KR20080055749A

KR20080055749A - 후안부 조직으로 선택적으로 침투하는 글루코코르티코이드유도체를 사용한 안과 요법

Info

Publication number: KR20080055749A
Application number: KR1020077028609A
Authority: KR
Inventors: 제프리 엘. 에델만; 켈리 엠. 해리슨
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2005-10-18
Filing date: 2006-10-17
Publication date: 2008-06-19
Also published as: US10188665B2; CA2602577A1; MX2007012061A; US20140357609A1; AU2006304416B2; US20160158249A1; EP1937210B1; NZ562032A; CN101394834A; BRPI0613401B8; CA2602577C; BRPI0613401B1; BRPI0613401A2; MX339797B; US8062657B2; US9259429B2; US20120065178A1; US20180125861A1; KR101430760B1; JP2014028855A

Abstract

액체-함유 조성물 및 중합체 약물 송달 시스템과 같은 안과적 치료 물질은 글루코코르티코이드 유도체를 함유하는 치료 성분을 포함하며, 포유류 눈의 후안부로 송달시에 상기 눈의 전안부로 별로 확산되지 않는다. 본 물질의 제조 방법 및 사용 방법이 또한 기재된다.

Description

후안부 조직으로 선택적으로 침투하는 글루코코르티코이드 유도체를 사용한 안과 요법{OCULAR THERAPY USING GLUCOCORTICOID DERIVATIVES SELECTIVELY PENETRATING POSTERIOR SEGMENT TISSUES}

포유류의 눈은 공막(눈의 바깥쪽의 질긴 흰색 부분) 및 각막을 포함하는 외측 덮개, 동공 및 홍채를 덮는 투명한 외측부를 포함하는 복잡한 기관이다. 의학적 단면에서, 앞쪽으부터 뒤쪽까지, 이에 제한되지는 않지만, 눈은: 각막, 전안방(안방수라고 불리는 수성의 투명한 체액으로 채워져 있으며 앞쪽은 각막에 의해서 뒤쪽은 수정체에 의해서 경계지워지는 빈 구조), 홍채(주변 빛에 반응하여 개폐가능한 커튼-형 구조), 수정체, 후안방(유리액이라고 불리는 끈적한 체액으로 채워짐), 망막(감광 뉴런으로 구성되는 눈의 후면의 가장 안쪽 코팅), 맥락막(눈의 세포에 혈액을 공급하는 중간층), 및 공막을 포함하는 구조를 포함한다. 후안방이 눈의 내부 부피의 대략 2/3을 차지하며, 반면에 전안방 및 관련 구조들(수정체, 홍채 등)은 눈의 부피의 약 1/3을 차지한다.

눈의 앞쪽 표면에 치료학적 제제를 송달하는 것은 점안제와 같은 국소적인 수단에 의해서 비교적 일상적으로 행하여 진다. 그러나, 이러한 치료학적 제제를 눈의 안쪽 또는 후면으로, 더욱이 각막의 내부로 송달하는 것은 유례없는 도전이다. 후방 공막, 포도막, 유리체, 맥락막, 망막 및 시신경유두 (optic nerve head; ONH)의 병리를 포함하는, 후안부(posterior segment of the eye)의 질병을 처치하는 데 사용될 수 있는 약물이 입수가능하다.

그러나, 이러한 제제들의 효과적인 사용에 있어서 주된 제한 인자는 실질적으로 질환 조직에 제제를 공급하는 것이다. 이러한 방법을 조속히 개발하여야 한다는 것은 시각 손상 및 실명의 주된 원인이 후안부-관련 질환이라는 사실로부터 짐작할 수 있다. 이러한 질환은, 이에 제한되지는 않지만, 노인성 황반변성(ARMD), 증식성 유리체망막병증(PVR), 당뇨병성 황반 부종(DME), 및 안내염을 포함한다. 안방수의 흐름 (및 안압(IOP))에 영향을 주어 종종 전안방의 질환으로 생각되는 녹내장이 또한 후안부 구성요소를 가진다; 실제로, 어떤 형태의 녹내장은 높은 IOP를 나타내지 않으며, 주로 망막 변성만을 특징으로 한다.

본 발명은 선택적으로 후안부의 조직으로 향할 수 있는 능력을 가지도록, 또는 후안부에 투여시 전안부와 비교하여 후안부로 우선적으로 침투되여, 흡수되고, 잔류하는 능력을 가지도록 디자인된 글루코코르티코이드 유도체(GD)의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 안과 조성물 및 제제가 투여되는 후안부(또는 후안부 내에 포함되는 조직)로의 글루코코르티코이드 유도체의 연장 방출을 제공하는 약물 송달 시스템, 및 이러한 조성물 및 시스템의 제조방법 및 사용방법, 예를 들어, 안질환의 하나 이상의 증상을 처치 또는 감소시켜서 환자의 시각을 향상 또는 유지시키는 방법에 관한 것이다.

글루코코르티코이드는 3가지 주류의 스테로이드 호르몬 중의 하나이며, 나머지 두가지는 성호르몬 및 미네랄코르티코이드이다. 천연 글루코코르티코이드는 생 명 유지에 필수적인 코르티졸(하이드로코르티손)을 포함한다. 코르티졸은, 핵수용체의 스테로이드 수퍼패밀리, 레티노이드 수용체 RAR 및 RXR, 퍼옥시솜 증식자-활성화된 수용체(PPAR), 티로이드 수용체 및 안드로겐 수용체를 또한 포함하는 수용체의 매우 큰 패밀리의 일원인, 글루코코르티코이드 핵 수용체의 천연 리간드이며다. 다른 활성들 중, 코르티졸은 아미노산 및 지질로부터의 글루코네오제네시스를 자극하며, 지방 분해를 자극하고 근육 및 지방 조직의 포도당 흡수를 방해한다.

따라서, 글루코코르티코이드는 포도당 대사와 관련된 이의 활성 및 이의 구조에 의해서 식별될 수 있다. 모든 스테로이드 호르몬은 콜레스테롤로부터 하기 구조 및 번호 체계를 가지는 그 핵심구조가 유래한다.

글루코코르티코이드는 콜레스테롤의 큰 다중고리 유도체이다; C₁₁에 히드록실기, 및/또는 C₄와 C₅ 사이에 이중결합을 포함하는 것을 특징으로 한다. 탄소 5와 6 사이의 이중 결합은 글루코코르티코이드에서는 필수적이지 않으며, C₁₇에서 어떠한 특유한 R기의 동일성도 필수적이지 않다.

코르티코스테로이드는 부신 피질에 의해서 분비되는 스테로이드 호르몬이다; 코르티코스테로이드는 미네랄코르티코이드(오직 자연적으로만 생성되는 미네랄코르티코이드는 알도스테론이다) 및 글루코코르티코이드를 포함한다. 용어 "코르티코스테로이드"가 때때로 글루코코르티코이드를 의미하는 것으로 사용되며, 별도의 다른 표시가 없다면, 본 특허출원에서는 이러한 의미일 것이다. 예시적인 글루코코르티코이드는, 이에 제한되지는 않지만, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 모노하이드레이트, 플루메타손 피발레이트, 디플로라손 디아세테이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오로메톨론, 플루오로메톨론 아세테이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 데속시메타손, 플루옥시메스테론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 소듐 포스페이트, 하이드로코르티손 소듐 숙시네이트, 하이드로코르티손 사이피오네이트, 하이드로코르티손 프로부테이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 코르티손 아세테이트, 파라메타손 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니솔론 테부테이트, 클로포르톨론 피발레이트, 플루시놀론, 덱사메타손 21-아세테이트, 베타메타손 17-발레레이트, 이소플루프레돈, 9-플루오로코르티손, 6-하이드록시덱사메타손, 디클로리손, 메클로리손, 플루프레디덴, 독시베타솔, 할로프레돈, 할로메타손, 클로베타손, 디플루코르톨론, 이소플루프레돈 아세테이트, 플루오로하이드록시안드로스텐디온, 베클로메타손, 플루메타 손, 디플로라손, 클로베타솔, 코르티손, 파라메타손, 클로코르톨론, 프레드니솔론 21-헤미숙시네이트 유리 산, 프레드니솔론 메타술포벤조에이트, 프레드니솔론 테부테이트, 트리암시놀론 아세토나이드 21-팔미테이트, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 메드리손, 로테프레드놀, 플루아자코르트, 베타메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시놀론 및 플루오시노나이드, 이들의 유도체, 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이들 화합물의 일부는 본 특허출원에서 정의된 것과 같은 GD이며, 다른 것들은 이러한 GD의 예비 모화합물(prospective parent)이다.

1950년에, 부신(천연 생성) 및 합성 글루코코르티코이드와 관련된 연구에 대하여 헨치, 켄들 및 라이히슈타인에게 노벨 의학상이 수여되었다. 그 이후로, 이에 제한되지는 않지만, 하이드로코르티손 및 합성 글루코코르티코이드 덱사메타손 및 프레드니솔론을 포함하는 이러한 화합물들이 염증, 급성 천식과 같은 염증성 질환 및 질병과 싸우기 위한 의사들의 무기 창고에서 귀중한 부분이 되어 왔다.

글루코코르티코이드 수용체(GR)는 포유류 신체의 거의 모든 조직에서 발견된다. 글루코코르티코이드 수용체를 포함하는 핵 수용체는, 활성화될 때, 염색체 DNA와 결합하여 특정 유전자의 전사를 개시 또는 억제하는 리간드-의존성 전사조절인자(ligand-dependant transcription factor)이다. 그 결과로, 스테로이드는 신체의 다양한 시스템에 무수한 영향을 미친다.

역사적으로, 글루코코르티코이드의 단기간 전신 또는 국소 사용은 대부분 심각한 부작용이 없었고, 이러한 사용의 치료학적 효과는, 특히 관절염 등과 같은 염 증과 관련된 질환을 처치하는 데 있어서, 때때로 매우 기적적이다. 그러나, 이러한 화합물들이 가진 다양하고 다소 특징이 약한 효과때문에, 글루코코르티코이드의 장기간 사용, 특히 이러한 제제의 장기간 전신 노출이 때때로 노약(frailty) 및 피부 얇아짐(skin thinning)뿐아니라 포도당 내성, 당뇨병, 체중 증가, 골다공증 및 지방 재분포(fat redistribution)와 같은 심각한 여러가지의 부작용을 일으킬 수 있다.

안과 질환(특히 눈의 염증)의 처치를 위한 스테로이드의 국소 사용이 또한 공지되어 있다. 의사들은 스테로이드의 국소투여가 전안방 질환의 처치에 단기간 사용시 안전하고 효과적이라는 것을 알아내었다. 중간 내지 심한 정도의 염증에, 로테프레드놀 에타보네이트 0.5% (Lotemax®), 프레드니솔론 아세테이트(Pred Frote®), 프레드니솔론 소듐 포스페이트(Inflamase Forte®) 및 리멕솔론(Vexol®)이 성공적으로 사용되고 있는 반면에, 플루오로메톨론은 약한 정도 내지 중간 정도의 염증에 처방되고,- 추가적으로, 덱사메타손 및 하이드로코르티손이 또한 국소 안과 용도로 사용된다. 트리암시놀론(Kenalog 50®-피부과 용도로 승인됨)이 망막 부종의 처치를 위한 유리체내 주사용 오프-라벨 의약품으로서 성공적으로 사용되고 있다.

상기한 국소 스테로이드 제제들은 모두 주로 표면 또는 전안부 염증용으로 디자인 및/또는 사용된다. 그러나, 스테로이드 약물의 국소 적용시 후안부로 들어가는 약물 농도는 크지 않다. 실제로, 국소적으로 눈의 표면에 도포된 약물의 아주 작은 부분만이 눈의 내부에 도달하며, 눈에 들어간 약물의 대부분은 전안부 내 에 머무른다. Retisert®는 후안부 송달용 비-생분해성 임플란트이다. 이것은 플루오시놀론 아세토나이드를 포함하며, 만성 비감염성 후방 포도막염의 처치에 승인되었다. Retisert®는 또한 90.3%의 연구된 눈에서 외과적 제거를 필요로하는 백내장을 발현하였다. 본 명세서에 참조로 병합된, Hudson, Henry L., Retinal Physician July 2005 (www.retinalphysician.com/ article. aspx?article=100098)를 참조한다. 일부 안과의사들은 최근 트리암시놀론 아세토나이드 현탁액 Kenalog® 40을 이에 제한되지는 않지만 낭포성 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 및 습윤형 황반 변성을 포함하는 질환이 있는 환자의 유리체 안으로 주사하여 사용하고 있다. 유리체 내에 사용된 것으로 보고된 바 있는 덱사메타손 및 트리암시놀론아세토나이드와 같은 일부 스테로이드는 확산에 의해서 전안부로 이동하는 경향이 있으며, 이는 심각하고 원치않는 부작용을 야기한다.

또한, 2003년 5월에 Oculex Pharmaceuticals는 700㎍의 코르티코스테로이드 데사메타손을 함유하는 생분해성 유리체내 임플란트 를 시험한 임상 시험으로부터의 예비 관찰에서 상표명 Posurdex®의 임플란트가 지속성 황반부종이 있는 환자의 시각을 향상시키는 데 고도로 효과적인 것으로 나타났다.

스테로이드로 후안부의 질환을 처치하는 경우, 전안부 조직의 스테로이드 노출을 감소시키는 것이 특히 바람직하다. 스테로이드의 장기간 사용은 유리체 백내장, 고안압 및 스테로이드-유래 녹내장의 극히 높은 발병률을 야기하였다.

부분적으로, 후안부의 조직을 특이적 표적으로 하고 전안부로 이동하는 것을 막는, C₁₇- 및/또는 C₂₁-치환된 GD를 포함하는 GD의 투여에 의하여, 본 발명은 낭포성 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 당뇨병성 망막병증, 포도막염 및 습윤성 황반 변성을 포함(제한되지 않음)하는 후안부의 다양한 질환을 처치하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 이러한 글루코코르티코이드 성분을 함유하는 조성물 및 이러한 글루코코르티코이드를 투여하는 방법에 관한 것이다.

특히 바람직한 실시형태에서, 하나 이상의 GD를 함유하는 조성물이 예를 들어, 주사 또는 수술적 절제에 의해서 후안부에 직접투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 조성물은 GD 화합물을 포함하는 결정 또는 무정질 입자의 유액(fluid solution) 또는 현탁액의 형태로 유리체액에 직접 주사된다. 다른 실시형태에서, 본 조성물은 유리체내 임플란트 안에 포함된다. GD는, 이에 제한되지는 않지만, 이러한 임프란트의 저장소에 포함될 수 있고, 매트릭스가 분해되는 것과 같은 방출 방법으로 생분해성 임플란트 매트릭스와 결합될 수 있으며, 또는 물리적으로 생분해성 중합체 매트릭스와 혼합될 수 있다.

또한, 별로 바람직하진 않지만, 본 발명의 GD는 국소 안투여에 의해서, 결막하 또는 공막하 주사에 의해서와 같이(제한되지 않음) 후안부에 직접 투여될 수 있다.

본 발명의 GD는 모두 본 발명과 관련된 어떤 특성을 가진다. 첫째로, GD는 비교적 작은 용해 속도를 가져야 한다. "비교적 작은 분해 속도"는 고체가 투명한 액체 상태로 되는 분해속도가 트리암시놀론 아세토나이드의 분해속도보다 작은, 바 람직하게 트리암시놀론 아세토나이드의 분해속도의 50% 이하, 더 바람직하게 트리암시놀론 아세토나이드의 분해속도의 25% 이하, 훨씬 더 바람직하게 트리암시놀론 아세토나이드의 분해속도의 10% 이하인 것을 의미한다.

