BRPI0613401A2 - terapia ocular usando derivados de glicocorticóides que penetram seletivamente nos tecidos do segmento posterior - Google Patents

Abstract

TERAPIA OCULAR USANDO DERIVADOS DE GLICOCORTICOIDES QUE PENETRAM SELETIVAM ENTE NOS TECIDOS DO SEGMENTO POSTERIOR. A presente invenção refere-se a materiais oftalmicamente terapêuticos, tais como as composições contendo líquidos e os sistemas de distribuição de fármacos polimérícos, incluem um componente terapêutico que inclui um Derivado de Glicocorticóide, o qual, com a distribuição para o segmento posterior do olho de um mamífero, não se difunde significativamente para o segmento anterior do dito olho. Os métodos de preparar e utilizar os presentes materiais são também descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERAPIAOCULAR USANDO DERIVADOS DE GLICOCORTICÓIDES QUE PENE-TRAM SELETIVAMENTE NOS TECIDOS DO SEGMENTO POSTERIOR".

A presente invenção refere-se ao olho do mamífero que é umórgão complexo que compreende um revestimento externo que inclui a es-clera (a porção branca dura do exterior do olho) e a córnea, a porção externaclara que reveste a pupila e a íris. Em uma secção transvidesal do meio, apartir do anterior até o posterior, o olho compreende componentes que inclu-em, sem limitação: a córnea, a câmara anterior (um componente oco enchi-do com um fluido claro aquoso chamado o humor aquoso e ligado pela cór-nea na frente e pelo cristalino na direção posterior), a íris (um componentesemelhante a uma cortina que pode abrir-se e fechar-se em resposta à luzambiente), o cristalino, a câmara posterior (enchida com um líquido viscosochamado o humor vítreo), a retina (o revestimento mais profundo do fundodo olho compreendido de neurônios sensíveis à luz), a coróide (e a camadaintermediária que fornece vasos sangüíneos para as células do olho), e aesclera. A câmara posterior compreende aproximadamente 2/3 do volumeinterno do olho, enquanto que a câmara anterior e os seus componentesassociados (cristalino, íris etc.) compreendem cerca de 1/3 do volume do olho.

A distribuição de agentes terapêuticos para a superfície anteriordo olho é efetuada de modo relativamente rotineiro por meios tópicos, taiscomo os colírios. Entretanto, a distribuição de tais agentes terapêuticos parao interior ou o fundo do olho, mesmo as porções internas da córnea, apre-senta desafios únicos. Estão disponíveis fármacos que podem ser de uso notratamento de doenças do segmento posterior do olho, incluindo as patologi-as da esclera posterior, do trato uveal, do vítreo, da coróide, da retina e dacabeça do nervo óptico (ONH).

Entretanto, um fator Iimitativo principal no uso efetivo de tais a-gentes é, na realidade, levar o agente para o tecido afetado. A urgência dedesenvolver tais métodos pode ser deduzida a partir do fato que as causasprincipais de deterioração da visão e cegueira são as doenças ligadas aosegmento posterior. Essas doenças incluem, sem limitação, a degeneraçãomacular relacionada à idade (ARMD), a vitreorretinopatia proliferativa (PVR),o edema macular diabético (DME)1 e a endoftalmite. O glaucoma, que é fre-qüentemente considerado como uma condição da câmara anterior que afetao fluxo (e, assim, a pressão intra-ocular (IOP)) do humor aquoso, tambémtem um componente de segmento posterior; de fato, certas formas de glau-coma não são caracterizadas por alta IOP, porém, principalmente, por dege-neração retinal sozinha.

A presente invenção refere-se ao uso de Derivados de Glicocor-ticóides (GDs) que são projetados seletivamente para possuírem a capaci-dade de serem direcionados para o tecido do segmento posterior do olho, ouque possuem a capacidade, quando administrados ao segmento posterior doolho, de penetrarem preferencialmente no, serem absorvidos pelo, e perma-necerem dentro do, segmento posterior do olho, em comparação com osegmento anterior do olho. Mais especificamente, a invenção é descrita paracomposições oftálmicas e sistemas de distribuição de fármacos que propor-cionam liberação prolongada dos Derivados de Glicocorticóides para o seg-mento posterior (ou tecido compreendido no segmento posterior) de um olhoao qual são administrados os agentes, e para métodos de preparar e usartais composições e sistemas, por exemplo, para tratar ou reduzir um ou maissintomas de uma condição ocular, para melhorar ou manter a visão de umpaciente.

Os glicocorticóides são uma das três classes principais de hor-mônios esteróides, as outras duas sendo os hormônios sexuais e os mine-ralcorticóides. Os glicocorticóides de ocorrência natural incluem o cortisol(hidrocortisona), que é essencialmente para a manutenção da vida. O corti-sol é um Iigante natural ao receptor nuclear de glicocorticóide, um membroda superfamília de esteróides de receptores nucleares, uma família muitogrande de receptores que também inclui os receptores de retinóides RAR eRXR, o receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR), o receptorde tireóide e o receptor de androgênio. Entre outras atividades, o cortisolestimula a gliconeogênese a partir de aminoácidos e lipídios, estimula a de-composição de gorduras e inibe a captação de glicose a partir do músculo etecido adiposo.

Os glicocorticóides podem, portanto, ser distinguidos por suaatividade, a qual está associada com o metabolismo da glicose, e por suaestrutura. Todos os hormônios esteróides derivam a sua estrutura de núcleoa partir do colesterol, que tem a seguinte estrutura e esquema de numeração.

Os glicocorticóides são derivados de colesterol grandes de múl-tiplos anéis; as características compreendendo um grupo hidroxila em Cn,e/ou uma ligação dupla entre C4 e C5. A ligação dupla entre os carbonos 5 e6 não é uma parte essencial de um glicocorticóide, nem é a identidade dequalquer grupo R particular em C17.

Os corticosteróides são hormônios esteróides liberados pelo cór-tex adrenal; eles compreendem os mineralcorticóides (o único mineralcorti-cóide de ocorrência natural é a aldosterona) e os glicocorticóides. O termo"corticosteróide" é algumas vezes usado para significar glicocorticóide e, anão ser que especificamente indicado de outro modo, esse será o significadonesse pedido de patente. Os glicocorticóides ilustrativos incluem, sem limita-ção, a dexametasona, a betametasona, a triancinolona, a triancinolona ace-tonida, o diacetato de triamcinolona, a triancinolona hexacetonida, o dipropi-onato de beclometasona, o monoidrato de dipropionato de beclometasona, opivalato de flumetasona, o diacetato de diflorasona, a fluocinolona acetonida,a fluorometolona, o acetato de fluorometolona, o propionato de clobetasol, adesoximetasona, a fluoximesterona, a fluprednisolona, a hidrocortisona, oacetato de hidrocortisona, o butirato de hidrocortisona, o hidrocortisona fos-fato de sódio, o hidrocortisona succinato de sódio, o cipionato de hidrocorti-sona, o probutato de hidrocortisona, o valerato de hidrocortisona, o acetatode cortisona, o acetato de parametasona, a metilprednisolona, o acetato demetilprednisolona, o metilprednisolona succinato de sódio, a prednisolona, oacetato de prednisolona, o prednisolona fosfato de sódio, o tebutato deprednisolona, o pivalato de clocortolona, a flucinolona, o 21-acetato de de-xametasona, o 17-valerato de betametasona, a isoflupredona, a 9-fluorcortisona, a 6-hidroxidexametasona, a diclorisona, a meclorisona, o flu-predideno, o doxibetasol, a halopredona, a halometasona, a clobetasona, adiflucortolona, o acetato de isoflupredona, a fluoridroxiandrostenodiona, abeclometasona, a flumetasona, a diflorasona, o clobetasol, a cortisona, aparametasona, a clocortolona, o ácido livre de 21-hemissuccinato de predni-solona, o metassulfobenzoato de prednisolona, o terbutato de prednisolona,o 21-palmitato de triancinolona acetonida, a prednisolona, a fluorometolona,a medrisona, o loteprednol, o fluazacort, a betametasona, a prednisona, ametilprednisolona, a triancinolona hexacatonida, o acetato de parametasona,a diflorasona, a fluocinolona e a fluocinonida, os seus derivados, os saisdesses, e as suas misturas. Alguns desses compostos são GDs, como defi-nidos nesse pedido de patente, e outros são origens possíveis de tais GDs.

Em 1950, o Prêmio Nobel para Medicina foi outorgado para hen-ch, Kendall e Richenstein por seu trabalho em relação aos glicocorticóidesadrenais (de ocorrência natural) e sintéticos. Desde aquela ocasião, essescompostos, incluindo, sem limitação, a hidrocortisona e os glicocorticóidessintéticos dexametasona e prenisolona, têm sido uma peça valiosa do arse-nal de armas dos médicos para combater a inflamação, as doenças e ascondições inflamatórias, tais como a asma aguda.

