MX2007012061A

MX2007012061A - Terapia ocular que usa derivados glucocorticoides que penetran selectivamente los tejidos del segmento posterior.

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Publication number: MX2007012061A
Application number: MX2007012061A
Authority: MX
Inventors: Jeffrey L Edelman; Kelly M Harrison
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2005-10-18
Filing date: 2006-10-17
Publication date: 2007-12-13
Also published as: EP1937210B1; CN101394834A; US20120065178A1; KR101430760B1; CA2602577C; BRPI0613401B8; AU2006304416B2; WO2007047607A2; JP5745208B2; US20160158249A1; EP1937210A2; CA2602577A1; US9820995B2; US20070088014A1; BRPI0613401A2; AU2006304416A1; US20140357609A1; JP2014028855A; WO2007047607A3; KR20080055749A

Abstract

La presente invencion se refiere a materiales oftalmicamente terapeuticos, tales como sistemas de suministro de farmaco polimerico y composiciones que contienen liquido, que incluyen un componente terapeutico que incluye un derivado glucocorticoide el cual, despues del suministro al segmento posterior de un ojo de mamifero, no se difunde significativamente al segmento anterior de dicho ojo. Los metodos para elaborar y usar los materiales presentes, tambien se describen.

Description

TERAPIA OCULAR QUE USA DERIVADOS GLUCOCORTICOIDES QUE PENETRAN SELECTIVAMENTE LOS TEJIDOS DEL SEGMENTO POSTERIOR CAMPO DE LA INVENCIÓN El ojo de mamífero es un órgano complejo, comprende una cubierta externa que incluye la esclera (la porción blanca dura del exterior del ojo) y la córnea, la porción externa transparente que cubre la pupila y el iris. En una sección transversal media, de anterior a posterior, el ojo comprende características que incluyen, sin limitación: la córnea, la cámara anterior (una característica hueca llena con un fluido transparente aguado llamado el humor acuoso y unido por la córnea en el frente y los lentes en la dirección posterior) , el iris (una característica similar a cortina que puede abrir y cerrar en respuesta a la luz ambiental) , los lentes, la cámara posterior (llena con un fluido viscoso llamado el humor vitreo) , la retina (el revestimiento más interno de la parte posterior del ojo, comprendido de neuronas sensibles a la luz) , el coroide (y la capa intermedia que proporciona los vasos sanguíneos a las células del ojo), y la esclera. La cámara posterior comprende aproximadamente 2/3 del volumen interno del ojo, mientras la cámara anterior y sus características asociadas (lentes, iris, etc.), comprenden aproximadamente 1/3 del volumen del ojo. REF..186552 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El suministro de los agentes terapéuticos a la superficie anterior del ojo, es relativamente rutinariamente Realizado por medios tópicos tales como gotas para los ojos. Sin embargo, el suministro de tales agentes terapéuticos al interior o parte posterior del ojo, aún las porciones internas de la córnea, presentan cambios únicos. Los fármacos son disponibles que pueden ser de uso en el tratamiento de enfermedades del segmento posterior del ojo, que incluyen, patologías de la esclera posterior, el tracto uveal, el vitreo, el coroide, retina y cabeza del nervio óptico (CNO) . Sin embargo, un factor limitante en el uso efectivo de tales agentes es actualmente conseguir el agente para el tejido afectado. La urgencia de desarrollar tales métodos puede ser inferida del hecho de las causas conducentes de deterioro de visión y ceguera, son posteriores a las enfermedades ligadas con el segmento posterior. Estas enfermedades incluyen, sin limitación, degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) , vitreoretinopatía proliferativa (VRP) , edema macular diabético (EMD) , y endoftalmitis . El glaucoma, el cual se piensa a menudo como una condición de la cámara anterior que afecta el flujo (y de este modo la presión intraocular (PIÓ) del humor acuoso, también tiene un componente de segmento posterior; sin embargo, ciertas formas de glaucoma no están caracterizadas por IOP elevado, sino principalmente por la degeneración retinal sola.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención también se refiere al uso de derivados glucocorticoides (DG) , que son ya sea selectivamente diseñados por poseer la capacidad para dirigir el tejido del segmento posterior del ojo, o los cuales poseen la capacidad, cuando se administran al segmento posterior del ojo, de penetrar preferencialmente, para ser tratados por, y permanecer dentro del segmento posterior del ojo, comparado con el segmento anterior del ojo. Más específicamente, la invención se dirige a composiciones oftálmicas y sistemas de suministro de fármaco que proporcionan liberación extendida de los derivados glucocorticoides al segmento posterior (o tejido que comprende dentro del segmento posterior) de un ojo al cual los agentes son administrados, y a métodos para elaborar y usar tales composiciones y sistemas, por ejemplo, para tratar o reducir uno o más síntomas de una condición ocular para mejorar o mantener la visión de un paciente. Los glucocorticoides son una de las tres clases principales de hormonas esteroides, los otros dos son las hormonas del sexo y los mineralcorticoides . Los glucocorticoides que se originan naturalmente Incluyen cortisol (hidrocortisona) , el cual es esencial para el mantenimiento de vida. El cortisol es un ligando natural al receptor nuclear glucocorticoide, un elemento de la superfamilia esteroide de receptores nucleares, una familia muy grande de receptores que también incluyen los receptores retinoides RAR y RXR, el receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) , el receptor de la tiroides y el receptor andrógeno. Entre otras actividades, el cortisol estimula la gluconeogénesis de aminoácidos y lípidos, estimula el rompimiento de grasa e inhibe la absorción de la glucosa a partir del tejido adiposo y músculos. Los glucocorticoides pueden por lo tanto, ser distinguidos por su actividad, la cual está asociada con el metabolismo de la glucosa, y por su estructura. Todas las hormonas esteroides derivan su estructura nuclear del colesterol, la cual tiene la siguiente estructura y esquema de numeración.

Los glucocorticoides son derivados multianillados grandes de colesterol; las características que comprenden un grupo hidroxilo en Cu, y/o un enlace doble entre C4 y C5. El doble enlace entre carbonos 5 y 6 no es una parte esencial de un glucocorticoide, ni es la identidad de cualquier grupo R particular en C?7. Los corticoesteroides son hormonas esteroides liberadas por la corteza suprarrenal; ella comprende los mineralcorticoides (el mineralcorticoide que solamente se origina naturalmente es aldosterona) y los glucocorticoides. El término "corticoesteroide" es algunas veces usado para significar un glucocorticoide, y a menos que se indique específicamente de otro modo, este será el significado en esta solicitud de patente. Glucocorticoides ejemplares incluyen sin limitación, dexametasona, betametasona, triamcinolona, triamcinolona acetónido, diacetato de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, beclometasona, dipropionato, beclometasona dipropionato monohidrato, pivalato de flumetasona, diacetato de diflorasona, acetónido de fluocinolona, fluorometolona, acetato de fluorometolona, propionato de clobetasol, desoximetasona, fluoximesterona, fluprednisolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, acetato de cortisona, acetato de parametasona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, pivalato de clocortolona, flucinolona, dexametasona 21-acetato, 17-valerato de betametasona, isoflupredona, 9-fluorocortisona, 6-hidroxidexametasona, diclorisona, meclorisona, flupredideno, doxibetasol, halopredona, halometasona, clobetasona, diflucortolona, acetato de isoflupredona, fluorohidroxiandrostenediona, beclometasona, flumetasona, diflorasona, clobetasol, cortisona, parametasona, clocortolona, prednisolona ácido libre de 21-hemisuccinato, metasulfobenzoato de prednisolona, terbutato de prednisolona, 21-palmitato acetónido de triamcinolona, prednisolona, flurometolona, medrisona, loteprednol, fluazacort, betametasona, prednisona, metilprednisolona, triamcinolona, hexacatónido, acetato de parametasona, diflorasona, fluocinolona y fluocinónido, derivados de los mismos, sales de los mismos, y mezclas de los mismos. Algunos de estos compuestos son DG, como se define en esta solicitud de patente, y otros son padres prospectos de tales DG. En 1950, el Premio Novel de Medicina fue otorgado a Hech, Kendall y Richenstein, por su trabajo relacionado con los glucocorticoides suprarrenales (que se originan naturalmente) y sintéticos. Desde este tiempo, estos compuestos que incluyen, sin limitación hidrocortisona y los glucocorticoides sintéticos dexametasona y prednisolona, han sido una parte valiosa del arsenal de herramientas de especialistas para luchar contra la inflamación, enfermedades inflamatorias y condiciones tales como asma agudo. El receptor glucocorticoide (RG) , se encuentra en casi todos los tejidos del cuerpo de mamíferos. Los receptores nucleares, que incluyen el receptor glucocorticoide, son factores de la transcripción dependientes del ligando que, cuando se activan, se enlazan al ADN cromosomal e inician o inhiben la transcripción de los genes particulares. Como un resultado, los esteroides tienen efectos innumerables en varios sistemas del cuerpo. Históricamente, el uso tópico o sistémico de corto término de glucocorticoides, ha estado ampliamente libre de efectos colaterales serios, y los efectos terapéuticos de tales usos son algunas veces casi milagrosos, particularmente en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación, tales como artritis y similares. Sin embargo, debido a los efectos diversos y algo escasamente caracterizados, que estos compuestos tienen, el uso prolongado de glucocorticoides, particularmente exposición sistémica prolongada a estos agentes, puede dar origen a una variedad de algunas veces, efectos colaterales serios como intolerancia a la glucosa, diabetes, ganancia de peso, osteoporosis, y redistribución de grasa, así como también a adelgazamiento y debilidad de la piel. El uso tópico de esteroides en el tratamiento de condiciones oftálmicas (particularmente inflamación ocular) , es también bien conocido. Los especialistas han encontrado la administración tópica de esteroides por ser segura y efectiva para uso de corto término en el tratamiento de condiciones de la cámara anterior del ojo. Para inflamación moderada a severa, etabonato de loteprednol 0.5% (Lotemax®) , acetato de prednisolona (Pred Forte®) , fosfato sódico de prednisolona (Inflamase Forte®) y rimexolona (Vexol®) , han sido usados con éxito, mientras las fluorometolonas son prescritas para inflamación media a moderada -adicionalmente, dexametasona e hidrocortisona son también usadas para uso ocular tópico. La triamcinolona (Kenalog 50® -aprobado para uso dermatológico) , ha sido exitosamente usado como una medicación sin etiquetas para inyección intravitreal para el tratamiento de edema macular. Todas las preparaciones esteroides tópicas mencionadas anteriormente son diseñadas y/o usadas principalmente para inflamación del segmento anterior o superficial. Sin embargo, la aplicación tópica de fármacos esteroides no resulta en concentraciones significantes del fármaco que entra al segmento posterior. Sin embargo, solamente una fracción minuta del fármaco tópicamente aplicado a la superficie del ojo termina dentro del ojo, con la mayoría del fármaco que entra al ojo que permanece contenido dentro del segmento anterior. El Retisert®, es un implante no biodegradable para suministro al segmento posterior. Comprende acetónido de fluocinolona, y ha sido aprobado para el tratamiento de uveítis posterior no infectiva crónica. El Retisert®, también ha sido asociado con 90.3% del estudio de ojos que desarrollan cataratas, necesitando remoción quirúrgica. Véase, Hudson, Henry L., Retinal Physician July 2005 (www.retinalphysician.com/ article. asp??article=100098) , incorporado en este documento por referencia. Algunos oftalmologistas han hecho uso recientemente, de la suspensión de acetónido de triamcinolona Kenalog® 40, por inyección en el vitreo de pacientes que sufren de condiciones que incluyen, sin limitación, edema macular quístico, edema macular diabético y degeneración macular húmeda. Algunos esteroides, tales como dexametasona y acetónido de triamcinolona, que han sido reportados por ser usados intravitrealmente, tienden a migrar por difusión a los tejidos del segmento anterior, los cuales causan efectos colaterales serios e indeseados. Adicionalmente, en Mayo de 2003, Oculex Pharmaceuticals, anunció que hallazgos preliminares de un ensayo clínico que prueba un implante intravitreo biodegradable que contiene 700 µg del corticosteroide dexametasona mostraron que el implante, que tiene el nombre comercial Psurdex®, fue altamente efectivo en el mejoramiento de la visión en pacientes que sufren de edema macular persistente. Cuando se tratan condiciones del segmento posterior con esteroides, es particularmente preferible reducir la exposición de tejidos del segmento anterior a esteroides - el uso prolongado de esteroides puede conducir a incidencia extremadamente alta de cataratas del lente, hipertensión ocular, y glaucoma inducido por esteroide. En parte, la presente invención se dirige a métodos para tratar una variedad de condiciones del segmento posterior que incluyen (sin limitación) : edema macular quístico, edema macular diabético, retinopatía diabética, uveítis, y degeneración macular húmeda, por la administración de DG, que incluyen DG C?7 y/o sustituidos C2?, para dirigir específicamente el tejido del segmento posterior del ojo, y resistir la migración en el segmento anterior. En otras modalidades, la invención se dirige a composiciones que comprenden tales componentes glucocorticoides y a métodos para administrar tales glucocorticoides. En una modalidad particularmente preferida, una composición que comprende uno o más DG, se administra directamente al segmento posterior mediante, por ejemplo, inyección o incisión quirúrgica. En una modalidad adicional, la composición es inyectada directamente en el humor vitreo en una solución o suspensión de fluido de cristales o partículas amorfas que comprenden un compuesto DG. En otra modalidad, la composición está comprendida dentro de un implante intravitreal. El DG puede, sin limitación, estar comprendido en un reservorio de tal implante, puede ser unido a una matriz de implante biodegradable, en una manera tal que es liberado conforme la matriz es degradada, o puede ser físicamente mezclado con la matriz polimérica biodegradable . Adicionalmente, mientras es menos preferido, un DG de la presente invención puede ser administrado con el segmento posterior indirectamente, tal como (sin limitación) , por administración ocular tópica, por inyección de la subconjuntiva o subcleral. Los DG de la presente invención todos poseen ciertas propiedades de conformidad con la presente invención. Primero, el DG debe poseer una velocidad de disolución relativamente lenta. Por "velocidad de resolución relativamente lenta", significa una velocidad de resolución del sólido a la fase líquida vitrea, la cual es menor que aquella del acetónido de triamcinolona, preferiblemente 50% o menos de la velocidad de disolución del acetónido de triamcinolona, aún más preferiblemente, 25% o menos que la velocidad de disolución del acetónido de triamcinolona, 10% o menos que aquella de acetónido de triamcinolona.