둘째로, GD는 유리체액에 비교적 작은 용해도를 가져야 한다. "비교적 작은 용해도"는 용해도가 트리암시놀론 아세토나이드의 용해도보다 작은, 바람직하게 트리암시놀론 아세토나이드의 용해도의 50% 이하, 더 바람직하게 트리암시놀론 아세토나이드의 용해도의 25% 이하, 훨씬 더 바람직하게 트리암시놀론 아세토나이드의 용해도의 10% 이하인 것을 의미한다.

용해도의 또 다른 측정치에서, 본 발명에 사용되는 GD는 실온 및 대기압(해면고도)에서 약 21mg/ml 미만, 바람직하게 약 10mg/ml 미만, 훨씬 더 바람직하게 약 5mg/ml 미만 또는 약 2mg/ml미만, 또는 약 1mg/ml 미만, 또는 약 0.5mg/ml 미만 또는 0.2 mg/ml 미만 또는 0.14 mg/ml 미만의 물 용해도(aqueous solubility)를 가진다.

마지막으로, 망막 조직의 막 안으로 잘 분배되어 망막 조직에서 신속히 GD의 높은 국부 농도를 달성하기 위하여, GD는 고도로 친유성이어야 한다. 이는 GD가 실온 및 대기압(해면고도)에서 2.53 이상, 또는 3.00 이상, 또는 약 3.5 이상 또는 약 4.00 이상, 또는 약 4.20 이상의 친유도(log P, 여기서 P는 옥타놀/물 분배계수)을 가진다는 것을 의미한다.

대부분의 바람직한 GD는 이러한 특성들을 모두 가지지만, 유리체내로 송달시 전안부에서 치료학적으로 효과적인 농도로 존재하지 않으면서 후안부에서 치료학적 으로 활성인 나머지 특성을 가진다면, GD는 이러한 특성들을 모두 가지지는 않을 수 있다.

유리체방은 수정체의 후면을 씻으며, 수정체를 둘러싸고 동공을 통해 이어지는 체액 관(fluid channel)에 의해서 전안방과 연결된다. 유리체 중의 용질(용해가능하게 된 글루코코르티코이드 포함)은 앞쪽으로 수정체까지, 또는 수정체 둘레 전안방 유출 기관(섬유주(trabecular meshwork), 쉴렘 관)까지 확산될 수 있어서, 스테로이드-유래 백내장, 고안압 또는 녹내장을 야기할 수 있다.

본 발명자들은 유리체 체액(vitreal fluid)에 아주 약간만 용해하며 고체로부터 용해 형태로되는 용해속도가 느린 스테로이드가 전안부로 잘 이동하지 않는다는 것을 알아내었다. 본 발명을 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 단지 설명하자면, 본 발명의 GD는 용해성 스테로이드를 주지의 경로를 통해 전안방으로 이동시키기 위한 유리체에서의 용해도가 결여됨으로 인하여 충분한 확산력을 가지지 않는 것으로 여겨진다. 동시에, 본 발명의 GD의 친유성은 수성 유리체액으로부터 망막 세포막의 지질 이중층으로의 분배를 촉진한다. 망막 조직에 치료학적 이점을 제공하기에 충분한 농도로, 그러나 수정체 및 전안부 조직에 실질적으로 감소된 노출을 제공하기에 충분히 낮은 레벨로, 유리체로부터 망막으로의 GD의 유리체내 흐름이 낮은 레벨로 생성되는 것으로 생각된다.

본 발명의 GD는 글루코코르티코이드 수용체와 결합하거나 상호작용하고 활성화시키는 제제를 말한다. 바람직하게, 미네랄코르티코이드 수용체에서보다 더 큰 정도로, 훨씬 더 바람직하게 미네랄코르티코이드 수용체에서보다 적어도 2배 더 큰 정도로, 또는 적어도 5배 더 큰 정도로, 또는 적어도 10배 더 큰 정도로, 또는 50배 더 큰 정도로, 또는 적어도 100배 더 큰 정도로, 또는 적어도 1000배 더 큰 정도로 GR과 결합하거나 상호작용한다. 치료 성분의 GD는 덱사메타손 및 트리암시놀론 아세토나이드와 같이 동등하게 투여되는 다른 스테로이드보다 더 큰 유리체액/안방수 농도비 및 더 큰 유리체 반감기를 가진다.

예를 들어, 래빗 유리체 안으로 잠재적인 GD(potential GD)를 주사하여, 후안부로 향하는 GD를 스크리닝할 수 있다. 유리체액 및 안방수를 시간의 함수로서 시료화할 수 있고, 유리체액 및 안방수 내의 잠잭적인 GD의 양을 측정할 수 있다. 잠재적인 GD의 유리체액 농도는 시간의 함수로 플롯할 수 있으며, 표준 약물동력학 기술을 사용하여, GD의 유리체 반감기 및 잠재적인 GD의 클리어런스를 계산할 수 있다.

유사하게, GD의 안방수 농도를 시간의 함수로서 플롯하고, 표준 약물동력학 기술을 사용하여 잠재적인 GD의 전안부 클리어런스를 결정할 수 있다. 원하는 유리체 반감기를 가지는 및/또는 안방수에 보다는 유리체액에 선택적으로 존재하는 제제가 본 물질에 사용된다. 예를 들어, 유리체 반감기가 약 3 시간 이상인 제제가 본 안과 치료 물질을 위해 선택될 수 있다.

후안부의 병리학적 상태

부분적으로, 본 발명은 일반적으로 후안부를 처치하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 후안부는, 이에 제한되지는 않지만, 포도막, 유리체, 망막, 맥락막, 시신경, 및 망막색소상피(RPE)를포함한다. 본 발명과 관련된 질병 또는 상태는 후안부에서 글루코코르티코이드, 특히 GD의 작용에 의해서 예방 또는 처치될 수 있는 임의의 질병 또는 상태를 포함할 수 있다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명에 따라 후안부에서 활성 약물에 의해 예방 또는 처치될 수 있는 질병 또는 상태의 일부 예로는 황반 부종, 전포도막염, 망막정맥폐쇄, 비-삼출성 노인성 황반 변성, 삼출성 노인성 황반변성(ARMD), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 당뇨병성 망막증, 급성 황반성 신경망막병증 (acute Macular Neuroretino pathy), 중심성 장액성 맥락망막병증(central serous chorioretinopathy), 낭포성 황반부종, 및 당뇨병성 황반부종과 같은 황반병증(maculopathy)/망막 변성; 급성 다발성 판상색소 상피증(acute multifocal placoid epitheliopathy), 베체트 병, 버드샷 망막맥락막증(birdshot retinochoroidopathy), 전염병 (매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간포도막염(평면부염), 다소성 맥락막염(multifocal choroiditis), 다발성 소실성 백반증후군(multiple evanescent white dot syndrome; mewds), 눈의 사르코이드증(ocular sarcoidosis), 후공막염(posterior scleritis), 사행성 맥락막염(serpiginous choroiditis), 망막하 섬유화 및 포도막염 증후군(subretinal fibrosis and uveitis syndrome), 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-and Harada syndrome)과 같은 포도막염/망막염/맥락막염; 망막동맥폐쇄병(retinal arterial occlusive disease), 중심성 망막 정맥 폐쇄(central retinal vein occlusion), 파종성 혈관내응고증 (disseminated intravascular coagulopathy), 망막 분지 정맥 폐쇄(branch retinal vein occlusion), 고혈압성 안저변화(hypertensive fundus changes), 안허혈 증후군(ocular ischemic syndrome), 망막 동맥 미세혈관류(retinal arterial microaneurysms), 코우츠 병(Coat's disease), 중심오목부근 모세혈관확장증(parafoveal telangiectasis), 반측 망막정맥폐쇄(hemi-retinal vein occlusion), 유두정맥염(papillophlebitis), 중심성 망막 동맥 폐쇄(central retinal artery occlusion), 망막 분지 동맥 폐쇄(branch retinal artery occlusion), 경동맥 질환(CAD), 언가지모양혈관염(frosted branch angiitis), 겸상세포 망막증(sickle cell retinopathy) 및 다른 혈색소병증(hemoglobinopathie), 혈관무늬 망막증(angioid streaks), 가족성 삼출 유리체망막증(familial exudative vitreoretinopathy), 및 일스 병(Eales disease)과 같은 혈관 질환/삼출성 질환; 교감성안염(sympathetic ophthalmia), 포도막 망막 질환, 망막 박리, 외상, 레이저로 인한 질환, 광역학요법(photodynamic therapy)으로 인한 질환, 광응고술(photocoagulation), 수술 중 저관류(hypoperfusion), 방사선 망막증(radiation retinopathy) 및 골수 이식 망막증과 같은 외상성/수술성 질환; 증식성 유리체 망막증과 망막전막(epiretinal membranes), 및 증식성 당뇨병성 망막증과 같은 증식성 질환; 안 히스토플라즈마증, 안 톡소카라증, 추정 안 히스토플라즈마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome, POHS), 내안구염(endophthalmitis), 톡소플라즈마증, HIV 감염과 관련된 망막 질환, HIV 감염과 관련된 맥락막 질환, HIV 감염과 관련된 포도막 질환, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막괴사, 진균성 망막 질환, 안 매독, 안 결핵, 광범위 일측 아급성 신경망막염(diffuse unilateral subacute neuroretinitis) 및 구더기증(myiasis)과 같은 감염성 질환; 색소성 망막염, 망막 이영양증(retinal dystrophies)과 관련된 전신질환, 선천성 정지형 야맹증(congenital stationary night blindness), 추체 이영양증(cone dystrophies), 스타르가르트병(Stargardt's disease) 및 노란점 안저(fundus flavimaculatus), 베체트 병, 망막 색소 상피의 패턴 이영양증(pattern dystrophy of the retinal pigmented epithelium), X-염색체관련 망막층간분리(X-linked retinoschisis), 소르스비 안저 이영양증(Sorsby's fundus dystrophy), 양성 동심성 황반병증(benign concentric maculopathy), 비에티 결정 이영양증(Bietti's crystalline dystrophy), 및 탄성섬유 가성 황색종(pseudoxanthoma elasticum)과 같은 유전성 질환; 망막 박리, 황반 원공, 및 거대 망막 열공과 같은 망막 열공/원공(retinal tears/holes); 종양과 관련된 망막 질환, 망막 색소 상피의 선천성 비후(congenital hypertrophy), 후부 포도막 흑색종(posterior uveal melanoma), 맥락막 혈관종(choroidal hemangioma), 맥락막 골종(choroidal osteoma), 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종(combined hamartoma of the retina and retinal pigmented epithelium), 망막아세포종, 안저의 혈관증식성 종양(vasoproliferative tumors of the ocular fundus), 망막별아교세포종(retinal astrocytoma), 및 안내 림프성 종양과 같은 종양; 및 점상내층맥락막병증(punctate inner choroidopathy), 급성 후부 다발성 판상색소 상피증(acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy), 근시성 망막 변성, 및 급성 망막 색소 상피염(retinal pigement epitheliitis)과 같은 후안부에 영향을 주는 다양한 다른 질환이 포함된다. 바람직하게, 질병 또는 상태는 색소성 망막염, 증식성 유리체 망막증(PVR), 노인성 황반 변성(ARMD), 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 망막박리, 망막 열공, 포도막염, 또는 사이토메갈로바이러스 망막염이다. 치료학적 목적이 망막 세포 또는 시신경 세포의 손상 또는 손실로 인한 시각 손실을 예방하거나 발생을 감소시키는 것(즉, 신경보호)이기 때문에, 녹내장이 또한 후안부 질환으로 여겨질 수 있다.

청구된 본 물질 및 청구된 방법에 사용되는 본 물질은, 이에 제한되지는 않지만, 액체-함유 조성물(제제와 같은) 및 중합체 약물 송달 시스템을 포함한다. 본 조성물은 안과 요법에서 사용되는 다른 액체-함유 조성물과 같은 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 중합체 약물 송달 시스템은 중합체 성분을 포함하며 생분해성 임플란트, 비생분해성 임플란트, 생분해성 마이크로스피어와 같은 생분해성 미세입자 등을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 본 약물 송달 시스템은 또한 타블렛, 웨이퍼, 로드, 시트 등의 형태로 된 요소를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 중합체 약물 송달 시스템은 고체, 반고체 또는 점탄성물질일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "눈주위(periocular)" 투여는 치료 성분을 구후(retrobular)영역, 결막하 영역, 테논낭하 영역, 맥락막상 영역, 및/또는 공막내 영역 또는 공간으로 송달하는 것을 말한다. 예를 들어, 후방으로 향하는 GD는 물, 염수, 중합체액체 또는 반고체 캐리어, 인산염 완충제, 또는 다른 안과적으로 허용가능한 액체 캐리어와 함께 사용될 수 있다. 본 액체-함유 조성물은 바람직하게 주사가능한 형태이다. 다시 말해, 본 조성물은 시린지 및 니들 또는 다른 유사한 장치를 사용한 유리체내 주사에 의한 것과 같이 안내로 투여될 수 있으며(예를 들어, 미국 특허 공개 2003/0060763 참조, 이는 본 명세서에 전체가 참조로 병합됨), 또는 조성물은 주사 장치를 사용하여 눈주위로 투여될 수 있다.

또한 본명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료학적으로 효과적인" 양 또는 농도라는 용어는 후안부와 관련된 질환, 상태 또는 질병의 적어도 하나의 증상을 비처치 눈과 비교하여 개선시키기에 충분한 GD 또는 GD-함유 조성물의 양 또는 농도를 의미한다.

"생물학적으로 유의미한 양"은 a) 안압 또는 b) 백내장 형성중 어느 하나 또는 두가지 모두에서 비처치 눈과 비교하여 통계학적으로 유의미한 증가를 야기하기에 충분한 전안방에 존재하는 GD 또는 다른 스테로이드의 양을 의미한다.

본 방법 및 조성물의 GD는 조성물의 약 0.05% 이하, 또는 0.1% 또는 약 0.2% 또는 약 0.5% 또는 약 5% 또는 약10% 또는 약 20% 또는 약 30% 또는 그 이상(w/v)의 범위의 양으로 존재한다. GD가 용액(이에 제한되지는 않지만, 과포화 용액을 포함) 중에 함유될 수 있으며, 바람직한 실시형태에서, GD는, 적어도 일부분, 현탁액 중에 결정 또는 입자로서 존재한다.

유리체내 투여된 조성물에서, 다른 조성물과 비교하여 후안부에 치료 성분을 동량으로 또는 그 이상으로 제공하기 위하여, 후안부에 배치되거나 주사하는 조성물의 양을 줄이는 것이 필요할 수 있다는 점에서, 비교적 높은 농도의 GD(예를 들어, 결정 형태)를 제공하는 것이 유리할 수 있다.