O receptor de glicocorticóide (GR) é encontrado em quase todosos tecidos do corpo humano. Os receptores nucleares, incluindo o receptorde glicocorticóide, são fatores de transcrição dependentes de Iigantes que,quando ativados, se ligam ao DNA cromossômico e iniciam ou inibem atranscrição de genes particulares. Como um resultado, os esteróides têmmuitos efeitos sobre diversos sistemas do corpo.

Historicamente, o uso sistêmico ou tópico de curta duração dosglicocorticóides tem estado bastante isento de efeitos colaterais sérios, e osefeitos terapêuticos de tal uso são, algumas vezes, bastante milagrosos, par-ticularmente no tratamento de doenças relacionadas à inflamação, tais comoa artrite e similar. Entretanto, por causa dos efeitos diversos e algo insatisfa-toriamente caracterizados que esses compostos têm, o uso prolongado deglicocorticóides, particularmente a exposição sistêmica prolongada a essesagentes, pode dar surgimento a uma variedade de efeitos colaterais algumasvezes sérios, tais como a intolerância à glicose, a diabete, o ganho de peso,a osteoporose, e a redistribuição da gordura, bem como a fraqueza e o adel-gaçamento da pele.

O uso tópico de esteróides no tratamento de condições oftálmi-cas (particularmente a inflamação ocular) é também bastante conhecido. Osmédicos videificaram que a administração tópica de esteróides é segura eefetiva para uso de curta duração no tratamento de condições da câmaraanterior do olho. Para inflamação moderada a grave, o etabonato de Iote-prednol 0,5% (Lotemax®), o acetato de prednisolona (Pred Forte™), o predni-solona fosfato de sódio (Inflamase Forte®) e a rimexolona (Vexol®) têm sidousados com sucesso, enquanto que as fluormetolonas são prescritas parainflamação branda a moderada - adicionalmente, a dexametosona e a hidro-cortosona são também usadas para uso ocular tópico. A triancinolona (Kena-Iog 50® - aprovado para uso dermatológico) tem sido usada com êxito comouma medicação de uso não-indicado em bula ("off-label") para a injeção in-travítrea para o tratamento de edema macular.

Todas as preparações de esteróides tópicas acima mencionadassão projetadas e/ou usadas principalmente para a inflamação superficial oudo segmento anterior. Entretanto, a aplicação tópica de fármacos esteróidesnão resuita em concentrações significativas do fármaco entrando no seg-mento posterior. De fato, somente uma pequena fração do fármaco tipica-mente aplicado à superfície do olho acaba dentro do olho, com a maior partedo fármaco que de fato entra no olho permanecendo contida dentro do seg-mento anterior. O Retisert® é um implante não biodegradável para a distribu-ição para o segmento posterior. Ele compreende a fluocinolona acetonida, efoi aprovado para o tratamento de uveíte posterior não infecciosa crônica. ORetisert® tem também estado associado com 90,3% dos olhos em estudoque desenvolvem cataratas, necessitando remoção cirúrgica. Vide Hudson1Henry L., Retinal Physician julho de 2005 (www.retinalphysician.com/ arti-cie.aspx?article=100098), incorporado nesse documento por referência. Al-guns oftalmologistas recentemente fizeram uso da suspensão de triancinolo-na acetonida Kenalog® 40 por injeção no vítreo de pacientes que sofriam decondições que incluíam, sem limitação, o edema macular cístico, o edemamacular diabético, e a degeneração macular úmida. Os poucos esteróides,tais como a dexametasona e a triancinolona acetonida, que foram descritosserem usados de modo intravítreo tendem a migrar por difusão para os teci-dos do segmento anterior, o que pode causar efeitos colaterais sérios e in-desejados.

Adicionalmente, em maio de 2003, a Oculex Pharmaceuticalsanunciou que as descobertas preliminares a partir de um ensaio clínico tes-tando um implante intravítreo biodegradável contendo 700 μg do corticoste-róide dexametasona mostraram que o implante, tendo o nome comercial Po-surdex®, era altamente efetivo na melhora da visão em paciente que sofriamde edema macular persistente.

Quando se tratando as condições do segmento posterior comesteróides, é particularmente preferível reduzir a exposição dos tecidos dosegmento anterior aos esteróides - o uso de longa duração de esteróidespode resultar em incidência extremamente alta de cataratas do cristalino,hipertensão ocular, e glaucoma induzido por esteróides.

Em parte, a presente invenção é descrita para métodos de trataruma variedade de condições do segmento posterior, incluindo (sem limita-ção): o edema macular cístico, o edema macular diabético, a retinopatia dia-bética, a uveíte, e a degeneração macular úmida, pela administração deGDs, incluindo os GDs substituídos em C17 e/ou C21, para especificamentealvejar o tecido do segmento posterior do olho, para opor-se à migração parao segmento anterior. Em outras modalidades, a invenção é descrita paracomposições que compreendem tais componentes de glicocorticóides e paramétodos de administrar tais glicocorticóides.

Em uma modalidade particularmente preferida, uma composiçãocompreendendo um ou mais GDs é administrada diretamente ao segmentoposterior através de, por exemplo, injeção ou incisão cirúrgica. Em uma mo-dalidade adicional, a composição é injetada diretamente no humor vítreo emuma solução ou suspensão fluida de cristais ou partículas amorfas compre-endendo um composto de GD. Em uma outra modalidade, a composiçãoestá compreendida dentro de um implante intravítreo. O GD pode, sem limi-tação, estar compreendido em um reservatório de tal implante, pode estarunido a uma matriz de implante biodegradável em um modo tal que ele sejaliberado à medida que a matriz for degradada, ou pode estar fisicamentemisturado com a matriz polimérica biodegradável.

Adicionalmente, embora menos preferido, um GD da presenteinvenção pode ser administrado ao segmento posterior indiretamente, talcomo (sem limitação) por administração ocular tópica, por injeção subcon-juntival ou subescleral.

Todos os GDs da presente invenção possuem certas proprieda-des de acordo com a presente invenção. Primeiramente, o GD deve possuiruma taxa de dissolução relativamente lenta. Por "taxa de dissolução relati-vãmente lenta" pretende-se uma taxa de dissolução a partir da fase sólidapara a líquida vítrea, que seja menor do que aquela da triancinolona aceto-nida, preferivelmente 50% ou menos da taxa de dissolução da triancinolonaacetonida, ainda mais preferivelmente 25% ou menos que a taxa de dissolu-ção da triancinolona acetonida, 10% ou menos que aquela da triancinolonaacetonida.

Em segundo lugar, o GD deve possuir uma solubilidade relati-vamente baixa no humor vítreo. Por "solubilidade relativamente baixa" pre-tende-se uma solubilidade que seja menor do que aquela da triancinolonaacetonida, preferivelmente 50% ou menor que a taxa de dissolução da trian-cinolona acetonida, ainda mais preferivelmente 25% ou menor que a taxa dedissolução da triancinolona acetonida, ou 10% ou menor que aquela da tri-ancinolona acetonida.Em uma outra modalidade de solubilidade, o GD usado na pre-sente invenção tem uma solubilidade aquosa menor que cerca de 21 mg/ml,preferivelmente menor que cerca de 10 mg/ml, ainda mais preferivelmentemenor que cerca de 5 mg/ml, ou menor que cerca de 2 mg/ml, ou menor quecerca de 1 mg/ml, ou menor que cerca de 0,5 mg/ml ou menor que cerca de0,2 mg/ml ou menor que cerca de 0,14 mg/ml na temperatura ambiente epressão atmosférica (nível do mar).

Finalmente, o GD deve ser altamente lipofílico, de modo a sepa-rar-se bem nas membranas do tecido retinal e rapidamente atingir uma altaconcentração local do GD no tecido retinal. Isso significa que um GD temuma Iipofilicidade (log P, onde P é o coeficiente de separação de octa-nol/água) de mais que 2,53, ou mais que 3,00, ou mais que cerca de 3,5 oumais que cerca de 4,00, ou mais que cerca de 4,20 na temperatura ambientee pressão atmosférica (nível do mar).

Embora um GD mais preferido possua todas essas propriedades,um GD pode possuir menos que todas as tais propriedades, desde que elepossua a propriedade de permanecer terapeuticamente ativo na câmaraposterior quando distribuído de modo intravítreo, ao mesmo tempo não es-tando presente em concentrações terapeuticamente efetivas na câmara an-terior.

A câmara vítrea banha a superfície posterior do cristalino e estáconectada à câmara anterior via um canal fluido que circunda o cristalino econtinua através da pupila. Os solutos (incluindo os glicocorticóides solubili-zados) no vítreo podem difundir-se anteriormente ao cristalino, ou em tornodo cristalino até o aparelho de fluxo da câmara anterior (a rede trabecular,canal de Sclemm), desse modo causando cataratas induzidas por esteróides,hipertensão ocular ou glaucoma.

