CN110996925A - 可漂浮的药物微胶囊组合物 - Google Patents
可漂浮的药物微胶囊组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110996925A CN110996925A CN201880048666.0A CN201880048666A CN110996925A CN 110996925 A CN110996925 A CN 110996925A CN 201880048666 A CN201880048666 A CN 201880048666A CN 110996925 A CN110996925 A CN 110996925A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- drug
- oil
- hydrophilic
- water
- microcapsule
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 191
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 106
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 256
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 245
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 133
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical group NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 75
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims abstract description 74
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 51
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims abstract description 47
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 claims abstract description 33
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 58
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 50
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 50
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 47
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 40
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 40
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 35
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 33
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 33
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 30
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims description 30
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 27
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 26
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 23
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 21
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 claims description 20
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 20
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 20
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 10
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 claims description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 6
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 6
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 5
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 5
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 5
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 5
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 3
- FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N bromodichloromethane Chemical compound ClC(Cl)Br FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 claims description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 abstract description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 abstract 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 70
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 70
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 55
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 43
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 20
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 15
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 10
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 9
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 7
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 7
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000001530 Raman microscopy Methods 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 2
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 2
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical compound N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDNJGYSBTLOSGU-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound CCN(CC)C(=C)C(O)=O VDNJGYSBTLOSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDWYGWMSVGVBCG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C(=C)C(O)=O UDWYGWMSVGVBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSMXGKUBAXWYNH-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound CCNC(=C)C(O)=O PSMXGKUBAXWYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 description 1
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 description 1
- NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CCC1=NCCO1 NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGHFLHNVLOXEE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(methylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound CNC=C(C)C(O)=O FOGHFLHNVLOXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFVWNXQPGQOHRJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C=C CFVWNXQPGQOHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWRZIZXBOLBCON-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenamine Chemical compound NC=CC1=CC=CC=C1 UWRZIZXBOLBCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDJGOAHCVLUCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CCN(CC)C=C(C)C(O)=O ZVDJGOAHCVLUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCHBDHDMFEQMC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C=C(C)C(O)=O TYCHBDHDMFEQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUDKPHCQRWNEHI-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylamino)-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CCNC=C(C)C(O)=O LUDKPHCQRWNEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHKWFDPEASWKFQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzene-1,2-diol Chemical group OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O YHKWFDPEASWKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N Baicalein Natural products C=1C(=O)C=2C(O)=C(O)C(O)=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 FXNFHKRTJBSTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940099362 Catechol O methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000183278 Nephelium litchi Species 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- BUQLXKSONWUQAC-UHFFFAOYSA-N Parthenolide Natural products CC1C2OC(=O)C(=C)C2CCC(=C/CCC1(C)O)C BUQLXKSONWUQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001311 Poly(hydroxyethyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 1
