CN1741793A - 高可溶性药物的控制释放 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于在水中高度可溶的药物或其它药物的系统递送的持续释放制剂。还公开了用于给药的药物和装置的给药方法。具体地，本发明公开了治疗青光眼的持续释放制剂，其包括用于该制剂给药的方法和装置。

Description

高可溶性药物的控制释放
发明背景
已经开发了多种装置用于药物在生物机体内的长时间局部释放。这种装置的优点在于在需要活性化合物发挥活性的位置提供高浓度的活性化合物、而保持同一药物的低的系统浓度。在活性化合物有毒性的情况中，如药物为甾族或抗肿瘤化合物时，保持低的系统浓度非常重要。同样，当在或接近安全剂量范围时才能有效治疗疾病状态的情况中，保持药物高的局部浓度很重要。
已经开发了以单一剂量递送化合物并提供这种化合物的控制递送的可植入的药物组合物。具体地，在美国专利6,051,576中，Ashton等人描述了将两个或多个药物化合物(母体药物)共价连接形成在单个的生物流体中具有相对低溶解度的化合物的药物化合物，而在pH7.4或附近的pH溶解时迅速水解形成母体化合物。因此，Ashton等人的化合物能够提供高的母体药物的局部浓度而保持低的系统浓度。
尽管有目前的递送高局部浓度的能力，仍需要用于容易地溶解于生理流体中的药物的、提供局部持续释放给药的改善的装置。许多治疗药物最容易以高度溶解于水的盐的形式得到，因此，通常不适用于通过常用的持续释放系统的制剂和给药。
发明概述
本发明制备了具有包含治疗有效量的至少一种药物的内核和覆盖内核的至少一部分的外部聚合物表层的持续释放制剂。在某些实施方案中，药物为在水溶液中具有至多约10mg/ml的溶解度的游离碱。在其它实施方案中，药物为在水溶液中具有至多约10mg/ml的溶解度的电中性的质子化酸。还描述了本发明的其它实施方案，其包括用于递送持续释放制剂的装置和方法。具体地，描述了治疗青光眼的方法。
附图说明
图1表示清蛋白从涂布有D，L-丙交酯乙交酯共聚物和聚乙二醇的装置的释放图形。
图2表示清蛋白从涂布有聚乙二醇的装置的释放图形。
发明详述
本发明提供用于在水中高度可溶(如本文中定义的)的药物或其它药物的系统递送的持续释放制剂和装置。当以游离碱或质子化酸的形式提供时，这种药物可适用于持续释放治疗制剂中，以及用于递送该制剂的方法和装置中。
在本发明的优选实施方案中，药物为作为例如疏水性粘稠的油状物形式提供的游离碱。如本文中使用的，术语“游离碱”是指如果将药物溶于水中时，具有主要以质子化(盐)形式存在的碱性氮部分的药物。游离碱的共轭酸的pKa大于约4并小于约14，优选大于约5并小于约12。非限制性地，典型地包括碱性氮的部分为胺、肼、苯胺、吡啶、脒、和胍。
在其它实施方案中，药物为质子化酸。如本文中使用的，术语“质子化酸”是指具有能够在水溶液中去质子化形成盐的部分的药物，其中该部分的pKa大于约4但小于约14，优选大于约5但小于约12。非限制性地，示例性的酸性部分包括羧化物、磷酸化物、磺酰胺、硫醇、咪唑、和酰亚胺。
优选盐形式(如质子化酸的未质子化形式、和游离碱的质子化形式)的药物高度溶于水，其中优选药物本身如质子化酸或游离碱在水中具有低溶解度。
如本文中讨论的，游离碱形式的药物称为“不带电荷的”或“电中性的”形式；当质子化时，该药物称为“带电荷的”、“质子化的”或“盐”的形式。类似地，质子化酸形式的药物称为“不带电荷的”或“电中性的”形式，在其去质子化形式中，这种药物称为“带电荷的”、“去质子化的”或“盐”的形式。
药物的至少一部分被结合到生物相容的(即生物学允许的)聚合物媒介物中，所述聚合物媒介物在本文中也称为聚合物表层、管、或涂层。在某些实施方案中，药物作为分散在聚合物媒介物内部的多个粒子存在。在这种情况中，优选药物在聚合物媒介物中相对不溶，然而，药物可能具有相对于聚合物媒介物为有限的溶解系数，并仍在本发明的范围之内。无论如何，聚合物媒介物中的药物的溶解度应使得药物的一部分分散在聚合物媒介物中，而其余的药物继续以基本上粒子形式存在。
在某些实施方案中，优选聚合物媒介物为相对非极性的或疏水性的聚合物，其起到作为用于相对疏水性药物的良溶剂的作用。在这种情况下，聚合物媒介物中的药物的溶解度应使得药物充分地溶解在聚合物媒介物中、均匀地分布在聚合物媒介物中。
不希望束缚于任何具体的机制，期望当游离碱从内核扩散出来并在生理流体中质子化时，在给定的生理学位置发生游离碱药物的释放。在质子化时，药物溶解于环境流体中。在使用质子化酸的实施方案中，期望当酸从内核扩散出来并在生理流体中去质子化、从而使药物迅速溶解到流体中时发生药物的释放。在任一个实施方案中，期望更多地通过药物的离子化速率(如游离碱的质子化速率或质子化酸的去质子化速率)而不是通过药物从内核的扩散速率或带电荷的所释放药物在紧邻的环境流体中的溶解速率控制药物的释放速率。
