CN105031629B - Sak-hv口服控释微球及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种SAK‑HV口服控释微球，含有SAK‑HV融合蛋白和聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)，每毫克SAK‑HV口服控释微球中含SAK‑HV融合蛋白5‑30微克，所述SAK‑HV口服控释微球的粒径为1‑100μm。本发明先将含有SAK‑HV的溶液分散在含有高分子材料的有机溶剂的分散相中，之后再把乳化好的细乳分散在另外一种与之互不相溶的液体中形成稳定的W/O/W乳剂，再除去分散相中的挥发性溶媒，使骨架材料固化成微球。利用aopE‑/‑小鼠进行的药效学实验结果显示，SAK‑HV控释微球的降脂效果优于阿托伐他汀，且与阿托伐他汀相比，SAK‑HV微球对于肝脏的副作用更小，起效时间也相对较早。

Description

SAK-HV口服控释微球及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物制剂与生物医学的交叉领域，具体涉及SAK-HV口服控释微球及其制备方法及应用。
背景技术
心脑血管疾病是人类健康的第一杀手，近年来其发病率和死亡率均有逐年升高的趋势，而高血脂症是其主要病理基础之一，目前临床上针对高血脂的药物首选他汀类药物，国内针对高血脂症引起的动脉粥样硬化治疗的自主研发的生物药物很少，而蛋白类治疗高血脂的药物国内尚处于空白。因此研制出一种新型能广泛为大众接受的高效降脂类生物药物意义重大。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种SAK-HV口服控释微球，所述SAK-HV口服控释微球结合了SAK-HV融合蛋白的降脂功效和控释微球的优势，将本身只可通过注射途径起效的SAK-HV制成可经口服途径给药的SAK-HV微球，得到一种患者依从性好，降脂效果好的新型口服生物制剂。
本发明所提供的SAK-HV口服控释微球，含有SAK-HV融合蛋白和可生物降解的高分子材料。
所述SAK-HV融合蛋白为专利号ZL200610007522.X中公开的重组葡激酶衍生体。
所述SAK-HV融合蛋白的核苷酸序列如下(如序列表中序列1所示)：
AAA GGC GAT GAC GCG AGT TAT TTT GAA CCA ACA GGC CCG TAT TTG ATG GTAAAT GTG ACT GGA GTT GAT GGT AAA GGA AAT GAA TTG CTA TCC CCT CGT TAT GTC GAGTTT CCT ATT AAA CCT GGG ACT ACA CTT ACA AAA GAA AAA ATT GAA TAC TAT GTC GAATGG GCA TTA GAT GCG ACA GCA TAT CAA GAG TTT AGA GTA GTT GAA TTA GAT CCA AGCGCA AAG ATC GAA GTC ACT TAT TAT GAT AAG AAT AAG AAA AAA GAA GAA ACG AAG TCTTTC CCT ATA ACA GAA AAA GGT TTT GTT GTC CCA GAT TTA TCA GAG CAT ATT AAA AACCCT GGA TTC AAC TTA ATT ACA GCG GTT GTT ATA GAA CGT GCG AAA ATT GAA GGT CGTCGT GGT GAT GGT GGT GGT GGT TCT GGT GAT TTT GAA GAA ATT CCA GAA GAA TAT CTGCAA；
所述SAK-HV融合蛋白的氨基酸序列如下(如序列表中序列2所示)：
Lys Gly Asp Asp Ala Ser Tyr Phe Glu Pro Thr Gly Pro Tyr Leu Met ValAsn Val Thr Gly Val Asp Gly Lys Gly Asn Glu Leu Leu Ser Pro Arg Tyr Val GluPhe Pro Ile Lys Pro Gly Thr Thr Leu Thr Lys Glu Lys Ile Glu Tyr Tyr Val GluTrp Ala Leu Asp Ala Thr Ala Tyr Gln Glu Phe Arg Val Val Glu Leu Asp Pro SerAla Lys Ile Glu Val Thr Tyr Tyr Asp Lys Asn Lys Lys Lys Glu Glu Thr Lys SerPhe Pro Ile Thr Glu Lys Gly Phe Val Val Pro Asp Leu Ser Glu His Ile Lys AsnPro Gly Phe Asn Leu Ile Thr Ala Val Val Ile Glu Arg Ala Lys Ile Glu Gly ArgArg Gly Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr LeuGln。