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N amino 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)ON AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002519 antifouling agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940015301 baicalein Drugs 0.000 description 1
- UDFLTIRFTXWNJO-UHFFFAOYSA-N baicalein Chemical compound O1C2=CC(=O)C(O)=C(O)C2=C(O)C=C1C1=CC=CC=C1 UDFLTIRFTXWNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 235000021310 complex sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008396 flotation agent Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011796 hollow space material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- FLEYLGCAQDCGHN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-α-β-dehydroalanine Chemical compound CNC(=C)C(O)=O FLEYLGCAQDCGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- KTEXNACQROZXEV-PVLRGYAZSA-N parthenolide Chemical compound C1CC(/C)=C/CC[C@@]2(C)O[C@@H]2[C@H]2OC(=O)C(=C)[C@@H]21 KTEXNACQROZXEV-PVLRGYAZSA-N 0.000 description 1
- 229940069510 parthenolide Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960001109 policosanol Drugs 0.000 description 1
- 229920000740 poly(D-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000744 poly(arginines) Polymers 0.000 description 1
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- PHZLMBHDXVLRIX-UHFFFAOYSA-M potassium lactate Chemical compound [K+].CC(O)C([O-])=O PHZLMBHDXVLRIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001521 potassium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011085 potassium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001304 potassium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- MMXZSJMASHPLLR-UHFFFAOYSA-N pyrroloquinoline quinone Chemical compound C12=C(C(O)=O)C=C(C(O)=O)N=C2C(=O)C(=O)C2=C1NC(C(=O)O)=C2 MMXZSJMASHPLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 229940102127 rubidium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229930009674 sesquiterpene lactone Natural products 0.000 description 1
- 150000002107 sesquiterpene lactone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 1
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 1
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- UZNHKBFIBYXPDV-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[3-(2-methylprop-2-enoylamino)propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=C)C(=O)NCCC[N+](C)(C)C UZNHKBFIBYXPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本文公开了用于药物递送的缓释的中空核‑壳微胶囊制剂,其包括一种或多种疏水性聚合物的中空壳、分布在中空壳的内表面上的含有药物的亲水性或两亲性载体基质、漂浮剂以及任选的渗透剂,其中,该微胶囊能够在模拟消化液中漂浮24至96小时的时间。微胶囊是通过改进的双乳液(水/油/水)溶剂蒸发法制备的。微胶囊制剂可以提供缓释的递送系统用于治疗慢性疾病,诸如帕金森病、糖尿病和结核病,所有这些疾病都需要多种药物组合疗法。目的是减少给药频率和药丸负担,从而改善患者用药依从性。在具体实施方式中,中空壳是由聚L‑丙交酯(PLLA)和聚(ε‑己内酯)(PCL)的混合物形成的;并且两亲性载体基质是酪蛋白。
Description
技术领域
本发明涉及捕获一种或多种,优选多种药物的胃漂浮微胶囊及其制造方法。
背景技术
在本说明书中对显然是先前公开的文件的列出或讨论不必认为该文件是现有技术的一部分或是公知常识。
帕金森病(PD)是中枢神经系统的退行性疾病,可导致运动迟缓的不对称发作、静止性震颤、肌肉僵直和姿势不稳定。它在老年人中更常见,大多数案例发生在50岁以后。早期体征和症状可能较轻,并且最初可能没有被注意到,但是这种运动性退行性疾病的症状源于黑质——中脑区域——中多巴胺产生细胞的死亡。
尽管帕金森病的病因仍不确定,但主要的治疗是药理学方案。尽管通过药理学途径长期服用药物进行治疗无法治愈帕金森病,但确实有助于控制症状,并因此改善这些患者的日常功能。此外,研究已表明,药物可以防止患者进一步恶化并提供神经保护作用。为了取得对帕金森病理想的治疗效果,因此要求患者认真遵守处方药物治疗方案。然而,许多患者发现很难完全依从,因为其中许多是老年人,并且可能已经在服用治疗其他疾病的多种药物。这些老年患者还更有可能忘记或“错过”他们的日常用药,这是基于患者的用药不依从的主要原因。因此,需要一种减少对频繁用药的需求的改良剂型,从而改善患者用药依从性。
尽管左旋多巴(levodopa,LD)是用于治疗PD的最有效药物,但长期给药LD会导致药理学问题,左旋多巴引起的运动障碍(LID)。已被广泛接受的是LID至少部分归因于LD的短半衰期。运动障碍最常在间歇性或搏动性LD刺激期间LD血浆峰值浓度的时候发生,并因此被称为峰值剂量运动障碍。为了缓解LID,因而向大脑连续且非波动地提供LD是至关重要的。目前市场上的口服制剂不能做到这一点。已知大多数患者每天服用最多五片片剂,导致LD正弦型上升和下降,这是LID的原因。因此,提供PD药物受控释放的改良剂型将有助于缓解LID。改良剂型在理想情况下应将LD药物的剂量减少到仅一天一次,或者可能甚至更长时间一次。
用于治疗帕金森病的商业组合产品的实例包括SinemetTM、StalevoTM和RytaryTM。SinemetTM和StalevTM不是缓释制剂,并因此患者不得不每天服用最多达五次。所有这些片剂均含有活性成分LD。LD在大脑中转化为多巴胺以代替损失的多巴胺。这减少了与该疾病有关的某些症状。其他药物通常与LD协同使用,并且上述产品中含有这些中的一种或多种。例如,卡比多巴(carbidopa,CD)是芳香族氨基酸脱羧的抑制剂。恩他卡朋(entacapone,ENT)是邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制剂,其是硝基邻苯二酚结构的化合物。CD和ENT两者均协同地作用,以提高LD在大脑中转化为多巴胺的生物利用度。尽管RytaryTM具有缓释功能,但它仅含有三种PD药物中的两种,即LD/CD。
糖尿病患者也经常用多种药物进行治疗。二甲双胍(MET)是用于II型糖尿病的一线治疗剂。MET通过降低基础和餐后血糖水平两者来提高胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。为了减少与II型糖尿病相关的心血管事件(即心肌梗死)的发生率,还共同给药了其他药物。例如,非诺贝特(fenofibrate,FEN)显示出与MET具有协同作用,由于它增强治疗效果并提供心脏保护。因此,糖尿病是另一种可以使用提供多种药物受控释放的改良剂型以得到更好治疗的疾病,从而改善患者依从性和治疗效果。
结核病(TB)可以在最长达六个月的疗程中使用不同药物的组合来治疗。尽管当前的TB治疗方案可以治愈大多数患有TB的患者,但通常会因为患者没有正确服用其TB药物而显示TB治疗失败,例如,当患者未在整个治疗期间都遵循TB治疗时。没有正确接受他/她的TB药物治疗的患者也可能导致耐药TB的发生。因此,使用提供多种药物的受控释放或缓释的改良剂型/药物递送系统可以克服这些TB治疗问题中的一些。
如上文显示,存在通过药理学方案治疗的疾病,这些疾病需要患者每天服用多种药物,或者需要患者每天高频率地服用药物。因此,需要能克服一些或所有上述问题的改良药物递送系统。
发明内容
发明人惊奇地发现,包括一种或多种活性成分的缓释制剂可以有助于克服患者依从性的问题,并有助于减少与活性成分(一种或多种)的浓度超过或小于治疗浓度窗口有关的问题。因此,在本发明的第一方面,提供了用于药物递送的缓释的中空核-壳微胶囊制剂,其包括:
由一种或多种疏水性聚合物形成的具有外表面和内表面的中空壳;
分布在中空壳内表面上的亲水性或两亲性载体基质;
分布在亲水性或两亲性载体基质中的第一药物;
任选地,渗透剂;以及
漂浮剂,其中
微胶囊能够在模拟消化液中漂浮24至96小时的时间。
在本发明第一方面的实施方式中:
(A)疏水性聚合物可以选自由以下组成的组中的一种或多种:聚(L,D-乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(乙交酯)(PGA)、聚(丙交酯)(PLA)及其共聚物(例如,疏水性聚合物可以是PLLA和PCL的混合物;任选地,其中PLLA和PCL形成的混合物具有的w/w比例为5:1至1:5,诸如3:1);
(B)渗透剂可以基本上分布在中空核-壳微胶囊的中空核中;
(C)漂浮剂可以基本上分布在中空核-壳微胶囊的中空核中;
(D)亲水性或两亲性载体基质与疏水性聚合物的比例可以是1:100至1:3w/w,诸如1:50至1:8w/w,诸如1:40至1:10w/w;
(E)亲水性或两亲性载体基质可以选自由以下组成的组中的一种或多种:藻酸盐、壳聚糖、酪蛋白、淀粉、透明质酸、明胶、琼脂糖、胶原蛋白、纤维蛋白、右旋糖酐、聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG),任选地,其中亲水性或两亲性载体基质可以是酪蛋白;
(F)亲水性或两亲性载体基质可以是两亲性载体基质;
(G)漂浮剂可以是油(例如,油可以选自由以下组成的组中的一种或多种:鱼油、橄榄油、玉米油、葵花籽油、葡萄籽油、芥花油、鳄梨油和椰子油,任选地,其中漂浮剂可以选自鱼油和/或橄榄油);
(H)漂浮剂可以以微胶囊总重量的0.1至10wt%的平均量存在;
(I)微胶囊可能能够在模拟消化液中漂浮48至72小时的时间;
(J)微胶囊具有的平均直径可以为100至1,200μm,诸如200至1,000μm,诸如500至800μm,诸如600μm;
(K)第一药物可以是亲水性药物;
(L)渗透剂可以是碱金属盐或碱土金属盐,诸如,氯化钠;
(M)微胶囊还可以包括疏水性的并且分布在疏水性聚合物壳内的第二药物;
(N)微胶囊可以适用于治疗慢性病症(例如,慢性病症选自由以下组成的组中的一种或多种:帕金森病、糖尿病、结核病、中风、HIV、精神障碍、癌症、阿尔茨海默病、脂质代谢异常、狼疮、代谢综合征、高血压、慢性肾功能衰竭、炎症、肥胖、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死、胃溃疡、酒精性肝病和退行性关节炎,在特定的实施方式中,慢性病症选自由帕金森病、糖尿病和结核病组成的组。
在本发明的存在第一(亲水性)和第二(疏水性)药物的实施方式中,其中,第一药物分布在亲水性或两亲性载体基质内,且第二药物分布在疏水性聚合物壳内:
(aa)第一药物包括左旋多巴(LD)和卡比多巴(CD),并且第二药物包括恩他卡朋(ENT);
(ba)第一药物包括二甲双胍(MET),并且第二药物包括非诺贝特(FEN);或者
(ca)第一药物包括异烟肼(ISO)和乙胺丁醇(ETH),并且第二药物包括利福平(rifampicin,RIF)。
在本发明的第二方面,提供了形成如在本发明的第一方面及其任何一种实施方式中定义的用于药物递送的缓释的中空核-壳微胶囊制剂的方法,该方法包括以下步骤:
(a)提供水1/油乳液,其中
水1相包括亲水性或两亲性载体基质材料、第一药物和渗透剂,
油相包括有机溶剂、一种或多种疏水性聚合物和漂浮剂;
(b)将水1/油乳液添加到具有第一体积且pH值为2至6的水性溶液中,并在环境温度下搅拌一段时间以形成水1/油/水2乳液;
(c)向水1/油/水2乳液中加入第二体积的pH值为2至6的水性溶液,以形成最终的中间混合物;以及
(d)使最终的中间混合物经受离心力并在减压下除去有机溶剂和任选的水以形成中空核-壳微胶囊。
在本发明的第二方面的实施方式中:
(i)水1相中亲水性或两亲性载体基质材料的浓度可以为1mg/mL至100mg/mL,诸如5mg/mL至75mg/mL,诸如10至50mg/mL;
(ii)水1相中渗透物的浓度可以是0.1mg/mL至10mg/mL,诸如0.5mg/mL至5mg/mL,诸如1至2mg/mL。