특정 실시형태에서, 물질은 또한 GD 및 부형제 성분을 포함한다. 부형제 성분은 가용화제, 증점제, 완충제, 장성조절제, 방부제 등을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 가용화제(solubilizing agent)는 시클로덱스트린일 수 있다. 다시 말해, 본 물질은 조성물의 약 0.1%(w/v) 내지 약 5%(w/v)의 양으로 제공되는 시클로덱스트린 성분을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 시클로덱스트린은 본 명세서에서 논의된 바와 같이 약 10%(w/v)까지의 특정 시클로덱스트린을 포함한다. 다른 실시형태에서, 시클로덱스트린은 본 명세서에서 논의된 바와 같이 약 60%(w/v)까지의 특정 시클로덱스트린을 포함한다. 본 조성물의 부형제 성분은 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 및 이의 유도체와 같이, 하나 이상의 종류의 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 포함할 수 있다. 해당분야의 숙련자에 의해서 이해되는 바와 같이, 시클로덱스트린 유도체는 예를 들어, 치료학적 제제의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키거나 및/또는 치료학적 제제의 원치않는 부작용을 감소시키거나 및/또는 치료학적 제제와 포괄 복합제(inclusive complex)로 형성하는 덱스트린으로서 기능하기에 충분하게 시클로덱스트린의 특징적인 화학적 구조를 갖는 임의의 치환된 또는 이와 달리 변형된 화합물을 말한다.

본 물질의 증점제(Viscosity inducing agents)는, 이에 제한되지는 않지만, 조성물 중에 치료 성분을 안정화시키는 데 효과적인 중합체를 포함한다. 증점제 성분은 조성물의 점도를 유리하게 실질적으로 증가시키는 데 효과적인 양으로 존재한다. 본 조성물의 증가된 점도는 본 조성물이, 재현탁 처리 필요없이 장기간 동안, 예를 들어, 적어도 약 1주간, GD-함유 입자를 포함하는, GD를 조성물 중에서 실질적으로 균질한 현탁액으로 유지하는 능력을 향상시킬 수 있다. 비교적 높은 점도의 특정한 본 조성물은 또한, 본 명세서 다른 부분에서 논의된 바와 같이,예를 들어, GD를 실질적으로 균질한 현탁액으로 장기간 동안 유지하면서 적어도 조성물이 증가된 양 또는 농도의 GD를 갖도록 도와주는 추가적인 이점을 가질 수 있다.

직접적인 안내 투여

바람직하게, 예를 들어, 삽입 또는 주사되는 유리체내 임플란트의 일부로서, 용액, 현탁액, 또는 GD의 결정 또는 입자의 다른 형태의 캐리어를 투여하는 것을 포함하는 수단에 의하여, 본 발명의 GD는 눈의 유리체방(vitreous chamber)에 직접 투여될 수 있다.

후안방에 포함된 유리체액(vitreous humor)은 끈적한 수성 물질이다. 실질적으로 낮은 점도의 유액 또는 현탁액을 후안부에 주사하면 눈 안에 다른 농도의 2가지 상 또는 층이 존재하게 되며, 한편으로는 GD 입자의 "풀링(pooling)" 또는 덜 농후한 용액의 부유(floating)를 야기할 수 있다. 주사 또는 삽입된 물질은 고체형태(예를 들어, 결정, 입자 또는 비봉합 임플란트 또는 저장소)의 약물을 포함하며, 고체 물질은 눈의 저부로 떨어져서 분해될 때까지 그 곳에 머무를 것이다. 또한, 유리체와 주사 또는 삽입된 GD-함유 조성물의 실질적으로 상이한 굴절률이 시각을 손상시킬 수 있다.

본 발명의 일부로서 설명된 GD를 포함하는 치료학적 조성물은 유리체액의 점도에 근접한 비교적 높은 점도를 가지는 점성 제형 중에 현탁될 수 있다. 이러한 점성 제형은 증점 성분을 포함한다. 본 발명의 치료학적 제제는 , 이에 제한되지는 않지만, 수성 주사제, 형탁액, 에멀젼, 용액, 겔로로 유리체내로 투여되거나, 또는 생분해성 또는 비-생분해성인 지속 방출 또는 연장 방출 임플란트로 삽입될 수 있다.

증점 성분은 바람직하게 안과 수술 과정에 유용한 물질과 같은 중합체 성분 및/또는 적어도 하나의 점탄성 제제를 포함한다.

유용한 증점 성분의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 히알루론산, 카보머, 폴리아크릴산, 셀룰로오스 유도체, 폴리카보필, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 덱스트린, 폴리사카라이드, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 이의 유도체 및 이의 혼합물이 포함된다.

증점 성분의 분자량은 약 10,000 달톤 이하 또는 약 2 백만 달톤 이상과 같이, 약 2 백만 달톤까지의 범위일 수 있다. 특정 유용한 일 실시형태에서, 증점 성분의 분자량은 약 100,000 달톤 또는 약 200,000 달톤 내지 약 1 백만 달톤 또는 약 1.5 백만 달톤의 범위이다.

매우 유용한 일 실시형태에서, 증점 성분은 바람직하게 알칼리 금속 히알루로네이트, 알칼리토금속 히알루로네이트 및 이의 혼합물로부터 선택된, 훨씬 더 바람직하게 소듐 히알루로네이트, 및 이의 혼합물로부터 선택된 중합체 히알루로네이트 성분, 예를 들어, 금속 히알루로네이트 성분이다. 이러한 히알루로네이트 성분의 분자량은 바람직하게 약 50,000 달톤 또는 약 100,000 달톤 내지 약 1.3 백만 달톤 또는 약 2 백만 달톤의 범위이다.

일 실시형태에서, 본 발명의 GD는 약 0.01% 내지 약 0.5%(w/v) 이상의 범위의 양으로 중합체 히알루로네이트 성분 중에 포함될 수 있다. 더욱 유용한 실시형태에서, 히알루로네이트 성분은 조성물의 약 1% 내지 약 4%(w/v)의 범위의 양으로 존재한다. 후자의 경우, 매우 높은 중합체 점도는 현탁된 약물의 침전 속도를 늦추는 젤을 형성하며, 주사된 GD의 풀링을 방지한다.

청구된 발명의 이러한 태양의 GD는, 본 명세서에서 특별히 확인된 것들을 포함하는, 이러한 치료학적으로 유용한 GD의 임의의 또는 모든 염, 프로드러그, 컨쥬게이트 또는 전구체를 포함할 수 있다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 치료학적 제제를 포함하며, 적어도 하나의 이러한 치료학적 제제는 전안부로의 GD의 이동 및/또는 이에 제한되지는 않지만 망막 조직을 포함할 수 있는 후안부 조직으로의 GD의 침투를 방지하는 데 중요한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 특징을 갖는 GD이기만 하면 된다. 다시 말해, 투여되는 본 발명의 치료 성분은 적어도 하나의 이러한 치료 성분이 GD이기만 하면 제 1 치료학적 제제 및 하나 이상의 추가적인 치료학적 제제 또는 치료학적 제제들의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 조성물 중의 하나 이상의 치료학적 제제는 입자 또는 결정으로 형성되거나 입자 또는 결정으로 존재할 수 있다.

본 발명의 이러한 태양에서, 증점 성분은 조성물의 점도를 증가시키는 데, 유리하게 실질적으로 증가시키는 데 효과적인 양으로 존재한다. 본 발명을 특정 작용 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 조성물 점도를 물의 점도를 초과하는 수치로, 예를 들어, 0.1/초의 전단 속도에서 적어도 약 100 cps로 증가시킴으로써 사람 또는 동물의 후안부로 배치, 예를 들어, 주사하기에 고도로 효과적인 조성물이 얻어지는 것으로 여겨진다. 이러한 GD-함유 조성물의 후안부로의 유리한 배치 또는 주사가능성과 함께, 본 조성물의 비교적 높은 점도는 이러한 조성물이 치료 성분(예를 들어, GD-함유 입자를 포함하는)을 조성물의 실질적으로 균질한 현탁액 중에 장기간 동안 유지하는 능력을 향상시키고 조성물의 저장 안정성에 도움을 줄 수 있는 것으로 여겨진다.

유리하게, 본 발명의 태양의 조성물은 0.1/초의 전단 속도에서 적어도 약 10 cps 또는 적어도 약 100 cps 또는 적어도 약 1000 cps, 더욱 바람직하게 적어도 약 10,000 cps 및 훨씬 더 바람직하게 적어도 약 70,000 cps 이상, 예를 들어 약 200,000 cps 또는 약 250,000 cps 또는 약 300,000 cps 이상까지의 점도를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 조성물은 상기에 언급된 비교적 고도의 점도를 가질 뿐아니라 사람 또는 동물의 후안부로, 바람직하게 27 게이지 니들 또는 30 게이지 니들을 통해서, 효과적으로 배치, 예를 들어, 주사될 수 있도록 능력을 가지거나 구성되거나 만들어진다.

증점 성분은 바람직하게 전단 담화 성분(shear thinning components)이므로, 점성 제형이, 예를 들어, 27 게이지 니들과 같은 좁은 구멍을 통해서 높은 전단 조건 하에 후안부를 통과하거나 후안부로 주사될 때, 이렇게 통과하는 동안 조성물의 점도가 실질적으로 감소된다. 이러한 통과 후에, 조성물은 눈 안에서 현탁액 중에 임으의 GD-함유 입자를 유지하도록 실질적으로 주사전 점도를 회복한다.

임의의 안과적으로 허용가능한 증점 성분이 본 발명의 GD에 따라 사용될 수 있다. 많은 이러한 증점 성분들이 눈에 또는 눈 안에 사용되는 안과 조성물 중에 제안 및/또는 사용되어 왔다. 증점 성분은 원하는 조성물에 점도를 제공하기에 효과적인 양으로 존재한다. 유리하게, 증점 성분은 조성물의 약 0.5% 또는 약 1.0% 내지 약 5% 또는 약 10% 또는 약 20% (w/v)의 범위의 양으로 존재한다. 사용되는 증점 성분의 특정한 양은, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 사용되는 특정 증점 성분, 사용되는 증점 성분의 분자량, 제조된 GD-함유 조성물에 요구되는 점도 및/또는 유사한 인자들를 포함하는 다수의 인자들에 따라 달라진다.

생분해성 중합체

본 발명의 다른 실시형태에서, 치료학적 제제(적어도 하나의 GD 포함)는 GD를 포함하는 치료학적 제제 및 후안부에 투여하기에 적합한 생분해성 중합체를 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 또는 구성되는 조성물의 형태로 안내로 송달될 수 있다. 예를 들어, 조성물은, 이에 제한되지는 않지만, 안내 임플란트 또는 액체 또는 반고체 중합체를 포함한다. 일부 안내 임플란트가 미국 특허 6,726,918; 6,699,493; 6,369,116; 6,331,313; 5,869,079; 5,824,072; 5,766,242; 5,632,984; 및 5,443,505를 포함하는 공보에 기재되어 있으며, 별도의 표시가 없다면 이들 및 본 명세세에 참조되거나 언급된 모든 다른 공보가 본 명세서에 전체가 참조로 병합되어 있다. 이들은 특별한 바람직한 임플란트의 예시일 뿐이며, 해당 분야의 당업자에게는 다른 것들도 이용가능할 것이다.

GD-함유 치료학적 제제와 조합된 중합체가 중합체 성분으로 이해될 수 있다. 일부 실시형태에서, 입자는 D,L-폴리락타이드(PLA) 또는 라텍스 (카복실레이트 변형 폴리스티렌 비드)를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 입자는 D,L-폴리락타이드(PLA) 또는 라텍스 (카복실레이트 변형 폴리스티렌 비드) 이외의 물질을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 중합체 성분은 폴리사카라이드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 중합체 성분은 뮤코폴리사카라이드를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 특정 실시형태에서, 중합체 성분은 히알루론산이다.

그러나, 추가적인 실시형태에서, GD 투여 방법과 상관없이, 중합체 성분은 천연 공급원 또는 합성에 의해 유래한 포유류의 신체에 유용한 유용한 중합체 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 유용한 중합체 물질의 일부 추가적인 예로는 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 덱스트린, 시클로덱스트린, 알기네이트, 히알루론산 및 키토산과 같은 카보하이드레이트계 중합체, 젤라틴, 콜라겐 및 당단백과 같은 단백질계 중합체, 및 생분해성 폴리락타이드-코글리콜라이드(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜라이드, 폴리하이드록시부티르산, 폴리카프롤락톤, 폴리발레로락톤, 폴리포스파젠, 및 폴리오르소에스테르와 같은 하이드록시산 폴리에스테르가 포함된다. 중합체는 본 발명에서 또한 가교결합되거나 혼합되거나 또는 공중합체로서 사용될 수 있다. 다른 중합체 캐리어로는 알부민, 폴리안하이드라이드, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 폴리하이드록시알킬 메타크릴레이트, 피롤리돈 및 폴리비닐 알콜이 포함된다.

비-침식성 중합체의 일부 예로는 실리콘, 폴리카보네이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리아미드, 폴리술폰, 폴리비닐 아세테이트, 폴리우레탄, 에틸비닐 아세테이트 유도체, 아크릴 수지, 가교결합된 폴리비닐 알콜 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리스티렌 및 셀룰로오스 아세테이트 유도체가 포함된다.

이러한 추가적인 중합체 물질은 본 명세서에 기재된 치료학적으로 유용한 GD 제제를 포함하는 조성물에서, 또는 유리체내 투여와 관련된 방법을 포함하는 임의의 방법에 사용하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, PLA 또는 PLGA는 본 발명에 사용하기 위한 GD와 현탁액 중의 입자 또는 임플란트의 일부분으로서 결합될 수 있다. 이러한 불용성 결합물은 시간이 지남에 따라 천천히 침식하여 GD를 계속적으로 방출할 것이다.

용어 "생분해성 중합체"는 생체 내에서 분해되는 중합체 또는 중합체들을 의미하며, 시간에 따른 중합체 또는 중합체들의 침식은 치료학적인 GD 제제의 방출과 동시에 또는 그에 이어서 발생한다. 용어 "생분해성" 또는 "생침식성"은 동등한 의미이며 본 명세서에서 상호교환하여 사용될 수 있다. 생분해성 중합체는 단일중합체, 공중합체, 또는 둘 이상의 상이한 중합체 단위를 포함하는 중합체일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료학적으로 효과적인 양"은 전안부에 심각한 부정적인 또는 유해한 부작용을 야기하지 않고 후안부의 질환을 처치하는 데 또는 눈의 상해 또는 손상을 감소 또는 예방하는 데 필요한 GD 제제의 레벨 또는 양을 말한다.

조성 비히클 ( Formulation Vehicle )

투여 모드 또는 형태(예를 들어, 용액, 현탁액의 형태로, 국소용, 주사가능한 또는 임플란트가능한 제제로서)와 상관없이, 본 발명의 GD-함유 치료학적 조성물이 약제학적으로 허용가능한 비히클 성분에 투여될 수 있다. 조성물의 제조시 치료학적 제제 또는 제제들이 또한 치료학적으로 허용가능한 비히클 성분과 조합될 수 있다. 다시 말해, 조성물은, 본 명세서에 기재한 것과 같이, 치료 성분 및 효과적인 양의 약제학적으로 허용가능한 비히클 성분을 포함할 수 있다. 적어도 일 실시형태에서, 비히클 성분은 수성 기재(aqueous-based)이다. 예를 들어, 조성물은 물을 포함할 수 있다.

특정 실시형태에서, 비히클 성분 안의 GD-함유 치료학적 제제가 투여되며, 효과적인 양의 적어도 하나의 증점 성분, 재현탁 성분, 방부제 성분, 장성조절 성분 및 완충제 성분을 또한 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 방부제 성분이 전혀 첨가되지 않는다. 다른 실시형태에서, 조성물은 선택적으로 첨가된 방부제 성분을 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 재현탁 성분을 전혀 포함하지 않을 수 있다.

