CN105504070B - 一种四分支多肽及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的一种人工合成的功能性四分支多肽产物，(AA1—AA2)2—(Lys—NH2)2—Lys—SER—NH2，其中AA1、AA2分别为SOX2和OCT4的15个AA的肽段。本发明的分支多肽合成产物具有综合提高机体免疫原性和延长其半衰期的功效，在制备抗肿瘤的药物或疫苗中具有广泛的应用前景。

Description

一种四分支多肽及其应用
技术领域
本发明涉及一种生命科学技术领域，尤其涉及一种四分支多肽及其应用。
背景技术
肿瘤发病率从有癌症记录以来，一直呈上升的趋势，特别是过去二三十年以来，肿瘤发病以每年在3％到5％的速度在提高，而且在提高当中80％新发肿瘤发生在发展中国家。目前全世界每年新发肿瘤约1300万，当年死亡病例达到800万，而我国每年新增患者约250万，死亡近180万。最近的流行病学调查显示，癌症已成为我国主要大中型城市的第一死亡原因。手术、放疗以及化疗仍是目前肿瘤治疗的主要手段，但手术对中晚期患者疗效差，而放化疗由于其副作用大，对目标的选择性不高等都显示出传统治疗方式的局限性。
常用的疫苗包括减毒活疫苗、灭活疫苗和亚单位疫苗。目前的亚单位疫苗多是采用重组DNA技术用微生物或哺乳动物细胞产生。但分子量较小的抗原很难用重组DNA技术制备，化学合成便成为较为简便的途径。合成肽疫苗是根据抗原的氨基酸序列设计的用化学方法合成的一种安全性很高的疫苗，但其分子量小、免疫原性弱并且仅针对单一的抗原表位，这使其应用受到限制。将合成肽疫苗与其它载体蛋白偶联虽然能提高前者免疫原性，但因为引入了无关蛋白，无法估计其对目标抗原肽结构的影响，所以效果仍不理想。分支状多抗原肽系统通常是指利用赖氨酸(Lys)的两个氨基分别能与另一个氨基酸的羧基形成肽键这一特征，以数个Lys(n)作为核心。将多条相同或不相同的抗原肽连接，通过化学合成方法制备的大分子分支状多肽。多抗原肽(Multiple antigen peptides,MAP)最先由James PT在1988年提出，这一系统能在不引入其它蛋白质的情况下，解决合成的抗原肽疫苗免疫原性弱的困难。James在研究中还发现，MAP能明显增加线性抗原肽的免疫原性，其诱导家兔产生的抗体水平明显高于单拷贝短肽和偶联至琥珀酰化钥孔血蓝蛋白(Keyholelimpethemocyanin,KLH)载体的肽。此后，很多人尝试采用MAP的技术研制针对多种疾病的疫苗。天然抗原不仅含有B、T细胞表位和M H C限制性表位等有利于免疫识别和应答的表位，同时还含有不利于免疫反应、甚至导致免疫耐受的优势非中和表位或抑制性表位等。人工合成的疫苗可根据需要选择有利于免疫应答的表位，避开不利于免疫应答的表位，在保持抗原特异性的基础上诱导特定的免疫应答。将选择的表位制备成分支状多抗原肽，一方面能增加其免疫原性，另一方面还能将不同的表位组合在同一个MAP上以更好发挥疫苗的功能。
疫苗保护效果的优劣很大程度上取决于其中能刺激机体免疫系统的抗原表位。构建MAP疫苗时常选择的表位有以下几种：MAP最常选择的抗原表位是特异性激活机体体液免疫的Th细胞表位或B细胞表位。近年研究发现，Th细胞表位和B细胞表位在蛋白分子上的同时存在能够有效刺激机体产生免疫反应。因为Lys分支状骨架连接的多个抗原肽可以相同，也可以不同，所以MAP疫苗可以满足这一要求。这一优势在疟疾疫苗的研究中得到运用。将疟原虫生活史不同时期的三种特异性蛋白的抗原表位组合到一个MAP疫苗中，组成由两个T细胞表位和一个B细胞表位的MAP疫苗，可诱导机体产生特异性抗体，从而有效激活体液免疫反应。刺激机体细胞免疫的MHC分子特异性识别的细胞毒性T细胞(CTL)表位。CTL是抗病毒免疫的主要成分之一，虽然不能预防病毒感染，但可以清除已感染的细胞，并通过细胞因子限制病毒的复制。pRL1a是鼠白血病肿瘤排斥抗原中被CTL识别的短肽，采用八拷贝pRL1a作为肿瘤候选疫苗免疫小鼠，致敏小鼠的脾细胞发生了CTL反应，并明显抑制肿瘤生长。位于抗原分子空间构象隐蔽处的表位，通常不易被APC识别并呈递，因而无法刺激免疫系统。通过单独合成这些抗原表位，合成肽疫苗能打破这种结构性限制。一项关于HIVMAP位，其中两个表位源于gp120蛋白桥联片(Bridgingsheetregion)结构，另一个表位参与构成CD4+分子结合部位，这三个表位都位于天然gp120蛋白分子的内部，天然感染时均无法激活机体免疫系统，但化学合成由这三个表位构成的MAP在小鼠体内诱导了能与gp120结合的高效价抗体。