Os presentes inventores videificaram que os esteróides que sãosomente moderadamente solúveis no fluido vítreo e que têm uma taxa dedissolução lenta da forma sólida até a solúvel não migram bem para o seg-mento anterior. Embora não desejando limitar o escopo da invenção por teo-ria, e somente como uma ilustração, os requerentes acreditam que os GDsda presente invenção não tenham força de difusão suficiente devido a suafalta de solubilidade no vítreo para movide o esteróide solúvel através docaminho indicado até a câmara anterior. A Iipofilicidade dos GDs da presenteinvenção, ao mesmo tempo, encoraja a sua separação do fluido vítreo aquo-so para a bicamada lipídica das membranas das células da retina. Isso éacreditado criar um fluxo intravítreo de baixo nível do GD a partir do vítreoaté a retina, em uma concentração suficiente para proporcionar o benefícioterapêutico para o tecido retinal, porém em um nível baixo o suficiente paraconferir exposição substancialmente reduzida ao cristalino e aos tecidos dosegmento anterior.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 é uma visão do olho humano, mostrando os segmen-tos anterior e posterior.

A figura 2 mostra os traços por fluorofotometria ocular de varre-dura da dispersão da fluoresceína (unidades arbitrárias de fluorescência) apartir da retina e da íris da coelha em um único olho, dois dias após a inje-ção intravítrea de VEGF nesse olho, e 50 minutos após a injeção intraveno-sa de fluoresceína (12 mg/kg).

A figura 3 mostra os traços por fluorofotometria ocular de varre-dura da dispersão da fluoresceína (unidades arbitrárias de fluorescência) apartir da retina e da íris da coelha em um único olho tratado com 1 mg (100μL) de dexametasona cristalina suspensa em PBS, dois dias após a injeçãointravítrea de VEGF nesse olho, e 50 minutos após injeção intravenosa defluoresceína (12 mg/kg). Os resultados indicam que a dexametasona admi-nistrada de modo intravítreo está presente em ambos os segmentos posteri-or e anterior para inibir a ruptura de BRB e BAB, respectivamente.

A figura 4 mostra os traços por fluorofotometria ocular de varre-dura da dispersão da fluoresceína (unidades arbitrárias de fluorescência) apartir da retina e da íris da coelha, em um único olho tratado com 1 mg detriancinolona acetonida contida em 100 μΙ_ de uma suspensão aquosa e inje-tado no vítreo sob as mesmas condições descritas para a figura 3. Isto tam-bém inibiu completamente a ruptura de BRB e BAB estimulada por VEGF.A figura 5 mostra os traços por fluorofotometria ocular de varre-dura da dispersão da fluoresceína (unidades arbitrárias de fluorescência) apartir da retina e da íris da coelha em um único olho tratado com 100 μl (1mg) de uma suspensão aquosa de beclometasona injetados no vítreo doolho de uma coelha, seguidos por VEGF como descrito acima. Como com adexametasona e a triancinolona, a beclometasona inibiu a ruptura de BRB eBAB induzida por VEGF.

A figura 6 mostra os traços por fluorofotometria ocular de varre-dura da dispersão da fluoresceína no olho da coelha injetado com VEGF, eindica que 1 mg (100 μΙ) de propionato de fluticasona, seguido por adminis-tração intravítrea de VEGF, completamente bloqueia a ruptura de BRB, po-rém não tem nenhum efeito sobre a ruptura de BAB.

A figura 7 mostra os traços por fluorofotometria ocular de varre-dura da dispersão da fluoresceína no olho da coelha injetado com VEGF, eindica que 1 mg (100 μΙ) de 17,21-dipropionato de beclometasona, seguidopor administração intravítrea de VEGF, completamente bloqueia a ruptura deBRB, porém não tem nenhum efeito sobre a ruptura de BAB.

Os GDs dos presentes materiais referem-se aos agentes que seligam ou interagem com, e ativam, o receptor de glicocorticóide. De prefe-rência, os agentes se ligam ou interagem com o GR em uma proporção mai-or que com o receptor de mineralcorticóide, ainda mais preferivelmente emuma proporção pelo menos duas vezes tão grande, ou pelo menos 5 vezestão grande, ou pelo menos 10 vezes tão grande, ou pelo menos 50 vezestão grande, ou pelo menos 100 vezes tão grande ou pelo menos 1000 vezestão grande quanto o receptor de mineralcorticóide. Os GDs do componenteterapêutico têm uma razão de concentração de humor vítreo/humor aquosomaior e uma meia-vida vítrea maior do que os outros esteróides identica-mente administrados, tais como a dexametasona e a triancinolona acetonida.

Os GDs posteriormente direcionados podem ser examinados,por exemplo, injetando o GD potencial no vítreo de um coelho. O humor ví-treo e o humor aquoso podem ser amostrados como uma função do tempo,e a quantidade do GD potencial no humor vítreo e no aquoso pode ser me-dida. A concentração vítrea do GD potencial pode ser plotada como umafunção do tempo, e usando técnicas padrões de farmacocinética, a meia-vida vítrea para o GD e a depuração do GD potencial podem ser calculadas.

Similarmente, a concentração aquosa do GD pode ser plotadacomo uma função do tempo, e as técnicas padrões de farmacocinética po-dem ser usadas para determinar a depuração anterior do GD potencial. U-sam-se nos presentes materiais agentes com meias-vidas vítreas desejadase/ou que estão seletivamente presentes no humor vítreo, em vez do humoraquoso. Por exemplo, os agentes que têm meias-vidas vítreas maiores doque cerca de três horas podem ser selecionados para os materiais terapêuti-cos oftalmicamente presentes.

Condições Patológicas do Segmento Posterior

Em parte, a presente invenção é, em geral, descrita para méto-dos para o tratamento do segmento posterior do olho. De preferência, osegmento posterior do olho compreende, sem limitação, o trato uveal, o ví-treo, a retina, a coróide, o nervo óptico, e o epitélio pigmentado retinal (RPE).A doença ou condição relacionada a esta invenção pode compreender qual-quer doença ou condição que possa ser prevenida ou tratada pela ação deum glicocorticóide, especialmente um GD, sobre a parte posterior do olho.Embora não pretendendo de modo algum limitar o escopo desta invenção,alguns exemplos de doenças ou condições que podem ser prevenidas outratadas pela ação de um fármaco ativo sobre a parte posterior do olho, deacordo com a presente invenção, podem incluir as maculopati-as/degeneração retinal, tais como o edema macular, a uveíte anterior, a o-clusão da veia retinal, a degeneração macular relacionada à idade não ex-sudativa, a degeneração macular relacionada à idade (ARMD) exsudativa, aneovascuiarização coróide, a retinopatia diabética, a neurorretinopatia macu-lar aguda, a coriorretinopatia serosa central, o edema macular cistóide, e oedema macular diabético; a uveíte/retinite/coroidite, tal como a epiteliopatiapigmentar placóide multifocal aguda, a doença de Behcet, a retinocoroidopa-tia do chumbo de caça, as infecções (sífilis, lyme, tuberculose, toxoplasmo-se), a uveíte intermediária (pars planitis), a coroidite multifocal, a síndromedo ponto branco passageiro múltiplo (mewds), a sarcoidose ocular, a escleri-te posterior, a coroidite serpiginosa, a síndrome da fibrose e uveíte sub-retinal, a síndrome de Vogt-Koyanagi e Harada; as doenças vascula-res/doenças exsudativas, tais como a doença oclusiva arterial retinal, a oclu-são da veia retinal central, a coagulopatia intravascular disseminada, a oclu-são do ramo da veia retinal, as alterações hipertensivas do fundo, a síndro-me isquêmica ocular, os microaneurismas arteriais da retina, a doença deCoat, a telangiectasia parafóvea, a oclusão da veia hemirretinal, a papilofle-bite, a oclusão da artéria retinal central, a oclusão do ramo da artéria retinal,a doença da artéria carótida (CAD), a angiite do ramo gelado, a retinopatiafalciforme e outras hemoglobinopatias, as estrias angióides, a vitreorretino-patia exsudativa familiar, e a doença de Eales; as condições traumáti-cas/cirúrgicas, tais como a oftalmia simpática, a doença retinal uveítica, odescolamento retinal, o trauma, as condições causadas por laser, as condi-ções causadas por terapia fotodinâmica, a fotocoagulação, a hipoperfusãodurante a cirurgia, a retinopatia por radiação, e a retinopatia por transplantede medula óssea; os distúrbios proliferativos, tais como a retinopatia vítreaproliferativa e as membranas epirretinianas, e a retinopatia diabética prolife-rativa; os distúrbios infecciosos, tais como a histoplasmose ocular, a toxoca-ríase ocular, a síndrome da histoplasmose ocular presumida (POHS), a en-doftalmite, a toxoplasmose, as doenças da retina associadas com infecçãopor HIV, a doença coróide associada com infecção por HIV, a doença uveíti-ca associada com infecção por HIV, a retinite viral, a necrose retinal aguda,a necrose· retinal externa progressiva, as doenças retinais fúngicas, a sífilisocular, a tuberculose ocular, a neurorretinite subaguda unilateral difusa, e amiíase; os distúrbios genéticos, tais como a retinite pigmentosa, os distúrbiossistêmicos com distrofias retinais associadas, a cegueira noturna estacioná-ria congênita, as distrofias dos cones, a doença de Stargardt e o fundus fla-vimaculatus, a doença de Best, a distrofia de padrão do epitélio pigmentadoretinal, a retinosquise ligada ao X, a distrofia do fundo de Sorsby, a maculo-patia concêntrica benigna, a distrofia cristalina de Bietti, e o pseudoxantomaelástico; as lacerações/buracos da retina, tais como o descolamento da reti-na, o buraco macular, e a laceração retinal gigante; os tumores, tais como adoença retinal associada com os tumores, a hipertrofia congênita do epitéliopigmentado retinal, o melanoma uveal posterior, o hemangioma coróide, oosteoma coróide, a metástase coróide, a hamartoma combinada da retina edo epitélio pigmentado retinal, o retinoblastoma, os tumores vasoproliferati-vos do fundo ocular, o astrocitoma retinal, e os tumores linfóides intra-oculares; e outras doenças dividesas que afetam a parte posterior do olho,tais como a coroidopatia interna puntiforme, a epiteliopatia pigmentar placói-de multifocal posterior aguda, a degeneração retinal miópica, e a epiteliitepigmentar retinal aguda. De preferência, a doença ou a condição é a retinitepigmentosa, a retinopatia vítrea proliferativa (PVR), a degeneração macularrelacionada à idade (ARMD), a retinopatia diabética, o edema macular dia-bético, o descolamento da retina, a laceração retinal, a uveíte, ou a retinitepor citomegalovírus. O glaucoma pode também ser considerado uma condi-ção ocular posterior porque o objetivo terapêutico é impedir a perda, ou re-duzir a ocorrência de perda, de visão devida ao dano às, ou perda de, célu-las da retina ou células do nervo óptico (isto é, neuroproteção).