GD-함유 치료학적 제제(이에 제한되지는 않지만, 이러한 제제를 포함하는 임플란트 또는 입자를 포함)의 국소 또는 안내 투여용 조성은 바람직하게 다량의 액체 물을 포함할 것이다. 이러한 조성물은 바람직하게 예를 들어, 눈에 사용하기 전에 멸균된 형태로 조성된다. 상기한 완충제 성분은, 안내 제형으로 존재하는 경우, 조성물의 pH를 조절하는 데 효과적인 양으로 존재한다. 조성은 완충제 성분에 더하여 또는 그 대신에 적어도 하나의 장성조절 성분(tonicity component)을 조성물의 장성 또는 삼투압을 조절하는 데 효과적인 양으로 포함할 수 있다. 실제로, 동일한 성분이 완충제 성분 및 장성조절 성분 두 가지 모두로서 역할을 할 수 있다. 더욱 바람직하게, 본 조성물은 완충제 성분 및 장성조절 성분 모두를 포함한다.

완충제 성분 및/또는 장성조절 성분은, 그 중 어느 하나가 존재하는 경우, 안과 분야에서 통상적인 잘 알려진 것들로부터 선택될 수 있다. 이러한 완충제 성분의예로는, 이에 제한되지는 않지만, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제 등 및 이의 혼합물이 포함된다. 포스페이트 완충제가 특히 유용하다. 유용한 장성조절 성분은, 이에 제한되지는 않지만, 염, 특히 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 장성조절 성분 및 이의 혼합물을 포함한다. 비-이온성 장성조절 성분은 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤 등과 같은 당으로부터 유래한 폴리올을 포함할 수 있다.

사용되는 완충제 성분의 양은 바람직하게 조성물의 pH를 약 6 내지 약 8, 더욱 바람직하게 약 7 내지 약 7.5의 범위로 유지하기에 충분한 양이다. 사용되는 장성조절 성분의 양은 본 조성물에 약 200 내지 약 400mOsmol/kg, 더욱 바람직하게 약 250 내지 약 350 mOsmol/kg의 삼투압을 제공하기에 충분한 양이다. 유리하게, 본 조성물은 실질적으로 등장성이다.

본 발명의 또는 본 발명에 사용되는 조성물은 하나 이상의 다른 성분들을 본 조성물에 하나 이상의 유용한 특성 및/또는 이점을 제공하기에 효과적인 양으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 실질적으로 방부제 성분이 첨가되지 않을 수 있다고 하더라도, 다른 실시형태에서, 본 조성물은 효과적인 양의 방부제 성분을 포함하며, 바람직하게 이러한 성분은 조성물이 배치되는 후안부의 조직에 벤질 알콜보다 적합하거나 친화성이 있다. 이러한 방부제 성분의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 벤즈알코늄 클로라이드("BAC" 또는 "BAK") 및 폴리옥사머와 같은 4차 암모늄 방부제; 폴리헥삼메틸렌 비구아니아드(PHMB)와 같은 비구아나이드 방부제; 메틸 및 에틸 파라벤; 헥세티딘; 멸균된 이산화염소, 금속 클로라이트 등과 같은 클로라이트 성분; 다른 안과적으로 허용가능한 방부제 등 및 이의 혼합물이 포함된다. 존재한다면, 본 조성물 중의 방부제 성분의 농도는 조성물을 보존하기에 효과적인 농도이며, (사용되는 특정 방부제의 특성에 따라) 종종 그리고 일반적으로 조성물의 약 0.00001% 내지 약 0.05%(w/v) 또는 약 0.1% (w/v)의 범위이다.

치료학적 제제의 유리체내 송달은 액체-함유 조성물을 유리체 안으로 주사하여 또는 임플란트 또는 마이크로스피어와 같은 미세입자 등의 중합체 약물 송달 시스템을 유리체 안에 배치시켜 달성할 수 있다. 눈에 배치하기 위한 생적합성 임플란트의 예가 미국 특허 4,521,210; 4,853,224; 4,997,652; 5,164,188; 5,443,505; 5,501,856; 5,766,242;5,824,072; 5,869,079; 6,074,661; 6,331,313; 6,369,116; 및 6,699,493와 같은 많은 특허들에 개시되어 있다.

본 발명의 GD-함유 치료학적 제제를 눈의 안쪽에 투여하는 다른 경로는 약물을 환자의 눈주위로 송달하는 것을 포함한다. 후안부로의 약물의 직접적인 침투는 혈액-망막 장벽(blood-retinal barrier)에 의해서 제한된다. 혈액-망막 장벽은 해부학적으로 내측 혈액 장벽과 외측 혈액 장벽으로 구분된다. 눈주위 공간으로부터 눈의 내부 구조물로의 용질 또는 약물의 이동은 망막 색소 상피(RPE), 외층 혈액-망막 장벽에 의해서 제한된다. 이러한 구조의 세포는 페쇄 연접 세포간 접합(zonulae occludentae intercellular junctions)에 의해서 연결된다. RPE는 용질의 RPE를 가로지르는 세포주위 수송(paracellular transport)을 제한하는 엄격한 이온 수송 장벽이다. 혈액-망막 장벽을 가로지르는 대부분의 화합물의 투과성은 매우 낮다. 그러나, 클로람페니칼(chloramphenical) 및 벤질 페니실린과 같은 친지성 화합물은 혈액-망막 장벽을 투과하므로 전신투여후 유리체액 내에서 상당한 농도에 다다를 수 있다. 화합물의 친지도는 침투 속도와 서로 연관되며 수동적인 세포 확산과 일치한다. 그러나, 극성 또는 하전된 화합물은 수송 메커니즘 없이 혈액 망막 장벽을 투과할 수 없다.

예시적인 GD 의 구조

본 발명의 GD는 1) 글루코코르티코이드 수용체와 선택적으로 결합하여 활성화시키며(글루코코르티코이드), 2) 트리암시놀론 아세토나이드(21 ㎍/ml)보다 작은 물 용해도 및/또는 트리암시놀론 아세토나이드(2.53)보다 더 큰 친지도(log P)를 갖는 화합물이다. log P는 친지도 계수이며, 여기서 P는 옥타놀/물 분배 계수이다.

본 발명에 따르면, 기본적인 스테로이드 구조는 다음과 같다.

예를 들어, 글루코코르티코이드 덱사메타손의 포스페이트 염은 다음과 같은 구조이다:

유사하게, 글루코코르티코이드 트리암시놀론 아세토나이드는 다음의 구조를 가진다:

본 조성물에 사용되는 글루코코르티코이드 유도체(GD) 및 본 발명의 방법은 또한 선택적으로 글루코코르티코이드 수용체와 결합하여 활성화시키며, 트리암시놀론 아세토나이드(21 ㎍/ml)보다 작은 물 용해도 및/또는 트리암시놀론 아세토나이드(2.53)보다 더 큰 친지도(log P)를 가진다.

유용한 실시형태에서, 본 발명의 GD는 C₁₇ 위치 및/또는 C₂₁ 위치(후자의 탄소 원자가 존재한다면)에서 글루코코르티코이드와 에스테르 결합을 통해 연결되는 아실기를 포함한다. 바람직하게, 에스테르는 모노에스테르 결합이다. 그러나, 다른 실시형태에서, 에스테르는 디에스테르 결합이다. 유용한 아실기는, 이에 제한되지는 않지만, 아세틸, 부티릴, 발레릴, 프로피오닐, 또는 푸로일기를 포함한다. 추가적인 잠재적으로 유용한 기는 벤조일기 및/또는 다른 치환된 또는 비치환된 고리 또는 방향성 아실기를 포함할 것이다. 실제로, 아실기(들)는 높은 소수성을 가져야 하므로; 극성 치환체를 가지는 것들은 덜 바람직하며 본 발명의 일부 실시형태에서는 없는 반면에 알킬 또는 방향성 아실기가 본 적용에 특히 바람직하다. 본 발명의 특정 실시형태에서 아실기는 티올 에스테르에 의해서 스테로이드와 결합된다.

특정 C₁₇ 및/또는 C₂₁ 아실 에스테르-치환된 글루코코르티코이드가 이에 제한되지는 않지만 국소 피부 또는 전신 투여 경로에 의해서 염증 및 다른 질환을 처치하는 데 사용된다. 예를 들어, 베클로메타손 디프로피오네이트가 기관지천식의 처치 및 비용종의 축소에 사용된다. 이때는 분말형태로 조성되어 흡입에 의해서 투여된다. 이것은 다음의 구조를 가진다:

베클로메타손 디프로피오네이트가 때때로 간단히 "베클로메타손"으로 불리워지지만, 이는 화학 명명의 잘못된 사용이다. 비치환된 베클로메타손은 다음과 같은 구조를 가진다:

또 다른 화합물은 하기의 구조를 갖는 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate)를 포함한다:

소수성 치환체가 없는 "모(parent)" 글루코코르티코이드(예를 들어, C₁₇ 및/또는 C₂₁ 위치에 소수성(바람직하게 아실 에스테르) 기의 치환체가 없는 동일한 화합물)와 비교하여, 본 발명에 따라 이러한 치환체를 추가하면 수성 매질에서 용해도가 감소하고 친지도 계수(log P, 여기서 P는 옥타놀/물 분배계수)가 증가하고 결정으로부터 용해된 상태의 화합물의 용해 속도가 느려지게 되는 경향이 있다. 이러한 물리화학적 특성은 실험적으로 후안부에서 전안부로 이동하는 화합물의 양을 감소시켜서 전안부와 관련된 부작용을 감소시킨다. 동시에, 이러한 화합물은 망막, RPE 등과 같은 후안부의 조직으로 더 잘 이동할 수 있어서 선택적으로 이러한 조직으로 향하게 된다. GD가 결정 또는 입자 형태로 유리체에 투여되는 경우, 모 글루코코르티코이드와 비교하여, GD는 유리체내 송달과 함께 연장된 작용 지속기간을 가진다.

현재 바람직한 GD의 비제한적인 리스트로는, 이에 제한되지는 않지만, 덱사메타손 17-아세테이트, 덱사메타손 17, 21-아세테이트, 덱사메타손 21-아세테이트, 클로베타손 17-부티레이트, 베클로메타손 17, 21-디프로피오네이트, 플루티카손 17-프로피오네이트, 클로베타솔 17-프로피오네이트, 베타메타손 17,21-디프로피오네이트, 알클로메타손 17,21-디프로피오네이트, 덱사메타손 17,21-디프로피오네이트, 덱사메타손 17-프로피오네이트, 할로베타솔 17-프로피오네이트, 및 베타메타손 17-발레레이트가 포함된다. 특히 유리체내, 결막하, 공막하와 같은 안투여 또는 국소 안투여에 의하여 후안부의 질환을 처치하기 위한 이러한 화합물의 사용은 이에 제한되지는 않지만, 건조성 및 습윤성 ARMD, 당뇨병성 망막 부종, 증식성 당뇨병성 망막병증, 포도막염 및 안종양을 포함하는 앞서 열거한 것과 같은 후안부 질환의 처치에 있어서 현재의 요법과 비교하여 상당한 치료학적 개선을 가져올 수 있다.

필요하다면, 조성물의 pH를 조절하는 데 효과적인 양으로 완충제가 제공될 수 있다. 조성물의 장성 또는 삼투압을 조절하는 데 효과적인 양으로 장성조절제가 제공될 수 있다. 특정한 본 조성물은 완충 성분 및 장성 조절 성분 두 가지를 모두 포함하며, 앞서 논의한 바와 같이 만니톨과 같은 하나 이상의 당 알콜, 또는 소듐 클로라이드와 같은 염을 포함할 수 있다. 완충 성분 및 장성조절제는 안과 분야에서 통상적인 잘 알려진 것들로부터 선택될 수 있다. 이러한 완충 성분의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제 등 및 이의 혼합물이 포함된다. 포스페이트 완충제가 특히 유용하다. 유용한 장성조절 성분은, 이에 제한되지는 않지만, 염, 특히 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 장성조절 성분 및 이의 혼합물을 포함한다.

본 물질에 사용될 수 있는 방부제로는 벤질 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 및 에틸 파라벤, 헥세티딘, 멸균된 이산화염소, 금속 클로라이트 등과 같은 클로라이트 성분, 다른 안과적으로 허용가능한 방부제 등 및 이의 혼합물이 포함된다. 본 조성물 중의 방부제 성분의 농도는 조성물을 보존하기에 효과적인 농도이며, 종종 조성물의 약 0.00001% 내지 약 0.05%(w/v) 또는 약 0.1% (w/v)의 범위이다.

본 조성물은 해당 분야의 숙련자에게 일상적으로 알려진 종래 기술을 사용하여 제공될 수 있다. 예를 들어, GD-함유 치료 성분은 액체 캐리어와 조합될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있다. 방부제가 없는 실시형태와 같은 특정 실시형태에서, 조성물은 멸균되어서 1회 투여량으로 포장될 수 있다. 조성물은 조성물의 단위 투여량을 단일 투여한 후 버릴 수 있는 안내(intraocular) 디스펜서에 포장될 수 있다.

본 조성물은 적합한 블렌딩/처리 기술, 예를 들어, 하나 이상의 종래 블렌딩 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 제조 공정은 본 조성물을 사람 또는 동물의 유리체내 또는 눈주의에 배치 또는 눈 안으로 주사하는 데 유용한 형태로 제조하도록 선택되어야 한다. 유용한 일 실시형태에서, GD-함유 치료 성분을 물과 혼합하여 진한 치료 성분 분산액을 만들고, 최종 조성물에 부형제(증점 성분 이외의)가 포함된다. 구성성분들을 혼합하여 치료 성분을 분산시킨 다음 고압 멸균한다. 증점 성분은 멸균제품을 구입하거나 또는 예를 들어, 묽은 용액을 여과한 다음 동결건조하여 멸균 파우더를 얻는 종래의 처리방법으로 멸균할 수 있다. 멸균 증점 성분을 물과 혼합하여 수성 농축액을 만든다. 진한 치료 성분 분산액을 혼합하고 슬러리로서 증점 성분 농축액에 첨가한다. 물을 원하는 조성물을 제공하기에 충분한 양(q.s.)으로 가하고 조성물이 균질해질때까지 혼합한다.

일 실시형태에서, GD를 사용하여 투여에 적합한 멸균, 점성 현탁액이 만들어진다. 이러한 조성물을 제조하는 공정은 멸균 현탁액 벌크 컴파운딩 및 무균 충진(aseptic filling)을 포함한다.

본 물질의 다른 실시형태는 1회 투여후 연장된 기간동안 지연된 약물 송달을 제공할 수 있는 중합체 약물 송달 시스템의 형태이다. 예를 들어, 본 약물 송달 시스템은 적어도 약 1 개월, 또는 약 3 개월, 또는 약 6 개월, 또는 약 1년, 또는 약 5년 이상 GD를 방출한다. 따라서, 본 물질의 이러한 실시형태는 적어도 1회의 유리체내 투여 또는 눈주위 투여에 의해서 환자에 투여하기에 적합한 중합체 약물 송달 시스템의 형태로 치료 성분과 결합된 중합체 성분을 포함할 수 있다.