(iii)油相中漂浮剂的浓度可以为0.01至2%v/v,诸如0.05至1%v/v,诸如0.1至0.3%v/v,诸如0.15至0.2%v/v;和/或
(iv)步骤(b)中的搅拌可以通过以50至2,000rpm,诸如100至1,500rpm,诸如200至1,000rpm,诸如300至750rpm,诸如400至600rpm运行的搅拌器提供;
(v)水2相的pH可以为3至5,诸如4;
(vi)水2相的水性溶液可以包括一定浓度的PVA,以提供具有的pH值为2至6,诸如3至5,诸如4的水性溶液;和/或
(vii)水2相还可以包括一定量的有机溶剂,该有机溶剂的量大于或等于所述有机溶剂在水中的溶解度;
(viii)有机溶剂与水2相的总体积与体积比例可以为3至50%v/v,诸如5至25%v/v,诸如12至20%v/v,诸如15%v/v;
(ix)有机溶剂可以选自由以下组成的组中的一种或多种:二氯甲烷、氯仿、甲苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、正癸烷、正十二烷、苄基氯、十六烷、二乙醚、乙酸乙酯、环己烷、氯甲烷、三氯乙烯(TCE)、苯、溴二氯甲烷、氯乙烯、三氯乙烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙烯酯、二氯乙烷、氯乙烷、三氯三氟乙烷、乙苯和异丙苯,任选地,其中有机溶剂是二氯甲烷;
(x)在该方法的步骤(c)中,第二水性溶液与第一水性溶液的体积与体积比例可以为1:1至10:1,诸如2:1至5:1,诸如3:1;
(xi)在该方法的步骤(c)中,第二水性溶液可以包括一定浓度的PVA,以提供具有的pH值为2至6,诸如3至5,诸如4的水性溶液;
(xii)疏水性聚合物可以选自由以下组成的组中的一种或多种:聚(L,D-乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(乙交酯)(PGA)、聚(丙交酯)(PLA)及其共聚物,任选地,其中疏水性聚合物可以是PLLA和PCL的混合物(例如,疏水性聚合物可以是具有的PLLA/PCL w/w比例为5:1至1:5,诸如3:1的PLLA和PCL的混合物);
(xiii)亲水性或两亲性载体基质材料与疏水性聚合物的比例可以为1:100至1:3w/w,诸如1:50至1:8w/w,诸如1:40至1:10w/w;
(xiv)亲水性或两亲性载体基质材料可以是两亲性载体基质材料,或者亲水性或两亲性载体基质材料选自由以下组成的组中的一种或多种:藻酸盐、壳聚糖、酪蛋白、淀粉、透明质酸、明胶、琼脂糖、胶原蛋白、纤维蛋白、右旋糖酐、聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG),任选地,其中亲水性或两亲性载体基质材料可以是酪蛋白;
(xv)漂浮剂可以是油,任选地,其中油可以选自由以下组成的组中的一种或多种:鱼油、橄榄油、玉米油、葵花籽油、葡萄籽油、芥花油、鳄梨油和椰子油,例如,漂浮剂可以选自鱼油和/或橄榄油;
(xvi)所得微胶囊具有的平均直径可以为100至1,200μm,诸如200至1,000μm,诸如500至800μm,诸如600μm;
(xvii)渗透剂可以是碱金属盐或碱土金属盐,诸如氯化钠;
(xviiii)第一药物可以是亲水性药物;
(xix)水1/油乳液的油相还可以包括疏水性的第二药物。
在本发明第二方面的实施方式中,其中第一(亲水性)药物在水1/油乳液的水1相中,并且第二(疏水性)药物在水1/油乳液的油相中:
(ab)第一药物包括左旋多巴(LD)和卡比多巴(CD),并且第二药物包括恩他卡朋(ENT);
(bb)第一药物包括二甲双胍(MET),并且第二药物包括非诺贝特(FEN);或者
(cb)第一药物包括异烟肼(ISO)和乙胺丁醇(ETH),并且第二药物包括利福平(RIF)。
在本发明的第三方面,提供了如在本发明的第一方面中描述的缓释的中空核-壳微胶囊制剂及其实施方式的任何技术上合理的组合用于在胃肠道中持续释放药物(一种或多种)的用途,任选地,其中药物(一种或多种)的释放主要发生在胃中。
在本发明的第四方面,提供了治疗慢性疾病的方法,该方法包括以下步骤:向有需要的受试者给药合适量的如在本发明的第一方面中描述的缓释的中空核-壳微胶囊制剂及其实施方式的任何技术上合理的组合。
在本发明的第五方面,提供了如在本发明的第一方面中描述的缓释的中空核-壳微胶囊制剂及其实施方式的任何技术上合理的组合在制备用于治疗慢性疾病的药物中的用途。
在本发明的第六方面,提供了用于治疗慢性疾病的如在本发明的第一方面中描述的缓释的中空核-壳微胶囊制剂及其实施方式的任何技术上合理的组合。
在本发明的第三至第六方面的实施方式中,慢性疾病选自由以下组成的组中的一种或多种:帕金森病、糖尿病、结核病、中风、HIV、精神障碍、癌症、阿尔茨海默病、脂质代谢异常、狼疮、代谢综合征、高血压、慢性肾功能衰竭、炎症、狼疮、肥胖、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死、胃溃疡、酒精性肝病和退行性关节炎。
附图说明
在下文中参考所附附图更充分地描述本公开的某些实施方式。
图1.负载有LD、CD和ENT以及盐(2mg)的(a)1%、(b)3%和(c)5%(w/v)的酪蛋白/PLLA+PCL微胶囊在模拟胃液(SGF)中0(左列)、24(中间列)和48h(右列)之后的横切面的SEM图像。第1行:样品F1;第2行:样品F2;第3行:样品F3(有关每个样品的描述,请参见表1)。
图2.封装药物的不同微胶囊(样品F1、F2、F3)在SGF中于37℃持续48h的浮力(%)(n=3)。
图3.描绘了来自样品F2(负载3%(w/v)酪蛋白的微胶囊)的含酪蛋白的中空核和PLLA/PCL壳的拉曼光谱。
图4.来自a)对照I微胶囊(0%)、b)F1(1%)、c)F2(3%)和d)F3(5%(w/v)酪蛋白/PLLA+PCL微胶囊)的左旋多巴(LD)、卡比多巴(CD)和恩他卡朋(ENT)在SGF中于37℃持续48h的释放曲线(n=5)。
图5.来自a)对照II微胶囊(0%)、b)F4(1%)、c)F5(3%)和d)F6(5%(w/v)酪蛋白/PLLA+PCL微胶囊)的二甲双胍(MET)和非诺贝特(FEN)在SGF中于37℃持续48h的释放曲线(n=5)。
图6.(似乎与图2提供的其他结果相对应)。来自a)对照III微胶囊(0%)、b)F7(1%)、c)F8(3%)和d)F9(5%(w/v)酪蛋白/PLLA+PCL微胶囊)的三种结核病药物(亲水性异烟肼(ISO)、乙胺丁醇(ETH)和疏水性利福平(RIF))在SGF中于37℃持续48h的体外释放曲线(n=5)。
图7.示出了降解的F1(1%)、F2(3%)和F3(5%(w/v)酪蛋白/PLLA+PCL微胶囊)的(a)吸水率和(b)PLLA分子量变化随温育时间变化的图(n=5)。
图8.(图1的其他结果)。来自不同酪蛋白微胶囊(酪蛋白浓度:0、1、3、5%(w/v))的三种结核病药物(亲水性异烟肼(ISO)、乙胺丁醇(ETH)和疏水性利福平(RIF))在SGF中持续4h然后在SIF中持续48h于37℃的体外释放曲线(n=5)。
图9.口服给药对照溶液和对应于左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(10/2.5/20mg/kg)的酪蛋白微胶囊之后,(a)左旋多巴、(b)卡比多巴和(c)恩他卡朋的血浆浓度。结果以平均值±SD(n=5)表示。
图10.口服给药对照溶液和对应于左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(10/2.5/20mg/kg)的酪蛋白微胶囊之后,(a)左旋多巴和(b)多巴胺的归一化大脑浓度。结果为平均值±SD(n=5)。
图11.(图7优先)来自a)对照I微胶囊(0%)、b)F1(1%)、(c)F2(3%)和(d)F3(5%(w/v)酪蛋白/PLLA+PCL微胶囊)的LD、CD和ENT在SGF中持续5h然后释放到SIF中于37℃持续48h的体外释放曲线(n=5)。
图12.(图8优先)来自a)对照II微胶囊(0%)、b)F4(1%)、(c)F5(3%)和(d)F6(5%(w/v)酪蛋白/PLLA+PCL微胶囊)的MET和FEN在SGF中持续5h然后释放到SIF中于37℃持续48h的体外释放曲线(n=5)。
具体实施方式
本发明涉及制备用于受控释放和持续释放(缓释)所封装的药剂的可口服给药的微胶囊的方法,并且还涉及所述微胶囊本身。更具体地,本发明涉及被设计成以高药物负载效率捕获多种药物并具有受控释放能力的胃漂浮的中空微胶囊,及其制备方法。利用这种递送系统,目的是减少给药频率和药丸负担,从而改善患者用药依从性。下面的实施例部分示出了可以如何使用该递送系统来释放用于治疗结核病、II型糖尿病以及更特别是帕金森病的两种或更多种(例如三种)不同药物。将受益于这种缓释药物递送系统的其他疾病的治疗的实例包括阿尔茨海默病、精神障碍、中风、HIV和狼疮,所有这些疾病都需要多种药物联合疗法。
如上所述,所公开的发明涉及微胶囊本身。因此,本文公开了用于药物递送的缓释的中空核-壳微胶囊制剂,其包括:
由一种或多种疏水性聚合物形成的具有外表面和内表面的中空壳;
分布在中空壳的内表面上的水性或两亲性载体基质;
分布在亲水性或两亲性载体基质中的第一药物;
任选地,渗透剂;以及
漂浮剂,其中
微胶囊能够在模拟消化液中漂浮24至96小时的时间。
为了避免任何疑问,出于下文中更详细描述的原因,仅渗透剂是任选的特征。所有其他组分都必须存在于微胶囊中。
上面的制剂提供了漂浮的载体制剂,其在各自适当的区室(分别为载体基质和中空壳)中捕获了亲水性和疏水性药物,从而使亲水性和疏水性封装药物能够以所需的量并且在所需的时间段内受控释放和持续释放。该制剂的目的在于将(一种或多种,特别是两种或多种)药物的所需剂量减少到仅一天一次,或者可能甚至更长时间一次。
应当理解,该制剂旨在用于口服递送一种或多种药物,并且该口服递送系统具有以下特点:
1.封装一种或多种不同的药物(例如,最多达三种或更多种不同的药物);
2.在模拟消化液(例如模拟胃液(SGF))中最长达96h(例如,24至96h,最长达48h,或者48至72小时)的优异漂浮性;
3.(多种)封装药物的受控释放和持续释放(多种);
4.可以通过几个简单的步骤很容易地制备该制剂;以及
5.该制剂可以具有提高的药物负载效率。
除上述之外,当存在多于一种药物时,本文描述的制剂可以使这些药物中的每一种都以合适的速率释放,从而对于每一种药物在受试者中获得所需的总体浓度稳态窗口。
在本文的实施方式中,词语“包括”可以被解释为需要所提到的特征,但是不限制其他特征的存在。替代地,词语“包括”也可以涉及希望仅存在列出的组分/特征的情况(例如,词语“包括”可以由短语“由……组成”或“基本上由……组成”代替)。明确地设想,较宽和较窄的解释都可以应用于本发明的所有方面和实施方式。换句话说,词语“包括”及其同义词可以由短语“由……组成”或短语“基本上由……组成”或其同义词代替,反之亦然。
当在本文中使用时,术语“中空核-壳微胶囊”是指在其核处具有中空截面的微胶囊,其中中空核可以含有一种或多种组分,无论是附着/包覆至并分布于壳的内表面上还是在核中自由移动。换言之,中空核-壳微胶囊可以类似于鸟蛋,其中附着/包覆至并分布于壳的内表面上的组分可以大致类似于蛋中的膜,而自由移动的组分可以大致类似于蛋的蛋清。应当理解,与鸟蛋的类比仅旨在增强对组分所处位置和方式的理解,而不旨在要求所描述的组分像所描述的鸟蛋中类似组分那样起作用或者看起来像所描述的鸟蛋中的类似组分。
应当理解,中空壳的“外表面”是指直接暴露于外部环境的中空壳的表面,而中空壳的“内表面”是在壳的核处限定中空空间的表面。
术语“亲水性”通常被理解为描述一种物质对水具有高亲和力。例如,亲水性材料可以是能够溶解于水、与水混合、被水润湿或吸收水的材料。根据该定义,术语“亲水性聚合物”对水性溶液具有高亲和力。
术语“疏水性”通常被理解为描述一种物质排斥水。例如,疏水性材料可以包括不溶于水、不与水混合、不被水润湿或不吸收大量水的材料。根据该定义,术语“疏水性聚合物”是指对水性溶液具有低亲和力的聚合物。
当在本文中使用时,术语“两亲性”是指材料既显示出亲水性又显示出疏水性特性。通常,此类材料必须具有至少两种区域——一种是亲水性的且一种是疏水性的,但是每种类型可以具有多于一个区域。典型的两亲性化合物包括诸如脂肪酸和脂蛋白的材料,以及具有携带亲水性和疏水性基团的嵌段的共聚物(即嵌段共聚物)。
当在本文中使用时,术语“药物”可以指可用于治疗或预防影响人类或其他动物的病症的物质。所述病症可以是疾病、疾患或生理病症。应当理解的是,药物可能不会直接影响潜在病症,但是可以用作佐剂与其他药物一起以增强另一种药物的有效性。因此,本文中的术语“药物”包括可以通过口服给药提供给受试者的所有类型的活性剂,无论是佐剂还是治疗剂。在某些实施方式中,在本文中使用术语“药物”也可以指保健品、药妆品和基于食物的营养素,如下文更详细讨论的。
术语“疏水性聚合物”是指对包括水的水性溶液具有低亲和力的聚合物。例如,疏水性聚合物可以包括不溶解于水、不与水混合或不被水润湿的聚合物。作为其他实例,疏水性聚合物还可包括不吸收大量水的聚合物。
在本发明中使用的疏水性聚合物可以是天然聚合物或合成聚合物。如本文所用,术语“天然聚合物”通常是指可以在自然界中发现的聚合材料。天然疏水性聚合物的实例包括但不限于天然橡胶和烷基化纤维素,诸如乙基纤维素。
合成疏水性聚合物的实例包括但不限于聚烯烃、聚苯乙烯、聚酯、聚酰胺、聚醚、聚砜、聚碳酸酯、聚脲、聚氨酯、聚硅氧烷、其共聚物及其混合物。
应当理解,由于本发明涉及用于向活生物体口服给药的制剂,因此疏水性聚合物优选是生物相容的。也就是说,疏水性聚合物优选是在给药后不会在受试者中引起不良副作用的材料(例如,能够与生物系统相互作用而不会引起细胞毒性、不期望的蛋白质或核酸修饰或激活不期望的免疫应答),并且更优选地,它是可以在体内降解的材料(例如,数小时、数天、数月或数年)。分解可以是例如通过水解发生,可以通过酶催化,并且可以通过微粒在体内所暴露于的条件来辅助。此类合适的疏水性聚合物的实例包括但不限于乙交酯、丙交酯、聚乳酸的低聚物,α-羟基酸(包括乳酸和乙醇酸)的聚酯,诸如聚(α-羟基)酸,包括聚乙醇酸、聚(L,D-乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)、聚L-乳酸(PLLA),以及D,L-丙交酯和乙交酯的三元共聚物;ε-己内酯和与聚酯共聚的ε-己内酯;聚内酯和聚己内酯,包括聚(己内酯)(PCL)、聚(ε-己内酯)、聚(戊内酯)和聚(γ-丁内酯);聚酸酐、聚原酸酯;聚二氧六环酮;以及其他无毒的或在体内以代谢物存在的可生物降解的聚合物。其他合适的疏水性聚合物包括但不限于聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基、聚亚烷基二醇、聚环氧烷、聚亚烷基对苯二甲酸酯、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯卤化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物、硝基纤维素、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物、乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧乙基纤维素、三醋酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚乙烯、聚丙烯、聚(对苯二甲酸乙二酯),诸如乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、聚氯乙烯、聚苯乙烯、谷蛋白(gluten)、聚酸酐、其任何共聚物及其混合物。