Os presentes materiais reivindicados, e usados nos métodosreivindicados, aqui contidos incluem, sem limitação, as composições conten-do líquidos (tais como as formulações) e os sistemas de distribuição de fár-macos poliméricos. As presentes composições podem ser entendidas incluiras soluções, as suspensões, as emulsões, e similares, tais como outrascomposições contendo líquidos usadas nas terapias oftálmicas. Os sistemasde distribuição de fármacos poliméricos compreendem um componente po-limérico, e podem ser entendidos incluir os implantes biodegradáveis, os im-plantes não biodegradáveis, as micropartículas biodegradáveis, tais como asmicroesferas biodegradáveis, e similares. Os presentes sistemas de distribu-ição de fármacos podem também ser entendidos incluir elementos na formade comprimidos, discos ("wafers"), bastões, folhas, e similares. Os sistemasde distribuição de fármacos poliméricos podem ser sólidos, semi-sólidos, ouviscoelásticos.

Conforme usado nesse documento, a administração "periocular"refere-se à distribuição do componente terapêutico para uma região retro-bulbar, uma região subconjuntival, uma região subtendão, uma região ouespaço supracoróide, e/ou uma região ou espaço intra-escleral. Por exemplo,um GD posterior direcionado pode estar associado com água, solução salina,um veículo líquido ou semi-sólido polimérico, tampão de fosfato, ou outroveículo líquido oftalmicamente aceitável. As presentes composições conten-do líquidos estão preferivelmente em uma forma injetável. Em outras pala-vras, as composições podem ser administradas de modo intra-ocular, talcomo por injeção intravítrea, usando uma serina e agulha ou outro dispositi-vo similar (por exemplo, vide a Publicação de Patente U.S. N92003/0060763), pelo presente incorporada por referência nesse documentoem sua totalidade, ou as composições podem ser administradas de modoperiocular usando um dispositivo de injeção.

Também conforme usado aqui, o termo uma quantidade ou con-centração "terapeuticamente efetiva" significa uma quantidade ou concentra-ção de um GD ou de uma composição contendo GD, suficiente, quando apli-cada ao segmento posterior do olho, para melhorar pelo menos um sintomade uma doença, condição ou distúrbio que afeta o dito segmento posterior,em comparação com um olho não tratado.

Uma "quantidade biologicamente significativa" significa umaquantidade de um GD ou de outro esteróide presente no segmento anteriorde um olho, suficiente para causar um aumento estatisticamente significativoem um ou outro, ou em ambos a) pressão intra-ocular ou b) formação decatarata, em comparação com um olho não tratado.

O GD dos presentes métodos e composições pode estar presen-te em uma quantidade na faixa de cerca de 0,05% ou menos, ou cerca de0,1% ou cerca de 0,2% ou cerca de 0,5% a cerca de 5% ou cerca de 10% oucerca de 20% ou cerca de 30% ou mais (p/v) da composição. Embora o GDpossa estar contido em solução (incluindo, sem limitação, uma solução su-persaturada), em uma modalidade preferida, o GD está presente, pelo me-nos em parte, como cristais ou partículas em uma suspensão.

Para as composições administradas de modo intravítreo, o for-necimento de concentrações relativamente altas do GD (por exemplo, naforma de cristais) pode ser benéfico, pelo fato de que podem ser requeridasquantidades reduzidas da composição a serem colocadas ou injetadas nosegmento posterior do olho, para proporcionar a mesma quantidade ou maisdo componente terapêutico no segmento posterior do olho em relação àsoutras composições.

Em certas modalidades, o material adicionalmente compreendeum GD e um componente de excipiente. O componente de excipiente podeser entendido incluir agentes solubilizantes, agentes indutores de viscosida-de, agentes de tampão, agentes de tonicidade, agentes conservantes, e si-milares.

Em algumas modalidades das presentes composições, um a-gente solubilizante pode ser uma ciclodextrina. Em outras palavras, os pre-sentes materiais podem compreender um componente de ciclodextrina pro-porcionado em uma quantidade de cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 5% (p/v)da composição. Nas modalidades adicionais, a ciclodextrina compreende atécerca de 10% (p/v) de certas ciclodextrinas, conforme discutido nesse do-cumento. Nas modalidades adicionais, a ciclodextrina compreende até cercade 60% (p/v) de certas ciclodextrinas, conforme discutido nesse documento.O componente de excipiente das presentes composições pode compreenderum ou mais tipos de ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrina, tais comoas alfa-dextrinas, as beta-ciclodextrinas, as gama-ciclodextrinas, e os seusderivados. Conforme entendido pelas pessoas versadas na técnica, os deri-vados de ciclodextrina referem-se a qualquer composto substituído ou deoutro modo modificado que tenha a estrutura química característica de umaciclodextrina suficientemente para funcionar como uma ciclodextrina, porexempio, aumentar a soiubilidade e/ou a estabilidade dos agentes terapêuti-cos e/ou reduzir os efeitos colaterais indesejados dos agentes terapêuticose/ou formar complexos inclusivos com os agentes terapêuticos.

Os agentes indutores de viscosidade dos presentes materiaisincluem, sem limitação, os polímeros que são efetivos em estabilizar o com-ponente terapêutico na composição. O componente indutor de viscosidadeestá presente em uma quantidade efetiva para aumentar, vantajosa e subs-tancialmente aumentar, a viscosidade da composição. As viscosidades au-mentadas das presentes composições podem aumentar a capacidade daspresentes composições de manter o GD, incluindo as partículas contendoGD, em suspensão substancialmente uniforme, nas composições, por perío-dos prolongados de tempo, por exemplo, por pelo menos cerca de uma se-mana, sem requerer processamento de suspensão novamente. A viscosida-de relativamente alta de certas das presentes composições pode também terum benefício adicional de pelo menos auxiliar as composições a terem a ca-pacidade de ter uma quantidade ou concentração aumentada do GD, con-forme discutido alhures nesse documento, por exemplo, ao mesmo tempomantendo tal GD em suspensão substancialmente uniforme por períodosprolongados de tempo.

Administração Intra-ocular Direta

De preferência, os GDs da presente invenção são administradosdiretamente à câmara vítrea do olho, por meios que incluem a administraçãode uma solução, suspensão, ou outro meio de transporte dos cristais ou daspartículas do GD, ou como parte de um implante intravítreo, através de, porexemplo, incisão ou injeção.