중합체 약물 송달 시스템은 생분해성 중합체 임플란트, 비생분해성 중합체 임플라느, 생분해성 중합체 미세입자, 및 이의 조합물의 형태일 수 있다. 임플란트는 로드, 웨이퍼, 시트, 필라멘트, 스피어 등의 형태일 수 있다. 입자는 일반적으로 본 명세서에 기재된 임플란트보다 더 작으며, 모양은 여러가지일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 실시형태는 실질적으로 구형 입자를 사용한다. 이러한 입자는 마이크로스피어로 이해될 수 있다. 다른 실시형태는 하나 이상의 평평한 또는 평면의 표면을 가지는 입자와 같이 임의로 형성되는 입자를 사용할 수 있다. 약물 송달 시스템은 미리 결정된 크기 분포로 이러한 입자의 집단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 집단의 주된 부분이 원하는 지름 수치를 가지는 입자를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 논의된 바와 같이, 본 약물 송달 시스템의 중합체 성분은 생분해성 중합체, 비생분해성 중합체, 생분해성 공중합체, 비생분해성 공중합체, 및 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 중합체 성분은 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)중합체(PLGA)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 중합체 성분은 폴리-락트산(PLA), 폴리-글리콜산(PGA), 폴리-락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리에스테르, 폴리(오르소 에스테르), 폴리(포스파진), 폴리(포스페이트 에스테르), 폴리카프롤락톤, 젤라틴, 콜라겐, 이들의 유도체,및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 중합체를 포함한다. 중합체 성분은 치료 성분과 결합되어, 고체 임플란트, 반고체 임플란트, 및 점탄성 임플란트로 구성된 군으로부터 선택된 임플란트를 형성할 수 있다.

GD는 입자 또는 분말 형태일 수 있으며 생분해성 중합체 매트릭스에 의해서 잡혀있을 수 있다. 보통, 안내 임플란트 중의 GD 입자는 약 3000 나노 미터 이하의 유효 평균 크기를 가질 것이다. 그러나, 다른 실시형태에서, 입자는 약 3000 나노미터를 초과하는 평균 최대 크기를 가질 것이다. 특정 임플란트에서, 입자는 대략 3000 나노미터보다 몇 배 더 작은 유효 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 입자는 약 500 나노미터 미만의 유효 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 다른 임플란트에서, 입자는 약 400 나노미터 미만의 유효 평균 입자 크기를 가질 수 있으며, 여전히 또 다른 실시형태에서, 약 200 나노미터 미만의 크기를 가질 수 있다. 또한, 이러한 입자가 중합체 성분과 혼합되는 경우, 얻어지는 중합체 안내 입자를 원하는 치료학적 효과를 제공하는 데 사용될 수 있다.

임플란트 또는 다른 약물 송달 시스템의 일부로서 조성되는 경우, 본 시스템의 GD는 바람직하게 약물 송달 시스템의 약 1 중량% 내지 90 중량%이다. 더욱 바람직하게, GD는 시스템의 약 20 중량% 내지 약 80 중량%이다. 바람직한 실시형태에서, GD는 시스템의 약 40 중량%(예를 들어, 30%-50%)로 포함된다. 다른 실시형태에서, GD는 시스템의 약 60 중량%로 포함된다.

약물 송달 시스템에 사용하기에 적합한 중합체 물질 또는 조성물은 눈의 기능 또는 생리를 실질적으로 방해하지 않도록 눈에 적합한,즉 생적합성인 물질을 포함한다. 이러한 물질은 바람직하게 적어도 부분적으로 및 더욱 바람직하게 실질적으로 완전히 생분해성 또는 생침식성인 중합체를 포함한다.

상기한 것에 더하여, 유용한 중합체 물질의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 분해시, 단량체를 포함하여, 생리학적으로 허용가능한 분해산물을 얻는 유기 에스테르 및 유기 에테르로부터 유래하거나 및/또는 이를 포함하는 물질을 포함한다. 또한, 안하이드라이드, 아미드, 오르소에스테르 등으로부터 유래한 및/또는 이를 포함하는 중합체 물질을 그 자체로 또는 다른 단량체와 조합하여 또한 사용할 수 있다. 중합체 물질은 부가 또는 축합 중합체, 유리하게 축합 중합체일 수 있다. 중합체 물질은 가교결합되거나 비-가교결합될 수 있으며, 예를 들어, 중합체 물질의 약 5% 미만 또는 또는 약 1% 미만이 가교결합되는 것과 같이 단지 가볍게 가교결합될 수 있다. 대부분, 탄소 및 수소 외에, 중합체는 적어도 하나의 산소 및 질소, 유리하게 수소를 포함할 것이다. 산소는 옥시, 예를 들어, 하이드록시 또는 에테르, 카보닐, 예를 들어, 카복실산 에스테르와 같은 비-옥소-카보닐 등으로서 존재할 수 있다. 질소가 아미드, 시아노 및 아미노로서 존재할 수 있다. 제어 약물 송달을 위한 캡슐화를 설명하는, Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol.1, CRC Press, Boca Raton, FL 1987, pp 39-90에 설명된 중합체가 본 약물 송달 시스템에 사용될 수 있다.

또한, 하이드록시지방족 카복실산의 중합체, 단일중합체 또는 공중합체, 및 폴리사카라이드가 주목된다. 주목되는 폴리에스테르는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 폴리카프롤락톤, 및 이들의 혼합물의 중합체를 포함한다. 일반적으로, L-락테이트 또는 D-락테이트를 사용하여, 천천히 침식하는 중합체 또는 중합체 물질이 얻어지며, 반면에 침식은 실질적으로 락테이트 라세메이트를 사용하면 실질적으로 향상된다.

유용한 폴리사카라이드 중에는, 이에 제한되지는 않지만, 칼슘 알기네이트 및 기능화된 셀룰로오스, 특히 물에 용해되지 않으며, 예를 들어, 분자량이 약 5 kD 내지 500 kD인 카복시메틸셀룰로오스 에스테르가 있다.

주목되는 다른 중합체로는 이에 제한되지는 않지만 생적합성인 폴리에스테르, 폴리에테르 및 이의 혼합물이 포함되며 생분해성 및/또는 생침식성일 수 있다.

본 시스템에 사용하기 위한 중합체 또는 중합체 물질의 일부 바람직한 특성은 생적합성, 치료 성분과의 적합성, 본 발명의 약물 송달 시스템을 제조하는 데 중합체를 사용하는 데 있어서의 용이성, 생리학적 환경에서 적어도 약 6 시간, 바람직하게 약 1일 이상의 반감기, 크지 않은 유리체의 점도 증가, 및 물 불용성이 포함될 수 있다.

매트릭스를 형성하기 위하여 포함되는 생분해성 중합체 물질은 바람직하게 효소분해 또는 가수분해에 불안정하다. 물에 용해하는 중합체가 가수분해성 또는 생분해성으로 불안정한 가교 결합으로 가교결합되어 유용한 물에 용해하지 않는 중합체를 제공할 수 있다. 안정성 정도는 단량체의 선택, 단일중합체와 공중합체 중 어느 것이 사용되는지, 사용되는 중합체 혼합물, 및 중합체가 말단 산기를 포함하는 지에 따라 광범위하게 변화될 수 있다.

본 시스템에 사용되는 중합체 조성물의 상대적 평균 분자량이 중합체의 생분해성 및 이에 따라 임플란트의 연장된 방출 프로파일을 조절하기 위해 중요하다. 상이한 분자량의 동일하거나 상이한 중합체 조성물이 방출 프로파일을 조절하기 위해 시스템 내에 포함될 수 있다. 특정 시스템에서, 중합체의 상대적 분자량은 약 9 내지 64 kD, 일반적으로 약 10 내지 약 54 kD, 더 일반적으로 약 12 내지 약 45 kD 범위일 것이다.

일부 약물 송달 시스템에서, 글리콜산 및 락트산의 공중합체가 사용되며, 생분해 속도는 글리콜산 대 락트산의 비율로 조절된다. 가장 신속하게 분해된 공중합체는 거의 동량의 글리콜산 및 락트산을 갖는다. 단일중합체 또는 동등하지 않은 비율을 갖는 공중합체는 분해에 대한 내성이 더 크다. 글리콜산 대 락트산의 비율은 또한 시스템의 취성(brittleness)에 영향을 줄 것이며, 보다 유연한 임플란트가 더 큰 기하학적 구조에서 바람직하다. 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 공중합체 내 폴리락트산의 %는 0-100%, 바람직하게는 약 15-85%, 더 바람직하게는 약 35-65%일 수 있다. 일부 시스템에서, 50/50 PLGA 공중합체가 사용된다.

본 시스템의 생분해성 중합체 매트릭스는 둘 이상의 생분해성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 시스템은 제 1 생분해성 중합체 및 상이한 제 2 생분해성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 하나 이상의 생분해성 중합체가 말단 산 기를 가질 수 있다.

부식성 중합체로부터의 약물의 방출은 몇가지 메커니즘들 또는 메커니즘들의 조합의 결과이다. 이들 메커니즘 몇가지는, 임플란트 표면으로부터의 탈착, 분해(dissolution), 수화된 중합체의 다공성 채널을 통한 확산, 및 부식을 포함한다. 부식은 벌크(bulk) 또는 표면 또는 이들 둘의 조합이 될 수 있다. 하나 이상의 확산, 부식, 분해, 및 삼투에 의해 눈으로의 치료 성분의 방출되도록, 본 시스템의 중합체 성분이 치료 성분과 결합되는 것으로 이해될 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 안내 약물 송달 시스템의 매트릭스는 눈 안에 이식한 후 1주 이상동안 일정량의 GD를 지속 방출하기에 효과적인 속도로 약물을 방출시킬 수 있다. 특정 임플란트에서, 치료량의 GD가 약 1 개월 이상동안, 및 약 12 개월 이상 동안까지도 방출된다. 예를 들어, 치료 성분은 시스템이 눈의 안쪽에 배치된 후 약 90일 내지 약 1년의 기간동안 눈 안으로 방출될 수 있다.

생분해성 중합체 매트릭스를 포함하는 약물 송달 시스템으로부터 GD의 방출은 초기 방출(burst of release)에 연이은 방출된 GD 양의 점진적인 증가를 포함할 수 있거나, 또는 방출은 스테로이드 방출의 초기 지연(delay)에 연이은 방출의 증가를 포함할 수 있다. 시스템이 실질적으로 완전히 분해시, 방출된 GD은 약 100%이다.

시스템의 수명 동안 약물 송달 시스템으로부터 비교적 일정한 속도의 치료학적 제제의 방출을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, GD가 시스템의 수명동안 1일당 약 0.01 ㎍ 내지 약 2 ㎍의 양으로 방출되는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 방출 속도는 생분해성 중합체 매트릭스의 조성에 따라 증가 또는 감소되도록 변화시킬 수 있다. 또한, GD의 방출 프로파일은 하나 이상의 선형 부분 및/또는 하나 이상의 비-선형 부분을 포함할 수 있다. 바람직하게, 시스템이 일단 분해 또는 부식되기 시작하면 방출 속도는 0보다 크다.

안내 임플란트와 같은 약물 송달 시스템은 모놀리식(monolithic), 즉 중합체 매트릭스를 통해 균일하게 분배되는 활성 제제 또는 제제들을 갖는 모놀리식이 되거나, 활성 제제의 저장소가 중합체 매트릭스에 의해 캡슐화되는 경우, 캡슐화될 수 있다. 제조의 용이성으로 인해, 모놀리식 임플란트가 캡슐화된 형태보다 일반적으로 바람직하다. 그러나, GD의 약물의 치료학적 레벨이 좁은 범위(narrow window) 내에 있는 경우, 경우에 따라 캡슐화된 저장소-형태 임플란트에 의해 가능한 더 큰 제어가 유리할 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 치료학적 제제를 포함하는 치료 성분이 비-균질 패턴으로 매트랙스 내에 분포될 수 있다. 예를 들어, 약물 송달 시스템이 시스템의 다른 부분에 비하여 더 큰 농도의 GD를 갖는 부분을 포함할 수 있다.

본 명세서에 개시된 중합체 임플란트는, 니들로 투여하기 위해 약 5 ㎛ 내지 약 2 mm, 또는 약 10 ㎛ 내지 약 1 mm, 외과 이식으로 투여하기 위해 1 mm 이상, 또는 2 mm 이상, 예를 들어 3 mm 또는 10 mm 이하의 크기를 가질 수 있다. 사람의 유리체방은, 예를 들어 1 내지 10 mm의 길이를 갖는 다양한 기하학적 구조의 비교적 큰 임플란트를 수용할 수 있다. 임플란트는 약 2 mm ×0.75 mm 직경의 치수를 갖는 원통형 펠렛(예를 들어, 로드)일 수 있다. 또는, 임플란트는 약 7 mm 내지 약 10 mm의 길이, 및 약 0.75 mm 내지 약 1.5 mm의 직경을 갖는 원통형 펠렛이 될 수 있다.

임플란트는 또한, 유리체와 같은 눈 안에 임플란트의 삽입 및 임플란트의 수용 모두를 용이하게 하기 위해 적어도 다소 유연할 수 있다. 임플란트의 총 중량은 일반적으로 약 250-5000 ㎍, 더 바람직하게 약 500-1000 ㎍이다. 예를 들어, 임플란트는 약 500 ㎍, 또는 약 1000 ㎍일 수 있다. 그러나, 더 큰 임플란트가 또한 형성될 수 있으며 눈에 투여하기 전에 더욱 처리될 수 있다. 또한, 비교적 더 많은 양의 GD를 임플란트에 제공하는 경우, 더 큰 임플란트가 바람직할 수 있다. 비-인간 개체에 대해서는, 임플란트(들)의 치수 및 총 중량은 개체의 종류에 따라 더 크거나 작을 수 있다. 예를 들어, 말의 약 30 ㎖ 및 코끼리의 약 60-100 ㎖에 비해 인간은 약 3.8 ㎖의 유리체 부피를 갖는다. 인간에 사용하기 위한 크기로 된 임플란트는 다른 동물들에 대해 적절히, 예를 들어 말을 위한 임플란트에 대해 약 8배 이상, 또는 코끼리를 위한 임플란트에 대해 예를 들어 약 26배 이상으로 규모를 증가 또는 축소할 수 있다.

중심이 한 물질로 구성될 수 있고 표면이 동일하거나 상이한 조성물의 하나 이상의 층들을 가질 수 있는 약물 송달 시스템이 제조될 수 있으며, 층들은 가교결합될 수 있거나, 상이한 분자량, 상이한 밀도 또는 다공성 등이 될 수 있다. 예를 들어, GD의 초기 볼루스를 신속하게 방출시키는 것이 바람직할 수 있는 경우, 초기 분해 속도를 증진시키기 위해 중심은 폴리락테이트-폴리글리콜레이트 공중합체로 코팅된 폴리락테이트일 수 있다. 이와 달리, 중심을 폴리락테이트로 코팅된 폴리비닐 알콜로 하여, 폴리락테이트 바깥면의 분해 시에 중심이 용해되어 눈에서 신속하게 씻겨 나가도록 할 수 있다.