Segundo, el DG debe poseer una solubilidad relativamente baja en el humor vitreo. Por "solubilidad relativamente baja", significa una solubilidad la cual es menor que aquella del acetónido de triamcinolona, preferiblemente 50% o menos de la velocidad de disolución de acetónido de triamcinolona, aún más preferiblemente, 25% o menos que la velocidad de disolución de acetónido de triamcinolona, o 10% o menos que aquella del acetónido de triamcinolona . En otra medición de solubilidad, el DG usado en la presente invención, tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 21 mg/ml, preferiblemente, menos de aproximadamente 10 mg/ml, aún más preferiblemente, menos de aproximadamente 5 mg/ml, o menos de aproximadamente 2 mg/ml, o menos de aproximadamente 1 mg/ml, o menos de aproximadamente 0.5 mg/ml o menos de aproximadamente 0.2 mg/ml o menos de aproximadamente 0.14 mg/ml, a temperatura ambiente y presión atmosférica (nivel del mar) . Finalmente, el DG debe ser altamente lipofílico de manera que se divida bien en las membranas del tejido retinal y logre rápidamente una concentración local alta del DG en el tejido retinal. Esto significa que un DG tiene una lipofilicidad (log P, en donde P es el coeficiente de división octanol /agua) mayor de 2.53, o mayor que 3.00, o mayor de aproximadamente 3.5 o mayor de aproximadamente 4.00, o mayor de aproximadamente 4.20 a temperatura ambiente y presión atmosférica, (nivel del mar). Mientras un DG más preferido posee todas estas propiedades, un DG puede poseer menos de todas estas propiedades, tan pronto como posea la propiedad de permanecer terapéuticamente activo en la cámara posterior cuando se suministra intravitrealmente, mientras no esté presente en concentraciones terapéuticamente efectivas en la cámara interior . La cámara vitrea baña la superficie posterior de los lentes y está conectada a la cámara anterior vía un canal de fluido que encierra los lentes y continua a través de la pupila. Los solutos (que incluyen glucocorticoides solubilizados) en el vitreo, pueden difundirse anteriormente a los lentes, o alrededor de los lentes en el aparato de flujo externo de la cámara anterior (la malla trabecular, canal Sclemm) , con ello, causando cataratas inducidas por esteroide, hipertensión ocular o glaucoma. Los presentes inventores han encontrado que los esteroides que son solamente escasamente solubles en el fluido vitreal y que tienen una velocidad de disolución lenta de la forma sólida a soluble, no migran bien al segmento anterior. Mientras no se desee limitar el alcance de la invención por teoría, y solamente como una ilustración, los Solicitantes creen que los DG de la presente invención, carecen de suficiente fuerza difusional debido a su carencia de solubilidad en el vitreo para mover el esteroide soluble a través de la trayectoria indicada a la cámara anterior. La lipofilicidad de los DG de la presente invención, al mismo tiempo, encaran su división del fluido vitreo acuoso a la bicapa lípida de las membranas celulares retínales. Esto se piensa, crea un flujo intravitreal de bajo nivel del GD del vitreo a la retina, a una concentración suficiente para proporcionar beneficio terapéutico al tejido retinal, pero a un nivel suficientemente bajo para conferir exposición sustancialmente reducida a los tejidos del segmento anterior y lentes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una vista del ojo humano, que muestra los segmentos anterior y posterior. La Figura 2 muestra trazos de exploración de fluorofotometría ocular de fuga de fluoresceína (unidades de fluorescencia arbitraria) de la retina e iris de conejo, en un solo ojo dos días después de la inyección VEGF intravitreal en el ojo, y 50 minutos después de la inyección de fluoresceína intravenosa (12 mg/kg). La Figura 3 muestra trazos de exploración de fluorofotometría ocular de fuga de fluoresceína (unidades de fluorescencia arbitraria) de la retina e iris de conejo, en un solo ojo tratado con 1 mg (100 µl) de dexametasona cristalina suspendida en PBS, dos días después de la inyección VEGF intravitreal en tal ojo, y 50 minutos después de la inyección de fluoresceína intravenosa (12 mg/kg) . Los resultados indican que la dexametasona administrada intravitrealmente, está presente en tanto los segmentos posterior como anterior para inhibir el rompimiento BRB y BAB, respectivamente. La Figura 4 muestra trazos de exploración de fluorofotometría ocular de fuga de fluoresceína (unidades de fluorescencia arbitraria) de la retina e iris de conejo, en un solo ojo tratado con 1 mg de acetónido de triamcinolona contenida en 100 µl de una suspensión acuosa e inyectada en el vitreo bajo las mismas condiciones descritas para la Figura 3. Esto también inhibe completamente el rompimiento BRB y BAB estimulado por VEGF. La Figura 5 muestra trazos de exploración de fluorofotometría ocular de fuga de fluoresceína (unidades de fluorescencia arbitraria) de la retina e iris de conejo, en un solo ojo tratado con 100 µl (1 mg) de una suspensión acuosa de beclometasona, se inyectó en el vitreo de un ojo de conejo, seguido por VEGF como se describe anteriormente. Como con dexametasona y triamcinolona, la beclometasona inhibe el rompimiento BRB y BAB estimulado por VEGF. La Figura 6 muestra trazos de exploración de fluorofotometría ocular de fuga de fluoresceína en el ojo de conejo inyectado con VEGF, y que indica que 1 mg (100 µl) de propionato de fluticasona seguido por administración intravitreal de VEGF, bloquea completamente el rompimiento de BRB, pero no tiene efecto en el rompimiento de BAB. La Figura 7 muestra trazos de exploración de fluorofotometría ocular de fuga de fluoresceína en el ojo de conejo inyectado con VEGF, y que indica que 1 mg (100 µl) de 17 , 21-dipropionato de beclometasona seguido por administración intravitreal de VEGF, bloquea completamente el rompimiento de BRB, pero no tiene efecto en el rompimiento de BAB.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los GD de los presentes materiales, se refieren a agentes que se enlazan o interactúan con y activan el receptor glucocorticoide. Preferiblemente, los agentes que se enlazan o interactúan con el RG en una magnitud mayor que al receptor mineralcorticoide, aún más preferiblemente a una extensión al menos dos veces mayor, o al menos 5 veces tan grande, o al menos 10 veces tan grande, o al menos 50 veces tan grande, o al menos 100 veces tan grande o al menos 1000 veces tan grande como el receptor mineralcorticoide. Los DG del componente terapéutico, tienen una relación de concentración de humor acuoso/humor vitreo mayor y vida media vitreal mayor que otros esteroides idénticamente administrados, tales como dexametasona y acetónido de triamcinolona . Los DG posteriormente dirigidos pueden ser seleccionados, por ejemplo, inyectando el GD potencial en una vitrea de conejo. El humor vitreo y el humor acuoso pueden ser muestreados como una función de tiempo, y la cantidad del GD potencial en el humor acuoso y vitreo, pueden ser medidas. La concentración vitrea del GD potencial, puede ser trazada como una función de tiempo, y usando técnicas farmacocinéticas estándares, la vida media vitrea para el DG y separación del GD potencial, pueden ser calculados. De manera similar, la concentración acuosa del GD pueden ser trazadas como una función de tiempo, y se pueden usar técnicas de farmacocinética estándar para determinar la separación anterior del DG potencial. Agentes con vidas medias vitreales deseadas y/o que están selectivamente presentes en el humor vitreo, en lugar del humor acuoso, son usados en los presentes materiales. Por ejemplo, los agentes que tienen vidas medias vitreas mayores de aproximadamente tres horas, pueden ser seleccionadas por los presentes materiales oftálmicamente terapéuticos.

Condiciones Patológicas del Segmento Posterior En parte, la presente invención en general, se dirige a métodos para tratar el segmento posterior del ojo. Preferiblemente, el segmento posterior del ojo comprende, sin limitación, el tracto uveal, vitreo, retina, coroide, nervio óptico y epitelio pigmentado retinal (EPR) . La enfermedad o condición relacionada con esta invención, puede comprender cualquier enfermedad o condición que puede ser prevenida o tratada por la acción de un glucocorticoide, especialmente un DG, sobre una parte posterior del ojo. Mientras no se pretenda limitar el alcance de esta invención en cualquier forma, algunos ejemplos de enfermedades o condiciones que pueden ser prevenidos o tratados por la acción de un fármaco activo sobre la parte posterior del ojo de conformidad con la presente invención, pueden incluir maculopatías/degeneración retinal, tales como edema macular, uveítis anterior, oclusión de la vena retinal, degeneración macular no exudativa relacionada con la edad, degeneración macular exudativa relacionada con la edad (DMRE) , neovascularización coroidal, retinopatía diabética, neuroretinopatía macular aguda, corioretinopatía serosa central, edema macular cistoide, y edema macular diabético; uveítis/retinitis/coroiditis tal como epiteliopatía de pigmento placoide multifocal agudo, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía de Birdshot, infecciones (sífilis, enfermedad de lyme, tuberculosis, toxoplasmosis) , uveítis intermediaria (pars planitis) , coroidits multifocal, síndrome de mancha blanca evanescente múltiple (mewds) , sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpinginosa, fibrosis subretinal y síndrome de uveítis, síndrome Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares /enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial retinal, oclusión de la vena retinal central, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de la vena retinal ramificada, cambios de fondo hipertensivo, síndrome isquémico ocular, micoaneurismas arteriales retínales, enfermedad de Coat, tenagiectasis parafoveal, oclusión de vena hemiretinal, papiloflebitis, oclusión de la arteria retinal central, oclusión de la arteria retinal ramificada, enfermedad de la arteria carótida (EAC) , angiitis ramificada por frío, retinopatía de células falciformes y otras he oglobinopatías , estrías angioides, vitreoretinopatía exudativa familiar, y enfermedad Eales, condiciones traumáticas/quirúrgicas tales como oftalmía simpatética, enfermedad retinal uveítica, desprendimiento retinal, trauma, condiciones causadas por láseres, condiciones causadas por terapia fotodinámica, fotocoagulación, hipoperfusión durante cirugía, retinopatía por radiación y retinopatía por transplante de médula ósea; trastornos proliferativos tales como retinopatía vitreal proliferativa y membranas epiretinales, y retinopatía diabética proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de histoplasmosis ocular presumido (POHS) , endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades retínales asociadas con infección por VIH, enfermedad coroidal asociada con la infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con la infección por VIH, retinitis viral, necrosis retinal aguda, necrosis retinal externa progresiva, enfermedad retinal fúngica, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa, y miasis; trastornos genéticos tales como retinitis pigmentosa, trastornos sistémicos con distrofias retínales acosiatas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias del cono, enfermedad de Stargardt y falvimaculatus de fondo, enfermedad de Best, distrofia de oclusión del epitelio pigmentado retinal, retinoquisis ligada a X, distrofia de fondo Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, y pseudoxantoma elástico; rasgados/agujeros retínales tales como desprendimiento retinal, agujeros maculares y rasgado retinal gigante; tumores tales como enfermedad retinal asociada con tumores, hipertrofia congénita del epitelio pigmentado retinal, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástasis coroidal, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentado retinal, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retinal, y tumores linfoides intraoculares; y otras enfermedades misceláneas que afectan la parte posterior del ojo, tal como coroidopatía punctata interna, epiteliopatía de pigmento placoide multifocal posterior aguda, degeneración retinal miópica, y epitelitis de pigmento retinal agudo. Preferiblemente, la enfermedad o condición es retinitis pigmentosa, retinopatía vitreal proliferativa (RVP) , degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) , retinopatía diabética, edema macular diabético, desprendimiento retinal, desgarre retinal, uveítis o retinitis citomegalovirus. El glaucoma puede también ser considerado una condición ocular posterior debido a que la meta terapéutica es prevenir la pérdida de, o reducir la incidencia de pérdida de visión debido al daño en o pérdida de las células retínales o células del nervio óptico (es decir, neuroprotección) . Los presentes materiales reivindicados, y usados en los métodos reivindicados en este documento incluyen, sin limitación, composiciones que contienen líquidos (tales como formulaciones) y sistemas de suministro de fármaco polimérico. Las presentes composiciones pueden ser entendidas por incluir soluciones, suspensiones, emulsiones y similares, tales como otras composiciones que contienen líquido usadas en terapias oftálmicas. Los sistemas de suministro de fármaco polimérico comprenden un componente polimérico, y pueden ser entendidos por incluir implantes biodegradables, implantes no biodegradables, micropartículas biodegradables, tales como microesferas biodegradables, y similares. Los presentes sistemas de suministro de fármaco, también pueden ser entendidos por abarcar elementos en la forma de tabletas, obleas, barras, láminas y similares. Los sistemas de suministro de fármaco polimérico pueden ser sólidos, semisólidos, o viscoelásticos . Como se usa en este documento, administración "periocular" , se refiere al suministro del componente terapéutico a una región retrobulbar, una región de la subconjun iva, una región del subtendón, una región o espacio supracoroidal , y/o una región o espacio intrascleral . Por ejemplo, un DG posterior puede ser asociado con agua, salina, un portador semisólido o líquido polimérico, amortiguador de fosfato, u otro portador líquido oftálmicamente aceptable. Las presentes composiciones que contienen líquido son preferiblemente en una forma inyectable. En otras palabras, las composiciones pueden ser intraocularmente administradas, tales como por inyección intravitreal, usando una jeringa y aguja u otro dispositivo similar (por ejemplo, véase la Publicación de Patente Estadounidense No. 2003/0060763), con ello incorporada por referencia en este documento en su totalidad, o las composiciones pueden ser periocularmente administradas usando un dispositivo de inyección. También, como se usa en este documento, el término una cantidad o concentración "terapéuticamente efectiva", significa una cantidad o concentración de un DG o una composición que contiene GD suficiente, cuando se aplica al segmento posterior del ojo, mejora al menos, un síntoma de una enfermedad, condición o trastorno que afecta dicho segmento posterior, comparado con un ojo no tratado. Una "cantidad biológicamente activa", significa una cantidad de un GD u otro esteroide presente en el segmento anterior de un ojo, suficiente para causar un incremento estadísticamente significante en cualquiera o ambos de a) presión intraocular o b) formación de cataratas, comparado con un ojo no tratado. El DG de los presentes métodos y composiciones, puede estar presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.05% o menos, o aproximadamente 0.1% o aproximadamente 0.2% o aproximadamente 0.5%, hasta aproximadamente 5% o aproximadamente 10% o aproximadamente 20% o aproximadamente 30% o más (p/v) de la composición. Mientras el DG puede ser contenido en la solución (que incluye sin limitación, una solución supersaturada) , en una modalidad preferida, el DG está presente, al menos en parte, como cristales o partículas en una suspensión. Para composiciones intravitrealmente administradas, proporcionar concentraciones relativamente altas del DG (por ejemplo, en la forma de cristales), puede ser benéfico en que se pueden requerir cantidades reducidas de la composición a ser colocadas o inyectadas en el segmento posterior del ojo para proporcionar la misma cantidad o más del componente terapéutico en el segmento posterior del ojo, con relación a otras composiciones. En ciertas modalidades, el material además comprende un DG y un componente excipiente. El componente excipiente puede ser entendido por incluir agentes solubilizantes, agentes que inducen la viscosidad, agentes amortiguadores, agentes de tonicidad, agentes preservativos, y similares. En algunas modalidades de las presentes composiciones, un agentes solubilizante puede ser una ciclodextrina. En otras palabras, los presentes materiales pueden comprender un componente de ciclodextrina proporcionado en una cantidad desde aproximadamente 0.1% (p/v) hasta aproximadamente 5% (p/v) de la composición. En modalidades adicionales, la ciclodextrina comprende hasta aproximadamente 10% (p/v) de ciertas ciclodextrinas, como se discute en este documento. En modalidades adicionales, la ciclodextrina comprende hasta aproximadamente 60% (p/v) de ciertas ciclodextrinas, como se discute en este documento. El componente excipiente de las presentes composiciones puede comprender uno o más tipos de ciclodextrinas o derivados de ciclodextrinas, tales como alfa-ciclodextrinas , beta-ciclodextrinas, gamma-ciclodextrinas , y derivados de las mismas. Como se entiende por personas de habilidad ordinaria en la técnica, los derivados de ciclodextrina se refieren a cualquier compuesto sustituido o de otra forma modificado, que tiene la estructura química característica de una ciclodextrina, suficientemente para funcionar como una ciclodextrina, por ejemplo, para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los agentes terapéuticos y/o reducir los efectos colaterales indeseados de los agentes terapéuticos y/o para formar complejos inclusivos con los agentes terapéuticos . Los agentes que inducen la viscosidad de los presentes materiales, incluyen sin limitación, polímeros que son efectivos en estabilizar el componente terapéutico en la composición. El componente que induce la viscosidad, está presente en una cantidad efectiva incrementando, ventajosamente sustancialmente incrementando, la viscosidad de la composición. Las viscosidades incrementadas de las presentes composiciones, pueden mejorar la capacidad de las presentes composiciones para mantener el DG, que incluye, partículas que contienen DG, en suspensión sustancialmente uniforme en las composiciones por periodos prolongados de tiempo, por ejemplo, por al menos aproximadamente una semana, sin requerir procesamientos de resuspensión. La viscosidad relativamente alta de ciertas de las presentes composiciones, puede también tener un beneficio adicional de al menos, asistir a las composiciones para tener la capacidad de tener una cantidad o concentración incrementada del DG, como se discute en otra parte en este documento, por ejemplo, mientras se mantiene tal DG en sustancialmente suspensión uniforme por periodos prolongados de tiempo.