在某些实施方案中，可使媒介物或涂层与药物作为基本上的均相体系，其通过将一种或多种适当的单体和适当的药物混合、然后使单体聚合形成聚合物系统而形成。在这种方法中，药物溶解或分散在聚合物中。在其它实施方案中，将药物混合在液态聚合物或聚合物分散体中、然后进一步处理聚合物以形成本发明的涂层。适当的进一步处理可包括与适当的交联剂交联、将液态聚合物或聚合物分散体进一步聚合、与适当的单体的共聚、与适当的聚合物嵌段的嵌段共聚。进一步处理使药物截留在聚合物中，使得药物悬浮或分散在聚合物媒介物中。
在某些实施方案中，在施加表层之前将药物与聚合物基质混合。选择聚合物基质材料使其不会使药物不稳定。优选地，选择基质材料使得通过游离碱药物的质子化速率、或在适合的情况下通过质子化酸的去质子化速率控制药物的持续释放，因此，药物通过基质的扩散对药物从基质的释放速率有很少的影响或几乎没有影响。
根据本发明，选择用于聚合物基质和/或聚合物媒介物中的材料，使其在给药装置的释放周期过程中为稳定的。在其它实施方案中，可使用可生物侵蚀的材料，以使装置在预定时间释放药物之后就地被侵蚀。在另外的情况中，优选选择材料，使得对于给药装置的所需的寿命，材料为稳定的并且不被显著地侵蚀，并且装置的孔径和渗透性不变。
用于基质、媒介物或两者的聚合物材料可由单一的聚合物或聚合物混合物形成。在某些实施方案中，材料为包括至少两种聚合物的混合物或具有不同分子量的共聚物。在某些实施方案中，聚合物混合物包括具有不同的单体单元的共聚物，其中不同的单体单元的摩尔比不是1∶1。
在某些实施方案中，用作基质或媒介物的聚合物的熔化温度高于40℃，优选高于45℃，更优选高于50，最优选高于55℃。
根据本发明，内核可包括一种或多种药学活性剂，优选地，在使用两种或多种药物时，药物不应该为质子化的竞争状态。例如，当使用两种药物且其中一种为游离碱时，其它药物不应该为质子化酸；类似地，当一种药物为质子化酸时，其它药物不应该为游离碱。然而，游离碱可选择性地与其它游离碱组合，质子化酸可选择性地与其它质子化酸组合。也可使任何给定的游离碱或质子化酸与一种或多种不容易质子化或去质子化的药物组合。
在其中药物与聚合物基质混合的情况中，可使用一种或多种聚合物材料。内核也可使用其它材料，包括脂类(包括长链脂肪酸)和蜡、抗氧化剂、和释放调节剂(如水)。这些材料可为生物相容的并可在生产过程中如挤出过程中保持稳定。
可选择作为内核中基质的一部分混合的聚合物或其它生物材料，使得至少部分地通过药物的理化性质决定药物从基质的释放速率，而不是通过基质的性质决定。在某些实施方案中，可选择基质的pH，使其改变药物的释放速率。例如，在药物为游离碱时，基质可包括例如pKa比药物的pKa高的碱性部分，从而减慢药物的质子化速率和最终的释放速率。基质也可具有pKa比游离碱药物的pKa小但相对接近的部分。在这种实施方案中的任一种中，基质起到作为游离碱药物的质子化及最终其从装置释放的缓冲液的作用。另外，可通过加入碱性添加剂或使用磷酸盐或其它标准缓冲液改变基质的pH微环境，从而控制药物的质子化及其从基质的扩散。
类似地，在使用质子化酸药物的实施方案中，基质可包括例如pKa比质子化酸的pKa小的酸性部分。基质的pKa也可大于质子化酸药物的pKa但相对接近。在这种实施方案中的任一种中，基质起到作为质子化酸药物的离子化及最终其从装置释放的缓冲液的作用。另外，可通过加入酸性添加剂或使用磷酸盐或其它标准缓冲液改变基质的pH微环境，从而控制药物的质子化及其从基质的扩散。
在某些实施方案中，选择用于基质、媒介物、或两者的聚合物材料，使得其有助于控制药物的释放速率。在某些实施方案中，聚合物可为具有多于一种聚合物的聚合物混合物、或两种或多种单体的共聚物，其中药物的释放速率至少部分地由聚合物的摩尔比或媒介物或基质中共聚物单体的摩尔比决定。在某些实施方案中，可另外使用为聚合物添加改变基质或媒介物的化学性质的非聚合物添加剂改变药物的释放速率。
图1和图2说明药物从聚合物混合物(图1)和单个的聚合物(图2)的释放图形的实施例。
在某些实施方案中，药物制备为用于持续释放到皮内、肌肉内、腹膜内、或皮下的位置。例如，可将药物配制到聚合物或水凝胶中，聚合物或水凝胶可被引导到体内位置并保持相当的尺寸稳定性并定位至少数天、更优选至少为2-10周。在其它实施方案中，高水溶性的药物可在持续释放装置中提供，所述持续释放装置又可植入到体内的一个或多个特定位置，优选在该位置所述装置基本上没有可能从其植入的位置或室移动(通过位置的性质或通过装置的固定方式)。
本发明的另一个方面提供包括配制用于持续释放(例如在持续释放装置中)的一种或多种高水溶性的药物的药物包装、和用于患者的说明书或标签。
其盐的形式具有高度溶解性但是其各自的游离碱或质子化酸的形式具有低溶解度的示例性药物包括马来酸噻吗洛尔、盐酸贝他洛尔、盐酸二甲双胍、盐酸万古霉素、乳糖酸红霉素、盐酸雷尼替丁、盐酸舍曲林、盐酸噻氯匹定、重酒石酸尼古丁、盐酸奥昔布宁、头孢呋辛酯、卡托普利的盐、曲马多、地尔硫卓、普萘洛尔、阿莫西林、头孢克洛、克林霉素、阿奇霉素、头孢他啶、和某些碳酸酐酶抑制药(如盐酸杜塞酰胺、乙酰唑胺、布林左胺、醋甲唑胺、和双氯非那胺)。也可使用其它药物如蛋白质、肽、或其衍生物。
