JPS63139129A - 血圧降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、乳酸桿菌菌体を原料とする血圧降下剤に関す
るものである。

従来の技術 従来、高血圧症の予防と治療のための血圧降下剤として
は種々のものが利用されているが、いずれも、なんらか
の副作用を示すことが問題であった。すなわち、降圧利
尿剤として知られている薬剤は低カリウム血症や高酸血
症を招き易いし、また、末梢血管拡張性降圧剤は赤血球
減少、β−遮断剤は気管支ぜん息、α−メチルドーパは
ＧＯＴやＧＰＴの上昇および溶血性貧商なと、特有の副
作用をそれぞれ示すが呟これらの降圧剤の服用には慎重
を要し、服用量および服用期間はおのずから制限される
。

そこで副作用のない降圧剤の開発が望まれ、微生物由来
の血圧降下剤が注目されている。

すでに知られている微生物由来の血圧降下剤としては、
クロレラ藻体から分離された分子量１万以上の糖タンパ
ク質からなるもの（特公昭６０−４５６０３号）および
ストレプトフッカス属細菌の生菌体または死菌体からな
るもの（特開昭６１−２２１１２４号）がある。

発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、副作用が少なく使用し易い微生物由来
の血圧降下剤のなかでもよりすぐれた性能を示すものを
提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明が提供する血圧降下剤は、乳酸桿菌菌体の水抽出
物を有効成分とするものである。

ここで水抽出物とは、水または熱水により乳酸桿菌菌体
から抽出される成分のほか、それから塩類、低分子量物
質など血圧降下作用とは無関係の成分を除去したものを
包含する。

乳酸桿菌菌体の水抽出物は、ヒトの本態性高血圧症のモ
デル動物として繁用されている高血圧自然発症ラット　
（以下、ＳＨＲという）を用いた実験により、顕著な血
圧降下作用を示すことが確認された。乳酸桿菌菌体の水
抽出物の中で血圧降下作用に関与する物質はまだ確認さ
れていないが、たとえば水抽出液を蒸留水に対して透析
すると内液に残る成分に血圧降下作用が認められること
が呟比較的高分子量の糖、タンパク、核酸等のいずれが
が、またはそれらの二以上が、血圧降下作用に関与する
ものと思われる。乳酸桿菌菌体の水抽出物は毒性がまっ
たく認められず、きわめて安全性の高いものである。

次に、乳酸桿菌菌体から本発明の血圧降下剤を製造する
方法について説明する。

原料とする乳酸桿菌の具体例としては、ラクトバチルス
・カゼイ　（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｃａｓｅｉ
、以下、パラクトバチルス”を“Ｌ、”と記す）、Ｌ、
プランタルム（Ｌ、ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、Ｌ。

ファーメンタム（Ｌ、　ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）、Ｌ、ア
シドフィルス（Ｌ。

ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、ｌ、、ユーグルテ＜　　（
Ｌ、、ｉｕｇｕｒｔｉ）などをあげることかできる。こ
れらは、乳酸桿菌の培養に通常使用される培地（たとえ
ばロゴサの培地）を用いる通常の培養法により得られた
ものでよく、また乾燥菌体であってもよいが、培１０か
ら分離された菌体は、常法によりよく洗浄しておくこと
が望ましい。

乳酸桿菌菌体の水抽出物を得るための抽出は、菌体を望
ましくは５０°Ｃ以上の熱水中に約１０〜８０Ｂ／ｍｌ
の濃度で懸濁させて行う。ｐＨは、特に調整する必要は
ないが、通常、６〜８が好ましい。有効成分の大部分を
抽出するには、上記好適条件で抽出した場合で約１０〜
６０分を要する。

抽出終了後、菌体およびその破片等からなる不溶物を除
いて得られる抽出液は、そのまま濃縮、乾燥し、本発明
の血圧降下剤として利用することができるが、透析等に
より、塩類その他の低分子量物質を除去すれば、より有
効な血圧降下剤となる。

透析処理を施した抽出物の場合、その主な成分は糖（３
７％）、タンパク質（１５％）および核酸（３２％）（
カッコ内の数値は代表的な含有量を示す）であり、収量
は、乾燥菌体１．００ｍｇ当り約１０ｍ８で゛ある。