免疫治疗作为一种新的肿瘤治疗方式，由于其特异性强，选择性高，毒副作用小，越来越受到学者和患者的欢迎。其中以TAA结合DC为基础的肿瘤治疗方式。但目前发现的肿瘤相关抗原大多具有组织特异性，如AFP只针对肝癌等，以这些抗原来进行免疫治疗，只能对相应的肿瘤起作用，限制了以这些抗原为靶标的肿瘤疫苗的广泛应用。
发明内容
本发明为解决现有技术中的上述问题提出的一种广泛适用于多种肿瘤治疗和免疫的四分支多肽。
本发明提供了一种四分支多肽，结构式为：
上述的四分支多肽的四个分支中的氨基酸序列均可以置换成SOX2或OCT4其他段的氨基酸肽链。本发明的一种人工合成的功能性四分支多肽产物，(AA1—AA2)2—(Lys—NH2)2—Lys—SER—NH2，其中AA1、AA2分别为SOX2和OCT4的15个AA的肽段。SOX2和OCT4是一种基因转录调节因子，即使是癌细胞中，表达水平也是在具有干细胞样特征的癌干细胞中特别高。SOX2和OCT4在肺癌、肾癌等多种癌中表达，在正常组织中的表达仅限于胚性干细胞和神经干细胞等中。所以应用SOX2和OCT4作为抗原诱导形成的CTL可以对多种肿瘤起作用，从而得到广泛引用。本制备本发明的四分支多肽时，选取SOX2和OCT4表位中AA1、AA2段设计其MAP结构，采用有机化学Fmoc保护的氨基酸固相合成法在多肽自动合成仪(ABI433A型)上自多肽的羧基端(C)向氨基端(N)合成四分支多肽，反应完成后得到的肽树脂采用TEA法将多肽从树脂上裂解下来。。
进一步地，本发明还提供一种能够编码如权利要求1或2所述四分支多肽的DNA序列。
更进一步地，本发明还提供一种细胞毒性T细胞，由上述的四分支多肽诱导而得到。
另一方面，本发明提供上述的四分支多肽、相应的DNA以及相应的CTL细胞相关的应用，具体为：
上述的四分支多肽在制备提高机体免疫能力药物或试剂盒中的应用。
上述的四分支多肽在制备抗肿瘤疫苗中的应用。
上述四分支多肽相对应的DNA在制备提高机体免疫能力药物或试剂盒中的应用。
上述四分支多肽相对应的DNA在制备抗肿瘤疫苗中的应用。
上述相应的细胞毒性T细胞在制备提高机体免疫能力药物或试剂盒中的应用。
上述相应的细胞毒性T细胞在制备抗肿瘤疫苗中的应用。
本发明的分支多肽合成产物具有综合提高机体免疫原性和延长其半衰期的功效，在制备抗肿瘤的药物或疫苗中具有广泛的应用前景。同时，本发明的四分支多肽在应用于抗肿瘤疫苗制备时，与全基因序列腺病毒负载DC疫苗相比，由于多肽疫苗没有腺病毒载体的参与，不必考虑载体及其整合的安全性，也不必考虑全长蛋白中某些非优势表位或病理表位的毒副作用；而且，抗原肽长度仅8-15个左右的氨基酸序列，体外可以合成，临床应用前景更广阔。
附图说明
图1为实施例一中合成的四分支多肽RP-HPLC分析结果。
图2为实施例一中合成的四分支多肽经液相色谱/质谱联用测定分子量的结果。
图3为经本发明的四分支肽诱导的CTL对不同组织来源肿瘤细胞的杀伤实验结果。
图4为实施例二中IFN-γ分泌量对比试验结果。
具体实施方式
本发明提供了一种四分支多肽，结构式为：
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例一
四分之多肽的合成以及纯度、分子量测定
1、多肽的合成在多肽合成仪(ABI43IA)上进行。按上述目的多肽序列使肽链从羧基端向氨基端逐个延伸。
2、将合成的肽树脂加入到切割液中(冰浴)，搅拌反应使肽链从树枝上裂解掉，同时去除多种保护基团。
3、过滤蒸发后抽真空后，将所得的多肽粗品保存于-20℃冰箱。