应当理解,可以使用单一的疏水性聚合物或多种(即2、3、4或5种)疏水性聚合物混合物来形成胶囊壳。对于多种聚合物的混合物,可以根据要通过壳获得的期望性质使用任何合适的比例,该比例可以由这种配制技术领域的技术人员容易地确定。应当理解,由于所述聚合物的不混溶性,两种或更多种聚合物之间的物理化学性质的差异可能产生孔。例如,在存在两种聚合物的情况下,一种聚合物具有的溶解度可能比另一种更高,从而形成多孔结构。另外,在本文公开的制造方法中使用渗透剂还可以使水流入核中,并且在此过程中在壳中产生孔。
在本发明的特定实施方式中,疏水性聚合物可以选自由以下组成的组中的一种或多种:聚(L,D-乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(乙交酯)(PGA)、聚(丙交酯)(PLA)及其共聚物。例如,疏水性聚合物可以是PLLA和PCL的混合物。在此类共混物的实例中,PLLA与PCL的w/w比例可以为5:1至1:5,诸如3:1。
在本发明的一般实施方式中,疏水性聚合物可以占微胶囊制剂的平均50至95wt%。例如,在本发明的其他一般实施方式中,疏水性聚合物可以占微胶囊制剂的平均60至90wt%,诸如平均75至89wt%。
亲水性载体基质是提供可以封装一种或多种药物(例如,亲水性药物)的聚合物基质的亲水性聚合物。本文可提及的亲水性聚合物包括但不限于在聚合物主链或聚合物侧链上具有胺基的聚胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、天然存在的蛋白质、聚(氧化烯氧化物)、多糖和多糖衍生物、复合糖和聚丙烯酰胺。
在聚合物主链或聚合物侧链上具有胺基的聚胺的实例包括但不限于聚-L-赖氨酸和其他带正电荷的天然或合成氨基酸的聚氨基酸或氨基酸的混合物,包括聚(D-赖氨酸)、聚(鸟氨酸)、聚(精氨酸)和聚(组氨酸),以及非肽聚胺,诸如聚(氨基苯乙烯)、聚(氨基丙烯酸酯)、聚(N-甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基丙烯酸酯)、聚(N,N-二甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N,N-二乙基氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N,N-二甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N,N-二乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亚胺)、季胺的聚合物,诸如聚(N,N,N-三甲基氨基丙烯酸氯化物)、聚(甲基丙烯酰胺丙基三甲基氯化铵)、聚(乙基噁唑啉)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)和中性聚(氨基酸),诸如聚(丝氨酸)、聚(苏氨酸)和聚(谷氨酰胺)。天然存在的蛋白质的实例包括但不限于明胶、牛血清白蛋白和卵清蛋白。复合糖的实例包括但不限于透明质酸、淀粉和琼脂糖。聚(氧化烯氧化物)的实例包括但不限于聚(环氧乙烷)和聚(乙烯醇)。天然或合成多糖和多糖衍生物的实例包括但不限于藻酸盐、壳聚糖、右旋糖酐和水溶性纤维素衍生物,诸如羟乙基纤维素和羧甲基纤维素。本文所用的“衍生物”包括具有取代基、添加化学基团(例如烷基、亚烷基)、羟基化、氧化和本领域技术人员常规进行的其他修饰的聚合物。聚丙烯酰胺的实例包括但不限于聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(羟基甲基丙烯酸乙酯)和异丙基丙烯酰胺。亲水聚合物也可以是任何生物相容的水溶性聚电解质聚合物。在一种实施方式中,可以使用聚阳离子聚合物,例如,具有作为侧基连接的质子化杂环的任何聚合物。在本发明的实施方式中可提及的特定亲水性聚合物包括但不限于:藻酸盐、壳聚糖、淀粉、透明质酸、明胶、琼脂糖、胶原蛋白、纤维蛋白、右旋糖酐、聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)。
两亲性载体基质是提供可以封装一种或多种药物(例如,亲水性药物)的聚合物基质的两亲性聚合物。在本文中可公开的两亲性聚合物包括酪蛋白,相容的亲水性和疏水性聚合物的无规共聚物或更优选嵌段共聚物(例如,来自以上公开的列表),以及已经进行了能够如此官能化的极性侧基的大量烷基化(例如,用C1至C50烷基直链或支链)的亲水性聚合物的衍生物。在本发明的实施方式中可提及的特定两亲性聚合物是酪蛋白。
应当理解,可以在本文所述的制剂中使用单一的亲水性或两亲性聚合物以形成载体基质。替代地,也可以使用包括多种(例如2、3、4或5种)亲水性和/或两亲性聚合物的混合物来形成载体基质。对于此类混合物,可以根据载体基质的期望性质使用任何合适比例的组成的亲水性和/或两亲性聚合物,该比例可以由这种配制技术领域的技术人员容易地确定。
应当理解,提供给中空核壳微胶囊的载体基质的量可以是获得所需效果的任何合适的量。考虑到这点,亲水性或两亲性载体基质与疏水性聚合物的比例可以为1:100至1:3w/w,诸如1:50至1:8w/w,诸如1:40至1:10w/w。例如,在某些实施方式中,亲水性或两亲性载体基质可以以胶囊总重量的平均1至20wt%的量存在,而疏水性聚合物可以以胶囊总重量的75至90wt%的量存在。在某些实施方式中,亲水性或两亲性载体基质可以以胶囊总重量的平均2至11wt%的量存在,而疏水性聚合物可以以胶囊总重量的79至89wt%的量存在。
应当理解,在本文引用的关于微胶囊的组分的各种重量百分比值可以以每种可能的技术上合理的组合进行组合。
不希望受理论的束缚,据信亲水性或两亲性载体基质在与通过壳扩散的水接触时膨胀,然后水使第一药物(例如一种或多种亲水性药物)能够从中空核中扩散出来,穿过壳并进入胃肠道。
在本发明的特定实施方式中,亲水性或两亲性载体基质可以是酪蛋白。与使用酪蛋白作为载体基质相关的特定优势包括通过调节周围环境的pH来改变其物理性质的能力,以及其作为食物蛋白的营养价值。另外,酪蛋白具有多种优势,诸如成本效益、无毒性和良好的生物降解性。由于酪蛋白结构由疏水性和亲水性结构域组成,因此酪蛋白还具有与小分子的良好亲和力。这种独特的结构使酪蛋白能够封装疏水性和亲水性药物两者用于持续的药物释放。
当在本文中使用时,术语“渗透剂”通常是指影响渗透的化合物或物质。渗透剂用于制造微胶囊的过程中并起吸水的作用以硬化/沉淀亲水性或两亲性载体基质。因此,在微胶囊中渗透剂可以存在也可以不存在。当存在于微胶囊中时,渗透剂可以基本上分布在中空核-壳微胶囊的中空核中。通过“基本上分布在中空核中”,是指保留在形成的微胶囊中的多数(即,大于50%、大于60%、大于70%、大于80%、大于90%,诸如从95到大于99.99%)的渗透剂可以位于微胶囊的中空核部分内。也就是说,渗透剂可以是在中空核内离散的自由运动颗粒的形式,或者其可以部分或全部封装在载体基质中(例如,它是自由运动的颗粒)。对于不在中空核内的任何渗透剂,则其全部或部分地被壳的疏水性聚合物封装。渗透剂可以是碱金属盐或碱土金属盐。可以在本文中使用的渗透剂的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、溴化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、氢氧化钠、碘化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硝酸钠、氟化钠、硫酸钠、碳酸钾、柠檬酸钾、乳酸钾、碳酸氢钾、溴化钾、氢氧化钾、碘化钾、硝酸钾、硫酸钾、氯化铯、氯化铷、氯化锂及其混合物。在各种实施方式中,渗透剂可以包括氯化钠或基本上由氯化钠组成。
当在本文中使用时,漂浮剂可以是密度比水低的任何材料(即,漂浮剂是在25℃下具有的密度小于1g/mL的材料)。在本发明中用作漂浮剂的合适类别的材料的实例是油。本文可提及的合适的油包括但不限于鱼油、橄榄油、玉米油、葵花籽油、葡萄籽油、芥花油、鳄梨油和椰子油。在本文可提及的特定实施方式中,漂浮剂可以是鱼油和/或橄榄油。漂浮剂可以基本上位于微胶囊的中空壳中。漂浮剂可以以任何合适的量存在于胶囊中,只要它为微胶囊提供一定的浮力。这样的合适的量可以包括平均量为微胶囊总重量的0.1至10wt%(例如,对于油)。
当在本文中使用时,“模拟消化液”是指提供与胃肠道的一部分类似的pH环境的流体。作为实例,模拟胃液可以具有1至3.5(例如1或1.5)的pH值以模拟胃的pH,模拟肠液可以具有2至9的pH值,这取决于正在模拟肠系统的哪个部分(例如,十二指肠具有的pH范围为2至6,空肠具有的pH范围为7至9,并且回肠具有的pH范围为7至8)。在本文可能提及的实施方式中,模拟消化液可以是具有的pH值为6.5至7.4的模拟肠液,或者,更特别地,具有的pH值为约1,诸如1至1.5的模拟胃液。
如上所述,微胶囊能够在模拟消化液中漂浮24至96小时的时间。应当理解,期望的漂浮时间可以是24小时至48小时或48小时至96小时,诸如24小时至72小时,诸如48至72小时或72小时至96小时。
通常,这样的产品可被描述为微胶囊,其包括负载酪蛋白的(或其他类似材料)核;聚合物壳;封装在负载酪蛋白的核中的亲水性药物;以及封装在聚合物壳中的疏水性药物。
应当理解,微胶囊可以是为胶囊内的药物(一种或多种)提供所需缓释曲线的任何合适的尺寸。本文可提及的微胶囊的合适尺寸(即直径)包括但不限于平均直径为100至1,200μm,诸如200至1,000μm,诸如500至800μm,诸如600μm。
如本文所提示的,第一药物可以是亲水性药物。亲水性药物是极性化合物,其具有的分配系数log P可以在﹣5.0至﹢1.0(例如﹣5.6至﹢0.75)的范围内。应当理解,术语“第一药物”可以指一种或多种(例如2、3、4种)活性成分,无论其本质上是治疗剂还是佐剂。在本发明的某些实施方式中,微胶囊还可以包括疏水性的并且分布在疏水性聚合物壳内的第二药物。疏水性药物是本质上亲脂的化合物,并且其具有的分配系数log P可以在﹢1.0至﹢10(例如﹢1.25至﹢10)的范围内。应当理解,术语“第二药物”可以指一种或多种(例如2、3、4种)活性成分,无论其本质上是治疗剂还是佐剂。
口服给药仍然被认为是给药治疗剂的优选途径,因为其低成本、易于给药且患者依从性水平高。因此,本文公开的微胶囊特别适合于这种给药途径——不仅因为它们被设计成漂浮在胃和消化道的其他区室中(例如,含有微胶囊的肠包衣胶囊可以穿过胃并在将微胶囊释放到消化液中之前到达十二指肠/空肠/回肠,然后它们可以漂浮于释放区室中)。对于慢性疾病的治疗和控制,通常需要并且通过口服途径给药具有不同亲水性(即疏水或亲水)的多种药物。本发明提供了允许由漂浮的核/壳结构微胶囊共封装并受控释放多种药物的系统,该微胶囊具有提高的药物负载效率、延长的胃停留时间和缓释/受控释放能力。
本文描述的制剂的示例性实施方式可以为分别分散在载体基质或壳内的一种或多种亲水性药物和一种或多种疏水性药物。这样的组合可以包括:
(aa)亲水性药物左旋多巴(LD)和卡比多巴(CD),以及疏水性药物恩他卡朋(ENT);
(ba)亲水性药物二甲双胍(MET)和疏水性药物非诺贝特(FEN);或者
(ca)亲水性药物异烟肼(ISO)和乙胺丁醇(ETH)以及疏水性药物利福平(RIF)。
本文公开的微胶囊的实例可以包括:负载酪蛋白的核;聚合物壳;封装在负载酪蛋白的核中的亲水性药物;以及封装在聚合物壳中的疏水性药物。
如上文所述,本文的制剂可以特别适合于协助管理/治疗受试者的慢性病症。因此,本发明还涉及:
(AA)如上文所述的缓释的中空核-壳微胶囊制剂及其实施方式的任何技术上合理的组合用于在胃肠道中持续释放药物(一种或多种)的用途,任选地,其中药物(一种或多种)的释放主要发生在胃中;
(AB)治疗慢性疾病的方法,包括以下步骤:向有需要的受试者给药合适量的如上文所述的缓释的中空核-壳微胶囊制剂;
(AC)如上文所述的在本发明第一方面中描述的缓释的中空核-壳微胶囊制剂在制备用于治疗慢性疾病的药物中的用途;以及
(AD)用于治疗慢性疾病的如上文描述的缓释的中空核-壳微胶囊制剂。
慢性病症和/或疾病(其在本文中可以互换使用)的实例包括但不限于帕金森病、糖尿病、结核病、中风、HIV、精神障碍、癌症、阿尔茨海默病、脂质代谢异常、狼疮、代谢综合征、高血压、慢性肾功能衰竭、炎症、肥胖、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死、胃溃疡、酒精性肝病和退行性关节炎。本文可能提及的特定慢性病症包括结核病,或者更特别是糖尿病(例如II型糖尿病),或者更特别是帕金森病。
为了避免疑问,在本发明的上下文中,术语“治疗”包括指对有这种治疗需要的患者的治疗性治疗或姑息治疗,以及对易感相关疾病状态的患者的预防性治疗和/或诊断。
术语“患者(patient)”和“患者(patients)”包括指哺乳动物(例如人类)患者。如本文所用,术语“受试者”或“患者”是本领域中熟知的,并且在本文中可互换地用于指哺乳动物,包括狗、猫、大鼠、小鼠、猴、牛、马、山羊、绵羊、猪、came,并且最优选人类。在一些实施方式中,受试者是有治疗需要的受试者或患有疾病或疾患的受试者。然而,在其他实施方式中,受试者可以是正常受试者。该术语不表示特定的年龄或性别。因此,旨在覆盖成年的和新生的受试者,无论是雄性还是雌性。
术语“有效量”和“合适量”及其变体是指赋予被治疗的患者治疗效果(例如足以治疗或预防疾病)的化合物的量。效果可以是客观的(即可以通过某种测试或标记物进行测量)或主观的(即受试者表示有效果或感觉到了效果)。
如上文描述的,微胶囊旨在口服给药至受试者以实现所述受试者的治疗。因此,该制剂还可以包括药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体,可以适当考虑预期的给药途径和标准药学实践来选择它们。此类药学上可接受的载体可以是对活性化合物化学惰性的,并且可以在使用条件下不具有有害的副作用或毒性。合适的药物制剂可以在例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy,19th ed.,Mack Printing Company,Easton,Pennsylvania(1995)中找到。