O humor vítreo contido na câmara posterior do olho é uma subs-tância aquosa viscosa. A injeção de um fluido ou suspensão de viscosidadesubstancialmente menor no segmento posterior poderia, portanto, resultar napresença de duas fases ou camadas de diferente densidade dentro do olho,o que, por: sua vez, pode resultar na "união" das partículas de GD ou na flu-tuação da solução menos densa. Se o material injetado ou inserido contivideum fármaco na forma de um sólido (por exemplo, como cristais, partículas ouum implante ou reservatório não suturado), o material sólido cairá até o fun-do do olho e permanecerá lá até que ele se dissolva. Adicionalmente, umíndice refrativo substancialmente diferente entre o vítreo e a composiçãocontendo GD injetada ou inserida pode prejudicar a visão.

As composições terapêuticas, incluindo os GDs descritos comoparte da presente invenção, podem estar suspensas em uma formulaçãoviscosa tendo uma viscosidade relativamente alta, tal como uma que se a-proxime daquela do humor vítreo. Tal formulação viscosa compreende umcomponente indutor de viscosidade. O agente terapêutico da presente in-venção pode ser administrado de modo intravítreo como, sem limitação, umainjeção aquosa, uma suspensão, uma emulsão, uma solução, um gel ou in-serido em um implante de liberação continuada ou de liberação prolongada,biodegradável ou não-biodegradável.

O componente indutor de viscosidade preferivelmente compre-ende um componente polimérico e/ou pelo menos um agente viscoelástico,tal como aqueles materiais que são úteis em procedimentos cirúrgicos oftál-micos.

Os exemplos de componentes indutores de viscosidade úteisincluem, porém não estão limitados ao, ácido hialurônico, carbômeros, po-li(ácido acrílico), derivados celulósicos, policarbofil, polivinilpirrolidona, gela-tina, dextrina, polissacarídeos, poliacrilamida, poli(álcool vinílico), po-li(acetato de vinila), seus derivados e suas misturas.

O peso molecular dos componentes indutores de viscosidadepode estar em uma faixa até cerca de 2 milhões Dáltons, tal como de cercade 10.000 Dáltons ou menos até cerca de 2 milhões Dáltons ou mais. Emuma modalidade particularmente útil, o peso molecular do componente indu-tor de viscosidade está em uma faixa de cerca de 100.000 Dáltons ou cercade 200.000 Dáltons até cerca de 1 milhão Dáltons ou cerca de 1,5 milhãoDáltons.

Em uma modalidade muito útil, um componente indutor de vis-cosidade é um componente de hialuronato polimérico, por exemplo, umcomponente de hialuronato de metal, preferivelmente selecionado a partir denialuronatos de metais alcalinos, hialuronatos de metais alcalino-terrosos esuas misturas, e ainda mais preferivelmente selecionado a partir de hialuro-natos de sódio, e suas misturas. O peso molecular de tal componente dehialuronato preferivelmente está em uma faixa de cerca de 50.000 Dáltonsou cerca de 100.000 Dáltons até cerca de 1,3 milhão Dáltons ou cerca de 2milhões Dáltons.Em uma modalidade, os GDs da presente invenção podem estarcompreendidos em um componente de hialuronato polimérico em uma quan-tidade em uma faixa de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% (p/v) ou mais. Emuma modalidade útil adicional, o componente de hialuronato está presenteem uma quantidade em uma faixa de cerca de 1% a cerca de 4% (p/v) dacomposição. Nesse último caso, a viscosidade muito alta do polímero formaum gel que torna lenta a taxa de sedimentação de qualquer fármaco sus-penso, e impede a união do GD injetado.

O GD desse aspecto da invenção reivindicada pode incluirquaisquer ou todos os sais, pró-medicamentos, conjugados, ou precursoresde tais GDs terapeuticamente úteis, incluindo aqueles especificamente iden-tificados nesse documento.

Em certas modalidades, as composições da presente invençãopodem compreender mais do que um agente terapêutico, desde que pelomenos tal agente terapêutico seja um GD, tendo uma ou mais das proprie-dades descritas nesse documento como importantes para impedir a migra-ção do GD para o segmento posterior e/ou a penetração do GD no tecido dosegmento posterior, tecido esse que pode incluir, sem limitação, o tecidoretinal. Em outras palavras, a composição terapêutica da presente invenção,de qualquer forma administrada, pode incluir um primeiro agente terapêutico,e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, ou uma combinação de agen-tes terapêuticos, desde que pelo menos um de tais agentes terapêuticos se-ja um GD. Um ou mais dos agentes terapêuticos em tais composições po-dem ser formados como, ou estar presentes em, partículas ou cristais.

Nesses aspectos da presente invenção, o componente indutorde viscosidade está presente em uma quantidade efetiva para aumentar, demodo vantajoso substancialmente aumentar, a viscosidade da composição.Sem desejar limitar a invenção a qualquer teoria particular de operação, a-credita-se que o aumento da viscosidade das composições até valores bemmais que a viscosidade da água, por exemplo, pelo menos cerca de 100 cps,em uma taxa de cisalhamento de 0,1/segundo, sejam obtidas composiçõesque sejam altamente efetivas para colocação, por exemplo, injeção, no seg-mento posterior de um olho de um ser humano ou animal. Juntamente com acolocação ou a injetabilidade vantajosa dessas composições contendo GDno segmento posterior, acredita-se que a viscosidade relativamente alta daspresentes composições aumente a capacidade de tais composições de man-ter o componente terapêutico (por exemplo, compreendendo partículas quecontêm GD) em suspensão substancialmente uniforme nas composições porperíodos prolongados de tempo, e possa auxiliar na estabilidade de armaze-nagem da composição.

Vantajosamente, as composições desse aspecto da invençãopodem ter viscosidades de pelo menos cerca de 10 cps ou pelo menos cercade 100 cps ou pelo menos cerca de 1000 cps, mais preferivelmente pelomenos cerca de 10.000 cps e ainda mais preferivelmente pelo menos cercade 70.000 cps ou mais, por exemplo, até cerca de 200.000 cps ou cerca de250.000 cps, ou cerca de 300.000 cps ou mais, em uma taxa de cisalhamen-to de 0,1/segundo. Nas modalidades particulares, as presentes composiçõesnão somente têm a viscosidade relativamente alta observada acima, comotambém têm a capacidade, ou são estruturadas ou constituídas de modo aserem efetivamente capazes, de serem colocadas, por exemplo, injetadas,em um segmento posterior de um olho de um ser humano ou animal, preferi-velmente através de uma agulha de escala 27, ou mesmo através de umaagulha de escala 30.

Os componentes indutores de viscosidade preferivelmente sãocomponentes redutores de cisalhamento, de modo tal que, à medida que aformulação viscosa é passada através ou injetada no segmento posterior deum olho, por exemplo, através de uma abertura estreita, tal como uma agu-lha de escala 27, sob condições de alto cisalhamento, a viscosidade dacomposição seja substancialmente reduzida durante tai passagem. Após talpassagem, a composição readquire substancialmente a sua viscosidade pré-injeção, de modo a manter quaisquer partículas contendo GD em suspensãono olho.

Qualquer componente indutor de viscosidade oftalmicamenteaceitável pode ser empregado de acordo com os GDs na presente invenção.Muitos tais componentes indutores de viscosidade têm sido propostos e/ouusados nas composições oftálmicas utilizadas sobre o, ou no, olho. O com-ponente indutor de viscosidade está presente em uma quantidade efetivapara proporcionar a viscosidade desejada para a composição. Vantajosa-mente, o componente indutor de viscosidade está presente em uma quanti-dade em uma faixa de cerca de 0,5% ou cerca de 1,0% a cerca de 5% oucerca de 10% ou cerca de 20% (p/v) da composição. A quantidade específi-ca do componente indutor de viscosidade empregado depende de diversosfatores, incluindo, por exemplo, e sem limitação, o componente indutor deviscosidade específico que está sendo empregado, o peso molecular docomponente indutor de viscosidade que está sendo empregado, a viscosida-de desejada para a composição contendo GD que está sendo produzidae/ou usada e fatores similares.

Polímeros Biocompatíveis

Em uma outra modalidade da invenção, os agentes terapêuticos(incluindo pelo menos um GD) podem ser distribuídos de modo intra-ocularem uma composição que compreende, consiste essencialmente em, ou con-siste em, um agente terapêutico compreendendo um GD e um polímero bio-compatível adequado para a administração ao segmento posterior de umolho. Por exemplo, a composição pode, sem limitação, compreender um im-plante intra-ocular ou um polímero líquido ou semi-sólido. Alguns implantesintra-oculares são descritos em publicações que incluem as Patentes U.S.N25 6.726.918; 6.699.493; 6.369.116; 6.331.313; 5.869.079; 5.824.072;5.766.242; 5.632.984; e 5.443.505, essas e todas as outras publicações ci-tadas ou mencionadas nesse documento, pelo presente, incorporadas porreferência nesse documento em sua totalidade, a não ser que expressamen-te indicado de outro modo. Esses são somente exemplos de implantes parti-culares preferidos, e outros estarão disponíveis para a pessoa versado natécnica.