4、将多肽溶解，调整浓度为10mg/ml，用0.45μm纤维膜过滤。纯化采用中压液相色谱仪。纯化时需用不同的填料凝胶柱：SOURCE-30-RPC填充料纯化柱适用于水溶性肽，而脂溶性肽需用POROS-50-R1填充料纯化柱。流动相A：0.1％TFA+10％乙醇；流动相B：0.1％TFA+90％乙醇。将洗脱梯度设为100％A，平衡柱子1.5个柱体积；0％～80％B 8个柱体积；80％～100％B 0.5个柱体积，100％A 1.5个柱体积。上样2ml，在主峰时收获多肽溶液。
5、用反相高压液相色谱仪鉴定纯度。分析柱为C18，流动相为乙氰溶液(含0.1％TFA)，速度是1ml/min。
6、纯化后的多肽溶液经液相色谱/质谱联用分分子量。
如附图1所示，合成四分支多肽RP-HPLC分析结果：其主峰出现在保留时间(tR)为11.038min处，峰面积约占整个面积百分比分为96.11％；四分支多肽的纯度为96.11％，达到国际多肽实验标准。
如附图2所示，纯化后的多肽经液相色谱/质谱联用分析结果：四分支肽的分子量为7817.96，理论值为7815.69。四分支多肽的理论值与实测值之间无明显差异，证明上述合成之多肽即为目的多肽。
实施例二
本发明四分支肽诱导的CTL的杀伤实验及IFN-γ分泌量的测定
在初始培养PBMC的培养基中，加入DC细胞活化因子GM-CSF(140ng/ml)，IL-4(50ng/ml)，TNF-α(50ng/ml)和poly I:C(25ug/ml)并加入实施例一制备的四分支多肽及对应的单肽(0.1ug/ml/each)，置于37℃、5％CO2孵箱中培12天后采收。
为验证四分支多肽的广普性，分别将四分支多肽及对应的单肽负载DC，研究其诱导产生的CTL对不同组织来源肿瘤细胞的杀伤效应。如附图3所示，本发明的四分支肽及其对应的单肽均可诱导产生特异性CTL反应，检测其对K562，A549具有明显的杀伤效应。在最大E/T时，本发明的四分支肽对上述细胞杀伤效率最高分别可达75.6％，70.1％，相比单肽诱导的CTL反应，在最大E/T时杀伤效应高出率均大于30％，明显强于其对应的单肽诱导的CTL反应，阴性肽对不同组织来源的肿瘤细胞均不具有杀伤效应。
此外用流式细胞仪检测四分支肽以及对应的单肽负载的DC疫苗刺激产生IFN-γ效应细胞的量，从而证实其可以诱导机体产生非特异性抗瘤效应。测试结果如图4所示，对比本发明的四分支肽及其对应的单肽的IFN-γ分泌量，用流式细胞仪检测IFN-γ后发现，四分支肽所刺激的CTL的IFN-γ分泌量高于其对应单肽以及裸肽，如图所示，IFN-γ分泌量分别为：0.279％，0.504％；0.534％，1.48％。高IFN-γ的分泌更利于激活抗原提呈细胞，从而通过上调转录因子T-bet而促进I型辅助T细胞(Th1细胞)的分化。以达到更好的治疗效果。
本发明的分支多肽合成产物具有综合提高机体免疫原性和延长其半衰期的功效，在制备抗肿瘤的药物或疫苗中具有广泛的应用前景。同时，本发明的四分支多肽在应用于抗肿瘤疫苗制备时，与全基因序列腺病毒负载DC疫苗相比，由于多肽疫苗没有腺病毒载体的参与，不必考虑载体及其整合的安全性，也不必考虑全长蛋白中某些非优势表位或病理表位的毒副作用；而且，抗原肽长度仅8-15个左右的氨基酸序列，体外可以合成，临床应用前景更广阔。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (6)

1.一种四分支多肽，其特征在于，所述四分支多肽的结构式为：
2.一种细胞毒性T细胞，其特征在于，由如权利要求1所述的四分支多肽诱导而得到。
3.如权利要求1所述的四分支多肽在制备提高机体免疫能力药物或试剂盒中的应用。
4.如权利要求1所述的四分支多肽在制备抗肿瘤疫苗中的应用。
5.如权利要求2所述的细胞毒性T细胞在制备提高机体免疫能力药物或试剂盒中的应用。
6.如权利要求2所述的细胞毒性T细胞在制备抗肿瘤疫苗中的应用。
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