Administración Infraocular Directa Preferiblemente, los DG de la presente invención, son administrados directamente a la cámara vitrea del ojo, por medios que incluyen administración de una solución, suspensión, u otros medios de transportación de cristales o partículas del DG, o como parte de un implante intravitreal mediante, por ejemplo, incisión o inyección. El humor vitreo contenido en la cámara posterior del ojo es una sustancia acuosa viscosa. La inyección de un fluido o suspensión de viscosidad sustancialmente inferior en el segmento posterior, podría por lo tanto, resultar en la presencia de dos fases o capas de diferente densidad dentro del ojo, lo cual en cambio, puede conducir a ya sea "combinación" de las partículas de DG o flotación de la solución menos densa. Si el material inyectado o insertado contiene un fármaco en la forma de un sólido (por ejemplo, como cristales, partículas o un reservorio o implante no suturado) , el material sólido caerá en el fondo del ojo y permanecería ahí hasta que se disuelva. Adicionalmente, un índice refractivo sustancialmente diferente entre el vitreo y la composición que contiene DG inyectada o insertada, puede deteriorar la visión. Las composiciones terapéuticas que incluyen los DG descritos como parte de la presente invención, pueden ser suspendidas en una formulación viscosa que tiene una viscosidad relativamente alta, tal como una que se aproxima a aquella del humor vitreo. Tal formulación viscosa comprende un componente que induce la viscosidad. El agente terapéutico de la presente invención puede ser administrado intravitrealmente como, sin limitación, una inyección acuosa, una suspensión, una emulsión, una solución, un gel o insertado en un implante de liberación prolongada o liberación sostenida, ya sea biodegradable o no biodegradable . El componente que induce la viscosidad preferiblemente, comprende un componente polimérico y/o al menos, un agente viscoelástico, tal como aquellos materiales que son empleados en procedimientos quirúrgicos oftálmicos. Ejemplos de componentes que inducen la viscosidad incluyen, pero no se limitan a, ácido hialurónico, carbómeros, ácido poliacrílico, derivados celulósicos, policarbófilos , polivinilpirrolidona, gelatina, dextrina, polisacáridos, poliacrilamida, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, derivados de los mismos y mezclas de los mismos .

El peso molecular de los componentes que inducen la viscosidad, pueden estar en un intervalo hasta aproximadamente 2 millones de Daltons, tales como aproximadamente 10,000 Daltons o menos de aproximadamente 2 millones de Daltons o más. En una modalidad particularmente útil, el peso molecular del componente que induce viscosidad, está en un intervalo de aproximadamente 100,000 Daltons hasta aproximadamente 200,000 Daltons hasta aproximadamente 1 millón de Daltons o aproximadamente 1.5 millones de Daltons. En una modalidad muy útil, un componente que induce la viscosidad es un componente de hialuronato polimérico, por ejemplo, un componente de hialuronato metálico, preferiblemente seleccionado de hialuronatos de metales álcalis, hialuronatos de metales alcalino férreos y mezclas de los mismos, y todavía más preferiblemente, seleccionados de hialuronatos sódicos y mezclas de los mismos. El peso molecular de tal componente de hialuronato preferiblemente está en un intervalo de aproximadamente 50,000 Daltons o aproximadamente 100,000 Daltons hasta aproximadamente 1.3 millones de Daltons o aproximadamente 2 millones de Daltons. En una modalidad, el DG de la presente invención puede estar comprendido en un componente de hialuronato polimérico en una cantidad en un intervalo desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 0.5% (p/v) o más. En una modalidad útil adicional, el componente hialuronato está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 4% (p/v) de la composición. En este último caso, la viscosidad del polímero muy alta, forma un gel que disminuye la velocidad de sedimentación de cualquier fármaco suspendido, y previene la composición del DG inyectado. El DG de este aspecto de la invención reivindicada, puede incluir cualquiera o todas las sales, profármacos, conjugados, o precursores de tales DG terapéuticamente útiles, incluyen aquellos específicamente identificados en este documento. En ciertas modalidades, las composiciones de la presente invención pueden comprender más de un agente terapéutico, tan pronto como al menos uno de tal agente terapéutico sea un DG que tiene una o más de las propiedades descritas en este documento, como importantes para prevenir la migración del DG en el segmento anterior y/o penetración del DG en tejidos del segmento posterior, en el cual, el tejido puede incluir sin limitación, tejido retinal. En otras palabras, una composición terapéutica de la presente invención, sin embargo administrada, puede incluir un primer agente terapéutico y uno o más agentes terapéuticos adicionales, o una combinación de los agentes terapéuticos, tan pronto como al menos uno de tales agentes terapéuticos sea un DG. Uno o más de los agentes en tales composiciones, puede ser formado como, o estar presente en partículas o cristales . En estos aspectos de la presente invención, el componente que induce la viscosidad está presente en una cantidad efectiva para incrementar, ventajosamente sustancialmente incrementar, la viscosidad de la composición. Sin querer limitar la invención a cualquier teoría particular de operación, se cree que incrementando la viscosidad de las composiciones a valores también en exceso de la viscosidad de agua, por ejemplo, al menos aproximadamente 100 cps a una velocidad de corte de 0.1/segundo, se obtienen composiciones las cuales son altamente efectivas para colocación, por ejemplo, inyección, en el segmento posterior de un ojo de un humano o animal. Junto con la colocación ventajosa o capacidad de inyección de estas composiciones que contienen DG en el segmento posterior, la viscosidad relativamente alta de las presentes composiciones, se cree, mejora la capacidad de tales composiciones para mantener el componente terapéutico (por ejemplo, que comprende partículas que contienen DG) , en una suspensión sustancialmente uniforme en las composiciones por periodos prolongados de tiempo, y pueden ayudar en la estabilidad de almacenamiento de la composición. Ventajosamente, las composiciones de este aspecto de la invención, pueden tener viscosidades de al menos, aproximadamente 100 cps o al menos, aproximadamente 1000 cps, más preferiblemente al menos, aproximadamente 10,000 cps y todavía más preferiblemente, al menos aproximadamente 70,000 cps o más, por ejemplo, hasta aproximadamente 200,000 cps o aproximadamente 250,000 cps, o aproximadamente 300,000 cps o más, a una velocidad de corte de 0.1/segundo. En modalidades particulares, las presentes invenciones no solamente tienen la viscosidad relativamente alta notada anteriormente, sino también tienen la capacidad o son estructuradas o elaboradas para ser efectivamente capaces de ser colocadas, por ejemplo, inyectadas, en un segmento posterior de un ojo de un humano o anima, preferiblemente a través de una aguja de calibre 27, o aún a través de una aguja de calibre 30. Los componentes que inducen la viscosidad, preferiblemente son componentes de adelgazamiento de corte de manera tal que la formulación viscosa se pasa a través o se inyecta en el segmento posterior de un ojo, por ejemplo, a través de una apertura estrecha, tal como una guja de calibre 27, bajo condiciones de alto corte, la viscosidad de la composición es sustancialmente reducida durante tal paso. Después de tal paso, la composición gana nuevamente sustancialmente su viscosidad de pre-inyección, para mantener cualquier partícula que contiene DG en suspensión en el ojo. Cualquier componente que induce la viscosidad oftálmicamente aceptable, puede ser empleado de conformidad con los DG en la presente invención. Muchos de tales componentes que inducen la viscosidad, han sido propuestos y/o usados en composiciones oftálmicas usadas o en el ojo. El componente que induce la viscosidad está presente en una cantidad efectiva para proporcionar la viscosidad deseada a la composición. Ventajosamente, el componente que induce la viscosidad está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0.5% o aproximadamente 1.0% hasta aproximadamente 5% o aproximadamente 10% o aproximadamente 20% (p/v) de la composición. La cantidad específica del componente que induce la viscosidad empleada, depende de un número de factores que incluyen, por ejemplo, y sin limitación, el componente específico que induce la viscosidad siendo empleado, el peso molecular del componente que induce la viscosidad siendo empleado, la viscosidad deseada para la composición que contiene el DG a ser producido y/o usado y factores similares.

Polímeros Biocompatibles En otra modalidad de la invención, los agentes terapéuticos (que incluyen al menos un DG) , pueden ser suministrados intraocularmente en una composición que comprende, consiste esencialmente de, o que consiste de, un agente terapéutico que comprende un DG y un polímero biocompatible adecuado para administración al segmento posterior de un ojo. Por ejemplo, la composición puede sin limitación, comprender un implante intraocular o un polímero líquido o semisólido. Algunos implantes intraoculares son descritos en publicaciones que incluyen, Patentes Estadounidenses Nos. 6,726,918; 6,699,493; 6,369,116; 6,331,313; 5,869,079; 5,824,072; 5,766,242; 5,632,984; y 5,443,505, estas y todas las otras publicaciones citadas o mencionadas en este documento, están incorporadas aquí por referencia en su totalidad, a menos que se indique expresamente de otro modo. Estos son solamente ejemplos de implantes particulares preferidos, y otros estarán disponibles para las personas de habilidad ordinaria en la técnica . El polímero en combinación con el agente terapéutico que contiene DG, puede ser entendido por ser un componente polimérico. En algunas modalidades, las partículas pueden comprende D, L-poliláctido (PLA) o látex (perlillas de poliestireno modificadas de carboxilato) . En otras modalidades, las partículas pueden comprender materiales distintos de D, L-poliláctido (PLA) o látex (perlillas de poliestireno modificadas de carboxilato) . En ciertas modalidades, el componente polimérico puede comprender un polisacárido. Por ejemplo, el componente polimérico puede comprender un mucopolisacárido . En al menos una modalidad específica, el componente polimérico es ácido hialurónico.

