，搅拌15分钟；取上述溶液粗滤两遍脱炭，再用0.2μm微孔滤膜进行正压无菌过滤，4℃存放备用。

分装与冷冻：

在无菌室内操作；取上述精滤液测定含量，调整装量，取1ml分装于3ml药用安瓿瓶中；制品20℃入冷冻干燥机，预冻3小时使制品温度至-40℃(板温预先冷至-20℃)，保温1小时，制冷冷凝器温度至-55℃；开启真空泵，使干燥箱内真空度达到8.0×10^-2mBar左右，对板层加热升温，每小时升温5℃；6小时后板温至-10℃恒定，品温随板温约每小时升温3℃，真空度维持在6.0×10^-2mBar左右，约干燥8小时，品温至共熔点-15℃左右，制品水层消失；而后对板层继续加热升温，速率为每小时5℃，7小时后板温至25℃，品温约经14小时至25℃，保温3小时，干燥箱极限真空度为6.0×10^-2mBar左右；停机，将安瓿封口即得。

工艺验证：

按照处方几制备工艺，制备三批注射用冻干粉针，考察成品的合格率需大于90％。随机抽样检测成品的理化性质、有关物质、含量、热源、细菌的含量。

要求不同批次的制剂含量与标示量基本一致，有关物质在制备前后无明显变化，无菌、无热源、血管刺激性、溶血性及过敏性试验均为阴性。

原辅料的来源及质量规格：

原辅料	质量规格	来源	用途
				合成4肽甘露醇磷酸二氢钠磷酸氢二钠注射用水针用活性炭	符合暂定标准CP.2000 89页CP.2000 1058页GB1263-86CP.2000 428页CP.2000 465页	自制北京制药厂苏州中化药品有限公司苏州中化药品有限公司北京制药厂北京大力活性炭厂	主药支撑剂缓冲盐缓冲盐溶剂吸附剂

包装规格：成品为白色冻干粉针，100ug/安瓿，10安瓿/盒

储存：2-8℃避光保存，有效期3年。

二.【剂型】注射用水针。

   【规格】100ug/ml/安瓿。

处方组成：

原辅料	用量
		合成4肽注射用水加至	100mg1000ml
共制成	1000瓶

制备工艺：

溶液配制：在100级无菌室内操作。

精确称量合成4肽，取无菌注射用水将其溶解并定溶在1000ml。用0.2μm微孔滤膜进行正压无菌过滤后取1ml分装于3ml药用安瓿瓶中封口。

成品在包装时目测封口是否整齐光滑，做内容物的外观、色泽、澄明度检查。随机抽查成品完成装量、含量、有关物质，细菌、热源的检查需达到质检标准，血管刺激性、溶血性及过敏性试验均需为阴性。

包装规格：100ug/ml/安瓿，10支安瓿/盒。

保存：2-8℃避光保存，有效期1年。

制备方法可做适当变通而不必拘泥于此。

实施例1

肿瘤切除的术后病人给予本合成药物冻干粉针(100ug/安瓿)静脉内缓慢注射。每次100ug/天，24小时后再给予第2次注射，剂量同上。密切观察病人情况。4周为一个疗程。可将安瓿内的药物用注射用水1ml溶解，用注射器将溶液抽出安瓿后直接注入病人静脉，或可直接加入病人正在静脉点滴的生理盐水或葡萄糖注射液中一同点滴进入静脉。密切观察病人的反应和状况，如发现病人出现心悸、出汗、乏力、震颤等症状应立即停止注射。

实施例2

给予重症病毒性感冒患者肌肉内注射本药物(水针100ug/ml/安瓿)100ug，24小时后再给予第2次注射，剂量同上。密切观察病人情况。每天1次，5天为一个疗程。或可将安瓿内的药物溶液用注射器抽出注入病人静脉内，或可直接加入病人正在静脉点滴的生理盐水或葡萄糖注射液中一同点滴进入静脉。密切观察病人的反应和状况。如发现病人出现心悸、出汗、乏力、震颤等症状应立即停止注射。

Claims (6)

1.一种含有由苏氨酸—赖氨酸—脯氨酸—精氨酸(Thr-Lys-Pro-Arg)组成的4肽物质的注射针剂。

2.注射针剂可制成含有该单一成分的制剂，也可与其它功效成分组合制成复合制剂。

3.也可是由该4肽化学结构衍生出的多肽物质，如其分支多肽等结构。

4.注射剂型可以是水针或是冻干粉针剂型。

5.注射针剂用于提高免疫能力，抗病毒，抗感染。

6.注射针剂用于抗肿瘤的治疗。