O polímero em combinação com o agente terapêutico contendoGD pode ser entendido ser um componente polimérico. Em algumas modali-dades, as partículas podem compreender o D,L-polilactídeo (PLA) ou o látex(pérolas de poliestireno modificado com carboxilato). Em outras modalidades,as partículas podem compreender materiais diferentes do D,L-polilactídeo(PLA) ou do látex (pérolas de poliestireno modificado com carboxilato). Emcertas modalidades, o componente de polímero pode compreender um po-lissacarídeo. Por exemplo, o componente de polímero pode compreenderum mucopolissacarídeo. Em pelo menos uma modalidade específica, ocomponente de polímero é o ácido hialurônico.

Entretanto, nas modalidades adicionais, e independente do mé-todo de administração do GD, o componente polimérico pode compreenderqualquer material polimérico útil em um corpo de um mamífero, quer sejaderivado de uma fonte natural, quer seja sintético. Alguns exemplos adicio-nais de materiais poliméricos úteis, para os propósitos dessa invenção, in-cluem os polímeros à base de carboidratos, tais como a metilcelulose, a car-boximetilcelulose, a hidroximetilcelulose, a hidroxipropilcelulose, a hidroxie-tilcelulose, a etil celulose, a dextrina, as ciclodextrinas, o alginato, o ácidohialurônico e o quitosano, os polímeros à base de proteínas, tais como a ge-latina, o colágeno e as glicolproteínas, e os hidróxi ácido poliésteres, taiscomo o polilactídeo-coglicolídeo (PLGA) capaz de biodesgaste, o poli(ácidoláctico) (PLA), o poliglicolídeo, o poli(ácido hidroxibutírico), a policaprolacto-na, a polivalerolactona, o polifosfazeno, e os poliortoésteres. Os polímerospodem também ser reticulados, combinados ou usados como copolímerosna invenção. Os outros veículos de polímeros incluem a albumina, os polia-nidridos, os polietileno glicóis, os metacrilatos de polivinil poliidroxialquila, apirrolidona e o poli(álcool vinílico).

Alguns exemplos de polímeros que não são capazes de desgas-te incluem o silicone, os policarbonatos, os poli(cloretos de vinila), as polia-midas, as polissuifonas, os poii(acetatos de vinila), o poliuretano, os deriva-dos de acetato de etilvinila, as resinas acrílicas, o poli(álcool vinílico) reticu-lado e a polivinilpirrolidona reticulada, o poliestireno e os derivados de aceta-to de celulose.

Esses materiais poliméricos adicionais podem ser úteis em umacomposição compreendendo os agentes de GD terapeuticamente úteis des-critos nesse documento, ou para uso em quaisquer dos métodos, incluindoaqueles que envolvam a administração intravítrea de tais métodos. Por e-xemplo, e sem limitação, o PLA ou o PLGA pode ser acoplado a um GD parauso na presente invenção, ou como partículas em suspensão ou como partede um implante. Esse conjugado insolúvel lentamente se desgastará com otempo, desse modo liberando continuamente o GD.

O termo "polímero biodegradável" refere-se a um polímero oupolímeros que se degradam in vivo, e onde o desgaste do polímero ou polí-meros com o tempo ocorre simultâneo com a, ou subseqüente à, liberaçãodo agente terapêutico de GD. Os termos "biodegradável" e "capaz de bio-desgaste" são equivalentes e são usados de modo intercambiável nessedocumento. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, umcopolímero, ou um polímero compreendendo mais do que duas unidadespoliméricas diferentes.

O termo "quantidade terapeuticamente efetiva", como usadonesse documento, refere-se ao nível ou à quantidade de agente de GD ne-cessária para tratar uma condição do segmento posterior, ou reduzir ou pre-venir a lesão ou o dano ocular sem causar efeitos colaterais negativos ouadversos significativos para o segmento anterior do olho.

Veículos da Formulação

Independentemente do modo de administração ou da forma doagente terapêutico (por exemplo, em solução, suspensão, como um agentetópico, injetável ou implantável), as composições terapêuticas contendo GDda presente invenção serão administradas em um componente de veículofarmaceuticamente aceitável. O agente, ou agentes, terapêutico pode tam-bém ser combinado com um componente de veículo farmaceuticamente a-ceitávei na fabricação de uma composição. Em outras palavras, uma com-posição, como descrita nesse documento, pode compreender um compo-nente terapêutico e uma quantidade efetiva de um componente de veículofarmaceuticamente aceitável. Em pelo menos uma modalidade, o compo-nente de veículo é de base aquosa. Por exemplo, a composição pode com-preender a água.Em certas modalidades, o agente terapêutico contendo GD éadministrado em um componente de veículo, e pode também incluir umaquantidade efetiva de pelo menos um de um componente indutor de viscosi-dade, um componente de suspensão novamente, um componente de con-servante, um componente de tonicidade e um componente de tampão. Emalgumas modalidades, as composições descritas nesse documento não in-cluem nenhum componente de conservante adicionado. Em outras modali-dades, uma composição pode opcionalmente incluir um componente de con-servante adicionado. Ademais, a composição não pode ser incluída com ne-nhum componente de suspensão novamente.

As formulações para a administração tópica ou intra-ocular dosagentes terapêuticos contendo GD (incluindo, sem limitação, os implantes ouas partículas contendo tais agentes) preferivelmente incluirão uma quantida-de grande de água líquida. Tais composições são preferivelmente formula-das em uma forma estéril, por exemplo, antes de serem usadas no olho. Ocomponente de tampão acima mencionado, se presente nas formulaçõesintra-oculares, está presente em uma quantidade efetiva para controlar o pHda composição. As formulações podem conter, além, ou em vez, do compo-nente de tampão, pelo menos um componente de tonicidade em uma quan-tidade efetiva para controlar a tonicidade ou a osmolalidade das composi-ções. De fato, o mesmo componente pode servir tanto como um componentede tampão quanto um componente de tonicidade. Mais preferivelmente, aspresentes composições incluem tanto um componente de tampão quanto umcomponente de tonicidade.

O componente de tampão e/ou o componente de tonicidade, sequaisquer dos dois estiverem presentes, podem ser escolhidos a partir da-queles que são convencionais e bastante conhecidos na técnica oftálmica.Os exemplos de tais componentes de tampão incluem, porém não estão limi-tados aos, tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato,tampões de borato e similares e suas misturas. Os tampões de fosfato sãoparticularmente úteis. Os componentes de tonicidade úteis incluem, porémnão estão limitados aos, sais, particularmente o cloreto de sódio, o cloreto depotássio, qualquer outro componente de tonicidade oftalmicamente aceitáveladequado e suas misturas. Os componentes de tonicidade não-iônicos po-dem compreender os polióis derivados de açúcares, tais como o xilitol, osorbitol, o manitol, o glicerol e similares.

A quantidade de componente de tampão empregada preferivel-mente é suficiente para manter o pH da composição em uma faixa de cercade 6 a cerca de 8, mais preferivelmente cerca de 7 a cerca de 7,5. A quanti-dade de componente de tonicidade empregada preferivelmente é suficientepara proporcionar uma osmolalidade para as presentes composições emuma faixa de cerca de 200 a cerca de 400, mais preferivelmente cerca de250 a cerca de 350, mOsmol/kg, respectivamente. De modo vantajoso, aspresentes composições são substancialmente isotônicas.

As composições da, ou usadas na, presente invenção podemincluir um ou mais outros componentes em quantidades efetivas para pro-porcionar uma ou mais propriedades e/ou benefícios úteis para as presentescomposições. Por exemplo, embora as presentes composições possam es-tar substancialmente isentas de componentes de conservantes adicionados,em outras modalidades, as presentes composições incluem quantidadesefetivas de componentes de conservantes, preferivelmente tais componen-tes que sejam mais compatíveis com, ou propícios para, o tecido no seg-mento posterior do olho no qual a composição é colocada do que o álcoolbenzílico. Os exemplos de tais componentes de conservantes incluem, semlimitação, os conservantes de amônio quaternário, tais como o cloreto debenzalcônio ("BAC" ou "BAK") e o polioxâmero; os conservantes de biguani-da, tais como a poliexametileno biguandida (PHMB); as metil e etil parabe-nos; a hexetidina; os componentes de clorito, tais como o dióxido de cloroestabilizado, os cioritos de metais e similares; outros conservantes oftalmi-camente aceitáveis e similares e as suas misturas. A concentração do com-ponente de conservante, se algum, nas presentes composições é uma con-centração efetiva para conservar a composição, e (dependendo da naturezado conservante particular usado) é freqüente e geralmente usada em umafaixa de cerca de 0,00001% a cerca de 0,05% (p/v) ou cerca de 0,1% (p/v)da composição.