Sin embargo, en modalidades adicionales y con respecto del método de administración de GD, el componente polimérico puede comprender cualquier material polimérico empleado en un cuerpo de un mamífero, sea derivado de una fuente natural o sintética. Algunos ejemplos adicionales de materiales poliméricos útiles para los propósitos de esta invención incluyen, polímeros a base de carbohidratos tales como, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, dextrina, ciclodextrinas, alginato, ácido hialurónico y quitosano, polímeros a base de proteínas, tales como gelatina, colágeno y glicolproteínas, y poliésteres de ácido hidróxico, tales como poliláctido-colgicólido bioerosionable (PLGA) , ácido poliláctico (PLA) , poliglicólido, ácido polihidroxibutírico, policaprolactona, polivalerolactona, polifosfaceno y poliortoésteres . Los polímeros también pueden ser reticulados, combinados o usados como copolímeros en la invención. Otros portadores poliméricos incluyen albúmina, polianhídridos , polietilenglicoles, polihidroxialquilmetacrilatos de polivinilo, pirrolidona y alcohol polivinílico. Algunos ejemplos de polímeros no erosionables incluyen, silicona, policarbonatos, cloruros de polivinilo, poliamidas, polisulfonas, acetatos de polivinilo, poliuretano, derivados de etilvinilacetato, resinas acrílicas, alcohol polivinílico reticulado y polivinilpirrolidona reticulada, derivados de acetato de celulosa y poliestireno. Estos materiales poliméricos adicionales pueden ser empleados en una composición que comprende los agentes DG terapéuticamente útiles descritos en este documento, o para uso en cualquiera de los métodos, que incluyen aquellos que involucran la administración intravitreal de tales métodos. Por ejemplo, y sin limitación, PLA o PLGA pueden ser acoplados a un DG para uso en la presente invención, ya sea como partículas en suspensión, o como parte de un implante. Este conjugado insoluble lentamente se erosionará con el tiempo, con ello, liberando continuamente el DG. El término "polímero biodegradable" se refiere a un polímero o polímeros los cuales se degradan in vivo, y en donde la erosión del polímero o polímeros con el tiempo, ocurre concurrentemente con o subsecuente a la liberación del agente DG terapéutico. Los términos "biodegradable" y "bioerosionable" , son equivalentes y son usados intercambiablemente en este documento. Un polímero biodegradable puede ser un homopolímero, un copolímero, o un polímero que comprende más de dos unidades poliméricas diferentes . El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en este documento, se refiere al nivel o cantidad de agente DG necesario para tratar una condición del segmento posterior, o reducir o prevenir la lesión o daño ocular sin causar efectos colaterales adversos o negativos significantes, al segmento anterior del ojo.

Vehículos de Formulación Con respecto al modo o forma de administración (por ejemplo, en solución, suspensión, como un agente tópico, inyectable o implantable) , las composiciones terapéuticas que contienen DG de la presente invención, serán administradas en un componente de vehículo farmacéuticamente aceptable. El agente o agentes terapéuticos, también pueden ser combinados con un componente de vehículo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de una composición. En otras palabras, una composición, como se describe en este documento, puede comprender un componente terapéutico y una cantidad efectiva de un componente de vehículo farmacéuticamente aceptable. En al menos una modalidad, el componente de vehículo es de base acuosa. Por ejemplo, la composición puede comprender agua. En ciertas modalidades, el agente terapéutico que contiene DG, es administrado en un componente de vehículo, y puede también incluir una cantidad efectiva de al menos uno de un componente que induce la viscosidad, un componente de resuspensión, un componente preservativo, un componente de tonicidad y un componente amortiguador. En algunas modalidades, las composiciones descritas en este documento incluyen un componente preservativo no agregado. En otras modalidades, una composición puede opcionalmente, incluir un componente de preservativo agregado. Además, la composición puede ser incluida sin componente de resuspensión. Las formulaciones para la administración tópica o intraocular de los agentes terapéuticos que contienen DG (que incluyen sin limitación, implantes o partículas que contienen tales agentes) , preferiblemente incluirán una cantidad principal de agua líquida. Tales composiciones son preferiblemente formuladas en una forma estéril, por ejemplo, antes de ser usadas en el ojo. El componente amortiguador mencionado anteriormente, si está presente en las formulaciones intraoculares, está presente en una cantidad efectiva para controlar el pH de la composición. Las formulaciones pueden contener, ya sea en adición a, o en lugar del componente amortiguador, al menos un componente de tonicidad en una cantidad efectiva para controlar la tonicidad u osmolalidad de las composiciones. Sin embargo, el mismo componente puede servir de tanto un componente amortiguador, como un componente de tonicidad. Más preferiblemente, las presentes composiciones incluyen tanto un componente amortiguador como un componente de tonicidad. El componente amortiguador y/o componente de tonicidad, si ya está presente, puede ser elegido de aquellos que son convencionales y bien conocidos en la técnica oftálmica. Ejemplos de tales componentes amortiguadores incluyen pero no se limitan a, amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato, amortiguadores de borato, y similares, y mezclas de los mismos. Los amortiguadores de fosfato son particularmente útiles. Los componentes de tonicidad útiles incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, cualquier otro componente de tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado y mezclas de los mismos. Los componentes de tonicidad no iónicos, pueden comprender polioles derivados de azúcares, tales como xilitol, sorbitol, manitol, glicerol y similares. La cantidad de componente amortiguador empleada, preferiblemente es suficiente para mantener el pH de la composición en un intervalo de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8, más preferiblemente, aproximadamente 7 hasta aproximadamente 7.5. La cantidad de componente de tonicidad empleado, preferiblemente es suficiente para proporcionar una osmolalidad a las presentes composiciones en un intervalo de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400, más preferiblemente aproximadamente 250 hasta aproximadamente 350, mOsmol/kg respectivamente. Ventajosamente, las presentes composiciones son sustancialmente isotónicas.

Las composiciones de, o usadas en la presente invención, pueden incluir uno o más componentes en cantidades efectivas para proporcionar una o más propiedades útiles y/o beneficios a las presentes composiciones. Por ejemplo, aunque las presentes composiciones pueden ser sustancialmente libres de componentes preservativos agregados, en otras modalidades, las presentes composiciones incluyen, cantidades efectivas de componentes preservativos, preferiblemente tales componentes que son más compatibles con o amistosos a los tejidos en el segmento posterior del ojo en el cual la composición es colocada que el alcohol bencílico. Ejemplos de componentes preservativos incluyen sin limitación, preservativos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio ("BAC" o "BAK"), y poloxámero; preservativos de biguanido tales como biguanido de polihexametileno (PHMB) ; metil y etil parablenos; hexetidina; componentes de clorito tales como dióxido de cloro estabilizado, cloritos metálicos y similares; otros preservativos oftálmicamente aceptables y similares y mezclas de los mismos . La concentración del componente preservativo, si lo hay, en las presentes composiciones, es una concentración efectiva para preservar la composición, y (dependiendo de la naturaleza del preservativo particular usado), es a menudo en general, usada en un intervalo de aproximadamente 0.00001% hasta aproximadamente 0.05% (p/v) o aproximadamente 0.1% (p/v) de la composición. El suministro intravitreal de los agentes terapéuticos, puede ser logrado inyectando una composición que contiene líquido en el vitreo, o colocando sistemas de suministro de fármaco polimérico, tales como implantes y micropartículas, tales como microesferas, en el vitreo. Ejemplos de implantes biocompatibles para colocación en el ojo, han sido descritos en un número de patentes, tales como las Patentes Estadounidenses Nos. 4,521,210; 4,853,224; 4,997,652; 5,164,188; 5,443,505; 5,501,856; 5,766,242; 5,824,072; 5,869,079; 6,074,661; 6,331,313; 6,369,116; y 6,699,493. Otra ruta para administrar los agentes terapéuticos que contienen DG de la presente invención al interior del ojo, pueden incluir suministro periocular de fármacos a un paciente. La penetración de fármacos directamente en el segmento posterior del ojo, está restringido por las barreras sanguíneas-retinales . La barrera sanguínea-retinal es anatómicamente separada en las barreras sanguíneas interna y externa. El movimiento de solutos o fármacos en las estructuras oculares internas a partir del espacio periocular, está restringido por el epitelio de pigmento retinal (EPR), la barrera sanguínea-retinal externa. Las células de esta estructura están unidas por uniones intracelulares herméticas (zolulae ocludentae) . El RPE Es una barrera de transportación de ion hermético, que restringe el transporte paracelular de solutos a través del ERP. La permeabilidad de la mayoría de compuestos a través de las barreras sanguíneas-retinales es muy baja. Los compuestos lipofílicos, sin embargo, tales como cloranfenicol y penicilina bencílica, pueden penetrar la barrera sanguínea-retinal logrando concentraciones apreciables en el humor vitreo después de la administración sistémica. La lipofilicidad del compuesto se correlaciona con su velocidad de penetración y es consistente con la difusión celular pasiva. La barrera retinal sanguínea, sin embargo, es impermeable a compuestos polares o cargados, en la ausencia de un mecanismo de transporte.