在某些实施方案中，不带电荷形式的药物在水中的溶解度小于10mg/ml，甚至小于1.0mg/ml、0.1mg/ml、0.01mg/ml、或0.001mg/ml。
在某些实施方案中，盐形式的药物至少比不带电荷形式的药物在水中更易溶解至少10倍，甚至比不带电荷形式的药物在水中更易溶解至少100倍、1000倍，或优选10,000倍。
在某些其它实施方案中，当布置在生物流体(例如血清、滑液、脑脊髓液、淋巴、尿液等)中时，持续释放制剂在至少24小时的时间提供药物的治疗活性形式的持续释放，并且在该释放时间段中，聚合物表层外流体中药物的浓度低于聚合物表层内药物浓度的10％，甚至更优选低于聚合物表层内药物浓度的5％、1％、或甚至0.1％。
在其它实施方案中，本发明提供用于治疗或减少疾病或其它生理条件如青光眼的危险的方法和组合物。本发明特别考虑了用于盐形式具有高水溶性的药物的系统递送的持续释放组合物。在优选实施方案中，这种高水溶性的药物包括抗青光眼药物如盐酸贝他洛尔或马来酸噻吗洛尔、或某些碳酸酐酶抑制药如乙酰唑胺。
“持续释放装置”或“持续释放制剂”是指在长时间段内以受控方式释放药物的装置或制剂。适合于本发明的持续释放装置和制剂的例子可以在例如美国专利6,375,972、美国专利5,378,475、美国专利5,773,019、和美国专利5,902,598中找到。例如，持续递送装置可包括但不限于缝线、支架、外科螺钉、修复用关节、人工瓣膜、板、起搏器等。
在本发明的另一个实施方案中，可将涂有药物和聚合物基质的装置应用于外科器具如螺钉、板、垫圈、缝线、假肢固定、平头钉、肘钉、电线、瓣膜、隔膜。装置可为导管、可植入的血管入口血液贮藏袋、血液管、中枢静脉导管、动脉插管、血管移植、主动脉内气囊泵、心脏瓣膜、心血管缝线、人造心脏、起搏器、心室助推泵、体外装置、血液过滤器、血液透析单元、血液灌注单元、血浆除去单元、和适合于在血管中展开的过滤器。
另外，Chou等人在2002年5月7日提交的美国临时申请60/377,974、和2002年12月31日提交的美国临时申请60/437,576中公开的形成持续释放给药装置的共挤出方法适用于本发明，并且可以选择性地使用。上述说明书中的每个都被全文并入本文作为参考。
根据本发明，持续释放装置包括内核或储存器，其包括治疗有效的药物；和管(在本文中也称为表层、媒介物、或第一涂层)，其包封核的至少一部分。药物以其不带电荷的形式存在，而不是以其盐的形式存在。内核可选择性地包括其中散置药物的聚合物基质。在某些实施方案中，管和/或聚合物基质对药物可选择性地是可渗透的、半渗透的、或不可渗透的。优选地，管为不可渗透的聚合物表层并覆盖核的至少一部分，但留下核的至少一部分暴露，从而促进药物从暴露部分而不是从被覆盖部分的释放。
因此，在优选实施方案中，管为药物不可渗透的。在其它实施方案中，管为对药物半渗透的或可渗透的。管也可选择性地在管的一端或两端包含元件如盘状物，其中元件对药物选择性地是可渗透的、半渗透的、或不可渗透的。在具体的实施方案中，在管的一端使用不可渗透的盘状物，在管的另一端使用可渗透的或半渗透的元件，从而促进药物从管的一端的释放。在优选实施方案中，管为聚合物涂层。
在其它实施方案中，装置可包括一个或多个对药物是选择性地可渗透的、半渗透的、或不可渗透的涂层。例如，管可形成药物不能渗透通过并覆盖内核的一部分、留下内核的一部分未覆盖的第一涂层。可选择性地使用对药物是可渗透的或半渗透的第二层覆盖第一层和内核。在这种实施方案中，药物从暴露的内核部分通过并通过第二涂层，但不通过第一层。
可增加或减少由管包覆的内核部分，从而提高或降低药物从核的通过速率。在使用多层的实施方案中，可使用不可渗透的第三涂层覆盖可渗透的或半渗透的第二层的至少一部分，从而使得能够对药物的释放速率进行更精确的控制。在这种实施方案中，可选择第三涂层，以减慢药物从内核释放与哺乳动物如人接触。第三涂层不需要提供药物到生物环境中的逐渐释放或控制，然而，可有利地选择第三涂层，使其具有该性质或特征。
取决于所需的药物递送速率，管可以只覆盖内核表面积的小部分，以得到更快的药物释放速率；或可以覆盖内核表面积的大部分，以得到更慢的药物释放速率。
对于更快的释放速率，管可以覆盖内核表面积的最多10％。在某些实施方案中，内核表面积的约5-10％被管覆盖，以得到更快的释放速率。在某些实施方案中，可覆盖少于5％；在其它实施方案中，可覆盖少于1％，甚至可覆盖少于0.1％。
对于更慢的释放速率，管可以覆盖内核表面积的至少10％。优选地，内核表面积的至少25％被第一涂层覆盖。为了得到更慢的释放速率，可覆盖表面积的至少50％。为了得到更慢的释放速率，可覆盖表面积的至少75％。为了得到更慢的释放速率，可覆盖表面积的至少95％。
因此，可以由第一不可渗透涂层覆盖内核表面积的任何部分，但不包括100％，以实现所需的药物释放速率。在优选实施方案中，期望覆盖少于100％的核，使药物能够释放；优选地，期望覆盖少于约97％。在某些实施方案中，可保持至少约10％的核没有被表层覆盖。在其它实施方案中，未覆盖的部分为至少约25％，甚至为至少约50％、75％或90％。