所述可生物降解的高分子材料具体可为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。
每毫克SAK-HV口服控释微球中含SAK-HV融合蛋白(主药)5-30微克(载药量5-30μg/mg)。
所述SAK-HV口服控释微球的粒径为1-100μm，如5-55μm。
本发明所提供的SAK-HV口服控释微球，是按照包括下述步骤的方法制备得到的：
1)分别配制内水相、油相、外水相；
所述内水相为SAK-HV的PBS溶液；
所述油相为含有Span-80的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液；
所述外水相为含NaCl的聚乙烯醇水溶液；
2)将所述内水相与所述油相混合，乳化，得到W/O初乳；
3)将所述W/O初乳加入到所述外水相中，先快速搅拌10-20min，再低速搅拌过夜，使微球固化，分离，得到SAK-HV口服控释微球。
上述方法步骤1)中，所述SAK-HV水溶液中，SAK-HV的质量浓度为1-10mg/mL。
所述油相中，Span-80的质量含量为2-5wt％，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量含量为0.5-5wt％，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为1.3万-1.5万，其中，乳酸链段与羟基乙酸链段的质量比为3-1:1。
具体地，所述油相可通过下述任一种方法制备得到：向0.5-5wt％聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中加入2-5wt％的Span-80，超声乳化，即得；其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为1.3万，乳酸链段与羟基乙酸链段的质量比为75/25；
或
向0.5-4wt％聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中加入2-5wt％的Span-8，超声乳化，即得；其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为1.5万，乳酸链段与羟基乙酸链段的质量比为50/50。
所述外水相中，NaCl的质量含量为0.9wt％，聚乙烯醇的质量含量为1-4wt％。
步骤2)中，所述内水相与所述油相以体积比1：4-15(如1:5、1:10)混合。
所述乳化通过超声乳化或者膜乳化实现。
步骤3)中，所述W/O初乳与所述外水相以体积比1：4-15(如1:10)混合。
所述快速搅拌的转速为1000-5000rpm。
所述低速搅拌的转速为200-500rpm。
本发明的另一个目的是提供上述SAK-HV口服控释微球的应用。
本发明所提供的SAK-HV口服控释微球的应用是其在制备降血脂药物中的应用。
所述降血脂药物具体可为：用于治疗高脂血症的药物、用于治疗高胆固醇血症的药物、用于治疗动脉栓塞的药物或用于治疗心绞痛的药物。
本发明的技术原理为：
先将含有SAK-HV的溶液分散在含有高分子材料的有机溶剂的分散相中，之后再把乳化好的细乳分散在另外一种与之互不相溶的液体中形成稳定的W/O/W乳剂，再除去分散相中的挥发性溶媒，使骨架材料固化成微球(乳化-溶媒蒸发法emulsion solventevaporation method)。
本发明的特点是：我们制备的SAK-HV微球其药物装载量可达75％以上，药物在体外模拟实验中，SAK-HV微球基本可以全部释放，释放率在90％以上，释放后对其活性进行检测，发现SAK-HV活性降低小于10％；体外实验表明肠道给予SAK-HV后，一定时间内可在血液中检测到SAK-HV抗体；利用aopE-/-小鼠进行的药效学实验结果显示，SAK-HV控释微球的降脂效果优于阿托伐他汀，且与阿托伐他汀相比，SAK-HV微球对于肝脏的副作用更小，起效时间也相对较早。
SAK-HV微球可作为口服制剂被人体所接受，且其具有一定的缓控释作用，所以可以让药物更充分的发挥药效。口服SAK-HV微球与传统的注射用制剂相比，病人依从性更好，且可以降低药物本身的免疫原性。
所述SAK-HV控释微球是基于SAK-HV融合降脂功能而研制出来的新型高效降脂药物。
附图说明