A distribuição intravítrea dos agentes terapêuticos pode ser obti-da por injeção de uma composição contendo líquido no vítreo, ou por colo-cação dos sistemas de distribuição de fármacos poliméricos, tais como osimplantes e as micropartículas, tais como as microesferas, no vítreo. Os e-xemplos de implantes biocompatíveis para a colocação no olho foram descri-tos em divide as patentes, tais como as Patentes U.S. N- 4.521.210;4.853.224; 4.997.652; 5.164.188. 5.443.505; 5.501.856; 5.766.242;5.824.072; 5.869.079; 6.074.661; 6.331.313; 6.369.116; e 6.699.493.

A outra rota de administração dos agentes terapêuticos conten-do GD da presente invenção ao interior do olho pode incluir a distribuiçãoperiocular dos fármacos para um paciente. A penetração dos fármacos dire-tamente no segmento posterior do olho é limitada pelas barreiras hematorre-tinianas. A barreira hematorretiniana é anatomicamente separada em barrei-ras sangüíneas internas e externas. O movimento dos solutos ou fármacosnas estruturas oculares internas a partir do espaço periocular é limitado peloepitélio pigmentado retinal (RPE)1 a barreira hematorretiniana externa. Ascélulas dessa estrutura são unidas por junções intercelulares "zonulae ocllu-dentae". O RPE é uma barreira de transporte de íons impermeável que limitao transporte para celular de solutos através do RPE. A permeabilidade damaioria dos compostos através das barreiras hematorretinianas é muito bai-xa. Os compostos lipofílicos, entretanto, tais como o cloranfenical e a benzilpenicilina, podem penetrar na barreira hematorretiniana, atingindo concen-trações apreciáveis no humor vítreo após a administração sistêmica. A Iipofi-Iicidade do composto correlaciona-se com a sua taxa de penetração e éconsistente com a difusão celular passiva. A barreira hematorretiniana, en-tretanto, é impermeável aos compostos poiares ou carregados na ausênciade um mecanismo de transporte.

Estrutura dos GDs Ilustrativos

Os GDs da presente invenção são compostos que 1) se ligamseletivamente ao, e ativam o, receptor de glicócorticóide (glicocorticóides), 2)têm uma solubilidade aquosa menor do que aquela da triancinolona acetoni-da (21 μς/ιτιΙ) e/ou uma Iipofilicidade (log P) maior do que aquela da trianci-nolona acetonida (2,53). O Iog P é o coeficiente de Iipofilicidade1 onde P é ocoeficiente de separação de octanol/água.

De acordo com o presente pedido de patente, a estrutura de a-nel de esteróide básica é como se segue

<formula>formula see original document page 27</formula>

Por exemplo, o sal de fosfato do glicocorticóide dexametosonatem a seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 27</formula>

Similarmente, o glicocorticóide triancinolona acetonida tem aestrutura:

<formula>formula see original document page 27</formula>

Os Derivados de Glicocorticóides (GDs) usados nas composi-ções e nos métodos da presente invenção também se ligam seletivamenteao, e ativam o, receptor de glicocorticóide, têm uma solubilidade menor doque aquela da triancinolona acetonida (21 μg/ml) e/ou uma Iipofilicidade (logP) maior do que aquela da triancinolona acetonida (2,53).

Em uma modalidade útil, os GDs da presente invenção compre-endem um grupo acila ligado, via uma ligação de éster, a um glicocorticóidena posição Ci7 e/ou na posição C21 (se esse átomo de carbono estiver pre-sente). De preferência, o éster é uma ligação de monoéster. Entretanto, emuma outra modalidade, o éster é uma ligação de diéster. Os grupos acilaúteis incluem, sem limitação, os grupos acetila, butirila, valerila, propionila,ou furoíla. Os grupos potencialmente úteis adicionais incluiriam o grupo ben-zoíla e/ou outros grupos acila cíclicos ou aromáticos, substituídos ou nãosubstituídos. Idealmente, o(s) grupo(s) acila deve(m) ter alta hidrofobicidade;desse modo, os grupos alquila ou acila aromáticos são particularmente pre-feridos no presente pedido, embora aqueles contendo substituintes polaressejam menos preferidos, e, em algumas modalidades da invenção, estejamausentes. Em certas das modalidades da presente invenção, o grupo acilaestá ligado ao esteróidé por um éster de tiol.

Certos glicocorticóides substituídos com éster de acila em C17e/ou C21 são usados para o tratamento de condições inflamatórias e outrascondições por rotas que incluem, sem limitação, tais como a administração àpele tópica ou sistêmica. Por exemplo, o dipropionato de beclometasona éusado no tratamento de asma bronquial e para contrair os pólipos nasais.Ela é formulada em uma forma de pó, e é administrada por inalação. Ela tema seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 29</formula>

Embora o dipropionato de beclometasona seja algumas vezeschamado simplesmente "beclometasona", esse é um uso incorreto da no-menclatura química. A beclometasona não substituída tem a seguinte estru-tura:

<formula>formula see original document page 29</formula>

Um outro composto compreende o propionato de fluticasona,tendo a seguinte estrutura:Em relação a um glicocorticóide de "origem" não tendo substitui-ções hidrofóbicas (por exemplo, um composto idêntico não tendo as substi-tuições indicadas de um grupo hidrofóbico (preferivelmente o éster de acila)nas posições C17 e/ou C21), a adição de tais substituições de acordo com apresente invenção tende a resultar em uma solubilidade diminuída em meioaquoso e coeficiente de Iipofilicidade (log P, onde P é o coeficiente de sepa-ração de octanol/água) aumentado, e tornar lenta a taxa de dissolução docomposto da fase de cristal para a solubilizada. Esses atributos fisioquímicosreduzem experimentalmente a quantidade de composto que migra do seg-mento posterior para o segmento anterior, desse modo resultando em efeitoscolaterais relacionados ao segmento anterior reduzidos. Ao mesmo tempo,esses compostos são mais capazes de migrarem para os tecidos do seg-mento posterior, tal como a retina, o RPE, etc., desse modo seletivamentesendo direcionados para tal tecido. Quando os GDs forem administrados aovítreo na forma cristalina ou particulada, os GDs possuem uma duração pro-longada de ação com distribuição intravítrea comparada ao glicocorticóidede origem.

Uma lista não exclusiva de GDs atualmente preferidos inclui,sem limitação, o 17-acetato de dexametasona, o 17, 21-acetato de dexame-tasona, o 21-acetato de dexametasona, o 17-butirato de clobetasona, o 17,21-dipropionato de beclometasona, o 17-propionato de fluticasona, o 17-propionato de clobetasol, o 17, 21-dipropionato de betametasona, o 17,21-dipropionato de alclometasona, o 17,21-dipropionato de dexametasona, o17-propionato de dexametasona, o 17-propionato de halobetasol, e o 17-valerato de betametasona. O uso desses compostos para o tratamento decondições do segmento posterior do olho, particularmente por administraçãoocuiar, tal como a administração ocuiar intravítrea, subconjuntivai, subescie-ral ou tópica, conferirá um aperfeiçoamento terapêutico significativo, compa-rado às terapias existentes, no tratamento de doenças do olho posterior, taiscom aquelas listadas acima, que incluem, sem limitação, a ARMD seca eúmida, o edema macular diabético, a retinopatia diabética proliferativa, a u-veíte, e os tumores oculares.Se desejado, agentes de tamponamento podem ser proporcio-nados em uma quantidade efetiva para controlar o pH da composição. Osagentes de tonicidade podem ser proporcionados em uma quantidade efeti-va para controlar a tonicidade ou a osmolalidade das composições. Certasdas presentes composições incluem tanto um componente de tampão quan-to um componente de tonicidade, o qual pode incluir um ou mais álcoois deaçúcar, tais como o manitol, ou sais, tais como o cloreto de sódio, conformediscutido nesse documento. O componente de tampão e o componente detonicidade podem ser escolhidos a partir daqueles que são convencionais ebastante conhecidos na técnica oftálmica. Os exemplos de tais componentesde tampão incluem, porém não estão limitados aos, tampões de acetato,tampões de citrato, tampões de fosfato, tampões de borato e similares e su-as misturas. Os tampões de fosfato são particularmente úteis. Os compo-nentes de tonicidade úteis incluem, porém não estão limitados aos, sais, par-ticularmente o cloreto de sódio, o cloreto de-potássio, qualquer outro compo-nente de tonicidade oftalmicamente aceitável, adequado, e as suas misturas.

A quantidade de componente de tampão empregada preferivel-mente é suficiente para manter o pH da composição em uma faixa de cercade 6 a cerca de 8, mais preferivelmente cerca de 7 a cerca de 7,5. A quanti-dade de componente de tonicidade empregada preferivelmente é suficientepara proporcionar uma osmolalidade para as presentes composições emuma faixa de cerca de 200 a cerca de 400, mais preferivelmente cerca de250 a cerca de 350, mOsmol/kg, respectivamente. De modo vantajoso, aspresentes composições são substancialmente isotônicas.