약물 송달 시스템은 섬유, 시트, 필름, 마이크로스피어, 구체, 원형 디스크, 플라크 등을 포함하는 임의의 기하학적 구조로 될 수 있다. 시스템 크기의 상한은 시스템에 대한 내성(toleration), 삽입시 크기 제한, 취급의 용이성 등과 같은 인자들에 의해 결정될 것이다. 시트 또는 필름이 사용되는 경우, 시트 또는 필름은 취급의 용이성을 위하여 약 0.1-1.0 mm 두께를 가지는 적어도 약 0.5 mm x 0.5mm, 보통 약 3-10mm x 5-10mm의 범위일 것이다. 섬유가 사용되는 경우, 섬유 직경은 일반적으로 약 0.05 내지 3 mm이며, 섬유 길이는 약 0.5 - 10 mm 범위일 것이다. 구체는, 다른 형태의 입자들과 유사한 부피를 가지며, 직경이 약 0.5 ㎛ 내지 4 mm 범위일 수 있다.

시스템의 크기 및 형태는 방출 속도, 치료 기간 및 이식 부위에서의 약물 농도를 조절하기 위해 사용될 수도 있다. 예를 들어, 임플란트가 클수록 비례하여 큰 투여량을 전달하지만, 표면 대 질량 비율에 따라, 더 느린 방출 속도를 가질 수 있다. 시스템의 특정 크기 및 기하학적 구조는 이식 부위에 맞도록 선택된다.

GD-함유 치료학적 제제, 중합체 및 임의의 다른 변형제(modifiers)의 비율은, 예를 들어, 이러한 구성성분의 비율을 변화시키면서, 몇가지 임플란트를 조성함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 용해 또는 방출 시험을 위한 USP 승인된 방법이 방출 속도를 측정하는 데 사용될 수 있다(USP 23; NF 18(1995) pp. 1790-1798). 예를 들어, 무한 싱크 법(infinite sink method)을 사용하여, 임플란트의 칭량된(weighed) 시료를 측정된 부피의 0.9% NaCl 수용액에 첨가하고, 용액 부피는 방출후 약물 농도가 포화의 5% 이하가 되도록 한다. 혼합물은 37℃로 유지되고 현탁액 내에 임플란트를 유지하기 위해 느리게 교반된다. 시간의 함수로서 용해된 약물의 출현 후, 흡광도가 일정하게 될 때까지 또는 90 % 이상의 약물이 방출될 때까지, 분광광도법, HPLC, 질량 분광법 등과 같은 이 기술분야에서 알려진 다양한 방법이 뒤따를 수 있다.

GD-함유 치료 성분 외에, 본 명세서에 기재된 조성물과 유사하게, 본 명세서에 기재된 중합체 약물 송달 시스템은 부형제 성분을 포함할 수 있다. 부형제 성분은 안정화제, 증점제, 완충제, 장성조절제, 방부제 등을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.

부가적으로, 미국 특허 제 5,869,079호에 기재된 것과 같은 방출 모듈레이터(modultors)가 약물 송달 시스템 내에 포함될 수 있다. 사용되는 방출 모듈레이터의 양은 원하는 방출 프로파일, 모듈레이터의 활성, 및 모듈레이터의 부재 시 치료학적 제제의 방출 프로파일에 따라 달라질 것이다. 소듐 클로라이드 및 포타슘 클로라이드과 같은 전해질이 시스템 내에 포함될 수도 있다. 완충제 또는 인핸서(enhancer)가 친수성인 경우, 방출 촉진제로서도 작용할 수 있다. 친수성 첨가제는 약물 입자를 둘러싸는 물질의 더 신속한 분해를 통해 방출 속도를 증가시키고, 노출되는 약물의 표면 영역을 증가시킴으로써 약물 생부식(bioerosion)의 속도를 증가시키는 작용을 한다. 유사하게, 소수성 완충제 또는 인핸서는 보다 느리게 분해되어 약물 입자의 노출을 늦추고, 따라서 약물 생부식의 속도를 늦춘다.

이러한 약물 송달 시스템을 제조하기 위해 다양한 기술을 사용할 수 있다. 유용한 기술에는 용매 증발법, 상 분리법, 계면법(interfacial methods), 성형법(molding methods), 사출 성형법, 압출법, 공동-압출법(co-extrusion methods), 카버 프레스법(carver press method), 다이(die) 커팅법, 열 압축, 이들의 조합 등이 포함되지만 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.

특정한 방법이 미국 특허 제 4,997,652호에서 논의된다. 압출법은 제조시 용매의 필요성을 피하기 위해 사용될 수 있다. 압출법을 사용하는 경우, 중합체 및 약물은 제조에 요구되는 온도, 일반적으로 약 85 ℃ 이상에서 안정하도록 선택된다. 압출법은 약 25℃ 내지 약 150℃, 더 바람직하게는 약 65℃ 내지 약 130 ℃의 온도를 사용한다. 임플란트는 약물/중합체 혼합을 위해 약 0 내지 1시간, 0 내지 30분, 또는 5 내지 15분의 기간동안 온도를 약 60℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 130℃에 다다르게 하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 기간은 약 10분, 바람직하게는 약 0 내지 5분이 될 수 있다. 그리고 나서, 임플란트를 약 75℃ 와 같은 약 60℃ 내지 약 130℃의 온도에서 압출한다.

또한, 임플란트의 제조 동안 코어 영역 상에 코팅이 형성되도록, 임플란트가 공압출될 수 있다.

압착법이 약물 송달 시스템을 제조하기 위해 사용될 수 있으며, 일반적으로 압출법보다 빠른 방출 속도로 시스템을 얻는다. 압착법은 약 50-150 psi, 더 바람직하게는 약 70-80 psi, 훨씬 더 바람직하게는 약 76 psi의 압력을 사용할 수 있으며, 약 0℃ 내지 약 115 ℃, 더 바람직하게는 약 25 ℃의 온도를 사용할 수 있다.

본 발명의 특정 실시형태에서, 지연-방출 안내 약물 송달 시스템을 제조하는 방법은 GD와 중합체 물질을 혼합하여 개체의 눈 안에 배치하기에 적합한 약물 송달 시스템을 형성하는 것을 포함한다. 얻어진 약물 송달 시스템은 연장된 기간동안 GD를 눈 안으로 방출하는 데 효과적이다. 본 방법은 GD와 중합체 물질의 입자 혼합물을 압출하여; 필라멘트, 시트 등과 같은 압출된 조성물을 형성하는 단계를 포함한다.

중합체 입자를 원하는 경우, 본 방법은 압출된 조성물을 상기한 것과 같은 중합체 입자의 집단 또는 임플란트의 집단으로 형성하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 방법은 압출된 조성물을 절단하는 단계, 압출된 조성물을 밀링하는 단계 등 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 논의한 바와 같이, 중합체 물질은 생분해성 중합체, 비-생분해성 중합체 또는 이들의 조합물을 포함한다. 중합체의 예로는 상기에서 확인된 각각 또는 모든 중합체 및 제제가 포함된다.

본 발명의 실시형태는 또한 본 약물 송달 시스템을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 조성물은 본 약물 송달 시스템 및 안과적으로 허용가능한 캐리어 성분을 포함한다. 이러한 캐리어 성분은 수성 조성물, 예를 들어, 염수 또는 포스페이트 완충액일 수 있다.

또 다른 실시형태는 GD를 포함하는 안과적 치료 물질을 제조하는 방법에 관한 것이다. 광범위한 태양에서, 본 방법은 GD를 선택하는 단계 및 선택된 GD와 액체 캐리어 성분 또는 중합체 성분을 합하여 눈에 투여하기에 적합한 물질을 형성하는 단계를 포함한다. 다르게 말해, 본 물질을 생성하는 방법은 낮은 안방수/유리체액 농도 비 및 긴 유리체내 반감기를 가지는 GD를 선택하는 단계를 포함한다.

본 방법은 GD를 선택하는 데 전형적으로 사용될 하나 이상의 하기 단계들을 더욱 포함할 수 있다: GD를 대상의 눈에 투여하고 적어도 하나의 유리체액 및 안방수에서 시간의 함수로서 GD의 농도를 결정하는 단계; GD를 대상의 눈에 투여하고 후안부에서 GD의 적어도 하나의 유리체 반감기 및 클리어런스를 결정하는 단계.

본 방법에서 형성된 물질은 액체-함유 조성물, 생분해성 중합체 임플란트, 비-생분해성 중합체 임플란트, 중합체 미세입자, 또는 이들의 조합일 수 있다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 물질은 고체 임플란트, 반고체 임플란트, 및 점탄성 임플란트의 형태일 수 있다. 특정 실시형태에서, GD는 중합체 성분과 합해져서 혼합물을 형성하며, 본 방법은 이 혼합물을 압출하는 것을 더욱 포함한다.

본 발명의 추가적인 실시형태는 환자의 눈의 시각을 향상 또는 유지시키는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 본 방법은 본 안과적 치료 물질을 이를 필요로 하는 개체의 눈에 투여하는 단계를 포함한다. 본 물질의 유리체내 또는 눈주위 투여(덜 바람직하게, 국소 투여)와 같은 투여는 전안방에 크게 영향을 주지 않으면서 후안부 질환을 처치하는 데 효과적일 수 있다. 본 물질은 망막의 염증 및 부종을 처치하는 데 특히 유용할 수 있다. 본 물질의 투여는 GD를 포도막, 망막, 맥락막, 망막 색소 상피를 포함하는 눈의 하나 이상의 후안부 구조에 송달하는 데 효과적이다.

본 물질을 투여하기 위하여 시린지 장치가 사용되는 경우, 장치는 적합한 크기의 니들, 예를 들어, 27-게이지 니들 또는 30-게이지 니들을 포함할 수 있다. 이러한 장치는 물질을 사람 또는 동물의 후안부 또는 눈주위 영역으로 주사하는 데 효과적으로 사용될 수 있다. 니들은 니들을 뺀 후 자가 밀봉되는 개구를 제공하도록 충분히 작을 수 있다.

본 방법은 후안부로의 1회 주사를 포함할 수 있으며, 또는 약 1주 또는 약 1개월 또는 약 3 개월 내지 약 6 개월 또는 약 1년 이상의 범위의 기간 동안의 반복 주사를 포함할 수 있다.

본 물질은 바람직하게 멸균된 형태로 환자에 투여된다. 예를 들어, 본 물질은 저장시 멸균될 수 있다. 임의의 일상적인 적합한 멸균 방법을 사용하여 물질을 멸균할 수 있다. 예를 들어, 본 물질은 방사선을 사용하여 멸균할 수 있다. 바람직하게, 멸균방법은 본 시스템의 치료학적 제제의 활성 또는 생물학적 또는 치료학적 활성을 감소시키지 않는다.

본 물질은 감마선 조사에 의해서 멸균될 수 있다. 예로서, 약물 송달 시스템은 2.5 내지 4.0 mrad의 감마선 조사에 의해서 멸균될 수 있다. 약물 송달 시스템은 투여 장치, 예를 들어, 시린지 어플리케이터를 포함하는 최종 주요 포장 시스템에서 마지막으로 멸균될 수 있다. 이와 달리, 약물 송달 시스템은 단독으로 멸균될 수 있으며, 다음으로 무균적으로 어플리케이터 시스템 안에 포장될 수 있다. 이 경우에, 어플리케이터 시스템은 감마선 조사, 에틸렌 옥사이드(ETO), 열 및 다른 수단에 의해서 멸균될 수 있다. 약물 송달 시스템은 안정성을 향상시키기 위해 낮은 온도에서 감마선 조사에 의해서 멸균될 수 있으며, 산소를 제거하도록 아르곤, 질소 또는 다른 수단으로 둘러싸일 수 있다. 임플란트를 멸균하기 위하여 UV선 조사 뿐아니라 베타선 조사 또는 e-빔을 또한 사용할 수 있다. 임의의 소스로부터의 조사 선량은 약물 송달 시스템의 초기 생물부하(bioburden)에 따라 2.5 내지 4.0 mrad보다 훨씬 작게 되도록 낮춰질 수 있다. 약물 송달 시스템은 무균 조건하에서 멸균 출발 성분들로부터 제조될 수 있다. 출발 성분은 열, 조사(감마선, 베타선, UV), ETO 또는 멸균 여과에 의해서 멸균될 수 있다. 반-고체 중합체 또는 중합체 용액은 약물 송달 시스템 제작 및 GD 병합 전에 고온 멸균 여과에 의해서 멸균될 수 있다. 그리고 나서, 멸균된 중합체를 사용하여 무균적으로 멸균 약물 송달 시스템을 제조할 수 있다.

본 발명의 다른 태양에서, a) 본 명세서에 기재된 것과 같은 GD를 포함하는, 시린지 또는 다른 어플리케이터와 같은, 용기; 및 b) 사용설명서를 포함하는, 눈의 안질환을 처치하기 위한 키트가 제조된다. 설명서는 물질의 취급 방법, 물질을 안영역에 삽입하는 방법, 및 물질을 사용하여 기대할 수 있는 것을 포함한다. 용기는 1회 투여량의 GD를 포함할 수 있다.

도 1은 전안부 및 후안부를 표시한 사람의 눈을 나타낸 도이다.

도 2는 눈에 유리체내 VEGF 주사 2일 후, 및 유리체내 플루오레세인(12mg/kg) 주사 50분 후, 단일 눈에서 래빗 망막 및 홍채로부터의 플루오레세인 누출의 주사 눈 형광광도측정 트레이스(임의 형광 단위(arbitrary fluorescence unit))를 나타낸다.

도 3은 눈에 유리체내 VEGF 주사 2일 후, 및 유리체내 플루오레세인(12mg/kg) 주사 50분 후, PBS에 현탁된 1mg(100㎍) 결정형 덱사메타손으로 처치한 단일 눈에서 래빗 망막 및 홍채로부터의 플루오레세인 누출의 주사 눈 형광광도측정 트레이스(임의 형광 단위)를 나타낸다. 결과는 유리체내-투여된 덱사메타손이 후안부와 전안부 모두에 존재하여 각각 BRB 및 BAB 분해를 억제한다는 것을 나타낸다.

도 4는 도 3에서 설명한 것과 동일한 조건 하에서 유리체 안으로 주사하여, 100㎕의 수성 현탁액 중에 함유된 1 mg의 트리암시놀론 아세토나이드로 처치한 단일 눈에서 래빗 망막 및 홍채로부터의 플루오레세인 누출의 주사 눈 형광광도측정 트레이스(임의 형광 단위)를 나타낸다. 이것이 또한 VEGF-자극된 BRB 및 BAB 분해를 완전히 억제하였다.

도 5는 100㎕(1mg)의 베클로메타손의 수성 현탁액을 래빗 눈의 유리체 안으로 주사한 후 상기한 바와 같은 VEGF에 의하여 처치한 단일 눈에서 래빗 망막 및 홍채로부터의 플루오레세인 누출의 주사 눈 형광광도측정 트레이스(임의 형광 단 위)를 나타낸다. 덱사메타손 및 트리암시놀론과 마찬가지로, 베클로메타손이 VEGF-유도된 BRB 및 BAB 분해를 억제한다.

도 6은 VEGF 주사된 래빗 눈에서 플루오레세인 누출의 주사 눈 형광광도측정 트레이스를 나타내며, 1mg(100㎕) 플루티카손 프로피오네이트에 이은 VEGF의 유리체내 투여가 BRB 분해는 완전히 차단하지만 BAB 분해에는 전혀 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다.

도 7은 VEGF 주사된 래빗 눈에서 플루오레세인 누출의 주사 눈 형광광도측정 트레이스(scanning ocular fluorophotometry trace)를 나타내며, 1mg(100㎕) 베클로메타손 17, 21-디프로피오네이트에 이은 VEGF의 유리체내 투여가 BRB 분해는 완전히 차단하지만 BAB 분해에는 전혀 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다.