图1为本发明实施例1中由油相①制备得到的SAK-HV微球的形貌。
图2为本发明实施例2中由油相②制备得到的SAK-HV微球的形貌。
图3为本发明SAK-HV微球的降脂效果图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的SAK-HV融合蛋白的核苷酸如序列表中序列1所示、SAK-HV融合蛋白的氨基酸序列如序列表中序列2所示。
下述实施例中所使用的油相①为2％PLGA(PLGA的分子量为1.3万，聚乳酸-乙酸75/25共聚物)的二氯甲烷溶液加入4％的Span-80通过超声乳化10min获得。
油相②为2％PLGA(PLGA的分子量为1.5万，聚乳酸-乙酸50/50共聚物)的二氯甲烷溶液加入4％的Span-80通过超声乳化10min获得。
实施例1
初乳用SAK-HV的PBS溶液与油相①通过超声乳化获得。SAK-HV溶液的浓度为3mg/ml，按1:10(水相：油相)加入油相①中，通过超声乳化和机械搅拌形成稳定的W/O的初乳，之后将初乳以初乳与PVA溶液的体积比为1:10的比例缓慢加入至2wt％的PVA(聚乙烯醇)溶液(含NaCl0.9wt％)中，在1000rpm转速下快速搅拌10min后，300rpm低速搅拌过夜，固化，离心分离，用去离子水洗涤，冷冻干燥。所得微球的SAK-HV包封率为68％，载药量为13.1μg/mg。人工胃液中2h释药36.8％，pH7.2的缓冲溶液中4h释药达90.1％。所得微球的形貌如图1所示，粒径为45μm。
实施例2
初乳用SAK-HV的PBS溶液与油相②通过超声乳化获得。SAK-HV溶液的浓度为5mg/ml，按1:10(水相：油相)加入油相②中，通过超声乳化和机械搅拌形成稳定的W/O的初乳，之后将初乳以初乳与PVA溶液的体积比为1:10的比例缓慢加入至2％的PVA(聚乙烯醇)溶液(含NaCl0.9wt％)中，在1000rpm转速下快速搅拌10min后，300rpm低速搅拌过夜，固化，离心分离，用去离子水洗涤，冷冻干燥。所得微球的SAK-HV包封率为67.3％，载药量为20.9μg/mg。人工胃液中2h释药35.8％，pH7.2的缓冲溶液中4h释药达93％。所得微球的形貌如图2所示，粒径为48μm。
实施例3
初乳用SAK-HV的PBS溶液与油相①通过超声乳化获得。SAK-HV溶液的浓度为6mg/ml，按1:10(水相：油相)加入油相①中，通过超声乳化和机械搅拌形成稳定的W/O的初乳剂，之后将初乳以初乳与PVA溶液的体积比为1:10的比例缓慢加入至2％的PVA(聚乙烯醇)溶液(含NaCl0.9wt％)中，在1000rpm转速下快速搅拌10min后，300rpm低速搅拌过夜，固化，离心分离，用去离子水洗涤，冷冻干燥。所得微球的SAK-HV包封率为76％，载药量为26.3μg/mg。人工胃液中2h释药37.8％，pH7.2的缓冲溶液中4h释药达91.5％。
实施例4
初乳用SAK-HV的PBS溶液与油相②通过膜乳化获得。SAK-HV溶液的浓度为3mg/ml，按1:10(水相：油相)与油相②混合，磁力搅拌10min后，通过SPG膜乳化设备7遍过膜(膜孔径为8-12μm)后稳定的W/O的初乳，之后将初乳以初乳与PVA溶液的体积比为1:10的比例缓慢加入至2％的PVA(聚乙烯醇)溶液(含NaCl0.9wt％)中，在3000rpm转速下快速搅拌10min后，300rpm低速搅拌过夜，固化，离心分离，用去离子水洗涤，冷冻干燥。所得微球的SAK-HV包封率为83％，载药量为21.5μg/mg。人工胃液中2h释药33.3％，PH7.2的缓冲溶液中4h释药达90.5％。
实施例5
初乳用SAK-HV的PBS溶液与油相①通过膜乳化获得。SAK-HV溶液的浓度为3mg/ml，按1:5(水相：油相)与油相①混合，磁力搅拌10min后，通过SPG膜乳化设备5遍过膜(膜孔径为8-12μm)后稳定的W/O的初乳，之后将初乳以初乳与PVA溶液的体积比为1:10的比例缓慢加入至3％的PVA(聚乙烯醇)溶液(含NaCl0.9wt％)中，在1000rpm转速下快速搅拌10min后，500rpm低速搅拌过夜，固化，离心分离，用去离子水洗涤，冷冻干燥。所得微球的SAK-HV包封率为68％，载药量为16.8μg/mg。人工胃液中2h释药35％，pH7.2的缓冲溶液中4h释药达91％。
实施例6
初乳用SAK-HV的PBS溶液与油相②通过膜乳化获得。SAK-HV溶液的浓度为6mg/ml，按1:10(水相：油相)与油相②混合，磁力搅拌15min后，通过SPG膜乳化设备5遍过膜(膜孔径为8-12μm)后稳定的W/O的初乳，之后将初乳以初乳与PVA溶液的体积比为1:10的比例缓慢加入至3％的PVA(聚乙烯醇)溶液(含NaCl0.9wt％)中，在3000rpm转速下快速搅拌15min后，300rpm低速搅拌过夜，固化，离心分离，用去离子水洗涤，冷冻干燥。所得微球的SAK-HV包封率为83％，载药量为27.3μg/mg。人工胃液中2h释药30％，PH7.2的缓冲溶液中4h释药达92％。