此外,可以由本领域技术人员使用常规技术和/或根据标准和/或公认的药学实践来常规地实现合适的制剂的制备。例如,为了易于给药,本文描述的微胶囊可以包装在片剂中,或者更特别地,包装在胶囊中(例如明胶胶囊),其中,选择所述片剂/胶囊以在递送至胃后不久释放微胶囊。
根据本发明使用的任何药物制剂中的一种或多种药物的量将取决于各种因素,诸如待治疗的病症的严重程度、待治疗的特定患者以及所使用的化合物(一种或多种)。无论如何,可以由本领域技术人员常规地确定制剂中化合物的量。
例如,固体口服组合物(诸如片剂或胶囊剂)可以含有微胶囊中0.5至20%(w/w)的活性成分(一种或多种);50至99%(w/w)的微胶囊(包括药物(一种或多种)),0至50%(w/w)的稀释剂或填充剂;0至20%(w/w)的崩解剂;0至5%(w/w)的润滑剂;0至5%(w/w)的助流剂;0至50%(w/w)的造粒剂或粘合剂;0至5%(w/w)的抗氧化剂;以及0至5%(w/w)的颜料。
应当理解,每个微胶囊中所包括的每种药物(无论是疏水性的还是亲水性的)的量将取决于所讨论药物的所需最终剂量。例如,负载到微胶囊中的每种药物(无论是疏水性的还是亲水性的)可以以胶囊总重量的0.001wt%至24wt%,诸如0.1wt%至15wt%,诸如0.5wt%至10wt%(例如0.7wt%至6wt%)的平均量存在。当胶囊含有多于一种药物时,微胶囊中所有药物的总重量百分比可以为0.001至24wt%,诸如5至15wt%,诸如8至10wt%。
根据待治疗的疾患和患者以及给药途径,可以以不同的治疗有效剂量向有需要的患者给药制剂。然而,在本发明的上下文中,给药至哺乳动物(特别是人)的剂量应该足以在合理的时间范围内在哺乳动物中产生治疗反应。本领域技术人员将认识到,除其他以外,具体剂量和组合物以及最合适的递送方案的选择还将受到以下的影响:制剂的药理特性、所治疗病症的本质和严重程度和接受者的身体状态和精神敏锐度,以及特定化合物的效力,待治疗患者的年龄、状况、体重、性别和反应,以及疾病的阶段/严重程度。
剂量还可以通过给药的时间和频率来确定。在口服或肠胃外给药的情况下,每种药物的剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg变化。
无论如何,医生或其他技术人员将能够常规地确定最适合单个患者的实际剂量。上述剂量是一般情况的示例;当然,在个别情况下,可以设定更高或更低的剂量范围,并且这也在本发明的范围之内。
应当理解,本发明旨在将用于慢性病症的剂量减少到一天一次,或者可能甚至更长时间一次。考虑到这一点,本文公开的口服微胶囊(即本发明的微胶囊)可以以相似的释放速率或(如果优选的话)以不同的释放速率为其中所含的每种药物提供受控释放。例如,当制备并使用共封装多种PD药物(即左旋多巴(LD)、卡比多巴(CD)和恩他卡朋(ENT))的胃漂浮的负载酪蛋白的中空微胶囊时,口服微胶囊可以以相似的速率提供所有三种PD药物的受控释放。
本文描述的本发明的各方面(例如上述制剂、方法和用途)可具有以下优点:在治疗本文描述的病症中,与现有技术中已知的用于治疗这些病症或其他病症的类似化合物、组合、方法(治疗)和用途相比,它们对于医师和/或患者而言可以更方便、更有效、毒性更低、具有更高的选择性、具有更大的活性范围、更有潜力、产生更低的副作用或可具有其他有用的药理特性。
应当理解,本文公开的组合物还可以适用于递送保健品、药妆品和基于食物的营养素,无论是治疗慢性病症还是其他病症。因此,在本发明的某些实施方式中,术语“药物”、“第一药物”和“第二药物”可以应用于保健品、药妆品和基于食物的营养素。在这种情况下,“第一药物”将涉及亲水性保健品、药妆品和基于食物的营养素,而第二药物将涉及疏水性保健品、药妆品和基于食物的营养素。
“保健品”是“营养(nutritional)”和“药物(pharmaceutical)”的混成词,且是指被认为对人体健康有益的食品。它还可以指存在于常见食品中的个别化学物质。许多这样的保健品是植物营养素。保健品有时被称为功能性食品。本文可能提及的合适的保健品可以是:
(a)亲水性保健品,其可以选自但不限于酚化合物(诸如,例如白藜芦醇)、槲皮素、芦丁、多酚(诸如,例如荔枝果实的Oilgonol)、儿茶素、生物活性多糖(诸如,例如活性己糖相关化合物或AHCC)、辅因子(诸如,例如吡咯并喹啉醌(PQQ))、氨基酸(诸如,例如精氨酸和谷氨酰胺)及其混合物;以及
(b)疏水性保健品,其可以选自但不限于混合类胡萝卜素、类胡萝卜素酯、姜黄色素(例如姜黄素)、甘蔗原素、水飞蓟素、黄岑素、槲皮素、植物甾醇、维生素(诸如,例如维生素E和A)、α-硫辛酸、倍半萜烯内酯(诸如,例如小白菊内酯)及其混合物。
“药妆品”也是一个混合术语,包含了通过施用通常具有治疗作用的活性成分来改善皮肤外观的概念。合适的药妆品可以包括但不限于脱皮剂、保湿剂、脱色素或前色素剂、抗糖化剂、NO合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、刺激皮肤或表皮大分子合成和/或防止其降解的药剂、刺激成纤维细胞和角质细胞增殖和/或角质细胞分化的药剂、肌肉松弛剂、减轻刺激的化合物、抗微生物剂、张紧剂、抗污染剂、自由基清除剂及其混合物。
“基于食物的营养素”是指可以从食物来源中获得的可对人体或动物身体有益的任何材料。此类材料可以包括但不限于诸如维生素A、B1、B2、B3、B6、B12、D、E、生物素、叶酸和泛酸的维生素;诸如钙、镁、硒和锌的矿物质;诸如天冬酰胺、肉碱、谷氨酰胺和丝氨酸的氨基酸;选自辅酶Q10、谷胱甘肽和半胱氨酸的抗氧化剂;或诸如硫辛酸、油酸、胆碱、肌醇、果糖、葡萄糖和胰岛素的代谢物,及其混合物。
应当理解,本文描述的组合物和用途可以应用选自标准活性药物成分(即活性治疗剂和/或佐剂)、保健品、药妆品和基于食物的营养素类别的材料。可以使用这些类别的任何合适的组合。例如,该材料可以仅含有活性药物成分,或者可以含有与保健品组合的一种或多种活性药物成分等。在本文讨论的特定实施方式中,组合物可以仅包括(或含有)活性药物成分。
应当理解,微胶囊可以通过这样的方法形成,该方法能够通过形成水1/油/水2乳液,在几个步骤中快速且方便地形成含有一种或多种药物的微胶囊。因此,提供了形成如上所定义的用于药物递送的缓释的中空核-壳微胶囊制剂的方法,包括以下步骤:
(a)提供水1/油乳液,其中
水1相包括亲水性或两亲性载体基质材料、第一药物和渗透剂,
油相包括有机溶剂、一种或多种疏水性聚合物和漂浮剂;
(b)将水1/油乳液添加到具有第一体积且pH值为2至6的水性溶液中,并在环境温度下搅拌一段时间以形成水1/油/水2乳液;
(c)向水1/油/水2乳液中加入第二体积的pH值为2至6的水性溶液,以形成最终的中间混合物;以及
(d)使最终的中间混合物经受离心力并在减压下除去有机溶剂和任选的水以形成中空核-壳微胶囊。
应当理解,可以对所得的微胶囊进行其他下游加工步骤,诸如冷冻干燥/冻干,以及形成用于口服递送的药物制剂(例如,液体、片剂或胶囊剂)的其他步骤。这些步骤可以使用本领域技术人员的公知常识来完成。
常规的悬浮药物递送系统涉及整体式系统,其中仅封装单一药物,并且这些系统通常缺乏受控释放能力。同时,药物封装效率(以wt%计)通常较低。上述方法使本文配制的微胶囊能够:
1.封装一种或多种不同的药物(例如,最多达三种或更多种不同的药物);
2.通过几个简单的步骤即可容易地生产;
3.具有提高的药物负载效率;以及
4.延长的胃停留时间和缓释/受控释放能力。
应当理解,除非另有明确说明,否则与上述用于微胶囊的组分相同的该方法的组分保持了上文提供的相同定义。例如,术语“亲水性或两亲性载体基质材料”是指上文定义的“亲水性或两亲性载体基质”。
上文提到的水1/油乳液可以通过任何合适的方法来制备以提供给上述方法的第一步骤。例如:
(IA)可以制备包括第一药物、渗透剂和亲水性或两亲性载体基质的水性溶液;
(IB)还可以制备包括有机溶剂、一种或多种疏水性聚合物以及任选地漂浮剂的油混合物;以及
(IC)然后使用标准技术将水性溶液逐滴加入到油混合物中以形成油包水(即水1/油乳液),诸如通过任何合适的方法(例如磁力搅拌、架空机械搅拌、机械振动器等)进行搅拌。如果在初始制备阶段(IB)中漂浮剂不形成油混合物的一部分,则其可以在将水性溶液添加到油混合物中的同时或之后添加。应当理解,第一药物可以是亲水性的,并且可以包括一种或多种药物(例如1、2、3、4或5种药物)。在本发明的实施方式中,当所得微胶囊中需要疏水性第二药物时,可以在将水性溶液添加到所述混合物中之前将所述第二药物添加到油混合物(IB)中。同样,第二药物可以是一种或多种药物(例如1、2、3、4或5种药物)。将会注意到,该方法方便地使第一和第二药物(当分别为亲水性和疏水性时)包含在初始的水1/油乳液的特定区室内。应当理解,搅拌可以持续任何合适的时间段以形成所需的乳液。例如,搅拌可以进行的时间段的范围为约5分钟至约12小时,诸如约15分钟至约8小时、约30分钟至约6小时、约1小时至约4小时、约3小时至约6小时、约5小时、约4小时或约3小时。在各种实施方式中,搅拌可以进行的时间段的范围为约3小时至约5小时。水1/油乳液可以在即将添加至步骤(b)之前制备,或者可以相当提前地制备,且甚至可以从一个地点运输到遥远的地点以用于所公开的方法。
水1相将含有合适量的药物以获得合适浓度的亲水性药物(一种或多种)以获得最终产品中所需量的所讨论的药物(一种或多种)。例如,每种亲水性药物在水1相中的存在量可以为0.1mg/mL至100mg/mL,诸如0.5mg/mL至40mg/mL,诸如2.5mg/mL至25mg/mL,诸如5mg/mL、10mg/mL或20mg/mL。
油相将含有合适量的药物以获得合适浓度的疏水性药物(一种或多种)以获得最终产品中所需量的所讨论的药物(一种或多种)。例如,每种疏水性药物在油相中的存在量可以为0.1mg/mL至50mg/mL,诸如0.5mg/mL至40mg/mL,诸如2.5mg/mL至30mg/mL,诸如5mg/mL至25mg/mL,诸如20mg/mL或25mg/mL。
在水1相中可以使用任何合适浓度的亲水性或两亲性载体基质材料。合适浓度的实例包括但不限于1mg/mL至100mg/mL,诸如5mg/mL至75mg/mL,诸如10至50mg/mL的浓度。应当理解,亲水性或两亲性载体基质材料的量将影响所得微胶囊的受控释放速率曲线,并且还可能影响亲水性和/或疏水性药物的药物负载效率。这是因为,如果没有核基质(即亲水性或两亲性聚合物基质),则亲水性药物(一种或多种)只能位于最终产品的疏水性胶囊壳内(如果有的话)。在制备过程的初始阶段期间将亲水性药物捕获在W1相中的同时,将W1相蒸发以形成最终制剂。如果在W1相中(或更合适的是在W1/油相的边界处)没有核基质可以在W1相蒸发期间保持住亲水性药物,则亲水性药物可能穿过疏水性聚合物基质渗出并在该蒸发步骤期间从组合物中损失。因此,较高浓度的核基质材料提高了亲水性药物的封装效率。然而,虽然增加核基质材料的浓度将会增加封装效率,但是这将增加所得组合物的质量,这可能影响组合物漂浮的能力。因此,重要的是优化组合物中核基质的浓度以获得可能达到的最佳封装效率,同时仍然保持漂浮所需时间量(如本文所讨论的)的能力。例如,如以下实施例部分中所示,增加制剂中(并因此在所得微胶囊的核中)亲水性或两亲性载体基质的量实际上可能导致捕获在微胶囊的疏水性壳中的任何疏水性药物的释放速率增加,但不一定会引起亲水性分子释放速率发生显著变化。尽管不希望受到理论的束缚,但这种可能与直觉相反的效果可能是因为核中的亲水性/两亲性聚合物可能导致水更多地流入核中,使得孔的尺寸和数量增加,并从而增加了壳中疏水性药物的释放速率。
在油相中可以使用任何合适浓度的漂浮剂。然而,期望的是,漂浮剂与有机溶剂的比例(v/v)保持尽可能低,但仍足以为所得微胶囊提供足够的浮力。油相中(例如,与有机溶剂)的漂浮剂的合适浓度的实例可以为0.01至2%v/v,诸如0.05至1%v/v,诸如0.1至0.3%v/v,诸如0.15至0.2%v/v。
任何合适的挥发性有机溶剂(在标准环境温度和压力下)都可以用作有机溶剂。合适的溶剂可以包括但不限于选自由以下组成的组中的一种或多种的有机溶剂:二氯甲烷、氯仿、甲苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、正癸烷、正十二烷、苄基氯、十六烷、二乙醚、乙酸乙酯、环己烷、氯甲烷、三氯乙烯(TCE)、苯、溴二氯甲烷、氯乙烯、三氯乙烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙烯酯、二氯乙烷、氯乙烷、三氯三氟乙烷、乙苯和异丙基苯,任选地,其中有机溶剂为二氯甲烷。
如上述方法的步骤(b)中讨论的,在适合形成水2包油包水1(水1/油/水2)乳液的条件下,将水1/油乳液加入到具有的pH为2至6的水性溶液中(例如,将水1/油乳液在合适形式的搅拌下逐滴加入到水性溶液中)。如上所述,在搅拌下的任何时间段:提供所需的水1/油/水2乳液;并允许部分有机溶剂在环境温度下蒸发,并且可以使用压力,诸如在搅拌下至少5分钟(例如,以50至2,000rpm,诸如100至1,500rpm,诸如200至1,000rpm,诸如300至750rpm,诸如400至600rpm运行的搅拌器,诸如磁力或架空机械搅拌器)。例如,搅拌可以进行的时间段的范围为约5分钟至约12小时,诸如约15分钟至约8小时、约30分钟至约6小时、约1小时至约4小时、约3小时至约6小时、约5小时、约4小时或约3小时。在各种实施方式中,搅拌可以进行的时间段的范围为约3小时至约5小时。如上所述,所用的搅拌和时间可能引起部分有机溶剂蒸发,这转而可能有助于硬化或沉淀油相中的疏水性聚合物。
应当理解,水1/油/水2乳液的形成得到水2相中的水1/油乳化液滴。这些液滴的核是水1相,其包括第一药物(如上定义)、亲水性或两亲性载体基质材料和渗透剂,而油相包括形成壳的疏水性聚合物,以及漂浮剂和第二药物(如上定义)(如果存在的话)。在存在两亲性载体基质材料的实施方式中,其可以方便地将其自身布置在水1相和油相之间的边界处。通过亲水性聚合物也可以发生类似的作用,尽管程度较小,这取决于所述亲水性聚合物的亲水性。
搅拌/搅拌速率也可能影响水1/油乳液中的水1乳液液滴的尺寸和水1/油/水2乳液中的水1/油液滴的尺寸。例如,在每个阶段中形成的乳液液滴的尺寸(以及因此所得微粒的核/壳尺寸)可能与搅拌/搅拌的速率大致成反比。