실시예 1:

재조합 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 공급자(R&D Systems)로부터 얻었다. 네덜란드 지대 래빗 암놈을 이소플루란 흡입 및 국소 0.5% 프로파라카인 하이드로클로라이드(proparacaine hydrochloride)로 마취시키고, 28 게이지 1/2 인치 니들을 사용하여 0.1% 소 혈청 알부민을 포함하는 멸균 인산염 완충 식염수(PBS) 중의 500 ng VEGF로 한쪽 눈에 유리체내 주사(intravitreal injection)를 실시하였다. 다른 눈에는 동일 부피의 비히클이 VEGF 없이 주어졌다.

혈액 망막 장벽(blood retinal barrier) 및 혈액 방수 장벽(blood aqueous barrier)의 VEGF-유도된 BRB 및 BAB 파손(breakdown)의 범위를 주사 눈 형광광도측 정(scanning ocular fluorophotemetry)(Fluorotron Master, Ocumetrics Inc.)으로 측정하였다; 유리체내 주사 후 다양한 시기. 이 모델에서, 형광 표지가 정맥내 투여되고, 전방 및 후안부에서 플루오레세인(fluorescein) 양과 홍채 및 망막 누출의 표시(indication)의 측정이 각각 이어진다.

정상 상태 하에서, 혈액 망막 및 혈액 방수 장벽은 혈액 내 용질이 유리체 (및 다소 덜하지만 매우 큰 범위까지 안방수)에 침투하는 것을 막는다. 대조적으로, 황반 변성, 망막병증, 황반 부종, 망막 신생혈관형성 등과 같은 망막 질환의 존재시에, 혈액이 망막 조직 내로 누출되고, 형광 트레이서(tracer)가 눈의 유리체 및 안방수에서 보일 것이다. VEGF 주사는 이러한 병리학적 상태와 유사하다.

도 2는 유리체내 VEGF 주사 2일(48 시간) 후 한쪽 눈의 래빗 망막 및 홍채로부터의 플루오레세인 누출(임의의 형광 단위)의 대표적인 흔적을 도시한다. 1 ml 식염수 중의 나트륨 플루오레세인을 50 mg/kg의 농도로 귀 주변 정맥을 통해 주사하였고, 유리체망막방(vitreoretinal chamber) 및 전안방(anterior chamber) 중의 눈 플루오레세인 레벨을 50분 후에 결정하였다.

정상적인 미처리 래빗 눈에 비해, VEGF는 유리체 내에 포함된 플루오레세인을 약 18-배 증가시켰고, 안방수 내에 포함된 플루오로세인을 약 6-배 증가시켰으며, 이는 망막 누출을 일으키는 혈액 망막 장벽(BRB) 및 혈액 안방수 장벽(BAB)의 파손을 각각 반영한다.

이러한 반응들은 모두 이러한 코르티코스테로이드가 전신 또는 유리체내 투여되었을 때 코르티코스테로이드 덱사메타손, 트리암시놀론 및 베클로메타손에 의 해 완전히 차단되었다. 이하 및 본 명세서에 참조병합되어 있는 문헌(Edelman et al., EXP. EYE RES. 80:249-258(2005))을 참조한다. 따라서, 스테로이드 처리 후, 전안방 및 후안방 모두는 VEGF 자극(chanllenge)을 따르는 플루오레세인 누출이 없는 경우, 이는 스테로이드가 두 안방들 모두를 효과적으로 침투할 수 있다는 것을 지시한다.

다섯가지 코르티코스테로이드(덱사메타손, 트리암시놀론, 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 베클로메타손 디프로피오네이트 및 베클로메타손)를 Sigma-Aldrich 사로부터 구매하였고, 이 모델 시스템에서 평가하였다. 조합시에 이들 화합물들은 최대 물 용해도로부터 최소 물 용해도까지 거의 3 로그 단위(1000 배)의 물 용해도 범위, 및 1.95 내지 4.4의 광범위한 친지도 계수(lipophilicity coefficient), log P를 정의한다.

각 화합물의 밀리그램을 1 ml의 멸균 인산염-완충 식염수(PBS; ph 7.4)에 첨가한다. 0일에, 각 스테로이드의 10 mg/ml 현탁액 100 ml를 래빗 눈의 유리체에 주사한다. PBS 비히클을 다른 눈에 주사한다. 그리고나서, VEGF를 이후에 미리-정해진 시간(1개월)에 주사하고, 본 명세서에 그 전체가 참조 병합되어 있는 문헌(Edelman et al., EXP. EYE RES. 80:249-258 (2005))에 기재된 바와 같이 48 시간 후에 주사 눈 형광광도측정으로 BRB 및 BAB 파손을 측정하였다.

화합물	물 용해도	친지도(log P)
덱사메타손(Sigma cat.# D1756)	100 mg/ml	1.95
트리암시놀론 아세토나이드(Sigma cat.# T6501)	21.0 mg/ml	2.53
플루티카손 프로피오네이트(Sigma cat.# F9428)	0.14 mg/ml	4.20
베클로메타손 디프로피오네이트 (Sigma cat.# B3022)	0.13 mg/ml	4.40

알 수 있는 바와 같이, 시험 화합물 중에서 덱사메타손(DEX)이 시험된 5 화합물 중 가장 높은 물 용해도(100 mg/ml) 및 가장 낮은 친지도(log P = 1.95)를 가졌다. 100 ㎕ PBS 중에 현탁된 1 mg 결정질 덱사메타손을 유리체내 주사한 후, 덱사메타손은 후안부 및 전안부 모두로 정맥내 플루오레세인이 VEGF-유도 누출되는 것을 완전히 막았고, 유리체내 투여된 덱사메타손이 BRB 및 BAB 파손을 각각 막도록 후안부 및 전안부에 모두 존재한다는 것을 지시하였다(도 3). BAB가 일반적으로BRB에 비해 상대적으로 누출(leaky)되므로(도 1 참조), 덱사메타손으로 처리된 래빗 눈의 전안방에서 약간의 잔류 형광이 관찰된다.

이러한 결과는 유리체내 투여된 덱사메타손이 결정 저장소(depot)로부터 유리체 내에 양쪽 방향으로: 유리체 맥관구조에 대해 후방 방향으로 및 홍채에 대해 전방 방향으로 쉽게 확산되었다는 것을 지시하였다. 이러한 특성으로 두 조직들 모두에서 약리학적으로 활성인 수준이 얻어진다.

덱사메타손에서의 결과와 유사하게, 100 ㎕의 수성 현탁액 내에 포함되고 유리체 내에 주사된 1 mg의 트리암시놀론 아세토나이드도 VEGF-자극된 BRB 및 BAB 파손을 완전히 저해했다(도 4).

미치환된 글루코코르티코이드의 작용의 마지막 예로서, 수성 베클로메타손의 10 mg/ml 현탁액 100 ㎕를 래빗 눈의 유리체 내에 주사하였고, 상기된 바와 같이 VEGF가 뒤따랐다. 덱사메타손 및 트리암시놀론의 경우와 같이, 베클로메타손은 BRB 및 BAB의 VEGF-유도된 파손을 저해했다(도 5).

대조적으로, 플루티카손 프로피오네이트(물 용해도 0.14 mg/ml; log P = 4.2)의 10 mg/ml 현탁액 100 ㎕를 래빗 눈에 유리체내 주사 한 후 VEGF를 유리체내 투여하면 BRB 파손은 완전히 차단되었으나 BAB 파손에는 어떤 효과도 없었다(도 6). 이러한 결과는, 유리체내 위치된 약물이 치료 효과적인 농도로 유리체로부터 후방으로 망막까지 확산될 수 있으나, 이런 농도로 후안방로부터 전안방까지 확산될 수 없다는 것을 나타낸다.

유사하게, 또다른 약한(sparingly) 수용성인 화합물, 베클로메타손 17, 21-디프로피오네이트(0.13 mg/ml; log P = 4.4)는 VEGF-유도된 BRB 파손을 완전히 차단하지만 BAB 파손에는 어떤 효과도 없는 것으로 나타난다(도 7). 또한, 100 ㎕의 10 mg/ml 유리체내 베클로메타손 17, 21-디프로피오네이트는 3개월보다 오래동안 VEGF-매개 반응을 완전히 저해했다.

이러한 결과는 하나 이상의 소수성 C₁₇ 및/또는 C₂₁ 치환체(이 경우, 프로피오네이트와 같은 아실 모노에스테르 작용기)를 갖는 GD가 감소된 물 용해도, 증가된 친지도를 가지고, 대형으로 또는 단독으로 후안부를 포함하거나 전안방 구성요소가 거의 없거나 없는 안질환을 치료하기 위해 유리체내에 전달하기 위한 우수한 파머코포어(pharmacophore)임을 나타낸다. 따라서, 이러한 화합물을 유리체내 투여하면 백내장, 고도의 IOP, 및 스테로이드 유도된 녹내장과 같은 전안부 부작용이 거의 없거나, 감소되거나 없는 것으로 나타난다. 이러한 특정예에는 덱사메타손 17-아세테이트, 덱사메타손 17, 21-아세테이트, 덱사메타손 21-아세테이트, 클로베타손 17-부티레이트, 베클로메타손 17, 21-디프로피오네이트, 플루티카손 17-프로피오네 이트, 클로베타솔 17-프로피오네이트, 베타메타손 17, 21-디프로피오네이트, 알클로메타손 17, 21-디프로피오네이트, 덱사메타손 17, 21-디프로피오네이트, 덱사메타손 17-프로피오네이트, 할로베타솔 17-프로피오네이트, 베타메타손 17-발레르에이트가 포함된다. 이러한 화합물들은 건조형 및 습윤형 ARMD, 당뇨병성 황반 부종, 증식성 당뇨병성 망막증(proliferate diabetic retinopathy), 포도막염 및 눈 종양을 제한 없이 포함하는 후방 안질환의 치료에서 기존 치료법에 비해 상당히 개선될 것일 것이다.

실시예 2: GD 임플란트

GD를 생분해성 중합체 조성물과 스테인리스강 막자사발(mortar) 내에서 조합함으로써 생분해성 약물 송달 시스템을 제조할 수 있다. 조합물은 터뷸러 쉐이커(Turbula shaker) 세트를 통해 96 RPM으로 15분동안 혼합한다. 분말 혼합물을 막자사발 벽에서 벗겨낸 후 15분 더 재혼합한다. 혼합된 분말 혼합물을 반-용융된 상태로 특정 온도에서 총 30분동안 가열하여 중합체/약물 용융물을 형성한다.

중합체/약물 용융물을 9 게이지 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 튜빙(tubing)을 사용하여 펠렛화하고, 펠렛을 배럴 내에 로딩하고, 이 물질을 특정 코어 압출 온도에서 필라멘트로 압출함으로써 막대를 제조한다. 그리고나서, 필라멘트를 약 1 mg 크기 임플란트 또는 약물 송달 시스템으로 절단한다. 막대는 약 2 mm 길이 × 0.72 mm 직경의 치수를 갖는다. 막대 임플란트는 약 900 ㎍ 내지 1100 ㎍로 칭량된다.

중합체 용융물을 카버 프레스(Carver press)로 특정온도에서 평탄화하 고(flattening) 평탄화된 물질을 웨이퍼로 커팅함으로써 웨이퍼를 형성하며, 각각은 약 1 mg으로 칭량된다. 웨이퍼는 약 2.5 mm 의 직경 및 약 0.13 mm의 두께를 갖는다. 웨이퍼 임플란트는 약 900 ㎍ 내지 1100 ㎍으로 칭량된다.

임플란트의 각 로트(lot)(막대 또는 웨이퍼) 상에 시험관-내 방출 시험을 수행할 수 있다. 각 임플란트는 37 ℃의 10 mL의 인산염 완충된 식염수 용액을 갖는 24 mL 스크류 캡 바이알 내에 위치될 수 있으며, 1 mL 분취량을 제거하고 1, 4, 7, 14, 28일 및 이후 매 2주마다 동일 부피의 신선한 배지로 대체한다.

약물 어세이는 HPLC로 수행될 수 있으며, 이는 Waters 2690 Separation Module(또는 2696) 및 Waters 2996 Photodiode Array Detector로 구성된다. 30 ℃로 가열된 Ultrasphere, C-18(2), 5 μm; 4.6 x 150 mm 칼럼을 분리에 사용할 수 있으며, 264 nm로 검출기를 설정할 수 있다. 이동상은 (10:90) MeOH - 1 mL/min의 유량 및 시료당 12 분의 총 런타임을 갖는 완충된 이동상이 될 수 있다. 완충된 이동상은 (68:0.75:0.25:31) 13 mM 1-헵탄 술폰산, 나트륨염-빙초산-트리에틸아민-메탄올을 포함할 수 있다. 방출 속도는 시간에 대한 소정 매질 부피에서 방출되는 약물의 양을 ㎍/일의 단위로 계산함으로써 결정할 수 있다.

임플란트에 선택된 중합체는, 예를 들어 Boehringer Ingelheim 또는 Purac America에서 입수할 수 있다. 중합체의 예에는 RG502, RG752, R202H, R203 및 R206, 및 PDLG(50/50)가 포함된다. RG502는 (50:50) 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)이고, RG752는 (75:25) 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)이고, R202H는 산 단부 기(acid end group) 또는 말단 산기(terminal acid group)를 갖는 100% 폴 리(D, L-락타이드)이고, R203 및 R206은 모두 100% 폴리(D, L-락타이드)이다. Purac PDLG (50/50)은 (50:50) 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)이다. RG502, RG752, R202H, R203, R206, 및 Purac PDLG의 고유 점도(inherent viscosity)는 각각 0.2, 0.2, 0.2, 0.3, 1.0 및 0.2 dL/g이다. RG502, RG752, R202H, R203, R206, 및 Purac PDLG의 평균 분자량은 각각 11700, 11200, 6500, 14000, 63300, 및 9700 달톤이다.

실시예 3: 이중 압출 GD 임플란트의 제조

GD 임플란트의 제조를 위해 이중 압출법이 또한 사용될 수 있다. 이러한 임플란트는 다음과 같이 그리고 본 명세서에 참조 병합되어 있는 미국 특허 출원 제 10/918597호에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.

30 그램의 RG502를 Jet-Mill(진동 공급기)을 사용하여 추진기(pusher) 노즐, 그라인딩 노즐, 및 그라인딩 노들 각각에 대해 60 psi, 80 psi 및 80 psi의 밀링 압력으로 밀링하였다. 이어서, 60 그램의 RG502H를 Jet-Mill을 사용하여 추진기 노즐, 그라인딩 노즐, 및 그라인딩 노들 각각에 대해 20 psi, 40 psi 및 40 psi의 밀링 압력으로 밀링하였다. RG502 및 RG502H의 평균 입자 크기는 TSI 3225 Aerosizer DSP 입자 크기 분석기를 사용하여 측정한다. 밀링된 중합체 둘 모두가 20 um 이하의 평균 입자 크기를 갖는다.