本発明の血圧降下剤構成成分は水に易溶であるから、本
発明の血圧降下剤は容易に任意の剤形のものとすること
ができる。また、投与方法も、経口投与（舌下投与を含
む）と非経口投与（静脈内注射、点滴など）のいずれも
が可能である。

経口投与のだめの錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤など
にする場合は、製剤化にあたり一般に使用されている結
合剤、包含剤、賦形剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤等を、
必要に応して用いることができる。また、経口投与用液
体製剤の場合も、任意の補助成分を用いて内用水剤、振
とう合剤、懸濁液剤、乳剤、シロップ剤等の形態とする
ことができる。

実施例 以下、実施例を示して本発明を説明する。

実施例　１ Ｌ、カゼイ　ＹＩＴ−９０１８（＠工研条寄第６６５号
）をロゴサの液体培地（Ｊ、　Ｉｎｆｅｃｔ、　Ｄｉｓ
ｅａｓｅ、　　１１０，２５８゜１９６２）２００ｍｌ
に接種し、３７℃で２４時間培養した。

培養液を１２．ＯＯＯＸｇで２０分間遠心分離して菌体
を集め、得られた菌体を蒸留水に懸濁させて再度遠心分
離することにより洗浄した。洗浄済菌体は少量の水に懸
濁させて凍結乾燥した。

得られた乾燥菌体４００ｍｇを１０ｍ１の蒸留水に懸濁
させ、沸騰水浴中で３０分間加熱して可溶成分を抽出し
、冷却後、１２．０ＯＯｘ、）で２０分間遠心分離した
。−Ｌ清として得られた抽出成約１０ｍ１を凍結乾燥し
て、菌体水抽出物（以下、Ｌ　Ｃ−０という）５６ｍｇ
を得た。

−４＝ 別に」−記と同様にして菌体水抽出物を得、これを凍結
乾燥する前に蒸留水に対して透析した。分子量約１万以
上の成分のみからなる透析内液を凍結乾燥して得られた
粉末（以下、Ｉ＝　Ｃ−１という）は、約３０ｍｇであ
った。

実施例　２ 収縮期圧が１７０ｍｍ１１ｇ以上の雄性ＳＨＲ（１５−
１６週退会に、実施例１による抽出物・ＬＣ−１を胃ゾ
ンデを用いて投与し、その後、４８時間にわたって無麻
酔下にｔａｉｌ−ｃｕｆｆ法により収縮期圧を測定した
。対照群として、水道水１ｍｌ／］、００ｇを経口投与
したＳ　Ｉ−Ｉ　Ｒを用意し、同様にして収縮期圧を測
定した。

１、、　Ｃ−１投与効果の判定は、個々のラットについ
てＬＣ−１投与前後の収縮期圧の差を求め、その差をＬ
Ｃ−１投与群と非投与群で比較することにより行なった
。得られた結果は、を検定にて統計処理を行なった。そ
の結果は第１図に示したとおりで、１　ｍｇ／ｋｇの投
与後３〜６時間で有意な収縮期圧の低下が認められ、１
０ｍｇ／ｋｇの投与では２４時間後においても効果が認
められた。

実施例　３ Ｓ　ＨＲの加令にともなう血圧上昇に対するＬＣ−１の
長期経口投与効果を検討した。すなわち、５週令のＳＨ
Ｒ（体重８０１１０ｇ）ｉ：Ｌｃ−１を２０ｍｇ／ｋｇ
、胃ゾ゛ンデを用いて投与し、その後、１４週令に至る
まで、２回／週のスケジュールで投与を続けた。対照群
ＳＨＲには水道水のみを、同様のスケジュールで投与し
た。収縮期圧の測定は週１回、実施例２と同様の方法で
行なった。