第一涂层可位于内核上的任何位置，包括但不限于内核的顶部、底部或任何侧面。另外，其可以位于顶部和侧面、或底部和侧面、或顶部和底部、或相对的两侧上、或顶部、底部或侧面的任何组合。
选择第一层如聚合物的组成，使得能够实现上述的控制释放。第一层的优选组成可取决于多种因素改变，如活性药物、所需的药物释放速率和给药方式。活性药物本身很重要，因为其分子大小至少部分地决定其到第二层中的释放速率。
在其它实施方案中，第一涂层为药物半渗透的或可渗透的，而第二层为不可渗透的并覆盖装置的一部分。
选择用于内核基质、管、和/或任何另外的层的材料为生物不可侵蚀的，以使它们在形成装置的过程中和装置释放期间是稳定的。在其它实施方案中，聚合物基质或管或另外的层可选择性地为生物可侵蚀的。
一旦植入，装置向身体内部连续供应药物，而无需另外的向这些区域中的侵入性渗透。代之以装置保留在身体中并起到作为药物到作用区域的连续来源。在另一个实施方案中，装置另外包括用于连接的机构，例如不可侵蚀的聚合物涂层的延伸、支持元件、支撑环、缝线接头、或缝线。
生物不可侵蚀的聚合物涂层可完全地或部分地覆盖内核。在这点上，只要防止粒子崩解、防止被从其所需位置物理性地转移、和只要聚合物涂层不会不利地延迟释放速率，可由聚合物涂层覆盖内核表面的任何部分，最大包括100％。在其它实施方案中，聚合物涂层可为生物可侵蚀的，条件是其在生理环境中的分解不会不利地影响药物的释放速率。
可使用多种聚合物构造本发明的装置。优选这种聚合物为惰性的、不产生免疫性的、和/或具有所需的渗透性。
适合于制造装置的材料包括生物学相容并基本上不溶于该材料将要接触的体液中的天然或合成的材料。迅速溶解的材料或高度溶解于流体中的材料不适合，因为壁的溶解会影响药物释放的恒定性，以及系统长时间保持在原地的能力。
生物学相容并基本上不溶于该材料将要接触的体液中的天然或合成的材料包括但不限于聚乙酸乙烯酯、交联的聚乙烯醇、交联的聚乙烯丁酸酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚己基丙烯酸乙酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩醛、增塑的乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸酯、polyvinylformal、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的软尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交联的聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4′-亚异丙基二苯撑碳酸酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-丁烯二酸二乙酯共聚物、硅酮橡胶，特别是医用级的聚二甲硅氧烷、乙丙橡胶、硅氧烷-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物。
具体地，本发明的装置可由任何上述生物学相容的、在该材料将要接触的体液中基本上不溶解的、和活性药物基本上不可渗透通过的聚合物或任何其它聚合物制成。本文中使用的术语“不可渗透的”是指层不允许活性药物以得到所需的局部或系统生理学或药理学效果的速率通过。
在使用包括不可渗透盘状物的一个或多个不可渗透层的实施方案中，不可渗透的部分可位于内核和/或其它涂层上的任何位置，包括但不限于第一可渗透的或半渗透的涂层和内核的顶部、底部、或任何侧面。另外，不可渗透层可位于装置的顶部和侧面、底部和侧面、或顶部和底部、或相对的侧面上、或顶部、底部或侧面的任何组合。
在某些实施方案中，使用一个或多个层，并且优选每个层为生物学相容的、并基本上不溶于装置将接触的体液中。
根据本发明，药物朝向更低化学势的方向扩散，即朝向装置的外表面。在装置的外表面，再次经历平衡。在使用多层涂层的某些实施方案中，当外侧涂层的两侧上的条件保持恒定时，会根据菲克扩散定律(Fick′s Law of Diffusion)建立活性药物的稳态流动。药物通过扩散穿过材料的速率通常取决于材料中药物的溶解度，以及壁的厚度。这意味着用于生产管或第一层的适当的材料的选择取决于要使用的特定药物。
可通过在以下漏槽(sink)条件下进行的扩散池研究测定有效药物通过本发明的聚合物层的扩散速率。在″漏槽″条件下进行的扩散池研究中，与供体室中的高浓度相比，受体室中的药物浓度基本上为零。在这些条件下，药物释放的速率表示为：
Q/t＝(D·K·A·dC)/h
其中，Q为释放的药物量，t为时间，D为扩散系数，K为分配系数，A为表面积，dC为膜两侧的药物浓度差，h为膜的厚度。