包括在水1相中的渗透剂旨在吸取来自水2相中的水,穿过油相并进入水1相中。由于水2相的pH是酸性的(即pH值为2至6,诸如3至5,诸如4),所以它可能具有沉淀或硬化周围的亲水性或两亲性载体基质材料的作用,从而有助于形成所需的中空核壳微胶囊。例如,两亲性聚合物酪蛋白可以在2至6(诸如4)的pH值下沉淀。可以在水1相中以合适的量提供渗透剂,以有利于水从水2相进入到水1相中。渗透剂的合适浓度可以是例如0.1mg/mL至10mg/mL,诸如0.5mg/mL至5mg/mL,诸如1至2mg/mL。另外,所用的渗透剂的量可能对中空核的尺寸有影响。照此,中空核的尺寸可能与所使用的渗透剂的浓度大致成正比。
用于形成水2相的水性溶液的pH可以通过任何合适的手段来实现。例如,通过将无机或有机酸添加到水相中。在本文可能提及的某些实施方式中,酸性pH值可以通过在形成水2相的水性溶液中包括聚乙烯醇来获得。例如,水2相的水性溶液包括一定浓度的PVA,以提供具有的pH值为2至6,诸如3至5,诸如4的水性溶液。PVA具有良好的亲水-亲脂平衡(HLB)值为18,廉价且无毒,使其成为用于调节pH平衡的特别有用的材料和/或用作用于制造供人或动物受试者食用的组合物的表面活性剂。
形成水2相的有机溶剂与水性溶液的总体积与体积比例可以是将导致形成水1/油/水2乳液的任何合适的值。例如,有机溶剂与水2相的总体积与体积比例可以为3至50%v/v,诸如5至25%v/v,诸如12至20%v/v,诸如15%v/v。应当理解,所选择的体积与体积比例将部分地取决于所选择的有机溶剂,因为体积与体积比例应为大于该有机溶剂在水中的溶解度的比例。在某些实施方式中,水相还可以包括大于或等于所选有机溶剂在水中的溶解度的量的所选有机溶剂,因为这将通过饱和所述步骤中的连续水相(即水2相)而在乳化步骤(b)期间降低溶剂萃取率。在本文可能讨论的某些实施方式中,二氯甲烷可以用作有机溶剂。由于二氯甲烷具有的溶解度为约2%v/v,因此油/水2比例可以设置为15%v/v或更高。另外,在上述步骤(b)中加入水1/油乳液之前,可以用二氯甲烷对形成水2相的水性溶液进行预饱和(即含有约2%v/v/二氯甲烷)。为了避免疑问,水2相的体积基于水和溶解在其中的任何其他材料(例如,PVA和已添加以使水性溶液预饱和的任何有机溶剂)的合并体积。
上述方法的步骤(c)和(d)用于加速胶囊聚合物(亲水性和疏水性两者)的沉淀速率。这通过在步骤(c)中添加第二水性溶液以及在步骤(d)中通过在离心力下使用减压以去除更多的有机溶剂来实现。在上述方法的步骤(c)中,可以添加任何合适的额外体积的水。例如,第二水性溶液与第一水性溶液的体积与体积比例可以为1:1至10:1,诸如2:1至5:1,诸如3:1。应当理解,在步骤(c)中添加的第二水性溶液可以方便地与第一溶液基本相同。例如,第二水性溶液可以包括一定浓度的PVA以提供具有的pH值为2至6,诸如3至5,诸如4的水性溶液。
当前公开的方法的一个显著特点是,即使当药物具有非常不同的极性时(即一种或多种药物是亲水性的,而一种或多种其他药物是疏水性的),也可以容易地将多于一种药物封装到所得微胶囊中。考虑到这一点,可以在简单的配制过程中将疏水性和亲水性药物两者都分布在本文公开的微胶囊的特定区室内。换言之,按照上述方法,将第一(亲水性)药物分布在中空核内的载体基质中,而将第二(疏水性)药物分布在微胶囊的疏水性壳中。因此,在本文可能提及的实施方式中,该方法允许:
(ab)亲水性药物左旋多巴(LD)和卡比多巴(CD)分布在载体基质中,且疏水性药物恩他卡朋(ENT)分布在壳中;
(bb)亲水性药物二甲双胍(MET)分布在载体基质中,且疏水性药物非诺贝特(FEN)分布在壳中;或者
(cb)亲水性药物包括异烟肼(ISO)和乙胺丁醇(ETH)分布在载体基质中,且疏水性药物利福平(RIF)分布在壳中。
在本发明的特定实施方式中,该方法可以包括:将酪蛋白溶解在蒸馏水中,使用氯化钠作为渗透物(渗透剂);将PLLA和PCL溶解在二氯甲烷中以获得PLLA/PCL聚合物溶液;将一种或多种亲水性药物(例如上述亲水性药物)溶解在酪蛋白溶液中,同时将一种或多种疏水性药物(例如上述疏水性药物)添加至PLLA/PCL聚合物溶液中;在搅拌下进一步加入鱼油的同时,将所得的酪蛋白溶液逐滴加入所得的聚合物溶液中,以形成初级的油包水(W/O)乳液;以及将W/O乳液分散在聚乙烯醇溶液中并搅拌以获得微胶囊(例如,通过应用减压和离心力)。
应当理解,所得中空核-壳微胶囊具有负载有酪蛋白的核,其中酪蛋白涂覆在中空核-壳微胶囊的腔体壁上。
专注于上面讨论的特定过程变量允许技术人员实现:
1.将疏水性和亲水性药物划分在微胶囊的不同部分(即负载有载体基质(例如涂覆有酪蛋白)的中空腔体的壁和/或疏水性聚合物壳)中的特定定位;和/或
2.通过改变使用的载体基质(例如酪蛋白)的量来控制药物释放动力学。
因此,本文描述的方法提供了通用且稳健的途径来制备可以递送多种药物同时在胃区域中提供持续时间延长的受控释放的制剂。换言之,本文公开的制造方法提供了漂浮的微胶囊,其可以同时封装并且以受控方式释放多于一种药物(例如所有三种PD药物)。该方法还提高了亲水性药物的封装效率(例如,增加载体基质材料的负载可以提高亲水性药物的封装效率)。应当理解,添加过多的亲水性/两亲性聚合物可能导致浮力降低的更致密的组合物。鉴于此,通常期望提供一定量的亲水性/两亲性聚合物,以提供增加的封装效率,同时保持足够的浮力。例如,当使用酪蛋白作为亲水性/两亲性聚合物时,酪蛋白的使用量可以足以确保微胶囊含有平均量为0.1至4.9%w/w的酪蛋白。另外,该方法还提供了极大的通用性,能够通过操纵不同的颗粒参数(即胶囊/涂覆层厚度和聚合物比例)来控制药物释放速率。与产生可漂浮的递送系统的其他方法不同,在该技术中不需要高的温度和压力。相反,只需要简单且经济的设备,诸如架空搅拌器、旋转蒸发器等。
现在将参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。
材料和方法
使用未经进一步纯化的来自牛乳的酪蛋白钠盐、聚-L-丙交酯(PLLA)(IV:2.4,Purac)、聚己内酯(PCL)(分子量10kDa,Sigma-Aldrich)和聚乙烯醇(PVA)(分子量30–70kDa,Sigma-Aldrich)。LD、CD、ENT、FEN、MET、ISO、ETH、RIF、吐温20、HCl溶液(37%v/v发烟)和乙酸购自Sigma-Aldrich(瑞士Steinheim)。二氯甲烷(DCM)和乙腈(ACN)购自TediaCo.Inc.。使用橄榄油(Pietro Coricelli)。使用的所有其他化学品和试剂均为分析纯。通过向0.02%(w/v)吐温20中添加0.1M HCl溶液来制备模拟胃液(SGF)(pH 1)。通过将pH 6.8磷酸盐缓冲液和0.02%(w/v)吐温80混合来制备模拟肠液(SIF)。
实施例
实施例1:微胶囊的制备程序
使用水-油-水(W1/O/W2)双乳化法将药物封装在酪蛋白-PLLA/PCL微胶囊中。两亲性剂酪蛋白能够封装疏水性药物和亲水性药物两者。酪蛋白是乳汁中的主要蛋白质,并且具有独特的疏水性和亲水性结构域(即两亲性)。
通过将10、30或50mg酪蛋白溶解在蒸馏水中,使用2mg的氯化钠(1mL)作为渗透剂,来制备水性酪蛋白溶液。单独地,通过将0.3g的PLLA和0.1g的PCL溶解在5mL的DCM中来制备聚合物溶液。根据目标疾病(参见下表),将特定的亲水性药物溶解在酪蛋白溶液中,而将疏水性药物溶解在PLLA/PCL溶液中。
然后在磁力搅拌下将所得酪蛋白溶液逐滴加入到聚合物溶液中,并进一步添加10μL鱼油。在磁力搅拌下,在PLLA/PCL溶液中乳化负载有药物的含酪蛋白溶液,以形成初级W/O乳液。然后使用架空搅拌器(CalframoBDC1850-220)将该乳液进一步分散到含有0.25%(w/v)水性PVA(pH 4.0,50mL)和DCM(1mL)的溶液中以形成W1/O/W2乳液。搅拌器在400rpm下运行10min以加速DCM的蒸发,并在pH 4.0下硬化酪蛋白。
将所得乳液快速添加到装有0.25%(w/v)水性PVA溶液(150mL)的圆底烧瓶中,并转移到旋转蒸发仪中,以通过快速蒸发DCM持续0.5h来固化微胶囊。然后将获得的微胶囊离心,用蒸馏水洗涤三次,并冷冻干燥以供进一步使用。
亲水性药物的释放速率可以通过改变微胶囊中的酪蛋白浓度来调节。酪蛋白浓度为10、30或50mg(或相对于初始水性溶液为1%、3%或5%w/v)。
工艺参数对微胶囊性质的影响
1.酪蛋白的浓度:可以操纵酪蛋白的浓度来控制释放速率和曲线。增加酪蛋白浓度会增加亲水性药物的药物负载效率(参见表1),并增加疏水性药物的药物释放速率(参见图4至图6)。使用不同的亲水性并特别是两亲性聚合物材料可以实现类似的效果。
2.O/W2体积比例:应保持其远高于有机溶剂在水中的溶解度。例如,二氯甲烷(DCM)在水中的溶解度为2%v/v,因此O/W2比例应设置为10%v/v或更高。
3.胶囊壳中聚合物的组成和比例:这是为了改变胶囊形态和孔隙率水平,以影响药物释放速率。例如,保持PLLA和PCL的比例为3:1。
负载药物的微胶囊的SEM图像
图1示出了所制备的微胶囊的扫描电子显微镜(SEM)图像。不管聚合物的混合比例如何,所有制备的微胶囊都是球形的,并且尺寸为约600μm。
图1还示出了微胶囊的中空结构,这有助于实现更好的漂浮性(即较低的密度),从而提供了这些微胶囊的延长的胃停留时间。通过使用旋转蒸发仪在减压下获得具有中空腔体的微胶囊,这提供了快速的溶剂萃取速率。
封装效率
为了确定药物的最佳封装效率和最佳释放曲线,将三种不同浓度的酪蛋白(1、3和5%w/v)负载到微胶囊中。当在本文使用时,提及酪蛋白的w/v百分比旨在指用于制造所得组合物的水1相中的w/v百分比。因此,上述1%w/v酪蛋白是指用于制造所得组合物的水1相含有1%w/v的酪蛋白。对针对三种目标疾病的三组药物重复此操作,因此总共制备了九个微胶囊样品。将这些样本命名为F1至F9。表1示出了样品中各种药物的封装效率随负载的酪蛋白的变化(应当理解,所列出的w/v%是指用于制备制剂的水1相中酪蛋白的w/v%)。
如下提供了用于测量每个微胶囊样品中药物量的程序。精确地称量微胶囊(10mg),并通过超声处理溶解于1ml DCM中。然后加入SGF(10mL),并使用涡旋以300rpm(n=3)进行混合。亲水性LD和CD分配在SGF中,并使用反相高效液相色谱(RP-HPLC)以100%乙酸(2%v/v)作为流动相在波长284nm处分析上清液。对于测量MET,流动相是水中的乙腈:磷酸钾缓冲液(40:60v/v),在波长252nm处。使用20mM磷酸二氢钠缓冲液和乙腈在210nm处对ISO和ETH进行共同分析。然后将ENT重新溶解于磷酸二氢钠(60%)/甲醇(40%)混合物中以沉淀聚合物。然后取上清液,并通过0.22μm注射器过滤器进行过滤。然后使用RP-HPLC以磷酸二氢钠(60%)/甲醇(40%)混合物作为流动相在波长284nm处对所得溶液进行分析。用乙腈(70%)/水(30%)在295nm处对FEN进行分析。用乙腈(60%)/磷酸二氢钾(0.075M,40%)在254nm的波长处检测RIF。应用以下公式计算封装效率:
封装效率(%)=测得的微胶囊中的药物量/所用药物的重量×100%
表1.在不同酪蛋白/PLLA+PCL微胶囊中各种药物的封装效率(%)。
从表1中清楚地看出,亲水性药物的药物负载效率随着酪蛋白浓度的增加而增加。亲水性药物为左旋多巴(LD)、卡比多巴(CD)、二甲双胍(MET)、异烟肼(ISO,Log P:-0.7)和乙胺丁醇(ETH,Log P:-0.14)。利福平是疏水性药物,具有的Log P为4.24。
浮力
通过肉眼观察检测微胶囊的浮力。只有在使用磁力搅拌器以250rpm的恒定搅拌下,在37℃的模拟胃液(SGF)(pH 1)中,在规定的测试时间(48h)之后超过90%的微胶囊仍然漂浮时,才认为样品有浮力(图2)。
已经发现,超过90%的微胶囊保持漂浮甚至最多达48小时(当停止测试时)。具体地,发现F1、F2和F3的浮力(%)分别为98%、92%和90%。
拉曼映射
为了确定聚合物在微胶囊中的定位,对作为代表性样品的负载3%(w/v)酪蛋白的微胶囊F2进行了拉曼映射。拉曼映射用于观察微胶囊内的聚合物和药物分布。将横向切片的微胶囊置于激光功率为10mW的显微物镜下。使用配备了近红外增强的深耗尽热电帕耳帖(Peltier)-冷却CCD阵列检测器和高倍率徕卡(Leica)显微镜的拉曼显微镜(NicoletTM为TM50,Thermo Scientific),以5μm的步长间隔以形成网格图来进行拉曼映射测量。用785nm近红外二极管激光器照射预先切片的微胶囊,并用物镜收集背景散射光。在200至3200cm-1的光谱范围内收集测量扫描。
拉曼映射显示,尽管在微胶囊的壳中观察到了高强度的PLLA和PCL,但酪蛋白却均匀地分布在微胶囊的核的中空腔体中(参见图3)。
实施例2:微胶囊的体外药物释放曲线
为了测验微胶囊可以提供更好的多种药物的缓释和受控释放的假说,研究了在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中单个药物从样品中的释放曲线。
方法
在SGF中进行体外释放研究48h。在某些实验中,研究在SGF中进行,然后在SIF中进行,其中在SGF和SIF中的总持续时间为48h。将每种微胶囊样品(20mg)添加到含有SGF或SIF培养基(20mL)的瓶中。SGF和SIF瓶均置于37℃旋转温育箱中。在不同的时间点,提取每个瓶中一半的培养基(10mL),并用10mL新培养基替换。时间点包括48小时内的小时间隔。通过实施例1中提到的程序,使用RP-HPLC分析所提取的培养基中的药物含量,以确定封装效率。
结果
从图4至6可以看出,SGF中亲水性药物(即LD、CD、MET、ISO、ETH)的释放速率与酪蛋白浓度无关。另一方面,封装在胶囊壳中的疏水性药物(即ENT、FEN、RIF)的释放速率随酪蛋白浓度的增加而增加。
由于漂浮的微球能够在人体中提供5h的延长的GRT,因此进行了进一步的释放研究,但是这次是在模拟胃中药物释放的环境下,基于典型的胃排空时间,然后在肠区域释放。这项研究的目的是表明(尽管不太可能)即使微胶囊进入肠,它们仍然能够提供缓释。因此,将微胶囊样品添加到SGF中持续5h,然后添加到SIF持续剩余的时间直至48h。从图8、11和12可以看出,与完全保持在SGF中的样品相比,样品显示出相对相似的释放速率。由于据报道在这项工作中使用的所有药物的胃肠吸收部位是胃和肠上段,因此在胃中缓释药物将是有利的。
吸水率
还研究了增加酪蛋白含量对微胶囊吸水率的影响。
称重微胶囊(50mg),并放入装有SGF(20mL)的玻璃瓶中。将样品在37℃轻轻摇动下温育。在预定的时间点,从瓶中收集微胶囊。为了研究吸水率,将微胶囊用蒸馏水洗涤,称重并干燥以获得干物质。在预定的时间点计算吸水率百分比,作为在时间t测定的湿微胶囊和干微胶囊的质量之差,并取作干重的百分比。一式三份进行每个实验。在30℃下使用Agilent GPC 1100系列使用折射率检测器(RID)测定微胶囊的分子量。氯仿用作溶剂,并且流速为1mL/min。根据聚合物在THF中的溶解度差异(PCL可溶于THF,而PLLA不溶于THF),通过溶解法分离微胶囊中的两种聚合物。将每种微胶囊(10mg)添加到THF(1mL)中以溶解PCL。将混合物溶液在室温下蒸发48h。将溶液中剩余的溶剂在40℃的烘箱中进一步干燥48h。并然后,将氯仿(1mL)添加至干燥的PLLA中并进行GPC分析。使用聚苯乙烯标准品(165-5000kDa)通过校准曲线计算微胶囊的分子量。