Estructura de DG Ejemplares Los DG de la presente invención, son compuestos que 1) selectivamente se enlazan a, y activan el receptor glucocorticoide (glucocorticoides), 2) tienen una solubilidad acuosa menor que aquella de acetónido de triamcinolona (21 µg/ml) y/o una lipofilicidad (log P) , mayor que aquella de acetónido de triamcinolona (2.53). El log P es el coeficiente de lipofilicidad, en donde P es el coeficiente de división de octanol /agua. De conformidad con la presente solicitud de patente, la estructura de anillo esteroide básica, es como sigue Por ejemplo, la sal de fosfato de la dexametasona glucocorticoide tiene la siguiente estructura: De manera similar, el acetónido de triamcinolona glucocorticoide tiene la estructura: Los derivados glucocorticoides (DG) usados en las composiciones y métodos de la presente invención, también se enlazan selectivamente a, y activan el receptor glucocorticoide, tienen una solubilidad acuosa menor que aquella del acetónido de triamcinolona (21 µg/ml) y/o una lipofilicidad (log P) mayor que aquella de acetónido de triamcinolona (2.53). En una modalidad útil, los DG de la presente invención comprenden un grupo acilo ligado vía un enlace éster a un glucocorticoide en la posición C?7 y/o en la posición C2? (si el último átomo de carbono está presente) . Preferiblemente, el éster es un enlace de monoéster. Sin embargo, en otra modalidad, el éster es un enlace diéster. Los grupos de acilo útiles incluyen, sin limitación, los grupos acetilo, butirilo, valerilo, propionilo, o furoilo. Los grupos potencialmente útiles adicionales, podrían incluir el grupo benzoilo y/o otros grupos acilo aromáticos o cíclicos, sustituidos o no sustituidos. Idealmente, el (los) grupo (s) acilo (s) deben tener alta hidrofobicidad; de este modo, los grupos acilo aromáticos o alquilo, son particularmente preferidos en la presente solicitud, mientras aquellos que contienen sustituyentes polares son menos preferidos, y en algunas modalidades de la invención, están ausentes. En ciertas de las modalidades de la presente invención, el grupo acilo está ligado al esteroide por un éster tiol. Ciertos de los glucocorticoides éster sustituidos de acilo C12 y/o C21, son usados para el tratamiento de condiciones inflamatorias y otras por rutas que incluyen sin limitación, tales como administración sistémica o tópica a la piel. Por ejemplo, se usa dipropionato de beclometasona en el tratamiento de asma bronquial y para reducir pólipos nasales. Se formula en una forma en polvo, y es administrado por inhalación. Tiene la siguiente estructura: Mientras el dipropionato de beclometasona es algunas veces llamado simplemente "beclometasona", esto es un uso incorrecto de la nomenclatura química. La beclometasona insustituida tiene la siguiente estructura: Otro compuesto que comprende propionato de fluticasona que tiene la siguiente estructura: En relación a un glucocorticoide "original" que carece de sustituciones hidrofóbicas (por ejemplo, un compuesto idéntico que carece de las sustituciones indicadas de un grupo hidrofóbico (preferiblemente éster de acilo) en posiciones Ci7 y/o C2i) , la adición de tales sustituciones de conformidad con la presente invención, tiene a resultar en una disminución de solubilidad en medio acuoso e incremento de coeficiente de lipofilicidad (log P, en donde P es el coeficiente de división octanol/agua) , y disminuye la velocidad de disolución del compuesto del cristal a la fase solubilizada. Estos atributos fisicoquímicos, experimentalmente reduce la cantidad del compuesto que migra del segmento posterior al segmento anterior, con ello resulta en efectos colaterales relacionados al segmento anterior reducidos. Al mismo tiempo, estos compuestos son mejores capaces para migrar en los tejidos del segmento posterior, tal como la retina, el RPE, etc.), así selectivamente son dirigidos a tal tejido. Cuando los DG se administran al vitreo en forma cristalina o particulada, los DG poseen una duración prolongada de acción con el suministro intravítreo comparado al glucocorticoide original . Una lista no exclusiva de DG actualmente preferidos incluye, sin limitación, 17-acetato de dexametasona, 17,21-acetato de dexametasona, 21-acetato de dexametasona, 17-butirato de clobetasona, 17 , 21-dipropionato de beclometasona, 17-propionato de fluticasona, 17-propionato de clobetasol, 17 , 21-dipropionato de betametasona, 17 , 21-dipropionato de alclometasona, 17 , 21-dipropionato de dexametasona, 17-propionato de dexametasona, 17-propionato de halobetasol y 17-valerato de betametasona. El uso de estos compuestos para tratamiento de condiciones del segmento posterior del ojo, particularmente por administración ocular, tal como administración intravitreal, subconjuntival, subescleral o tópica ocular, confiere un mejoramiento terapéutico significante, comparado a las terapias existentes en ele tratamiento de enfermedades del ojo, tal como aquellas listadas anteriormente, las cuales incluyen, sin limitación, ARMD secó y húmedo, edema macular diabético, retinopatía diabética proliferativa, uveítis y tumores oculares. Si se desea, se pueden proporcionar agentes amortiguadores en una cantidad efectiva para control del pH de la composición. También se pueden proporcionar agentes de tonicidad en una cantidad efectiva para el control de tonicidad u osmolalidad de las composiciones. Ciertas de las presentes composiciones incluyen tanto un componente amortiguador como un componente de tonicidad, el cual puede incluir uno o más alcoholes de azúcar, tal como manitol, o sales, tales como cloruro de sodio, como se discute en este documento. El componente amortiguador y el componente de tonicidad pueden ser escogidos de aquellos que son convencionales y bien conocidos en la técnica oftálmica. Ejemplos de tales componentes amortiguadores incluyen, pero no se limitan a, amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato, amortiguadores de borato y similares, y mezclas de los mismos. Amortiguadores de fosfato son particularmente útiles. Componentes de tonicidad útiles incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio y cualquier otro componente de tonicidad aceptablemente, adecuado oftálmicamente y mezclas del mismo. La cantidad del componente amortiguador empleado, preferiblemente es suficiente para mantener el pH de la composición en un intervalo de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8, más preferiblemente aproximadamente 7 hasta aproximadamente 7.5. La cantidad del componente de tonicidad empleado preferiblemente es suficiente para proporciona una osmolalidad a la presente composición en un intervalo de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400, más preferiblemente aproximadamente 250 hasta aproximadamente 350, mOsmol/kg respectivamente. De forma ventajosa, las presentes composiciones son sustancialmente isotónicas. Agentes preservativos que se pueden usar en el presente material incluyen alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, metil y etil parabenos, hexetidina, componentes de clorito, tal como dióxido de cloro estabilizado, cloritos de metal y similares, otros preservativos oftálmicamente aceptables y similares y mezclas de los mismos. La concentración del componente preservativo, si cualquiera, en las presentes composiciones es una concentración efectiva para preservar la composición, y es a menudo en un intervalo de aproximadamente 0.00001% hasta aproximadamente 0.05% o aproximadamente 0.1% (p/v) de la composición. Las presentes composiciones, pueden ser producidos usando técnicas convencionales rutinariamente conocidos por personas de experiencia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, se puede combinar un componente terapéutico que contiene DG con un portador líquido. La composición puede ser esterilizada. En ciertas modalidades, tales modalidades libres de preservativo, las composiciones pueden ser esterilizadas y envasadas en cantidades de dosis únicas. Las composiciones pueden ser preenvasadas en dispensadores intraocular, los cuales pueden ser dispuestos después de una administración única de la dosis unitaria de la composición. La presente invención puede ser preparada usando técnicas de mezclado/procesamiento adecuadas, por ejemplo, una o más técnicas de mezclado convencional. La preparación del procesamiento puede ser seleccionada para proporcionar las presentes composiciones en formas, las cuales son útiles para empleo intravítreo o periocular o inyección en ojos de humanos o animales. En una modalidad útil, se elabora una dispersión del componente terapéutico concentrado, combinando el componente terapéutico que contiene DG con agua, y los excipientes (diferente del componente que induce viscosidad) para ser incluido en la composición final. Los ingredientes son mezclados para dispersar el componente terapéutico y después desdoblado. El componente que induce viscosidad puede ser adquirido estéril o esterilizado por procesamiento convencional, por ejemplo, filtrar una solución diluida seguida por liofilización para proporcionar un polvo estéril. El componente estéril que induce viscosidad se combinó con agua para elaborar un concentrado acuoso. La dispersión del componente terapéutico concentrado se mezcló y agregó a una suspensión al concentrado del componente que induce la viscosidad. Se agregó agua en la cantidad suficiente (c.s.) para proporcionar la composición deseada y la composición se mezcló hasta ser homogénea. En una modalidad, se elabora una suspensión estéril, viscosa adecuada para administración, usando un DG. Un proceso para producir tal composición puede comprender compuestos en grandes cantidades de suspensión estéril y rellenador aséptico. Otras modalidades de los presentes materiales, están en la forma de un sistema de suministro del fármaco polimérico que es capaz de proporcionar suministro del fármaco sostenido por periodos prolongados de tiempo, después de una administración única. Por ejemplo, los presentes sistemas de suministro de fármaco pueden liberar el DG por al menos aproximadamente 1 mes, o aproximadamente 3 meses, o aproximadamente 6 meses, o aproximadamente 1 año, o aproximadamente 5 años o más. Así, tales modalidades de los presentes materiales, pueden comprender un componente polimérico asociado con el componente terapéutico en la forma de un sistema de suministro de fármaco polimérico adecuado para administración a un paciente, por al menos uno de administración intravítreo y administración periocular. El sistema de suministro de fármaco polimérico, puede estar en la forma de implantes poliméricos biodegradables, implantes poliméricos no biodegradables, micropartículas poliméricas biodegradables, y combinaciones de los mismos. Los implantes pueden estar en la forma de bastoncitos, obleas, láminas, filamentos, esferas y similares. Las partículas son generalmente más pequeñas que los implantes descritos en este documento, y pueden variar en la forma. Por ejemplo, ciertas modalidades de la presente invención utilizan sustancialmente partículas esféricas. Estas partículas pueden ser entendidas por ser microesferas. Otras modalidades pueden utilizar partículas aleatoriamente configuradas, tales como partículas que tienen una o más superficies aplanadas o planas. El sistema de suministro del fármaco puede comprender una población de tales partículas con un tamaño de distribución predeterminado. Por ejemplo, una porción mayor de la población puede comprender partículas que tienen una medición de diámetro deseado. Como se discutió en este documento, el componente polimérico de los sistemas de suministro de fármaco presentes, puede comprender un polímero seleccionado del grupo que consiste de polímeros biodegradables, polímeros no biodegradables, copolímeros biodegradables, copolímeros no biodegradables y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, el componente polimérico comprende un polímero poli (láctido-co-glicólido) (PLGA). En otras modalidades, el componente polimérico comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de ácido poli-láctico (PLA) , ácido poliglicólico (PGA) , poli-láctido-coglicólido (PLGA) , poliésteres, poli (orto éster), poli (fosfazina) , poli (éster de fosfato), policaprolactonas, gelatina, colágeno, derivados del mismo, y combinaciones del mismo. El componente polimérico puede ser asociado con el componente terapéutico para formar un implante seleccionado del grupo que consiste de implantes sólidos, implantes semisólidos e implantes viscoelásticos . El DG puede ser en una forma particulada o en polvo y atrapado por una matriz de polímero biodegradable. Usualmente, las partículas DG en implantes intraocular, tendrán un tamaño promedio efectivo, que mide menos de aproximadamente 3000 nanómetros. Sin embargo, en otras modalidades, las partículas pueden tener un tamaño máximo promedio mayor de aproximadamente 3000 nanómetros. En ciertos implantes, las partículas pueden tener un amaño de partícula promedio efectivo de aproximadamente en orden de magnitudes menores de 3000 nanómetros. Por ejemplo, las partículas pueden tener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 500 nanómetros. En implantes adicionales, las partículas pueden tener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 400 nanómetros, y en aún modalidades adicionales, un tamaño menor de aproximadamente 200 nanómetros. Además, cuando tales partículas se combinan con un componente polimérico, se pueden usar las partículas intraoculares poliméricas resultantes para proporcionar un efecto terapéutico deseado. Si se formula como parte de un implante u otro sistema de suministro de fármaco, el DG de los presentes sistemas es preferiblemente de aproximadamente 1% hasta 90% en peso del sistema de suministro del fármaco. Más preferiblemente, el DG es de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% en peso del sistema. En una modalidad preferida, el DG comprende aproximadamente 40% en peso del sistema (por ejemplo, 30%-50%) . En otra modalidad, el DG comprende aproximadamente 60% en peso del sistema. Materiales o composiciones poliméricos adecuados para uso en los sistemas de suministro del fármaco, incluyen aquellos materiales los cuales son compatibles, que es biocompatible, con el ojo para no causar interferencia sustancial con la función 1 fisiología del ojo. Tales materiales preferiblemente, incluyen polímeros que son al menos parcialmente y más preferiblemente sustancialmente completamente biodegradables o bioerosionables . Además a lo anterior, ejemplos de materiales poliméricos útiles incluyen, sin limitación, tales materiales derivados de y/o que incluyen esteres orgánicos y éteres orgánicos, los cuales cuando se degradan resulta en productos de degradación fisiológicamente aceptable, que incluyen los monómeros. También, materiales poliméricos derivados de y/o que incluye, anhídridos, amidas, ortoésteres y similares, por los mismos o en combinación con otros monómeros, pueden también encontrar uso. Los materiales poliméricos pueden ser polímeros de adición o condensación, polímeros ventajosamente de condensación. Los materiales poliméricos pueden ser reticulados o no reticulados, por ejemplo, no más de ligeramente reticulados, tal como menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 1% del material polimérico siendo reticulado. Para la mayor parte, además carbono e hidrógeno, los polímeros incluirán al menos un oxígeno y nitrógeno, ventajosamente oxígeno. El oxígeno puede estar presente como oxi, por ejemplo, hidroxi o éter, carbonilo, por ejemplo, no oxo-carbonilo, tal como éster de ácido carboxílico y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amino. Los polímeros mostrados en Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutics Drug Carrien Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Ratón, FL 1987, pp 39-90, la cual describe la encapsulación para suministro de fármaco controlado, puede encontrar uso en los presentes sistemas de suministro del fármaco . De interés adicional son polímeros de ácidos hidroxialifático carboxílicos, ya sea homopolímeros o copolímeros, y polisacáridos. Poliésteres de interés, incluyen polímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona y combinaciones de los mismos. Generalmente, empleando el L-lactato o D-lactato, se logra un polímero o material polimérico lentamente desgastado, mientras la erosión es sustancialmente mejorado con el racemato de lactato. Entre los polisacáridos útiles están, sin limitación, alginato de calcio y celulosas funcionalizadas, particularmente esteres de carboximetilcelulosa caracterizados por ser insolubles en agua, un peso molecular de aproximadamente 5 kD hasta 500 kD, por ejemplo. Otros polímeros de interés incluyen, sin limitación, poliésteres, poliéteres y combinaciones de los mismos, los cuales son biocompatibles y pueden ser biodegradables y/o bioerosionables. Tales características preferidas de los polímeros o materiales poliméricos para uso en los presentes sistemas pueden incluir biocompatibilidad, compatibilidad con el componente terapéutico, facilidad de uso del polímero en la elaboración de los sistemas de suministro del fármaco de la presente invención, vida media en el ambiente fisiológico de al menos aproximadamente 6 horas, preferiblemente mayor que aproximadamente un día, significantemente incrementa la viscosidad del vitreo e insolubilidad en agua. Los materiales poliméricos biodegradables, los cuales son incluidos para formar la matriz, son deseablemente sujetos a inestabilidad enzimática