在其中药物穿过充满水的孔扩散的情况中，没有分配现象。因此，K被从方程式中删除。在漏槽条件下，如果从供体侧的释放非常慢，则值dC基本上为恒定的并等于供体室的浓度。因此释放速率取决于膜的表面积(A)、厚度(h)、和扩散系数(D)。在构造本发明的装置中，膜的尺寸(因此其表面积)主要取决于有效药物的分子大小。
因此，可从Q对时间曲线的斜率得到渗透性值。渗透性P通过：P＝(K·D)/h与扩散系数D有关。一旦建立了药物可渗透通过的涂层的渗透性，则可以确定由药物不可渗透通过的涂层覆盖的表面面积。这可以通过逐渐缩小有效表面积，直到得到所需的释放速率来进行。
适合用作可渗透的或半渗透的涂层材料的示例性微孔材料在例如美国专利4,014,335中有所描述，其被全文并入本文作为参考。这些材料包括交联的聚乙烯醇、聚烯烃或聚氯乙烯或交联的凝胶；再生的、不溶解的、不易侵蚀的纤维素、酰化的纤维素、酯化的纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酞纤维素、醋酸二乙氨基醋酸纤维素纤维素(cellulose acetate diethyl aminoacetate)、；聚氨酯、聚碳酸酯、和由聚阳离子和聚阴离子改性的不溶性胶原质共沉淀形成的微孔聚合物。优选交联的聚乙烯醇。
可以以多种方式制成本发明的装置，例如通过得到有效量的药物并将药物压缩为所需的形状。一旦成形，通过将装置浸渍在包含所需的聚合物的溶液中一次或多次施加第一涂层。选择性地，可通过滴落、喷雾、刷涂或其它方法，用聚合物溶液涂布装置外表面施加第一涂层。当使用聚乙烯醇溶液得到第二涂层时，可通过施加几个涂层得到所需的厚度。可在施加下一个涂层之前干燥每个涂层。最后，可加热装置以调节外涂层的渗透性。
在某些实施方案中，可在涂布不可渗透的聚合物层之前在半渗透的或可渗透层上施加一个或多个不可渗透的盘状物。在圆柱形核的情况中，可在将盘状物施加于一端或两端之后将不可渗透的膜包装在核周围。因此，选择性地使用第二涂层，其中第二层包括不可渗透的膜和不可渗透的盘状物。
不可渗透的聚合物层应足够厚，以基本上防止药物通过其而不通过为覆盖区域(扩散层或孔)释放。由于希望使植入的尺寸最小化，因此，不可渗透的膜层的厚度可为0.01到2毫米，优选0.01到小于0.5毫米。
类似地，不可渗透的盘状物也应足够厚，以基本上防止药物不通过特别制备的膜或孔释放。由于期望使植入的尺寸最小化，不可渗透的盘状物的厚度可为0.01到2毫米，优选0.01到小于1毫米。
在某些其它实施方案中，通过内核的共挤出形成持续释放装置，所述内核包含治疗活性药物与可自支持的外层或管。选择性地，还通过在形成装置之前将治疗活性药物与聚合物基质混合形成核，从而增加核的粘度并增强其可挤出性。从而，药物(和如果使用，还有基质)形成用于Chou等人的美国临时申请60/377,974、和美国临时申请60/437,576中更全面描述的持续释放给药装置中的内核，所述申请的教导被全文并入本文作为参考。优选装置为管状的，虽然可制备具有其它截面的制品。在内核中还可选择性地包括多于一种的活性药物，使能够实现多种药物的持续释放。
当使用时，挤出工艺能够以足够形成具有可植入到患者体内的足够尺寸的制品的压力和流速挤出共挤出的核/基质材料。在某些实施方案中，可将具有某一尺寸的装置植入到眼睛中，包括但不限于将其结膜下植入到眼睛的巩膜中。
如本文中讨论的，低溶解度药物为在水溶液中具有最大约10mg/ml溶解度的那些。
也可根据LogP讨论药物的溶解度，其中高溶解度药物典型地具有最大约4的LogP值，中等溶解度药物典型地具有大于约4并小于约7的LogP值，低溶解度药物的LogP值至少为约7。如本文中使用的，药物的“LogP”是指P(分配系数)的对数，其中P为物质在辛醇和水之间如何分配的量度。P本身为恒定的，根据以下定义为是化合物在水相中的浓度与化合物在辛醇中的浓度的比：
分配系数P＝[有机相]/[水相]，其中[]＝浓度
LogP＝log10(分配系数)＝log10P
在实践中，LogP值随测量条件和所选择的分配溶剂而改变。LogP值为1是指化合物在有机相中的浓度是水相中浓度的10倍。LogP值增加1表示有机相中化合物的浓度是水相中化合物浓度的十倍。因此，LogP值为3的化合物是LogP值为4的化合物的水溶性的10倍，LogP值为3的化合物是LogP值为5的化合物的水溶性的100倍。
在本发明的某些实施方案中，盐形式的药物可具有至多约5的LogP值；在其它实施方案中，盐的LogP值可至多为4，甚至在其它实施方案中至多为3。在某些实施方案中，不带电荷形式的药物的LogP至少为约5，在其它实施方案中，不带电荷的药物的LogP可至少为约7，甚至至少为约9。