实施例7
初乳用SAK-HV的PBS溶液与油相②通过膜乳化获得。SAK-HV溶液的浓度为3mg/ml，按1:5(水相：油相)与油相②混合，磁力搅拌10min后，通过SPG膜乳化设备7遍过膜(膜孔径为8-12μm)后稳定的W/O的初乳，之后将初乳以初乳与PVA溶液的体积比为1:10的比例缓慢加入至3％的PVA(聚乙烯醇)水溶液(含NaCl 0.9wt％)中，在1000rpm转速下快速搅拌10min后，300rpm低速搅拌过夜，固化，离心分离，用去离子水洗涤，冷冻干燥。所得微球的SAK-HV包封率为67％，载药量为18.7μg/mg。人工胃液中2h释药26.8％，pH7.2的缓冲溶液中4h释药达89％。
动物模型
使用基因敲除的apoE-/-小鼠作为高脂模型鼠，正常饲养15周后，第16周高脂喂养一周，之后再正常饲养。
给药时采用阿托伐他汀为阳性对照药。
治疗方案和结果
SAK-HV微球药效评价结果显示，3mg/kg给予SAK-HV微球的aopE-/-小鼠血脂降低效果表明显，说明SAK-HV口服微球有一定降脂效果，能达到降脂功效(见图3)。
由图3可知：使用油相①或油相②制备的SAK-HV控释微球的均具有良好的降脂效果，且降脂效果优于阿托伐他汀。

Claims (3)

1.一种SAK-HV口服控释微球，含有SAK-HV融合蛋白和可生物降解的高分子材料；
所述SAK-HV融合蛋白的核苷酸序列如序列表中序列1所示；
所述SAK-HV融合蛋白的氨基酸序列如序列表中序列2所示；
所述可生物降解的高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
每毫克SAK-HV口服控释微球中含SAK-HV融合蛋白5-30微克；
所述SAK-HV口服控释微球的粒径为5-55μm；
制备所述的SAK-HV口服控释微球的方法，包括下述步骤：
1）分别配制内水相、油相、外水相；
所述内水相为SAK-HV PBS溶液；
所述油相为含有Span-80的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液；
所述外水相为含NaCl的聚乙烯醇水溶液；
2）将所述内水相与所述油相混合，乳化，得到W/O初乳；
3）将所述W/O初乳加入到所述外水相中，先快速搅拌10-20min，再低速搅拌过夜，使微球固化，分离，得到SAK-HV口服控释微球；
步骤1）中，所述SAK-HV PBS溶液中，SAK-HV的质量浓度为1-10mg/mL；
所述油相中，Span-80的质量含量为2-5%，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量含量为0.5-5%，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为1.3万-1.5万，其中，乳酸链段与羟基乙酸链段的质量比为3-1:1；
所述外水相中，NaCl的质量含量为0.9%，聚乙烯醇的质量含量为1-4%；
步骤2）中，所述内水相与所述油相以体积比1：4-15混合；
步骤2）中，所述乳化通过超声乳化或者膜乳化实现；
步骤3）中，所述W/O初乳与所述外水相以体积比1：4-15混合；
所述快速搅拌的转速为1000-5000rpm；
所述低速搅拌的转速为200-500rpm；
油相通过下述任一种方法制备得到：向0.5-5%聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中加入2-5%的Span-80，超声乳化，即得；其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为1.3万，乳酸链段与羟基乙酸链段的质量比为75/25；
或
向0.5-4% 聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中加入2-5%的Span-80，超声乳化，即得；其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为1.5万，乳酸链段与羟基乙酸链段的质量比为50/50。
2.权利要求1所述的SAK-HV口服控释微球在制备降血脂药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述降血脂药物为：用于治疗高脂血症的药物或用于治疗高胆固醇血症的药物。
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