(b) GD 및 PLGA 의 혼합

48 g의 베클라메타손 디프로피오네이트("DP"), 24 g의 밀링된 RG502H 및 8 g의 밀링된 RG502를 튜뷸라 혼합기 세트를 사용하여 96 RPM으로 60분동안 혼합한다. 제 1 압출동안, 모든 80g의 혼합된 DP/RG502H/RG502 혼합물을 Haake 트윈 스크류 압출기(Twin Screw Extruder)의 호퍼(hopper)에 첨가한다. 이어서, Haake 압출기를 켜고 다음의 파라미터들을 설정한다:

배럴 온도: 105 ℃.

노즐 온도: 102 ℃.

스크류 속도: 120 RPM

공급 속도 세팅: 250

가이드 플레이트 온도: 50-55 ℃.

순환수 조: 10 ℃.

압출된 필라멘트를 수집한다. 제 1 필라멘트는 분말 혼합물을 첨가하고 약 15-25 분 후에 압출을 시작한다. 이러한 세팅에서 맨 처음 5분 내에 압출된 필라멘트는 버린다. 남은 필라멘트를 압출물이 고갈될 때까지 수집한다; 이는 일반적으로 3 내지 5 시간이 걸린다.

얻어지는 필라멘트를 튜뷸러 혼합기 및 96 RPM으로 설정된 하나의 19 mm 스테인리스강 볼을 사용하여 5분동안 펠렛화한다.

제 2 압출시 마지막 단계로부터의 모든 펠렛을 동일한 호퍼 내에 첨가하고 Haake 압출기를 켠다.

압출기를 다음과 같이 설정한다:

배럴 온도: 107 ℃.

노즐 온도: 90 ℃.

스크류 속도: 100 RPM

가이드 플레이트 온도: 60-65 ℃.

순환수 조: 10 ℃.

모든 압출된 필라멘트를 압출물이 고갈될 때까지 수집한다. 이는 일반적으로 약 3시간이 걸린다. 벌크(bulk) 필라멘트를 적당한 길이로 절단하여 원하는 용량 강도(dosage strength), 예를 들어 350 ㎍ 및 700 ㎍를 얻는다. 단일 및 이중 압출된 임플란트는 다음 표 1 및 2에 각각 나타낸 특징을 갖는다.

일차 압출을 위한 공정 제어

배치 번호		03J001	03H004	03M001
배치 크기		80g	80g	80g
파라미터	상세
필라멘트 밀도	0.85 내지 1.14 g/㎤	1.03	1.01	1.04
균질도	85.0 내지 115.0% ⁽¹⁾	99.3	100.5	98.7
효능	97.0 내지 103.0% 표지 강도(label strength)	100.1	100.0	99.8
열화 생성물	≤ 1.5% 전체 ≤ 0.75% 산 ≤ 0.75% 케톤 ≤ 0.75% 알데히드	0.2 ND ≤ 0.08 ≤ 0.15	0.2 ND ≤ 0.10 ≤ 0.10	0.2 ND ≤ 0.13 ≤ 0.12

(1) 표적 중량의 퍼센트

이차 압출을 위한 공정 제어

배치 번호		03J001	03H004	03M001
배치 크기		80g	80g	80g
파라미터	상세
외형	백색 내지 오프 화이트	통과	통과	통과
필라멘트 밀도	1.10 내지 1.30 g/㎤	1.18	1.13	1.19
직경	0.0175 0.0185 인치 이내에서 ≥80%	100	100	100
파괴력 파괴에너지	≥2g ≥0.9μJ	9.88 5.88	9.39 4.54	9.52 4.64
수분	≤ 1.0%	0.4	0.4	0.4
이물질 입자	가시적인 이물질 입자 없음	통과	통과	통과
불용성 물질 (참조로만 제공)	입자 카운트 직경 ≤ 10㎛ 직경 ≤ 25㎛	17 0.5	26 1	2.6 0
GD 확인	GD에 대해 양성	양성	양성	양성
효능	95.0 내지 105% 표지 강도	98.5	101.2	99.9

배치 번호		03J001	03H004	03M001
배치 크기		80g	80g	80g
파라미터	상세
열화 생성물	≤ 2% 전체 ≤ 0.5% 산 ≤ 1.0% 케톤 ≤ 1.0% 알데히드	1.1 ND 0.4 0.7	0.6 ND 0.2 0.4	1.0 ND 0.4 0.5
GD 방출		통과	통과	통과
균질성	85.0-115.0% 표지 세기(LS) 단계 1(n=10): 1 유닛이 범위를 벗어나서 75% 내지 125% LS 또는 RSD ≥ 6.0%이면, 20개 유닛을 더 시험함 단계 2 (n=20): 1유닛 이하가 범위를 벗어나서 75% 내지 125% LS 및 RSD ≤ 7.8%이면, 통과	97.0% 모든 수치가 범위이내임	97.1% 모든 수치가 범위이내임	98.0% 모든 수치가 범위이내임

실시예 4:

GD 임플란트를 사용한 황반 부종의 치료

낭포성 황반 부종(cystic macular edema)으로 진단받은 58세 남성을 환자의 각 눈에 투여되는 생분해성 약물 송달 시스템의 투여를 통해 치료했다. 약 1000 ㎍의 PLGA 및 약 1000 ㎍의 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함하는 2 mg의 유리체내 임플란트를 남성의 왼쪽 눈에 남성의 시야를 방해하지 않는 위치에 위치시킨다. 유사한 임플란트를 환자의 오른쪽 눈에 결막하에(subconjunctivally) 위치시킨다. 오른쪽 눈의 망막 두께의 보다 신속한 감소는 임플란트의 위치 및 스테로이드의 활성에 기인하는 것으로 보인다. 수술 약 3개월 후, 남성의 망막은 정상으로 보이며, 시신경의 변성이 감소되는 것으로 보인다. 투여 1주 후에 안내 압력 증가는 나타나지 않는다.

실시예 5: GD 조성물을 사용한 ARMD 의 치료

습윤형 노인성 황반 변성(wet age-related macular degeneration)인 62세 여성을 현탁액 내에 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate) 결정 약 1000 ㎍을 포함하는 히알루론산 용액 100 ㎕을 유리체내 주사하여 치료한다. 투여 후 1개월 내에 환자는 신생혈관형성 속도 및 관련 염증의 감소를 보인다. 환자는 삶의 질에 있어 총체적으로 개선되었음을 보고한다.

본 명세서에 인용된 모든 참조문헌, 기사, 공개문헌 및 특허 및 특허출원은 그 전체가 참조 병합된다.

본 발명이 다양한 특정 실시예 및 실시형태에 대해 기재되었지만, 본 발명이 이에 제한되지 않으며 다음의 특허청구범위 내에서 다양하게 실시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

치료학적으로 효과적인 양의 글루코코르티코이드 유도체(GD)를 포함하며 GD가 후안부로 투여될 때 생물학적으로 상당한 양의 GD이 전안방으로 확산되는 것을 방지하기에 효과적인 구조를 가지는 안과 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 2.53 이상의 친지도(lipophilicity)를 가지는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 3.5 이상의 친지도를 가지는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 4.0 이상의 친지도를 가지는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 4.2 이상의 친지도를 가지는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 10 mg/ml 미만의 물 용해도(aqueous solubility)를 가지는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 5 mg/ml 미만의 물 용해도를 가지는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 2 mg/ml 미만의 물 용해도를 가지는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 1 mg/ml 미만의 물 용해도를 가지는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 0.5 mg/ml 미만의 물 용해도를 가지는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 0.2 mg/ml 미만의 물 용해도를 가지는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 0.14 mg/ml 미만의 물 용해도를 가지는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 에스테르 결합을 통해 C₁₇에 결합된 아실기를 포함하는 조성물.
제 13 항에 있어서, 상기 아실기가 아세틸, 부티릴, 발레릴, 프로피오닐, 푸로일 및 벤조일기로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 에스테르 결합을 통해 C₂₁에 결합된 아실기를 포함하는 조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 아실기가 아세틸, 부티릴, 발레릴, 프로피오닐, 푸로일 및 벤조일기로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 GD가 에스테르 결합을 통해 C₁₇ 및 C₂₁ 모두에 결합된 아실기를 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나의 유리체내 투여 및 눈주위 투여에 의해서 환자에 투여하기에 적합한 조성물.
제 18 항에 있어서, 중합체 성분을 더욱 포함하며, 상기 조성물이 적어도 하나의 유리체내 투여 및 눈주위 투여에 의해서 환자에 투여하기에 적합한 형태인 조성물.
제 19 항에 있어서, 상기 중합체 성분이 증점 성분을 포함하는 조성물.
제 20 항에 있어서, 상기 중합체 성분이 히알루론산을 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 치료 성분이 고체 형태의 GD를 포함하는 입자를 포 함하는 조성물.
제 20 항에 있어서, 상기 치료 성분이 고체 형태의 GD를 포함하는 입자를 포함하는 조성물.
제 19 항에 있어서, 상기 중합체 성분이 치료 성분을 포함하는 임플란트 내에 포함되는 조성물.
제 24 항에 있어서, 상기 중합체 성분이 생분해성 중합체를 포함하는 조성물.
제 25 항에 있어서, 상기 중합체 성분이 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)중합체(PLGA), 폴리-락트산(PLA), 폴리-글리콜산(PGA), 폴리에스테르, 폴리(오르소 에스테르), 폴리(포스파진), 폴리(포스페이트 에스테르), 폴리카프롤락톤, 젤라틴, 콜라겐, 이들의 유도체, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
안과적으로 효과적인 비히클 중에 GD를 포함하는 조성물을 후안부에 투여하는 것을 포함하는, 황반 부종, 건조형 및 습윤형 황반 변성, 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 당뇨병성 망막증, 급성 황반성 신경망막병증 (acute Macular Neuroretino pathy), 중심성 장액성 맥락망막병증(central serous chorioretinopathy), 낭포성 황반부종, 및 당뇨병성 황반부종, 포도막염, 망막염, 맥락막염, 급성 다발성 판상색소 상피증(acute multifocal placoid epitheliopathy), 베체트 병, 버드샷 망막맥락막증(birdshot retinochoroidopathy), 매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증, 중간포도막염(평면부염), 다소성 맥락막염(multifocal choroiditis), 다발성 소실성 백반증후군(multiple evanescent white dot syndrome; mewds), 눈의 사르코이드증(ocular sarcoidosis), 후공막염(posterior scleritis), 사행성 맥락막염(serpiginous choroiditis), 망막하 섬유화 및 포도막염 증후군(subretinal fibrosis and uveitis syndrome), 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-and Harada syndrome); 망막동맥폐쇄병(retinal arterial occlusive disease), 전포도막염, 망막 정맥 폐쇄, 중심성 망막 정맥 폐쇄(central retinal vein occlusion), 파종성 혈관내응고증 (disseminated intravascular coagulopathy), 망막 분지 정맥 폐쇄(branch retinal vein occlusion), 고혈압성 안저변화(hypertensive fundus changes), 안허혈 증후군(ocular ischemic syndrome), 망막 동맥 미세혈관류(retinal arterial microaneurysms), 코우츠 병(Coat's disease), 중심오목부근 모세혈관확장증(parafoveal telangiectasis), 반측 망막정맥폐쇄(hemi-retinal vein occlusion), 유두정맥염(papillophlebitis), 중심성 망막 동맥 폐쇄(central retinal artery occlusion), 망막 분지 동맥 폐쇄(branch retinal artery occlusion), 경동맥 질환(CAD), 언가지모양혈관염(frosted branch angiitis), 겸상세포 망막증(sickle cell retinopathy), 혈관무늬 망막증(angioid streaks), 가족 성 삼출 유리체망막증(familial exudative vitreoretinopathy), 및 일스 병(Eales disease); 교감성안염(sympathetic ophthalmia), 포도막 망막 질환, 망막 박리, 외상, 레이저로 인한 질환, 광역학요법(photodynamic therapy)으로 인한 질환, 광응고술(photocoagulation), 수술 중 저관류(hypoperfusion), 방사선 망막증(radiation retinopathy) 및 골수 이식 망막증; 증식성 유리체 망막증과 망막전막(epiretinal membranes), 및 증식성 당뇨병성 망막증; 안 히스토플라즈마증, 안 톡소카라증, 추정 안 히스토플라즈마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome, POHS), 내안구염(endophthalmitis), 톡소플라즈마증, HIV 감염과 관련된 망막 질환, HIV 감염과 관련된 맥락막 질환, HIV 감염과 관련된 포도막 질환, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막괴사, 진균성 망막 질환, 안 매독, 안 결핵, 광범위 일측 아급성 신경망막염(diffuse unilateral subacute neuroretinitis) 및 구더기증(myiasis), 색소성 망막염, 망막 이영양증(retinal dystrophies)과 관련된 전신질환, 선천성 정지형 야맹증(congenital stationary night blindness), 추체 이영양증(cone dystrophies), 스타르가르트병(Stargardt's disease) 및 노란점 안저(fundus flavimaculatus), 베체트 병, 망막 색소 상피의 패턴 이영양증(pattern dystrophy of the retinal pigmented epithelium), X-염색체관련 망막층간분리(X-linked retinoschisis), 소르스비 안저 이영양증(Sorsby's fundus dystrophy), 양성 동심성 황반병증(benign concentric maculopathy), 비에티 결정 이영양증(Bietti's crystalline dystrophy), 및 탄성섬유 가성 황색종(pseudoxanthoma elasticum); 망막 박리, 황반 원공, 및 거대 망막 열공과 같은 망막 열공/원공(retinal tears/holes); 종양과 관련된 망막 질환, 망막 색소 상피의 선천성 비후(congenital hypertrophy), 후부 포도막 흑색종(posterior uveal melanoma), 맥락막 혈관종(choroidal hemangioma), 맥락막 골종(choroidal osteoma), 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종(combined hamartoma of the retina and retinal pigmented epithelium), 망막아세포종, 안저의 혈관증식성 종양(vasoproliferative tumors of the ocular fundus), 망막별아교세포종(retinal astrocytoma), 및 안내 림프성 종양; 점상내층맥락막병증(punctate inner choroidopathy), 급성 후부 다발성 판상색소 상피증(acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy), 근시성 망막 변성, 및 급성 망막 색소 상피염(retinal pigement epitheliitis), 색소성 망막염, 증식성 유리체 망막병증(PVR), 노인성 황반 변성(ARMD), 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 망막 박리, 망막 열공, 포도막염, 사이토메갈로바이러스 망막염 및 녹내장으로 구성된 군으로부터 선택된 포유류 눈의 후안부의 상태를 처치하는 방법.
제 27 항에 있어서, 상기 조성물이 유리체내로 투여되는 방법.
제 28 항에 있어서, 상기 조성물이 GD 입자의 현탁액을 포함하는 방법.
제 29 항에 있어서, 상기 조성물이 중합체 성분을 포함하는 방법.
제 30 항에 있어서, 상기 중합체 성분이 히알루론산인 방법.
제 31 항에 있어서, 병리학적 상태가 황반 부종을 포함하는 방법.
제 31 항에 있어서, 병리학적 상태가 황반 변성을 포함하는 방법.
제 28 항에 있어서, 상기 조성물이 GD 및 생적합성 중합체를 포함하는 유리체내 임플란트를 포함하는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 중합체가 생분해성 중합체인 방법.
제 35 항에 있어서, 상기 생분해성 중합체가 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)중합체(PLGA), 폴리-락트산(PLA), 폴리-글리콜산(PGA), 폴리에스테르, 폴리(오르소 에스테르), 폴리(포스파진), 폴리(포스페이트 에스테르), 폴리카프롤락톤, 젤라틴, 콜라겐, 이들의 유도체, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.