本文中使用的短语“药学可接受的载体”是指药学可接受的材料、组合物或媒介物，如在将题述药物从身体的一个器官或部分携带或转运到身体的另一个器官或部分时涉及的液体或固体过滤器、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与制剂的其它配料相容和对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学可接受的载体的材料的某些例子包括(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)凝胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡(suppository waxes)；(9)油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)格林氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药物制剂中使用的其它无毒的相容物质。
由于本领域技术人员已知多种适合的组合物，上述对持续释放系统和相关装置的描述只是对本发明的示例性说明，不应该以任何方式将其看作是对本发明范围的限制。具体地，本发明的生产方法取决于选择的活性药物和聚合物本身。对于给定的活性药物、第一涂层、第二涂层(膜和盘状物)、以至如果需要的第三涂层的组成，本领域技术人员可使用常规的涂布技术容易地制成本发明的装置。
实施例
参考以下非限制性实施例可更完全地理解本发明。
实施例1
手动压缩包含D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)和牛清蛋白(1∶1，w∶w)的粒子(直径为1.5mm，2.0mg)。然后在PLGA/PEG(聚乙二醇)的丙酮溶液中浸涂粒子并空气干燥。然后将干燥的涂层粒子嵌入到硅氧烷部署(array)中并由硅氧烷覆盖，留下0.59mm直径的孔未被硅氧烷覆盖，使得清蛋白能够扩散。
将粒子置于1.0ml的磷酸盐缓冲液(pH7.4)中，并在37℃下测试其释放。定期取得样品并通过HPLC分析清蛋白。
图1表示涂有PLGA/PEG(8/2)的粒子的累积释放图形。
实施例2
手动压缩包含D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)和牛清蛋白(1∶1，w∶w)的粒子(直径为1.5mm，2.0mg)。然后在PLGA的丙酮溶液中浸涂粒子并空气干燥。然后将干燥的涂层粒子嵌入到硅氧烷部署(array)中并由硅氧烷覆盖，留下0.59mm直径的孔未被硅氧烷覆盖，使得清蛋白能够扩散。
将粒子置于1.0ml的磷酸盐缓冲液(pH7.4)中，并在37℃下测试其释放。定期取得样品并通过HPLC分析清蛋白。
图2表示涂有PLGA的粒子的累积释放图形。

Claims (67)

1.持续释放制剂，其包括：
内核，其包括治疗有效量的至少一种药物，其中至少一种药物选择性地为游离碱或质子化酸，所述至少一种药物在水溶液中的溶解度至多为约10mg/ml；和
外部聚合物表层，其覆盖内核的至少一部分。
2.权利要求1的制剂，其中内核另外包括与至少一种药物混合的聚合物基质。
3.权利要求1或2的制剂，其中外部聚合物表层为聚己内酯(PCL)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
4.权利要求2的制剂，其中聚合物基质为聚己内酯(PCL)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
5.权利要求1或2的制剂，其中外部聚合物表层为生物不可侵蚀的。
6.权利要求5的制剂，其中生物不可侵蚀的聚合物表层选自聚氨酯、有机硅聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、及其衍生物和共聚物。
7.权利要求2的制剂，其中聚合物基质为生物不可侵蚀的。
8.权利要求7的制剂，其中生物不可侵蚀的聚合物基质选自聚氨酯、有机硅聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、聚乙烯醇、及其衍生物和共聚物。
9.权利要求2的制剂，其中聚合物基质为生物可侵蚀的。
10.权利要求9的制剂，其中生物可侵蚀的聚合物基质选自聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、及其衍生物和共聚物。
11.权利要求1或2的制剂，其中外部聚合物表层为生物可侵蚀的。
12.权利要求1或2的制剂，其中外部聚合物表层为生物可侵蚀的并选自聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、及其衍生物和共聚物。
13.权利要求1或2的制剂，其中至少一种药物的持续释放发生至少24小时的时段，并且在释放时段内，紧紧围绕聚合物表层的流体中该至少一种药物的浓度低于内核中该至少一种药物浓度的10％。
14.权利要求1或2的制剂，其中至少一种药物的持续释放发生至少24小时的时段，并且在释放时段内，紧紧围绕聚合物表层的流体中该至少一种药物的浓度低于内核中该至少一种药物浓度的5％。