o hidrolítica. Los polímeros solubles en agua pueden ser reticulados con reticuladores inestables hidrolíticos o biodegradables para proporcionar polímeros insolubles en agua útiles. El grado de estabilidad puede ser ampliamente variado, dependiendo de la selección del monómero, si se emplea un homopolímero o copolímero, empleando mezclas de polímeros, y si el polímero incluye grupos ácido terminal . También importante para controlar la biodegradación del polímero y por lo tanto, la extensión del perfil de liberación de los sistemas de suministro del fármaco es el peso molecular promedio relativo de la composición polimérica empleada en los presentes sistemas. Se pueden incluir pesos moleculares diferentes de las mismos o diferentes composiciones para modular el perfil de liberación. En ciertos sistemas, el peso molecular promedio relativo del polímero, variará de aproximadamente 9 hasta aproximadamente 64 kD, usualmente de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 54 kD, y más usualmente de aproximadamente 12 hasta aproximadamente 45 kD. En algunos sistemas de suministro del fármaco, se usan copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico, en donde la velocidad de biodegradación es controlada por la relación de ácido glicólico a ácido láctico. El copolímero más rápidamente degradado tiene cantidades aproximadamente iguales de ácido glicólico y ácido láctico. Homopolímeros o copolímeros que tiene proporciones diferentes o iguales, son más resistentes a la degradación. La proporción de ácido glicólico a ácido láctico también afectará la brillantez del sistema, en donde un sistema o implante más flexible es deseable para geometrías mayores. El % de ácido poliláctico en copolímero de ácido poliláctico ácido poliglicólico (PLGA) puede ser 0-100%, preferiblemente aproximadamente 15-85%, más preferiblemente aproximadamente 35-65%. En algunos sistemas, se usó un copolímero PLGA 50/50. La matriz de polímero biodegradable de los sistemas presentes, puede comprender una mezcla de dos o más polímeros biodegradables. Por ejemplo, el sistema puede comprender una mezcla de un primer polímero biodegradable y un segundo polímero biodegradable diferente. Uno o más de los polímeros biodegradables pueden tener grupos ácido terminal . La liberación de un fármaco a partir de un polímero erosionable es la secuencia de varios mecanismos o combinaciones de mecanismos. Algunos de estos mecanismos, incluyen desorpción de la superficie de implantes, disolución, difusión a través canales porosos del polímero hidratado y erosión. La erosión puede ser en volumen o superficie o una combinación de ambos . Se puede entender que el componente polimérico de los presentes sistemas es asociado con el componente terapéutico para que la liberación del componente terapéutico en el ojo por uno o más de difusión, erosión, disolución, y osmosis. Como se discutió en este documento, la matriz de un sistema de liberación del fármaco intraocular puede liberar el fármaco a una velocidad efectiva para liberación sostenida de una cantidad del DG por más de una semana después de la implantación en un ojo. En ciertos sistemas, cantidades terapéuticas del DG son liberadas por más de aproximadamente de un mes, y aún por aproximadamente doce meses o más. Por ejemplo, el componente terapéutico puede ser liberado en el ojo por un periodo de tiempo de aproximadamente noventa días por aproximadamente un año, después que el sistema es colocado en el interior de un ojo. La liberación del DG a partir de los sistemas de suministro del fármaco, que comprende una matriz de polímero biodegradable, puede incluir un estallido inicial de liberación, seguido por un incremento gradual en la cantidad del DG liberado, o la liberación puede incluir un retraso inicial en liberación del DG seguido por un incremento en la liberación. Cuando el sistema es sustancialmente completamente degradado, el porcentaje del DG que se ha liberado es aproximadamente un ciento. Puede ser deseable proporcionar una velocidad relativamente constante de liberación del agente terapéutico a partir del sistema de suministro del fármaco durante la vida del sistema. Por ejemplo, puede ser deseable para el DG ser liberado en cantidades de aproximadamente 0.01 µg hasta aproximadamente 2 µg por día por la vida del sistema. Sin embargo, la velocidad de liberación puede cambiar para ya sea incrementar o disminuir, dependiendo de la formulación de la matriz de polímero biodegradable. Además, el perfil de liberación del DG puede incluir una o más porciones lineales y/o una o más porciones no lineales. Preferiblemente, la velocidad de liberación es mayor que cero, una vez que el sistema ha iniciado a degradar o erosionar. Los sistemas de suministro del fármaco, tal como los implantes intraoculares, pueden ser monolíticos, es decir, que tienen el agente o agentes activos, homogéneamente distribuidos a través de la matriz polimérica, o encapsulada, en donde un reservorio del agente activo es encapsulado por la matriz polimérica. Debido a lo fácil de la manufactura, los implantes monolíticos son usualmente preferidos sobre las formas encapsuladas. Sin embargo, el mayor control proporcionado por el implante tipo reservorio, encapsulado puede ser beneficio en algunas circunstancias, en donde el nivel terapéutico del DG cae dentro de una ventana estrecha. Además, el componente terapéutico, que incluye el agente (s) terapéutico (s) descrito en este documento, puede ser distribuido en un patrón no homogéneo en la matriz. Por ejemplo, el sistema de suministro del fármaco puede incluir una porción que tiene una mayor concentración del DG relativo a una segunda porción del sistema. Los implantes poliméricos descritos en este documento, pueden tener un tamaño de entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 2 mm, o entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 1 mm para administración con una aguja, mayor de 1 mm, o mayor de 2 mm, tal como 3 mm o hasta 10 mm, para administración por implantación quirúrgica. La cámara vitrea en humanos, es capaz de acomodar implantes relativamente grandes de geometría variadas, que tiene longitudes de, por ejemplo, 1 a 10 mm. El implante puede ser una pelotilla cilindrica (por ejemplo, bastoncillo) con dimensiones de aproximadamente 2 mm x 0.75 mm diámetro. O el implante pude ser una pelotilla cilindrica con una longitud de aproximadamente 7 mm hasta aproximadamente 10 mm, y un diámetro de aproximadamente 0.75 mm hasta aproximadamente 1.5 mm. Los implantes pueden también ser al menos algunas veces flexibles, para facilitar tanto la inserción del implante en el ojo, tal como en el vitreo, como adaptación del implante. El peso total del implante es usualmente aproximadamente 250-5000 µg, más preferiblemente aproximadamente 500-1000 µg. Por ejemplo, un implante puede ser aproximadamente 500 µg, o aproximadamente 1000 µg. Sin embargo implantes mayores pueden también ser formados y procesados adicionalmente antes de la administración a un ojo. Además, pueden ser deseables implantes más grandes, en donde se proporcionan cantidades relativamente mayores del DG en el implante. Para individuos no humanos, las dimensiones y peso total del implante (s), pueden ser más grandes o más pequeños, dependiendo del tipo del individuo. Por ejemplo, los humanos tienen un volumen vitreo de aproximadamente 3.8 ml , comparado con aproximadamente 30 ml para caballos, y aproximadamente 60-100 ml para elefantes. Un implante clasificado para uso en humanos puede ser aumentado o disminuido de acuerdo a otros animales, por ejemplo, aproximadamente 8 veces más grande para un implante para un caballo, o aproximadamente, por ejemplo, 26 veces más grande para un implante para un elefante. Sistemas de suministro del fármaco pueden ser preparados en donde el centro puede ser de un material y la superficie puede tener una o más capas del mismo o una composición diferente, en donde las capas pueden ser reticuladas, o de un peso molecular diferente, densidad o porosidad diferente, o similares. Por ejemplo, en donde es deseable para rápidamente liberar un bolo inicial de DG, el centro puede ser un polilactato revestido con un copolímero de polilactato-poliglicolato, para mejorar la velocidad de degradación inicial. Alternativamente, el centro puede ser alcohol polivinílico revestido con poliacetato, para la degradación del exterior del polilactato, el centro puede ser disuelto y ser rápidamente lavado del ojo. Los sistemas de suministro del fármaco, pueden ser de cualquier geometría que incluyen fibras, láminas, películas, microesferas, esferas, discos circulares, placas y similares. El límite superior para el tamaño del sistema, puede ser determinado por factores tales como tolerancia para el sistema, limitaciones del tamaño en inserciones, facilidad de manipulación, etc. En donde se emplean las láminas o películas, las láminas o películas serán en el intervalo de al menos aproximadamente 0.5 mm x 0.5 mm, usualmente aproximadamente 3-10 mm x 5-10 mm con un espesor de aproximadamente 0.1-1.0 mm para facilidad de manipulación. En donde se emplean las fibras, el diámetro de fibra estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.05 a 3 mm y la longitud de fibra estará generalmente en un intervalo de aproximadamente 0.5-10 mm. Las esferas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.5 µm a 4 mm en diámetro, con volúmenes comparables para otras partículas formadas . El tamaño y forma del sistema también se puede usar para controlar la velocidad de liberación, periodo de tratamiento, y concentración del fármaco en el sitio de implantación. Por ejemplo, implantes más grandes suministrarán una dosis proporcionalmente mayor, pero dependiendo de la proporción superficie a masa, puede tener una velocidad de liberación más baja. El tamaño y geometría particular del sistema, se seleccionan para adecuar el tamaño de implantación. Las proporciones del agente terapéutico que contiene DG, polímero, y cualquier otro de los modificadores puede ser empíricamente determinado formulando varios implantes, por ejemplo, con la variación de proporciones de tales ingredientes. Se puede usar un método mejorado USP para prueba de disolución o liberación para medir la velocidad de liberación (USP 23; NF 18 (1995) pp . 1790-1798). Por ejemplo, usando el método de reducción infinito, se agregó una muestra pesada del implante a un volumen medido de una solución que contiene 0.9% de NaCl en agua, en donde el volumen de solución será tal que la concentración del fármaco es liberada después es menor de 5% de saturación. La mezcla es mantenida a 37 eC y se agitó únicamente para mantener los implantes en suspensión. La apariencia del fármaco disuelto como una función de tiempo, puede ser seguido por métodos variados conocidos en la técnica, tal como por espectrometría, CLAR, espectroscopia de masa, etc. Hasta que la absorbancia llegó a ser constante o hasta más del 90% del fármaco se ha liberado. Además al componente terapéutico que contiene DG y las composiciones similares descritas en este documento, los sistemas de suministro del fármaco polimérico descritos en este documento, puede incluir un componente excipiente. El componente excipiente puede ser entendido por incluir agentes solubilizantes, agentes que induces viscosidad, agentes amortiguadores, agentes de tonicidad, agentes preservativos y similares . Adicionalmente, libera moduladores tales como aquellos descritos en la Patente Estadounidense No. 5,869,079 pueden ser incluidos en los sistemas de suministro de fármaco. La cantidad empleada del modulador liberado dependerá del perfil de liberación deseado, la actividad del modulador, y en el perfil de liberación del agente terapéutico en la ausencia del modulador. También se pueden incluir electrolitos tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio en el sistema. En donde el agente o mejorador amortiguador es hidrofílico, puede también actuar como un acelerador de liberación. Aditivos hidrofílicos actúan para incrementar la velocidad de liberación a través de disolución más rápida del material al rededor de las partículas del fármaco, lo cual incrementa el área de superficie del fármaco expuesto, así incrementando la velocidad de bioerosión del fármaco. De forma similar, un agente o mejorador amortiguador hidrofóbico se disuelve más lentamente, disminuyendo la exposición de partículas del fármaco, y así disminuyendo la velocidad de bioerosión del fármaco. Se pueden emplear varias técnicas para producir tales sistemas de suministro del fármaco. Técnicas útiles incluyen, pero no necesariamente se limitan a, métodos de evaporación de solvente, método de separación de fase, métodos de interface, métodos de moldeo, métodos de moldeo por inyección, métodos de extrusión, métodos de co-extrusión, método de presión Carver, método de cortado por molde, compresión por calor, combinaciones de los mismos y similares. Se discuten métodos específicos en la Patente Estadounidense No. 4,997,652. Se puede usar métodos de extrusión para evitar la necesidad de solventes en la manufacturación. Cuando se usan métodos de extrusión, el polímero y el fármaco se seleccionan para ser estables a las temperaturas requeridas para la manufacturación, usualmente en al menos 85 grados Celsius. Los métodos de extrusión usan temperaturas de aproximadamente 25 grados C hasta aproximadamente 150 grados C, más preferiblemente aproximadamente 65 grados C hasta aproximadamente 130 grados C. Se puede producir un implante llevando la temperatura a aproximadamente 60 grados C hasta aproximadamente 50 grados para la mezcla fármaco/polímero, tal como aproximadamente 130 grados C, por un periodo de tiempo de aproximadamente O a l hora, 0 a 30 minutos o 5-15 minutos. Por ejemplo, un periodo de tiempo puede ser aproximadamente 10 minutos, preferiblemente aproximadamente 0 a 5 minutos. Los implantes son después extruidos a una temperatura de aproximadamente 60 grados C hasta aproximadamente 130 grados C, tal como aproximadamente 75 grados C. Además, el implante puede ser coextruido para que se forme un revestimiento sobre una región central durante la manufactura del implante. Se pueden usar métodos de compresión para elaborar los sistemas de suministro del fármaco, y típicamente proporciona elementos con velocidades de liberación más rápidas que los métodos extruidos. Los métodos de compresión pueden usar presiones de aproximadamente 50-150 psi, más preferiblemente aproximadamente 70-80 psi, aún más preferible aproximadamente 76 psi, y una temperatura de aproximadamente 0 grados C hasta aproximadamente 115 grados C, más preferiblemente aproximadamente 25 grados C. En ciertas modalidades de la presente invención, un método para producir un sistema de suministro del fármaco intraocular de liberación sostenida, comprende combinar un DG y un material polimérico para formar un sistema de suministro del fármaco adecuado para colocarlo en un ojo de un individuo. El sistema de suministro del fármaco resultante es efectivo en la liberación de DG en el ojo para periodo prolongados de tiempo. El método puede comprender una etapa de extruir una mezcla particulada del DG y el material polimérico para formar una composición extruida; tal como un filamento, lámina y similares. Cuando se desean partículas poliméricas, el método puede comprender, formar la composición extruida en una población de partículas poliméricas o una población de implantes, como se describe en este documento. Tales métodos pueden incluir uno o más etapas de cortado de la composición extruida, moler la composición extruida, y similares. Como se discutió en este documento, el material polimérico puede comprender un polímero biodegradable, un polímero no biodegradable, o una combinación de los mismos. Ejemplos de polímeros incluyen cada uno de los polímeros y agentes identificados anteriormente. Modalidades de la presente invención también se refieren a composiciones, que comprenden los presentes sistemas de suministro del fármaco. Por ejemplo, y en una modalidad, una composición puede comprender el presente sistema de suministro del fármaco y un componente portador oftálmica aceptable. Tal componente portador puede ser una composición acuosa, por ejemplo, salina o un líquido amortiguado de fosfato. Otra modalidad se refiere a un método para producir un material oftálmico terapéutico, el cual comprende un DG. En un aspecto amplio, el método comprende las etapas de seleccionar un DG y combinando el DG seleccionado con un componente portador líquido o un componente polimérico para formar un material adecuado para administración a un ojo. 0 diferentemente declarado, un método para producir los presentes materiales puede comprender una etapa de seleccionar DG que tienen una proporción de concentración humor acuoso/humor vitreo baja y vida media intravitreal larga. El método puede comprender además uno o más de las siguientes etapas, las cuales será típicamente usadas para seleccionar el DG: administrando un DG a un ojo de un sujeto y determinando lo concentración del DG en al menos uno de los humores vitreos y humor acuoso como una función de tiempo; y administrando un DG a un ojo de un sujeto y determinando al menos uno de la vida media vitreo y espacio libre del DG a partir de la cámara posterior del ojo. El material formado en el método puede ser una composición que contiene líquido, un implante polimérico biodegradable, un implante polimérico no biodegradable, micropartículas poliméricas o combinaciones de los mismos.