酪蛋白含量的增加会增加到微胶囊中的吸水率,从而促进疏水性药物的释放—吸水率随时间增加示于图7a中。
吸水率的增加也促进了PLLA和PCL聚合物降解(参见图7b)。
实施例3:微胶囊的体内药物释放曲线
将三种不同PD药物(即左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋)从饲喂至健康小鼠的优化的酪蛋白(3%(w/v))-微粒中释放的药代动力学与具有和微胶囊相同的药物比例的商业制剂(即对照)进行比较。
方法
将实验小鼠分为两组(对照组和F2),每组由五只动物组成。在每个实验日在用盐溶液稀释的0.6%甲基纤维素中新鲜制备对照制剂(为溶液)。随后使用饲喂注射器经口服管饲向小鼠给药200ul(对照)或300μl(丸剂)以LD:CD:ENT=10:2.5:20mg.kg-1(第1组,常规制剂)和LD:CD:ENT=10:2.5:20mg.kg-1(第2组,F2)的单剂量的药物溶液。在0.25、0.5、1、2、4、8、12、24hr的规定时间点,对小鼠实施安乐死并通过心脏穿刺以乙二胺四乙酸(EDTA)作为抗凝剂收集血液。然后将血液样品在25℃下离心(4,500rpm)10min以获得血浆。另外,收获大脑并在液氮中速冻。在通过LC/MS进一步分析之前,将样品存储于-80℃下。使用LC/MS(Ribeiro et al.,(2015).Bioanalysis,7,207-220)对血浆和大脑中的药物进行分析。使用具有Agilent 6120四极质谱仪的Agilent 1290 HPLC系统测量药物的血浆和大脑浓度。流动相由(A)0.1%(v/v)甲酸(FA)和含有0.1%(v/v)FA的ACN:MeOH(90:10,v/v)的混合物的梯度组成。
表2.(A)0.1%(v/v)甲酸和(B)ACN:MeOH(9:1,v/v)的梯度概况。
梯度洗脱列于表2。在30℃下使用XBridge C8柱(150×4.6mm;颗粒尺寸5μm)。样品的进样量(注射体积)为20μl。将血浆和脑提取液与内标物混合,并通过固相萃取进行萃取。对于LD在2至2000ng/mL,对于CD在2至400ng/mL,以及对于ENT在5至3000ng/mL的范围内,校准曲线是线性的。
药物血浆浓度
图9示出了基于血浆中的各个药物浓度,当与对照相比时,酪蛋白-微粒示出了所有三种PD药物(即左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋)的缓释。这些结果证实了基于微胶囊的递送系统的缓释能力,并延长了药物在体内的作用。
在下表3中反映了每种药物的药代动力学数据。数据表明,左旋多巴的平均停留时间(MRT)从2.6hr增加到10.1hr——增加到~4倍。观察到左旋多巴的生物利用度(AUC)增加到2.8倍。
左旋多巴和多巴胺的大脑浓度
图10示出了与对照相比观察到饲喂了负载药物的酪蛋白微胶囊的小鼠的多巴胺的长时间升高。这证实了由于左旋多巴的更高生物利用度,在小鼠的大脑中左旋多巴转化为多巴胺。这验证了该递送系统在以下方面的有效性:
1.PD药物的控制释放和缓释。
2.使PD药物的MRT和生物利用度增加。
3.将左旋多巴转化成多巴胺,如在小鼠大脑中多巴胺的长时间高水平所示。
Claims (37)
1.一种用于药物递送的缓释的中空核-壳微胶囊制剂,包括:
由一种或多种疏水性聚合物形成的具有外表面和内表面的中空壳;
分布在所述中空壳的内表面上的亲水性或两亲性载体基质;
分布在所述亲水性或两亲性载体基质中的第一药物;
任选地,渗透剂;以及
漂浮剂,其中
所述微胶囊能够在模拟消化液中漂浮24至96小时的时间。
2.根据权利要求1所述的微胶囊,其中,所述疏水性聚合物选自由以下组成的组中的一种或多种:聚(L,D-乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(乙交酯)(PGA)、聚(丙交酯)(PLA)及其共聚物。
3.根据权利要求2所述的微胶囊,其中,所述疏水性聚合物是PLLA和PCL的混合物,任选地,其中PLLA和PCL形成的混合物具有的w/w比例为5:1至1:5,诸如3:1。
4.根据前述权利要求中任一项所述的微胶囊,其中:
所述渗透剂基本上分布在所述中空核-壳微胶囊的中空核中;和/或
所述漂浮剂基本上分布在所述中空核-壳微胶囊的中空核中。
5.根据前述权利要求中任一项所述的微胶囊,其中,所述亲水性或两亲性载体基质与所述疏水性聚合物的比例为1:100至1:3w/w,诸如1:50至1:8w/w,诸如1:40至1:10w/w。
6.根据前述权利要求中任一项所述的微胶囊,其中,所述亲水性或两亲性载体基质选自由以下组成的组中的一种或多种:藻酸盐、壳聚糖、酪蛋白、淀粉、透明质酸、明胶、琼脂糖、胶原蛋白、纤维蛋白、右旋糖酐、聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)。
7.根据权利要求6所述的微胶囊,其中,所述亲水性或两亲性载体基质是酪蛋白。
8.根据前述权利要求中任一项所述的微胶囊,其中,所述亲水性或两亲性载体基质是两亲性载体基质。
9.根据前述权利要求中任一项所述的微胶囊,其中,所述漂浮剂是油。
10.根据权利要求9所述的微胶囊,其中,所述油选自由以下组成的组中的一种或多种:鱼油、橄榄油、玉米油、葵花籽油、葡萄籽油、芥花油、鳄梨油和椰子油,任选地,其中所述漂浮剂选自鱼油和/或橄榄油。
11.根据前述权利要求中任一项所述的微胶囊,其中,所述漂浮剂以所述微胶囊总重量的0.1至10wt%的平均量存在。
12.根据前述权利要求中任一项所述的微胶囊,其中,所述微胶囊能够在模拟消化液中漂浮48至72小时的时间。
13.根据前述权利要求中任一项所述的微胶囊,其中,所述微胶囊具有的平均直径为100至1,200μm,诸如200至1,000μm,诸如500至800μm,诸如600μm。
14.根据前述权利要求中任一项所述的微胶囊,其中,所述第一药物是亲水性药物,和/或所述渗透剂是碱金属盐或碱土金属盐,诸如氯化钠。
15.根据前述权利要求中任一项所述的微胶囊,其中,所述微胶囊还包括疏水性的且分布在所述疏水性聚合物壳内的第二药物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的微胶囊,其中,所述微胶囊适合用于治疗慢性病症。
17.根据权利要求16所述的微胶囊,其中,所述慢性病症选自由以下组成的组中的一种或多种:帕金森病、糖尿病、结核病、中风、HIV、精神障碍、癌症、阿尔茨海默病、脂质代谢异常、狼疮、代谢综合征、高血压、慢性肾功能衰竭、炎症、肥胖、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死、胃溃疡、酒精性肝病和退行性关节炎。
18.根据权利要求17所述的微胶囊,其中,所述慢性病症选自由帕金森病、糖尿病和结核病组成的组。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的微胶囊,其中:
(aa)所述第一药物包括左旋多巴(LD)和卡比多巴(CD),并且所述第二药物包括恩他卡朋(ENT);
(ba)所述第一药物包括二甲双胍(MET),并且所述第二药物包括非诺贝特(FEN);或者
(ca)所述第一药物包括异烟肼(ISO)和乙胺丁醇(ETH),并且所述第二药物包括利福平(RIF)。
20.一种形成如权利要求1至19中任一项所限定的用于药物递送的缓释的中空核-壳微胶囊制剂的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)提供水1/油乳液,其中
所述水1相包括亲水性或两亲性载体基质材料、第一药物和渗透剂,
所述油相包括有机溶剂、一种或多种疏水性聚合物和漂浮剂;
(b)将所述水1/油乳液添加到具有第一体积且pH值为2至6的水性溶液中,并在环境温度下搅拌一段时间以形成水1/油/水2乳液;
(c)向所述水1/油/水2乳液中加入第二体积的pH值为2至6的水性溶液,以形成最终的中间混合物;以及
(d)使所述最终的中间混合物经受离心力并在减压下除去有机溶剂和任选的水以形成所述中空核-壳微胶囊。
21.根据权利要求20所述的方法,其中:
(i)所述水1相中的亲水性或两亲性载体基质材料的浓度为1mg/mL至100mg/mL,诸如5mg/mL至75mg/mL,诸如10至50mg/mL;和/或
(ii)所述水1相中的渗透剂的浓度为0.1mg/mL至10mg/mL,诸如0.5mg/mL至5mg/mL,诸如1至2mg/mL;和/或
(iii)所述油相中漂浮剂的浓度为0.01至2%v/v,诸如0.05至1%v/v,诸如0.1至0.3%v/v,诸如0.15至0.2%v/v;和/或
(iv)步骤(b)中的所述搅拌可以通过以50至2,000rpm,诸如100至1,500rpm,诸如200至1,000rpm,诸如300至750rpm,诸如400至600rpm运行的搅拌器提供;和/或
(v)所述水2相的pH为2至6,诸如3至5,诸如4;和/或
(vi)所述水2相的水性溶液包括一定浓度的PVA,以提供具有pH值为2至6,诸如3至5,诸如4的水性溶液;和/或
(vii)所述水2相还包括有机溶剂,所述有机溶剂的量大于或等于所述有机溶剂在水中的溶解度;和/或
(viii)所述有机溶剂与所述水2相的总体积与体积比例为3至50%v/v,诸如5至25%v/v,诸如12至20%v/v,诸如15%v/v;和/或
(ix)所述有机溶剂选自由以下组成的组中的一种或多种:二氯甲烷、氯仿、甲苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、正癸烷、正十二烷、苄基氯、十六烷、二乙醚、乙酸乙酯、环己烷、氯甲烷、三氯乙烯(TCE)、苯、溴二氯甲烷、氯乙烯、三氯乙烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙烯酯、二氯乙烷、氯乙烷、三氯三氟乙烷、乙苯和异丙苯,任选地,其中所述有机溶剂是二氯甲烷。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法,其中,在所述方法的步骤(c)中:
(ia)所述第二水性溶液与所述第一水性溶液的体积与体积比例为1:1至10:1,诸如2:1至5:1,诸如3:1;和/或
(ib)所述第二水性溶液包括一定浓度的PVA,以提供具有的pH值为2至6,诸如3至5,诸如4的水性溶液。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法,其中,所述疏水性聚合物选自由以下组成的组中的一种或多种:聚(L,D-乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(乙交酯)(PGA)、聚(丙交酯)(PLA)及其共聚物,任选地,其中所述疏水性聚合物为PLLA和PCL的混合物。
24.根据权利要求23所述的方法,其中,所述疏水性聚合物是具有的PLLA/PCL w/w比例为5:1至1:5,诸如3:1的PLLA和PCL的混合物。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法,其中,所述亲水性或两亲性载体基质材料与所述疏水性聚合物的比例为1:100至1:3w/w,诸如1:50至1:8w/w,诸如1:40至1:10w/w。
26.根据权利要求20至25中任一项所述的方法,其中,所述亲水性或两亲性载体基质材料选自由以下组成的组中的一种或多种:藻酸盐、壳聚糖、酪蛋白、淀粉、透明质酸、明胶、琼脂糖、胶原蛋白、纤维蛋白、右旋糖酐、聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)。
27.根据权利要求26所述的方法,其中,所述亲水性或两亲性载体基质材料是酪蛋白。
28.根据权利要求20至27中任一项所述的方法,其中,所述亲水性或两亲性载体基质材料是两亲性载体基质材料。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的方法,其中:
(ai)所述漂浮剂是油,任选地,其中所述油选自由以下组成的组中的一种或多种:鱼油、橄榄油、玉米油、葵花籽油、葡萄籽油、芥花油、鳄梨油和椰子油,例如,所述漂浮剂选自鱼油和/或橄榄油;和/或
(aii)所得微胶囊具有的平均直径为100至1,200μm,诸如200至1,000μm,诸如500至800μm,诸如600μm;和/或
(aiii)所述渗透剂是碱金属盐或碱土金属盐,诸如氯化钠。
30.根据权利要求20至29中任一项所述的方法,其中,所述第一药物是亲水性药物。
31.根据权利要求20至30中任一项所述的方法,其中,所述水1/油乳液的油相还包括疏水性的第二药物。
32.根据权利要求31所述的方法,其中:
(ab)所述第一药物包括左旋多巴(LD)和卡比多巴(CD),并且所述第二药物包括恩他卡朋(ENT);
(bb)所述第一药物包括二甲双胍(MET),并且所述第二药物包括非诺贝特(FEN);或者
(cb)所述第一药物包括异烟肼(ISO)和乙胺丁醇(ETH),并且所述第二药物包括利福平(RIF)。
33.如权利要求1至19中任一项所述的缓释的中空核-壳微胶囊制剂用于在胃肠道中持续释放一种或多种药物的用途,任选地,其中所述一种或多种药物的释放主要发生在胃中。
34.一种治疗慢性疾病的方法,所述方法包括以下步骤:向有需要的受试者给药合适量的如权利要求1至19中任一项所述的缓释的中空核-壳微胶囊制剂。
35.如权利要求1至19中任一项所述的缓释的中空核-壳微胶囊制剂在制备用于治疗慢性疾病的药物中的用途。
36.如权利要求1至19中任一项所述的缓释的中空核-壳微胶囊制剂,用于治疗慢性疾病的用途。
37.根据权利要求34所述的方法、根据权利要求35所述的用途以及根据权利要求36所述的用于所述用途的制剂,其中,所述慢性疾病选自由以下组成的组中的一种或多种:帕金森病、糖尿病、结核病、中风、HIV、精神障碍、癌症、阿尔茨海默病、脂质代谢异常、狼疮、代谢综合征、高血压、慢性肾功能衰竭、炎症、狼疮、肥胖、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死、胃溃疡、酒精性肝病和退行性关节炎。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SG10201706305X | 2017-08-02 | ||
SG10201706305X | 2017-08-02 | ||