15.权利要求1或2的制剂，其中至少一种药物的持续释放发生至少24小时的时段，并且在释放时段内，紧紧围绕聚合物表层的流体中该至少一种药物的浓度低于内核中该至少一种药物浓度的1％。
16.权利要求1或2的制剂，其中至少一种药物的持续释放发生至少24小时的时段，并且在释放时段内，紧紧围绕聚合物表层的流体中该至少一种药物的浓度低于内核中该至少一种药物浓度的0.1％。
17.权利要求1或2的制剂，其中至少一种药物和外部聚合物表层为共挤出的。
18.权利要求2的制剂，其中聚合物基质包括pKa比至少一种药物的pKa高的碱性部分，或pKa比至少一种药物的pKa低的酸性部分。
19.权利要求1或2的制剂，其中外部聚合物表层包括pKa比至少一种药物的pKa高的碱性部分，或pKa比至少一种药物的pKa低的酸性部分。
20.权利要求1的制剂，其中外部聚合物表层对至少一种药物是不可渗透的并覆盖不到内核的100％。
21.权利要求1的制剂，其中外部聚合物表层对至少一种药物是不可渗透的并覆盖内核的至多约75％。
22.权利要求1的制剂，其中外部聚合物表层对至少一种药物是不可渗透的并覆盖内核的至多约50％。
23.权利要求1或2的制剂，其中至少一种盐形式的药物选自马来酸噻吗洛尔、盐酸贝他洛尔、盐酸二甲双胍、盐酸万古霉素、卡托普利、乳糖酸红霉素、盐酸雷尼替丁、盐酸舍曲林、盐酸曲马多、盐酸噻氯匹定、重酒石酸尼古丁、盐酸奥昔布宁、盐酸地尔硫卓、普萘洛尔、阿莫西林、头孢呋辛酯、头孢克洛、克林霉素、阿奇霉素、头孢他啶、盐酸杜塞酰胺、乙酰唑胺、布林左胺、醋甲唑胺、和双氯非那胺。
24.药物递送装置，其包括：
具有表面的基质，和
附着于表面的持续释放制剂，持续释放制剂包括具有治疗有效量的至少一种药物的内核，和覆盖内核的至少一部分的外部聚合物表层，其中至少一种药物为游离碱或质子化酸并且在水中的溶解度为至多约10mg/ml。
25.权利要求24的装置，其中内核另外包括与至少一种药物混合的聚合物基质。
26.权利要求24或25的装置，其中外部聚合物表层对至少一种药物是不可渗透的并覆盖不到内核的100％。
27.权利要求24或25的装置，其中外部聚合物表层为聚己内酯(PCL)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
28.权利要求25的装置，其中聚合物基质为聚己内酯(PCL)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
29.权利要求24或25的装置，其中外部聚合物表层为生物不可侵蚀的。
30.权利要求24或25的装置，其中外部聚合物表层为生物不可侵蚀的并选自聚氨酯、有机硅聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、及其衍生物和共聚物。
31.权利要求25的装置，其中聚合物基质为生物不可侵蚀的。
32.权利要求31的装置，其中生物不可侵蚀的聚合物基质选自聚氨酯、有机硅聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、及其衍生物和共聚物。
33.权利要求25的装置，其中聚合物基质为生物可侵蚀的。
34.权利要求33的装置，其中生物可侵蚀的聚合物基质选自聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、及其衍生物和共聚物。
35.权利要求24或25的装置，其中外部聚合物表层为生物可侵蚀的。
36.权利要求24或25的装置，其中外部聚合物表层为生物可侵蚀的并选自聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、及其衍生物和共聚物。
37.权利要求24或25的装置，其中至少一种药物的持续释放发生至少24小时的时段，并且在释放时段内，聚合物表层外的流体中该至少一种药物的浓度低于聚合物表层内该至少一种药物浓度的10％。
38.权利要求24或25的装置，其中至少一种药物的持续释放发生至少24小时的时段，并且在释放时段内，聚合物表层外的流体中该至少一种药物的浓度低于聚合物表层内该至少一种药物浓度的5％。
39.权利要求24或25的装置，其中至少一种药物的持续释放发生至少24小时的时段，并且在释放时段内，聚合物表层外的流体中该至少一种药物的浓度低于聚合物表层内该至少一种药物浓度的1％。
40.权利要求24或25的装置，其中至少一种药物和外部聚合物表层为共挤出的。
41.权利要求25的装置，其中聚合物基质包括pKa比至少一种药物的pKa高的碱性部分，或pKa比至少一种药物的pKa低的酸性部分。
42.权利要求24或25的装置，其中外部聚合物表层包括pKa比至少一种药物的pKa高的碱性部分，或pKa比至少一种药物的pKa低的酸性部分。
