CN100503634C - 一种t4合成产物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及应用一种人工合成的功能性4分支多肽产物，(Thr-Lys-Pro-Arg-AAN)4-(Lys-AAN)2-Lys-AAN其中AA为天然氨基酸肽链，N为自然数。该分支多肽合成产物具有综合提高机体的免疫能力的功效，可制备成临床用于抗感染和抗肿瘤的治疗用药。
Description
技术领域
本发明涉及应用一种人工合成的功能性4分支多肽产物，该多肽合成产物具有提高机体免疫能力的功效，具有开发成为抗感染和抗肿瘤的临床药物潜力。本发明属于医药领域。
技术背景
脾脏是机体的一个重要的器官，它担负着造血、储血、内分泌和免疫的生理功能。脾脏产生一种结构为N-苏氨酸-赖氨酸-脯氨酸-精氨酸-C的短肽具有强烈的抗感染和抗肿瘤的作用。该短肽具有能迅速特异性地与巨噬细胞、单核细胞的结合，增加其活性和与T淋巴细胞的接触，从而提高巨噬细胞对外来入侵者或自身变异细胞的杀伤作用，提高自然杀伤细胞(NK细胞)的活性，促进T淋巴细胞的细胞毒作用，使机体T淋巴细胞和其它免疫细胞增强识别和杀伤外来入侵病原体或自身变异的细胞(如肿瘤细胞)的能力。因此该短肽在临床上具有重要的抗感染和抗肿瘤的应用价值。
发明内容
由N-苏氨酸-赖氨酸-脯氨酸-精氨酸-C(N-Thr-Lys-Pro-Arg-C)短肽作为功能肽段可通过人工多肽合成的途径制备。由于该功能肽段分子小，作为药物进入体内后易降解而难以达到预期的药效。为了达到保留功能肽段的药效、提高药效、提高其在体内代谢的半衰期，所以对该功能肽段做结构设计上的改进。
利用固相多肽合成的技术，可将赖氨酸联接在固相树脂上，在此基础上继续联接赖氨酸。由于赖氨酸含有两个氨基，可以在一个赖氨酸的2个氨基上进行氨基酸的缩合联接形成分支多肽。联接2轮赖氨酸可形成4分支骨架，联接3轮赖氨酸可形成8分支的骨架。最后将合成的分支多肽从树脂上断裂下来。
合成的分支多肽可以是以下几种结构形式：
1.将N-苏氨酸-赖氨酸-脯氨酸-精氨酸-C(N-Thr-Lys-Pro-Arg-C)功能肽段与4分支多肽骨架(Multipal Antigen peptide，MAP4)上的分支末端联接。可自主合成或购买商品化的4分支多肽骨架(MAP4)，通常采用Fmoc或Boc的合成方式将功能肽段在多肽骨架的分支末端序列合成，产生含有N-Thr-Lys-Pro-Arg-C肽段的功能性4分支多肽合成产物(Thr-Lys-Pro-Arg)4-(Lys)2-Lys。
2.N-Thr-Lys-Pro-Arg-C功能肽段与多肽骨架的分支末端之间可通过由N个天然氨基酸(AA)形成的肽链相连(Thr-Lys-Pro-Arg-AAN)4-(Lys)2-Lys，N为自然数。由此方式产生的功能性4分支多肽合成产物的目的是为了减少功能肽段与骨架之间可能产生的空间位阻效应。
3.在多肽骨架的分支末端上将多个功能肽段线性地合成出来，如
(Thr-Lys-Pro-Arg-Thr-Lys-Pro-Arg-)4-(Lys)2-Lys而产生的功能性4分支多肽合成产物。此方式可能会提高该多肽产物的功能。
4.与功能肽段相连的4分支多肽骨架与固相树脂之间可通过N个天然氨基酸(AA)形成的肽链相连，经与树脂断裂而产生的功能性4分支多肽合成产物(Thr-Lys-Pro-Arg)4-(Lys)2-Lys-AAN，N为自然数。此合成方式是为了减少骨架分子与固相树脂之间可能产生的空间位阻效应。
5.功能肽段与4分支骨架形成的(Thr-Lys-Pro-Arg-AAN)4-(Lys-AAN)2-Lys-AAN，AA为N个天然氨基酸连接成的肽链，N为自然数。增加N个天然氨基酸肽链作联接是为了减少功能肽段之间的空间位阻效应。
根据以上设计通过多肽合成的方式制备而成的功能性4分支多肽产物具有提高机体免疫能力的功效。合成产物可成为兽用药，用于提高家畜的免疫能力，作为免疫增强剂治疗传染病和提高对疾病的抵抗力。
合成产物还可开发成为临床用药，用于提高病人免疫抗病能力，作为免疫增强剂可用于抗感染、抗病毒和对肿瘤的预防和治疗。
经过纯化后的合成产物纯度可超过98％以上，符合国家食品药品监督管理局对药品注册的纯度质量要求。将该合成产物作为主药原料经过注射用水的溶解，通过无菌过滤灌装到无菌、无内毒素、无热源的药用安瓿瓶或西林瓶中。灌装后可直接封口成为水针剂型或经过冷冻干燥后封口成为冻干粉针剂型。该合成产物的灌装量可根据治疗需求来确定，灌装规格可在50ug-2mg/ml/瓶范围之间。给药途径可为口服或体内注射，注射方式可为1次/天至1次/周，给药剂量可为250ug/次或2mg/次，12周为一个疗程，或可根据病情调整使用剂量和治疗方案。
由于本药物是多肽药物，降解产物为游离氨基酸可直接被机体吸收利用，所以毒副作用小，安全性好，并且使用剂量小，疗效高，在临床上可成为抗感染和抗肿瘤的治疗药物。
具体实施方式