Como se discutió anteriormente, el material puede estar en la forma de implantes sólidos, implantes semisólidos e implantes viscoelásticos . En ciertas modalidades, el DG se combina con un componente polimérico para formar una mezcla, y el método además comprende extruir la mezcla. Modalidades adicionales de la presente invención relacionadas a métodos para mejorar o mantener la visión de un ojo de un paciente. En general, los métodos comprenden una etapa de administrar el presente material terapéutico oftálmico a un ojo de un individuo en necesidad del mismo. Administración, tal como administración intravitreal o pericular (o menos preferiblemente, tópica) de los presentes materiales puede ser efectivo en el tratamiento de condiciones del ocular posterior, sin significantemente afectar la cámara anterior. Los presente materiales pueden ser pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de inflamación y edema de la retina. La administración de los presente materiales es efectiva suministrando DG a una o más estructuras posteriores del ojo, que incluye el tracto uveal , el vitreo, la retina, el coroides, el epitelio de pigmento de retina . Cuando se usa un aparato de jeringa para administrar los presentes materiales, los aparatos pueden incluir una aguja de apropiadamente dimensionada, por ejemplo, una aguja de calibre 27 o una aguja de calibre 30.

Tales aparatos pueden ser efectivamente usados para inyectar los materiales en el segmento posterior o una región particular de un ojo de un humano o animal. Las agujas pueden ser suficientemente pequeñas para proporcionar una apertura que se cierra después de remover la aguja. Los presentes métodos pueden comprender una inyección única en el segmento posterior de un ojo o puede involucrar inyecciones repetidas, por ejemplo durante periodos de tiempo que varía de aproximadamente una semana o aproximadamente 1 mes o aproximadamente 3 meses hasta aproximadamente 6 meses o aproximadamente 1 año o mayor. Los presentes materiales son preferiblemente administrados a pacientes en una forma estéril. Por ejemplo, los presentes materiales pueden ser estériles cuando se almacenan. Se puede emplear cualquier método adecuado de rutina para esterilizar los materiales. Por ejemplo, los materiales presentes pueden ser esterilizados usando radiación. Preferiblemente, el método de esterilización no reduce la actividad o actividad biológica o terapéutica de los agentes terapéuticos de los presentes sistemas. Los materiales se pueden esterilizar por irradiación gamma. Como un ejemplo, los sistemas de suministro del fármaco pueden ser esterilizados por 2.5 a 4.0 mrad de irradiación gamma. Los sistemas de suministro del fármaco pueden ser térmicamente esterilizados en su sistema de envasado primario final, que incluye dispositivo de administración, por ejemplo aplicador de jeringa. Alternativamente, los sistemas de suministro del fármaco pueden ser esterilizados solos y después asépticamente envasados en un sistema aplicador. En este caso, el sistema aplicador puede ser esterilizado por irradiación gamma, óxido de etileno (ETO), calor u otros medios. Los sistemas de suministro del fármaco pueden ser esterilizados por irradiación gamma a bajas temperaturas para proporcionar estabilidad o blanqueado con argón, nitrógeno u otros medios para remover oxígeno. También se puede usar irradiación beta o haz e para esterilizar los implantes, así como irradiación UV. La dosis de irradiación de cualquier fuente puede ser disminuida dependiendo de biocarga de los sistemas de suministro del fármaco, de forma tal que puede ser mucho menos de 2.5 hasta 4.0 mrad. Los sistemas de suministro del fármaco pueden ser manufacturados bajo condiciones asépticas de componentes de partida estériles . Los componentes de partida pueden ser esterilizados por calor, irradiación (gamma, beta, UV) , ETO o filtración estéril. Se pueden esterilizar polímeros semi-sólidos o soluciones de polímeros antes de la fabricación del sistema de suministro del fármaco e incorporación DG por filtración estéril de calor. Los polímeros esterilizados pueden después ser usados para producir asépticamente los sistemas de suministro del fármaco estéril . En otro aspecto de la invención, se proporcionan kits para tratar una condición ocular del ojo, que comprenden: a) un contenedor, tal como una jeringa u otro aplicador, que comprende un DG como se describió en este documento; y b) instrucciones para uso. Las instrucciones pueden incluir etapas de como manipular el material, como insertar el material en una región ocular, y que esperar usando el material. El contenedor puede contener una dosis única del DG.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Se obtuvo el factor de crecimiento endotelial vascular recombinante (VEGF) de un proveedor (R&D Systems) . Se anestesiaron conejos Dutch Belt hembra con inhalación de isoflurano y aplicación tópica de 0.5% de clorhidrato de proparacaína, y se realizó la inyección intravitreal de un ojo con 500 ng de VEGF en salina amortiguada de fosfato estéril (PBS) que contiene 0.1% de albúmina de suero de bovino usando una aguja de 1.25 cm de calibre 28. El otro ojo se suministra el mismo volumen del vehículo, son el VEGF. La extensión de BRB inducido por VEGF y rompimiento de BAB de la barrera retinal sanguínea y la barrera acuosa sanguínea se midió por exploración fluorofotométrica ocular (Fluorotron Master, Ocumetrics Inc.); a varios intervalos después de la inyección intravenosa. En este modelo se administró intravenosamente una etiqueta fluorescente, seguido por determinación de la cantidad de fluoresceína en el segmento anterior y posterior, y una indicación de derrame iridial y retinal respectivamente. Bajo condiciones normales, la barrera acuosa sanguínea y retinal sanguínea previene solutos en la sangre, infiltrando el vitreo (y para una extensión muy significante pero algo menor, lo acuoso) . En contraste, en la presencia de enfermedad retinal tal como degeneración macular, retinopatía, edema macular, neovascularización retinal, etc., existe un derrame de sangre en el tejido retinal, y el rastro fluorescente será visible en el vitreo y acuoso del ojo. La inyección de VEGF imita esta condición patológica. La Figura 2 muestra rastros representativos de derrame de fluoresceína (unidades fluorescente arbitrarias) de retina e iris de conejo a partir de un ojo único, dos días (48 horas) después de la inyección VEGF intravitreal. Se inyectó fluoresceína de dosis en 1 ml de salina, vía la vena del oído a una concentración de 50 mg/kg, y se determinaron niveles de fluoresceína ocular en la cámara vitroretinal y la cámara anterior 50 minutos después. Comparado a ojos de conejo sin tratar normal, el VEGF causó un incremento aproximadamente 18 veces en fluoresceína contenida en el vitreo, y un incremento aproximadamente 6 veces en fluoresceína contenida en lo acuoso, lo cual refleja rompimiento en la barrera retinal sanguínea (BRB) causando derrame retinal, y la barrera acuosa sanguínea (BAB) derramen del iris), respectivamente. Ambas de estas respuestas son completamente bloqueadas por la dexametasona de corticoesteroides, triamcinolona y beclometasona, cuando estos corticoesteroides son así administrados sistémicamente o intravitrealmente. Véase infra and Edelman et al., Exp. Eye Res. 80:249-258 (2005), incorporado en este documento por referencia. Así, cuando, después del tratamiento de esteroide, tanto las cámaras anterior como posterior están libres de derrame de fluoresceína después de retener VEGF, esto indica que el esteroide es capaz de infiltrar ambas cámaras efectivamente. Se adquirieron cinco corticoesteroides (dexametasona, triamcinolona, propionato de fluticasona, dipropionato de beclametasona y beclometasona) de Sigma-Aldrich Co . , y se evaluaron en este sistema modelo. En combinación, estos compuestos definen un intervalo de solubilidad de caso tres unidades log (1000 veces) a partir de los más soluble en agua a los menos soluble en agua, y un intervalo de coeficientes de lipofilicidad, log P, de 1.95 a 4.4. Se agregaron diez miligramos de cada compuesto a 1 ml de salina amortiguada de fosfato estéril (PBS; pH 7.4). En el día 0, se inyectaron 100 ml de una suspensión 10 mg/ml de cada esteroide en el vitreo de un ojo de conejo. El vehículo PBS se inyectó en el otro ojo. Después se inyectó VEGF en un tiempo predeterminado (un mes) de allí en adelante, y se midió el rompimiento BRB y BAB por fluorofotometría de exploración ocular 48 horas después, como se describe en Edelman et al., Exp. Eye Res. 80:249-258 (2005), así incorporado por referencia en este documento en su totalidad.

Como se puede observar, de los compuestos probados, al dexametasona (DEX) tiene la mayor solubilidad al agua (100 mg/ml) y lipofilicidad más baja (log P = 1.95) de los cinco compuestos probados. Después de la inyección intravitreal de 1 mg de dexametasona cristalina suspendida en 100 ul de PBS, la dexametasona completamente inhibe el derrame inducido por VEGF de fluoresceína intravenosa en tanto el segmento posterior como el segmento anterior, que indica que la dexametasona intravitrealmente administrada está presente en tanto segmentos posterior como anterior para inhibir el rompimiento BRB y BAB, respectivamente (Figura 3) . Puesto que el BAB es normalmente de forma relativa fugado comparado al BRB (véase figura 1) , existe algo de fluorescencia residual observada en la cámara anterior de los ojos de conejo, tratados con dexametasona. Este resultado indica que la dexametasona intravitrealmente administrada fácilmente se difunde del cristal depositado dentro del vitreo en ambas direcciones: en la dirección posterior a la vasculatura retinal y en la dirección anterior para al iris. Estas características resultan en niveles farmacológicamente activos dentro de ambos tejidos. Similar al resultado con dexametasona, 1 mg de acetónido de triamcinolona contenido en 100 µl de una suspensión acuosa y se inyectó en el vitreo, también completamente inhibe el rompimiento BRB y BAB estimulado por VEGF (Figura 4) . Como un ejemplo final del efecto de glucocorticoides insustituidos, 100 µl de una suspensión 10 mg/ml de beclometasona acuosa se inyectó en el vitreo de un ojo de conejo, seguido por VEGF como se describió anteriormente. Como con dexametasona y triamcinolona, la beclometasona inhibió el rompimiento de BRB y BAB inducido por VEGF (Figura 5) . En contraste, la inyección intravitreal del ojo de conejo con 100 µl de una suspensión 10 mg/ml de propionato de fluticasona (solubilidad al agua 0.14 mg/ml; log P = 4.2), seguido por administración intravitreal de VEGF, completamente bloqueó el rompimiento de BRB pero no tiene efecto en el rompimiento de BAB (Figura 6). Este resultado indicó que el fármaco colocado intravitrealmente es capas de difundirse en concentraciones terapéuticamente efectivas del vitreo posteriormente a la retina, pero no es capaz para difundirse de la cámara posterior a la cámara posterior en tal concentración. Similarmente, otros compuesto moderadamente soluble en agua, 17 , 21-dipropionato de beclametasona (0.13 mg/ml; log P = 4.4), parece completamente bloquear el rompimiento BRB inducido por VEGF, pero tiene no tiene efecto en el rompimiento BAB (Figura 7). Sin embargo, 100 µl de 17,21-dipropionato de beclometasona intravitreal 10 mg/ml, completamente inhibe las respuestas mediadas por VEGF por más de 3 meses.

Estos resultados indican que DG que poseen una o más sustituciones hidrofóbicas Ci7 y/o C2? (en este caso, un grupo funcional monoéster de acilo, tal como propionato) tiene solubilidad reducida de agua, lipofilicidad incrementada y son farmacóforos superiores para suministro intravitreal para tratar enfermedades oculares que principalmente o exclusivamente involucra el segmento posterior o tiene pocos o no tiene componentes de la cámara anterior. La administración intravitreal de estos compuestos por lo tanto, muestra poco, reducido o revoca los efectos colaterales del segmento anterior, tal como cataratas, IOP alto, y glaucoma inducido por esferoide. Ejemplos específicos de estos compuestos incluyen 17-acetato de dexametasona, 17 , 21-acetato de dexametasona, 21-acetato de dexametasona, 17-butirato de clobetasona, 17 , 21-dipropionato de beclometasona, 17-propionato de fluticasona, 17-propionato de clobetasol, 17 , 21-dipropionato de betametasona, 17,21-dipropionato de alclometasona, 17 , 21-disporpionato de dexametasona, 17 -propionato de dexametasona, 17-propionato de halobetasol, 17-valerato de betametasona. Estos compuestos serán un mejoramiento significante comparado a terapias existentes en el tratamiento de enfermedades del ojo posterior que incluyen, sin limitación, ARMD secó y húmedo, edema macular diabético, retinopatía diabética proliferada, uveítis y tumores oculares.