43.权利要求24或25的装置，其中至少一种盐形式的药物选自马来酸噻吗洛尔、盐酸贝他洛尔、盐酸二甲双胍、盐酸万古霉素、卡托普利、乳糖酸红霉素、盐酸雷尼替丁、盐酸舍曲林、曲马多、盐酸噻氯匹定、重酒石酸尼古丁、盐酸奥昔布宁、地尔硫卓、普萘洛尔、阿莫西林、头孢呋辛酯、头孢克洛、克林霉素、阿奇霉素、头孢他啶、盐酸杜塞酰胺、乙酰唑胺、布林左胺、醋甲唑胺、和双氯非那胺。
44.提供高可溶性药物的持续释放给药的方法，其包括：
提供治疗有效量的至少一种药物，其中所述至少一种药物为游离碱或质子化酸，所述至少一种药物在水中的溶解度为至多约10mg/ml；
形成持续释放制剂，其具有包括至少一种药物的内核，其中内核至少部分地被外部聚合物表层覆盖；
提供在药学可接受的载体中的持续释放制剂；和
对患者给予持续释放制剂。
45.权利要求44的方法，其中内核另外包括分散在聚合物基质中的至少一种药物。
46.权利要求44或45的方法，其中外部聚合物表层对至少一种药物是不可渗透的并覆盖不到内核的100％。
47.权利要求44或45的方法，其中外部聚合物表层为聚己内酯(PCL)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
48.权利要求45的方法，其中聚合物基质为聚己内酯(PCL)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、或D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)。
49.权利要求44或45的方法，其中外部聚合物表层为生物不可侵蚀的。
50.权利要求44或45的方法，其中外部聚合物表层为生物不可侵蚀的并选自聚氨酯、有机硅聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、及其衍生物和共聚物。
51.权利要求45的方法，其中聚合物基质为生物不可侵蚀的。
52.权利要求51的方法，其中生物不可侵蚀的聚合物基质选自聚氨酯、有机硅聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、及其衍生物和共聚物。
53.权利要求45的方法，其中聚合物基质为生物可侵蚀的。
54.权利要求52的方法，其中生物可侵蚀的聚合物基质选自聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、及其衍生物和共聚物。
55.权利要求44或45的方法，其中外部聚合物表层为生物可侵蚀的。
56.权利要求44或45的方法，其中外部聚合物表层为生物可侵蚀的并选自聚酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、及其衍生物和共聚物。
57.权利要求44或45的方法，其中至少一种药物的持续释放发生至少24小时的时段，并且在释放时段内，聚合物表层外的流体中该至少一种药物的浓度低于聚合物表层内该至少一种药物浓度的10％。
58.权利要求44或45的方法，其中至少一种药物的持续释放发生至少24小时的时段，并且在释放时段内，聚合物表层外的流体中该至少一种药物的浓度低于聚合物表层内该至少一种药物浓度的5％。
59.权利要求44或45的方法，其中至少一种药物的持续释放发生至少24小时的时段，并且在释放时段内，聚合物表层外的流体中该至少一种药物的浓度低于聚合物表层内该至少一种药物浓度的1％。
60.权利要求44或45的方法，其中至少一种药物的持续释放发生至少24小时的时段，并且在释放时段内，聚合物表层外的流体中该至少一种药物的浓度低于聚合物表层内该至少一种药物浓度的0.1％。
61.权利要求44或45的方法，其中至少一种药物和外部聚合物表层为共挤出的。
62.权利要求45的方法，其中聚合物基质包括pKa比至少一种药物的pKa高的碱性部分，或pKa比至少一种药物的pKa低的酸性部分。
63.权利要求44或45的方法，其中外部聚合物表层包括pKa比至少一种药物的pKa高的碱性部分，或pKa比至少一种药物的pKa低的酸性部分。
64.权利要求44或45的方法，其中至少一种盐形式的药物选自马来酸噻吗洛尔、盐酸贝他洛尔、盐酸二甲双胍、盐酸万古霉素、卡托普利、乳糖酸红霉素、盐酸雷尼替丁、盐酸舍曲林、曲马多、盐酸噻氯匹定、重酒石酸尼古丁、盐酸奥昔布宁、地尔硫卓、普萘洛尔、阿莫西林、头孢呋辛酯、头孢克洛、克林霉素、阿奇霉素、头孢他啶、盐酸杜塞酰胺、乙酰唑胺、布林左胺、醋甲唑胺、和双氯非那胺。
65.治疗青光眼的方法，其包括：
提供治疗有效量的至少一种药物的高水溶性盐的游离碱，该药物可有效治疗青光眼；
形成持续释放制剂，其具有包括游离碱的内核，其中内核至少部分地被外部聚合物表层覆盖；
提供在药学可接受的载体中的持续释放制剂；和
对患有青光眼的患者给予持续释放制剂。
66.权利要求63的方法，其中内核另外包括分散在聚合物基质中的游离碱。
67.权利要求62或63的方法，其中药物为马来酸噻吗洛尔或盐酸贝他洛尔。
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