一.【剂型】注射用冻干粉针。
【规格】1mg/安瓿。
处方组成：
制备工艺：
溶液配制：在100级无菌室内操作。
磷酸缓冲液的配制：
①0.2mol/L NaH2PO4：准确称取磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)17.8g，加注射用水溶解并定溶至500ml，摇匀，备用；
②0.2mol/L Na2HPO4：准确称取磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)35.82g，加注射用水溶解并定溶至500ml，摇匀，备用；
③10mmol/L磷酸缓冲液(pH6.8)：取51ml0.2mol/LNaH2PO4溶液、49ml0.2mol/L Na2HPO4溶液混匀，并定溶至2000ml，用磷酸调pH值至6.8，备用。
药液配制：
按照配方准确称取处方量的甘露醇和合成产物，用10mmol/L磷酸缓冲液(pH6.8)溶解并定溶至1000ml。准确称取配制液体积0.2％(W/V)的活性碳，加入上述溶液中，搅拌15分钟；取上述溶液粗滤两遍脱炭，再用0.2μm微孔滤膜进行正压无菌过滤，4℃存放备用。
分装与冷冻：
在无菌室内操作；取上述精滤液测定含量，调整装量，取1ml分装于3ml药用安瓿瓶中；制品20℃入冷冻干燥机，预冻3小时使制品温度至-40℃(板温预先冷至-20℃)，保温1小时，制冷冷凝器温度至-55℃；开启真空泵，使干燥箱内真空度达到8.0×10-2mBar左右，对板层加热升温，每小时升温5℃；6小时后板温至-10℃恒定，品温随板温约每小时升温3℃，真空度维持在6.0×10-2mBar左右，约干燥8小时，品温至共熔点-15℃左右，制品水层消失；而后对板层继续加热升温，速率为每小时5℃，7小时后板温至25℃，品温约经14小时至25℃，保温3小时，干燥箱极限真空度为6.0×10-2mBar左右；停机，将安瓿封口即得。
工艺验证：
按照处方制备工艺，制备三批注射用冻干粉针，考察成品的合格率需大于90％。随机抽样检测成品的理化性质、有关物质、含量、热源、细菌的含量。
要求不同批次的制剂含量与标示量基本一致，有关物质在制备前后无明显变化，无菌、无热源、血管刺激性、溶血性及过敏性试验均为阴性。
原辅料的来源及质量规格：
包装规格：成品为白色冻干粉针，1mg/安瓿，10安瓿/盒
储存：2-8℃避光保存，有效期3年。
二.【剂型】注射用水针。
【规格】1mg/ml/安瓿。
处方组成：
制备工艺：
溶液配制：在100级无菌室内操作。
精确称量合成产物，取无菌注射用水将其溶解并定溶在1000ml。用0.2μm微孔滤膜进行正压无菌过滤后取1ml分装于3ml药用安瓿瓶中封口。
成品在包装时目测封口是否整齐光滑，做内容物的外观、色泽、澄明度检查。随机抽查成品完成装量、含量、有关物质，细菌、热源的检查需达到质检标准，血管刺激性、溶血性及过敏性试验均需为阴性。
包装规格：1mg/ml/安瓿，10支安瓿/盒。
保存：2-8℃避光保存，有效期1年。
制备方法可做适当变通而不必拘泥于此。
实施例1
动物药效学模型试验设置：
取6周龄的C57小鼠，雌雄不限，体重在18克之间，设置对照组、先导物组、改构组，每组10只小鼠。在小鼠前肢肩胛皮下种植1 x 106个小鼠黑色素细胞瘤(B16瘤株)，7天后可观察到出现黄豆大肿瘤开始给药，持续每周1次，按照1ug/g体重向小鼠皮下注射药物，对照组为生理盐水。先导物组为N-Thr-Lys-Pro-Arg-C多肽产物，改构组为N-Thr-Lys-Pro-Arg-C的4分支多肽合成产物。给药4周后结束试验。测定各组动物的瘤重。
抑瘤试验结果：
| 组别 | 给药剂量 | 试验结束瘤重(g) |
| 对照组(生理盐水) | 200ul/只 | 5.34±1.838 |
| 先导物组 | 1ug/g体重 | 3.90±2.614 |
| 改构组 | 1ug/g体重 | 0.664±0.337 |
试验结束各组小鼠未出现死亡，无体重下降。解剖未见肿瘤组织液化和呈现异常。
抑瘤率的计算公式：(对照组瘤重-改构组瘤重)/对照组瘤重＝87.56％
P<0.001
结果评价：改构产物比先导物明显提高了抑瘤效果。
实施例2
肿瘤切除的术后病人给予本合成药物冻干粉针(1mg/安瓿)皮下注射。剂量为1mg/次/周，12周为一个疗程。可将安瓿内的药物用1ml注射用水溶解，用注射器将溶液抽出安瓿后再为病人进行皮下注射。密切观察病人的反应状况，如发现病人出现心悸、出汗、乏力、震颤等症状应立即停止注射。
Claims (3)
1、一种4分支肽，其特征在于所述4分支肽的结构式为：(Thr-Lys-Pro-Arg)4-(Lys)2-Lys。
2、权利要求1所述的4分支肽在制备提高免疫力的药物中的应用。
3、权利要求1所述的4分支肽在制备抗肿瘤药物中的应用。
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