Ejemplo 2: Implante DG Se pueden elaborar sistemas de suministro del fármaco biodegradables, combinando un DG con la composición de polímero biodegradable en un mortero de acero inoxidable. La combinación se mezcló vía un agitador Turbula puesto a 96 RPM durante 15 minutos. La mezcla en polvo se raspó de la pared del mortero y después se mezcló por 15 minutos adicionales. La mezcla en polvo mezclado se calentó a un estado semi-fundido a temperatura especificada por un total de 30 minutos, formado una fundición de polímero/ fármaco . Se manufacturaron bastoncitos, formado en pelotillas la fundición de polímero/fármaco, usando un entubado de politetrafluoroetileno (PTFE) de calibre 9, cargando la pelotilla en el barril y someter a extrusión el material a la temperatura de extrusión del centro especificada en filamentos. Los filamentos después son cortados en implantes de tamaño aproximadamente 1 mg o sistemas de suministro del fármaco. Los bastoncitos tiene dimensiones de aproximadamente 2 mm de largo x 0.72 mm de diámetro. Los implantes de bastoncitos pesan entre aproximadamente 900 µg y 1100 µg. Se formaron obleas aplanando la fundición de polímeros con una prensa Carver a una temperatura especificada y cortando el material aplanado en obleas, cada una pesa aproximadamente 1 mg. Las obleas tiene un diámetro de aproximadamente 2.5 mm y un espesor de aproximadamente 0.13 mm. Los implantes de oblea pesan entre aproximadamente 900 µg y 1100 µg. Se pueden realizar pruebas de liberación in vitro en cada lote de implante (bastoncito y oblea) . Cada implante puede ser colocado en un vial de tapa de rosca de 24 ml con 10 ml de solución Salina Amortiguada de Fosfato a 37 aC y se removió una alícuota de 1 ml y se colocó con volumen igual de medio fresco a los días 1, 4, 7, 14, 18, y cada dos semanas después de esto. Se pueden realizar ensayos del fármaco por CLAR, la cual consiste de un Módulo de Separación Waters 2690 (o 2696), y un Detector de Arreglo de Fotodiodo Waters 2996. Se puede usar una ultraesfera, C-18 (2), 5 Dm; columna 4.6 x 150 mm, calentada a 30-C para separación, y el detector se puede poner a 264 nm. La fase móvil puede ser (10:90) MeOH - fase móvil amortiguada con una velocidad de flujo de 1 ml/min y un tiempo de corrida total de 12 minutos por muestra. La fase móvil amortiguada puede comprender (68:0.75:0.25:31) 13 mM de ácido 1-heptano sulfónico, sal de sodio, ácido acético glacial, trietilamina, metanol. Las velocidades de liberación se pueden determinar calculando la cantidad de fármaco a ser liberado en un volumen dado del medio durante un tiempo en Dg/día. Los polímeros escogidos para los implantes pueden ser obtenidos de Boehringer Ingelheim o Purac America, por ejemplo. Ejemplos de polímeros incluyen: RG502, RG752; R202H, R203 y R206 y Purac PDLG (50/50). RG502 es poli (D, L-láctido-co-glicólido) (50:50), RG752 es poli (D, L-láctido-co-glicólido) (75:25), R202H es poli (D, L-láctido) 100% con grupo final ácido o grupos terminal ácido, R203 y R206 ambos son poli (D, L-láctido) 100%. Purac PDLG (50/50) es poli(D,L-láctido-co-glicólido) (50:50). La viscosidad inherente de RG502, RG752, R202H, R203, R206 y Purac PDLG son 0.2, 0.2, 0.2, 0.3, 1.0 y 0.2 dL/g, respectivamente. El peso molecular promedio de RG502, RG752, R202H, R203, R206 y Purac PDLG son 11700, 11200, 6500, 14000, 63300 y 9700 daltons, respectivamente .

Ejemplo 3: Manufactura de implante DG de Extrusión Doble También se pueden usar métodos de extrusión doble para la manufactura de implantes DG. Tales implantes se pueden hacer como sigue, y se muestran en, como se muestran en la Solicitud de Patente Estadounidense, número de serie 10/918597, por la presente incorporada por referencia en este documento . Treinta gramos de RG502 se molieron, usando el Molino a Chorro (un alimentador vibratorio) a presiones de molido de 60 psi, 80 psi y 80 psi, para la boquilla empujadora, boquilla de molido y boquilla de triturado, respectivamente. Después, 60 gramos de RG502H se molieron usando el Molino a Chorro a presión de molido de 20 psi, 40 psi y 40 psi para la boquilla empujadora, boquilla de molido y boquilla de triturado, respectivamente. El tamaño de partícula medio de tanto RG502 como RG502H se midió usando un Analizador de Tamaño de Partícula TSl 3225 Aerosizer DSP. Ambos polímeros molidos tienen un tamaño de partícula medio de no mayor que 20 um. (b) Mezclado de DG y PLGA Se mezclaron 48 gramos de dipropionato de beclametasona ("DP"), 24 gramos de RG502H molido y 8 gramos de RG502 molido, usando el Agitador Turbula colocado a 96 RMP por 60 minutos. Para la primera extrusión, todos los 80 gramos de la mezcla DP/RG502H/RG502 mezclada, se agregaron a la tolva de un Extrusor de Doble Rosca Haake. El extrusor Haake después se encendió y se colocó en los siguientes parámetros : Temperatura de Barril: 105 grados C. Temperatura de boquilla: 102 grados C. Velocidad de giro: 120 RMP Velocidad de Alimentación Configurada: 250 Temperatura de Placa Guía: 50 - 55 grados C. Baño de agua que circula: 10 grados C. Se colectó el filamento extruido. El primer filamento es extruido a aproximadamente 15-25 minutos después de la adición de la mezcla en polvo. Los filamentos extruidos en los primeros cinco minutos a esta configuración se desecharon. Los filamentos restantes se colectaron hasta agotar lo extrudado; esto normalmente toma de 3 a 5 horas. Los filamentos resultantes son convertidos a pelotillas usando el agitador Turbula y un balón de acero inoxidable de 19 mm se colocó a 96 RPM por 5 minutos. En la segunda extrusión, todas la pelotillas de la última etapa se agregaron en la misma tolva y se encendió el extrusor Haake. El extrusor se colocó como sigue: Temperatura de barril: 1072C. Temperatura de boquilla: 902C. Velocidad de giro: 100 RPM Temperatura de la Placa Guía: 60-65 SC. Baño de Agua que Circula: 10 QC Todos los filamentos extruidos se colectaron hasta que se agotó lo extrudado. Esto normalmente toma aproximadamente 3 horas. Los filamentos en grandes cantidades se cortaron a una longitud apropiada para dar la resistencia a la dosificación deseada, por ejemplo 350 µg y 700 µg. Los implantes extruidos únicos y dobles tienen las características mostradas por las siguientes tablas 1 y 2, respectivamente.

Tabla 1. Controles en proceso para la Primera Extrusión (1) Porcentaje de peso objetivo Tabla 2 : Controles en proceso para la Segunda Extrusión Ejemplo 4: Tratamiento de edema macular con un implante DG Un hombre de 58 años de edad diagnosticado con edema macular quística, tratado por administración de un sistema de suministro de fármaco biodegradable, administrado a cada ojo del paciente. Se colocó un implante intravítreo de 2 mg, que contiene aproximadamente 1000 µg de PLGA y aproximadamente 1000 µg de dipropionato de beclometasona en su ojo izquierdo a una ubicación que no interfiere con la visión del hombre. Un implante similar se administró subconjuntivalmente al ojo derecho del paciente. Apareció una reducción más rápida en espesor retinal en el ojo derecho, debido a la ubicación del implante y la actividad del esteroide. Después de aproximadamente 3 meses de la cirugía, la retina del hombre parece normal, y la degeneración del nervio óptico parece ser reducida. Después de una semana de la administración no se observa incremento en la presión intraocular .

Ejemplo 5: Tratamiento de ARMD con una composición DG Una mujer de 62 años de edad con degeneración macula relacionada con la edad, se trató con una inyección intravitreal de 100 µl de una solución de ácido hialurónico, que contiene aproximadamente 1000 µg de cristales de propionato de fluticasona en suspensión. Después de un mes de la administración, el paciente exhibe una reducción aceptable en la velocidad de neovascularización e inflamación relacionada. El paciente reporta una mejora total en calidad de vida. Todas las referencias, artículos, publicaciones, patentes, y solicitudes de patentes citadas en este documento, se incorporan por referencia en sus totalidades. Mientras esta invención se ha descrito con respecto a varios ejemplos y modalidades específicas, se entenderá que la invención no se limita a esto y que puede ser variadamente practicada dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición oftálmica, caracterizada porque comprende : una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado glucocorticoide (DG) que tiene una estructura efectiva para prevenir la difusión de una cantidad biológicamente significante del DG a la cámara anterior, cuando el DG es administrado a la cámara anterior del ojo. 2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG tiene una lipofilicidad mayor de
2.53. 3. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG tiene una lipofilicidad mayor de aproximadamente
3.5. 4. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG tiene una lipofilicidad mayor de aproximadamente
4.0.
5. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG tiene una lipofilicidad mayor de aproximadamente 4.2.
6. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG tiene una solubilidad acuosa de menos de 10 mg/ml.
7. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 5 mg/ml.
8. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 2 mg/ml.
9. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 1 mg/ml.
10. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0.5 mg/ml.
11. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0.2 mg/ml.
12. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0.14 mg/ml.
13. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG comprende un grupo acilo ligado a C17 vía un enlace éster.
14. Composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque dicho grupo acilo se selecciona del grupo que consiste de un grupo acetilo, butirilo, valerilo, propionilo, furoilo, y benzoilo.
15. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG comprende un grupo acilo ligado a C2? vía un enlace éster.
16. Composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque dicho grupo acilo se selecciona del grupo que consiste de un grupo acetilo, butirilo, valerilo, propionilo, furoilo, y benzoilo.
17. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho DG comprende un grupo acilo ligado a tanto Ci7 como C2? vía un enlace éster.
18. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha composición es adecuada para administración a un paciente por al menos, una de la administración intravitreal y administración periocular .
19. Composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque además comprende un componente polimérico, dicha composición está en una forma adecuada para administración a un paciente por al menos una de la administración intravitreal y administración periocular .
20. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque dicho componente polimérico comprende un componente que induce viscosidad.
21. Composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque dicho componente polimérico comprende ácido hialurónico.
22. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho componente terapéutico contiene partículas que comprenden un DG en forma sólida.
23. Composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque dicho componente terapéutico contiene partículas que comprenden un DG en forma sólida.
24. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque dicho componente polimérico está comprendido en un implante que contiene el componente terapéutico.
25. Composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque dicho componente polimérico comprende un polímero biodegradable.
26. Composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque dicho componente polimérico se selecciona del grupo que consiste de polímero poli (láctido-co-glicólido) (PLGA) , ácido polil-láctico (PLA), ácido poli-glicólico (PGA), poliésteres, poli (orto éster), poli (fosfazina) , poli (éster de fosfato), policaprolactonas, gelatina, colágeno, derivados y combinaciones del mismo.
27. Método para tratar una condición del segmento posterior de un ojo de mamífero, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de edema macular, degeneración macular seca y húmeda, neovascularización coroidal, retinopatía diabética, neuroretinopatía macular aguda, corioretinopatía serosa central, edema macular cistoide, y edema macular diabético; uveítis, retinitis, coroiditis, epiteliopatía de pigmento placoide multifocal agudo, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía de Birdshot, sífilis, enfermedad de lyme, tuberculosis, toxoplasmosis, uveítis intermediaria (pars planitis), coroidits multifocal, síndrome de mancha blanca evanescente múltiple (mewds) , sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpinginosa, fibrosis subretinal y síndrome de uveítis, síndrome Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedad oclusiva arterial retinal, uveítis anterior, oclusión de la vena retinal, oclusión de la vena retinal central, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de la vena retinal ramificada, cambios de cambios de fondo hipertensivo, síndrome isquémico ocular, micoaneurismas arteriales retínales, enfermedad de Coat, tenagiectasis parafoveal, oclusión de vena hemiretinal, papiloflebitis, oclusión de la arteria retinal central, oclusión de la arteria retinal ramificada, enfermedad de la arteria carótida (EAC) , angiitis ramificada por frío, retinopatía de células falciformes, estrías angioides, vitreoretinopatía exudativa familiar, y enfermedad Eales; condiciones traumáticas /quirúrgicas tales como oftalmía simpatética, enfermedad retinal uveítica, desprendimiento retinal, trauma, fotocoagulación, hipoperfusión durante cirugía, retinopatía por radiación y retinopatía por transplante de médula ósea; retinopatía vitreal proliferativa y membranas epiretinales, y retinopatía diabética proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de histoplasmosis ocular presumido (POHS) , endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades retínales asociadas con infección por VIH, enfermedad coroidal asociada con la infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con la infección por VIH, retinitis viral, necrosis retinal aguda, necrosis retinal externa progresiva, enfermedad retinal fúngica, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa, y miasis; trastornos genéticos tales como retinitis pigmentosa, trastornos sistémicos con distrofias retínales acosiatas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias del cono, enfermedad de Stargardt y falvimaculatus de fondo, enfermedad de Best, distrofia de oclusión del epitelio pigmentado retinal, retinoquisis ligada a X, distrofia de fondo Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, y pseudoxantoma elástico; rasgados/agujeros retínales tales como desprendimiento retinal, agujeros maculares y rasgado retinal gigante; tumores tales como enfermedad retinal asociada con tumores, hipertrofia congénita del epitelio pigmentado retinal, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástasis coroidal, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentado retinal, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retinal, y tumores linfoides intraoculares; coroidopatía punctata interna, epiteliopatía de pigmento placoide multifocal posterior aguda, degeneración retinal miópica, y epitelitis de pigmento retinal agudo, retinitis pigmentosa, retinopatía vitreal proliferativa (RVP) , degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) , retinopatía diabética, edema macular diabético, desprendimiento retinal, desgarre retinal, uveítis, retinitis citomegalovirus y glaucoma, que comprende administrar al segmento posterior de dicho ojo, una composición que comprende un DG en un vehículo oftálmicamente efectivo .
28. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque dicha composición es administrada intravitrealmente .
29. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque dicha composición comprende una suspensión de partículas DG.
30. Método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque dicha composición comprende un componente polimérico.
31. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque dicho componente polimérico comprende ácido hialurónico.
32. Método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque dicha condición patológica comprende edema macular .
33. Método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque dicha condición patológica comprende degeneración macular.
34. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque dicha composición comprende un implante intravitreal que comprende un DG y un polímero biocompatible.
35. Método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque dicho polímero es un polímero biodegradable .
36. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque dicho polímero biodegradable se selecciona del grupo que consiste de polímero poli (láctido-co-glicólido) (PLGA) , ácido polil-láctico (PLA) , ácido poliglicólico (PGA), poliésteres, poli (orto éster), poli ( fosfazina) , poli(éster de fosfato), policaprolactonas, gelatina, colágeno, derivados y combinaciones del mismo.