PCT/SG2018/050394 WO2019027372A1 (en) | 2017-08-02 | 2018-08-02 | FLOATABLE PHARMACEUTICAL MICROCAPSULE COMPOSITION |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110996925A true CN110996925A (zh) | 2020-04-10 |
Family
ID=65234054
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880048666.0A Pending CN110996925A (zh) | 2017-08-02 | 2018-08-02 | 可漂浮的药物微胶囊组合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200163896A1 (zh) |
EP (1) | EP3661489A4 (zh) |
CN (1) | CN110996925A (zh) |
WO (1) | WO2019027372A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112245399A (zh) * | 2020-10-29 | 2021-01-22 | 西南医科大学 | 一种二氢杨梅素胃漂浮丸剂及其制备方法 |
CN113230036A (zh) * | 2021-04-15 | 2021-08-10 | 杭州千岛湖天鑫有限公司 | 一种沙棘油缓释尿不湿 |
CN115252572A (zh) * | 2022-08-30 | 2022-11-01 | 南通华山药业有限公司 | 一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法 |
CN116515172A (zh) * | 2023-04-27 | 2023-08-01 | 道恩周氏(青岛)复合包装材料有限公司 | 高阻隔双面热封再生纤维素膜及其制备方法及复合包装物 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021176360A1 (en) * | 2020-03-02 | 2021-09-10 | Craft Health Pte Ltd | Oral dosage forms for extended drug release |
CN113855647B (zh) * | 2021-10-29 | 2023-08-18 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种奥美拉唑微球壳核肠溶胶囊及其制备工艺 |
CN114192079B (zh) * | 2021-12-13 | 2022-09-30 | 广州光驭超材料有限公司 | 一种磁性中空聚合物微球及其制备方法和应用 |
CN116952856B (zh) * | 2023-07-25 | 2024-03-26 | 广州新征程生物科技有限公司天津分公司 | 一种基于大数据的胚胎素丸剂含量高精度检测系统 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1295467A (zh) * | 1998-03-19 | 2001-05-16 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 高溶解性药物的双相控释递送系统和方法 |
CN1593412A (zh) * | 2004-06-30 | 2005-03-16 | 天津大学 | 载尼莫地平药物的漂浮缓释微囊的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2014000517A (es) * | 2011-07-14 | 2014-07-24 | Apet Holding B V | Composiciones de nicotinamida y el uso terapeutico de las mismas. |
SG11201404038PA (en) * | 2012-02-06 | 2014-08-28 | Univ Nanyang Tech | Methods of manufacturing core-shell microparticles, and microparticles formed thereof |
US9381163B2 (en) * | 2012-08-16 | 2016-07-05 | Nanyang Technological University | Floating capsules encapsulating particles loaded with one or more drugs |
CN106309408B (zh) * | 2016-11-11 | 2019-06-14 | 陕西科技大学 | 酪素基SiO2双载药复合微胶囊及其制备方法 |
-
2018
- 2018-08-02 WO PCT/SG2018/050394 patent/WO2019027372A1/en unknown
- 2018-08-02 EP EP18841468.4A patent/EP3661489A4/en not_active Withdrawn
- 2018-08-02 US US16/635,310 patent/US20200163896A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-02 CN CN201880048666.0A patent/CN110996925A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1295467A (zh) * | 1998-03-19 | 2001-05-16 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 高溶解性药物的双相控释递送系统和方法 |
CN1593412A (zh) * | 2004-06-30 | 2005-03-16 | 天津大学 | 载尼莫地平药物的漂浮缓释微囊的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JONG-SUEP BAEK ET AL: "Multi-Drug-Loaded Microcapsules with Controlled Release for Management of Parkinson’s Disease", 《SMALL》 * |
LEE WEI LI ET AL: "Modulating Drug Release from Gastric-Floating Microcapsules through Spray-Coating Layers", 《PLOS ONE》 * |
杨明 等: "《药剂学》", 31 August 2014 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112245399A (zh) * | 2020-10-29 | 2021-01-22 | 西南医科大学 | 一种二氢杨梅素胃漂浮丸剂及其制备方法 |
CN112245399B (zh) * | 2020-10-29 | 2023-02-28 | 西南医科大学 | 一种二氢杨梅素胃漂浮丸剂及其制备方法 |
CN113230036A (zh) * | 2021-04-15 | 2021-08-10 | 杭州千岛湖天鑫有限公司 | 一种沙棘油缓释尿不湿 |
CN113230036B (zh) * | 2021-04-15 | 2022-10-14 | 杭州千岛湖天鑫有限公司 | 一种沙棘油缓释尿不湿 |
CN115252572A (zh) * | 2022-08-30 | 2022-11-01 | 南通华山药业有限公司 | 一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法 |
CN115252572B (zh) * | 2022-08-30 | 2024-03-29 | 南通华山药业有限公司 | 一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法 |
CN116515172A (zh) * | 2023-04-27 | 2023-08-01 | 道恩周氏(青岛)复合包装材料有限公司 | 高阻隔双面热封再生纤维素膜及其制备方法及复合包装物 |
CN116515172B (zh) * | 2023-04-27 | 2023-11-24 | 道恩周氏(青岛)复合包装材料有限公司 | 高阻隔双面热封再生纤维素膜及其制备方法及复合包装物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019027372A1 (en) | 2019-02-07 |
US20200163896A1 (en) | 2020-05-28 |
EP3661489A1 (en) | 2020-06-10 |
EP3661489A4 (en) | 2021-08-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110996925A (zh) | 可漂浮的药物微胶囊组合物 | |
Fonte et al. | Stability study perspective of the effect of freeze-drying using cryoprotectants on the structure of insulin loaded into PLGA nanoparticles | |
Wang et al. | Encapsulation and release of doxycycline from electrospray-generated PLGA microspheres: Effect of polymer end groups | |
US20170042834A1 (en) | Ion channel activators and methods of use | |
CN112638369A (zh) | 固体自乳化药物组合物 | |
CN101658494B (zh) | 一种石杉碱甲固体脂质纳米粒及其制备方法 | |
KR20190026648A (ko) | 선택적 위장관 전달을 위한 조성물 및 방법 | |
Yang et al. | Preparation, characterization and in vivo evaluation of pH‐sensitive oral insulin‐loaded poly (lactic‐co‐glycolicacid) nanoparticles | |
JP2024010233A (ja) | リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法 | |
Shukla et al. | Chitosan coated alginate micro particles for the oral delivery of antifilarial drugs and combinations for intervention in Brugia malayi induced lymphatic filariasis | |
CN1263446C (zh) | 自乳化脂质基质(selm) | |
AU2016228941B2 (en) | Drug delivery composition comprising polymer-lipid hybrid microparticles | |
KR20170097601A (ko) | 생물활성, 나노입자포집된 항산화제의 운반 | |
US20170112775A1 (en) | Situ self-assembling pro-nanoparticle compositions and methods of preparation and use thereof | |
US20190105397A1 (en) | High-strength oral taxane compositions and methods | |
Rani et al. | pH-influenced self-assembled stealth nanoscaffolds encapsulating memantine for treatment of Alzheimer’s disease | |
CN100336507C (zh) | 尼莫地平新型纳米脂质体、其前体冻干物及其制备方法 | |
Prakash et al. | Development, characterization and toxicity evaluation of nanoparticles of andrographolide | |
US20160166513A1 (en) | Nanoparticles and Methods of Producing the Same | |
Shenoy et al. | Poly (DL-lactide-co-glycolide) microporous microsphere-based depot formulation of a peptide-like antineoplastic agent | |
Breuer et al. | Glossary of terms related to pharmaceutics (IUPAC Recommendations 2009) | |
Das et al. | Microcapsules: an emerging tool for delivery of antidiabetic drugs | |
İmamoğlu et al. | Effect of surfactant types and concentrations on levofloxacin-loaded PLGA microparticles for pulmonary delivery--An in vitro study. | |
Kumar et al. | Preparation and characterization of diltiazem nanocapsules: Influence of various polymers | |
Buracas | Water-in-oil-in-water emulsions of biopharmaceuticals for administration by injection |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200410 |