その結果は第１表に示したとおりで、加令による血圧上
昇がＬＣ−１投与により抑制されることを確認した（第
１表には測定値の一部を省略した）。

実施例　４ 実施例３と同様にして、ＳＨＲの加令にともなう血圧上
昇に対する乳酸桿菌水抽出物司−Ｃ−０の長期経口投与
効果を検討した。

その結果の一部を第２表に示す。

第２表 実施例　５ 雄性ラット　（ＷＫＹ／ＮＣ，体重３００〜４００ｇ）
を、ペントパルビタールナトリウム４０ｍｇ／ｋＦｉ腹
腔内投与で麻酔後、背位に固定した。−側の大腿動脈に
カニユーレを挿入し、血圧トランスデユーサ（日本光電
・Ｐ２３１Ｄ）に接続して全身血圧を測定した。また、
同側の大腿静脈にカニユーレを挿入し、ここから、実施
例１による抽出物・ＬＣ−１を投与した。投与前と投与
後の平均血圧の差を個々のラットについて算出し、平均
した値を第３表に示す。

０．１　　　　　　　９．４±０．７ ０．３　　　　　　１９．３±４．９ 実施例　６ 実施例１による抽出物・ＬＣ−１の製造と同様にして、
他の乳酸桿菌からその水抽出物を得た。原料乳酸桿菌名
およびそれから得られた抽出物の名称（以下の実施例に
おいて使用）は次のとおりである。

原料乳酸桿菌　　　水抽出物名称 り、　ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ　　　　　　ＬＦ−１Ｌ、　
ｐｌａｎｔａｒｕｍ　　　　　　ＬＰ４Ｌ、ａｃｉｄｏ
ｐｈｉｌｕｓ　　　　　ＬＡ−１実施例　７ 実施例１による抽出物・ＬＣ−１および実施例６による
抽出物・ＬＰ−１、ＬＰ−１、ＬＡ−１について、マウ
スおよびラットに対する経口投与により急性毒性を試験
した。その結果は第４表のとおりであって、投与可能な
最大量を投与しても死亡例は全くなく、外わめて安全性
の高いものであることが確認された。

第４表　Ｌ　Ｄ　５ｏ　（ｇ／ｋｇ） 乳酸桿菌　マウス（Ｓｌｃ：ＩＣＲ）　　ラット　（Ｃ
ｒｊ：ＣＤ）水抽出物　　　♂ ♀　　　　　　♂　　　♀ ＬＣ−１＞８　　　＞８　　　　　　＞８　　　＞８Ｌ
Ｆ−１＞８　　　＞８　　　　　　＞８　　　＞８ＬＰ
−１＞８　　　＞８　　　　　　＞１３　　　＞８ＬＡ
−１＞８　　　＞８　　　　　、＞８　　　＞８実施例
　８ 実施例６による抽出物・ＬＦ−１、ＬＰ−１、ＬＡ−１
について、実施例２の場合と同様の方法により血圧降下
作用を調べた。すなわち、試料１ｇ／ｋｇをＳＨＲ（各
群３匹；但し対照群は６匹）に経口投与し、その前およ
び投与２４時間後における血圧を測定した。その結果を
第５表に示す。

対照群　　　１８３．１±５．６　　１８２．６±３．
２ＬＰ−１１８４，１±５．５　　１７１．２±２．９
ＬＰ−１１７９，０±３．１　　１６１．．７±２．３
実施例　９ 実施例１による抽出物・ＬＣ−１をｌｏｍｇ／ｖｉａｌ
に封入した。用時、注射用生理食塩水（局方）１ｍ１に
溶解し全量を投与する。

実施例　１０ 実施例１による抽出物・ＬＣ−１を日本薬局方により規
定されている賦形剤・乳糖と混和して１０倍散とする。

成人１人１日当りの服用量約０．１〜３ｇの内服薬とし
て使用する。

発明の効果 以上詳述したところからすでに明らかなように、本発明
の血圧降下剤は、 ■　毒性がきわめて低い（無いといってよい）；■　経
口投与と注射のいずれも可能であり、且ついずれの投与
法によっても顕著な効果を示す； ■　速効性がある； ■　効果に持続性がある； ■　きわめて安価に製造することができる；など、多く
の有利な性質を備えている。そしてこれらの特長を有す
ることにより、純薬剤的な使用に限らず、日常摂取する
食品に添加して高血圧症の予防に役立てることも可能な
、様々な用途を持つものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例２による本発明の血圧降下剤投与効果判
定試験の結果を示すグラフである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）乳酸桿菌菌体の水抽出物を有効成分とする血圧降
   下剤。
2. （２）水抽出物が透析により低分子量物質を除去された
   ものである特許請求の範囲第１項記載の血圧降下剤。