Os agentes conservantes que podem ser usados nos presentesmateriais incluem o álcool benzílico, o cloreto de benzalcônio, os metil e etilparabenos, a hexetidina, os componentes de clorito, tais como o dióxido decloro estabilizado, os cloritos de metais e similares, outros conservantes of-talmicamente aceitáveis e similares e as suas misturas. A concentração docomponente de conservante, se algum, nas presentes composições é umaconcentração efetiva para conservar a composição, e está freqüentementeem uma faixa de cerca de 0,00001% a cerca de 0,05% ou cerca de 0,1%(p/v) da composição.

As presentes composições podem ser produzidas usando práti-cas convencionais, rotineiramente conhecidas pelas pessoas versadas natécnica. Por exemplo, um componente terapêutico contendo GD pode sercombinado com um veículo líquido. A composição pode ser esterilizada. Emcertas modalidades, tais como as modalidades sem conservantes, as com-posições podem ser esterilizadas e acondicionadas em quantidades de do-ses únicas. As composições podem ser pré-acondicionadas em dosadoresintra-oculares, os quais podem ser descartados após uma única administra-ção da dose de unidade das composições.

As presentes composições podem ser preparadas usando técni-cas adequadas de combinação/processamento, por exemplo, uma ou maistécnicas convencionais de combinação. O processamento de preparaçãodeve ser escolhido para proporcionar as presentes composições nas formasque são úteis para a colocação ou a injeção intravítrea ou periocular nos o-Ihos de seres humanos ou animais. Em uma modalidade útil, uma dispersãode componente terapêutico concentrado é feita por combinação do compo-nente terapêutico contendo GD com a água, e os excipientes (diferentes docomponente indutor de viscosidade) a serem incluídos na composição final.

Os ingredientes são misturados para dispersar o componente terapêutico eentão sofrem esterilização em autoclave. O componente indutor de viscosi-dade pode ser adquirido estéril ou esterilizado por processamento conven-cional, por exemplo, através de filtragem de uma solução diluída, seguidapor liofilização para produzir um pó estéril. O componente indutor de viscosi-dade, estéril, é combinado com a água para preparar um concentrado aquo-so. A dispersão de componente terapêutico concentrado é misturada e adi-cionada como uma pasta fluida ao concentrado de componente indutor deviscosidade. A água é adicionada em uma quantidade suficiente (q.s.) paraproporcionar a composição desejada e a composição é misturada até ficarhomogênea.

Em uma modalidade, uma suspensão viscosa, estéril, adequadapara administração, é feita usando um GD. Um processo para produzir talcomposição pode compreender a combinação em massa da suspensão es-téril e o enchimento asséptico.

As outras modalidades dos presentes materiais estão na formade um sistema de distribuição de fármaco polimérico, que é capaz de pro-porcionar a distribuição do fármaco continuada, por períodos prolongados detempo, após uma única administração. Por exemplo, os presentes sistemasde distribuição de fármacos podem liberar o GD por pelo menos cerca de 1mês, ou cerca de 3 meses, ou cerca de 6 meses, ou cerca de 1 ano, ou cer-ca de 5 anos ou mais. Assim, tais modalidades dos presentes materiais po-dem compreender um componente polimérico associado com o componenteterapêutico na forma de um sistema de distribuição de fármaco polimérico,adequado para a administração a um paciente por pelo menos uma de ad-ministração intravítrea e administração periocular.

O sistema de distribuição de fármaco polimérico pode estar naforma de implantes poliméricos biodegradáveis, implantes poliméricos nãobiodegradáveis, micropartículas poliméricas biodegradáveis, e suas combi-nações. Os implantes podem estar na forma de bastões, discos, folhas, fila-mentos, esferas, e similares. As partículas são geralmente menores do queos implantes descritos nesse documento, e podem variar no formato. Porexemplo, certas modalidades da presente invenção utilizam partículas subs-tancialmente esféricas. Essas partículas podem ser entendidas serem mi-croesferas. Outras modalidades podem utilizar partículas configuradas alea-toriamente, tais como as partículas que têm uma ou mais superfícies planasou planares. O sistema de distribuição de fármaco pode compreender umgrupo de tais partículas com uma distribuição de tamanho predeterminada.Por exemplo, uma porção principal do grupo pode compreender partículastendo uma medida de diâmetro desejada.

Conforme discutido nesse documento, o componente poliméricodos presentes sistemas de distribuição de fármacos pode compreender umpolímero selecionado a partir do grupo que consiste em polímeros biodegra-dáveis, polímeros não-biodegradáveis, copolímeros biodegradáveis, copolí-meros não biodegradáveis, e suas combinações. Em certas modalidades, ocomponente polimérico compreende um polímero de poli (lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA). Em outras modalidades, o componente polimérico com-preende um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em poli-ácido láctio (PLA), poli-ácido glicólico (PGA), poli-lactídeo-co-glicolídeo (PL-GA), poliésteres, poli (orto éster), poli(fosfazina), poli (éster de fosfato), poli-caprolactonas, gelatina, colágeno, seus derivados, e suas combinações. Ocomponente polimérico pode ser associado com o componente terapêuticopara formar um implante selecionado a partir do grupo que consiste em im-plantes sólidos, implantes semi-sólidos, e implantes viscoelásticos.

O GD pode estar em uma forma de particulado ou pó e ser cap-turado por uma matriz de polímero biodegradável. Normalmente, as partícu-las de GD em implantes intra-oculares terão um tamanho médio efetivo me-dindo menos do que cerca de 3000 nanômetros. Entretanto, em outras mo-dalidades, as partículas podem ter um tamanho máximo médio maior do quecerca de 3000 nanômetros. Em certos implantes, as partículas podem ter umtamanho de partícula médio efetivo aproximadamente uma ordem de magni-tude menor do que 3000 nanômetros. Por exemplo, as partículas podem terum tamanho de partícula médio efetivo de menos do que cerca de 500 na-nômetros. Nos implantes adicionais, as partículas podem ter um tamanho departícula médio efetivo de menos do que cerca de 400 nanômetros, e nasmodalidades ainda adicionais, um tamanho menor do que cerca de 200 na-nômetros. Ademais, quando tais partículas forem combinadas com um com-ponente polimérico, as partículas intra-oculares poliméricas resultantes po-dem ser usadas para proporcionar um efeito terapêutico desejado.

Se formulado como parte de um implante ou outro sistema dedistribuição de fármaco, o GD dos presentes sistemas é preferivelmente decerca de 1% a 90% em peso do sistema de distribuição de fármaco. Maispreferivelmente, o GD é de cerca de 20% a cerca de 80% em peso do sis-tema. Em uma modalidade preferida, o GD compreende cerca de 40% empeso do sistema (por exemplo, 30%-50%). Em uma outra modalidade, o GDcompreende cerca de 60% em peso do sistema.

Os materiais ou as composições poliméricas adequadas, parauso nos sistemas de distribuição de fármacos, incluem aqueles materiaisque são compatíveis, ou seja, biocompatíveis, com o olho, de modo a nãocausar nenhuma interferência substancial com o funcionamento ou a fisiolo-gia do olho. Tais materiais preferivelmente incluem os polímeros que sãopelo menos parcialmente, e mais preferivelmente, substancial e completa-mente biodegradáveis ou capazes de biodesgaste.

Além do precedente, os exemplos de materiais poliméricos úteisincluem, sem limitação, tais materiais derivados de, e/ou que incluem, éste-res orgânicos e éteres orgânicos, os quais, quando degradados, resultamem produtos de degradação fisiologicamente aceitáveis, incluindo os monô-meros. Também, os materiais poliméricos derivados de, e/ou que incluem,anidridos, amidas, ortoésteres e similares, sozinhos ou em combinação comoutros monômeros, podem também encontrar uso. Os materiais poliméricospodem ser polímeros de adição ou condensação, vantajosamente polímerosde condensação. Os materiais poliméricos podem ser reticulados ou nãoreticulados, por exemplo, não mais do que ligeiramente reticulados, tal comomenos do que cerca de 5%, ou menos do que cerca de 1% do material poli-mérico que está sendo reticulado. Em geral, além de carbono e hidrogênio,os polímeros incluirão pelo menos um de oxigênio e nitrogênio, vantajosa-mente oxigênio. O oxigênio pode estar presente como óxi, por exemplo, hi-dróxi ou éter, carbonila, por exemplo, não oxo-carbonila, tal como éster deácido carboxílico, e similar. O nitrogênio pode estar presente como amida,ciano e amina. Os polímeros apresentados em Heller, Biodegradable Poly-mers in Controlled Drug Delividey, Em: CRC Criticai Reviews in TherapeuticDrug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL 1987, págs. 39-90,que descreve a encapsulação para a distribuição de fármaco controlada,podem encontrar uso nos presentes sistemas de distribuição de fármacos.

Os polímeros de ácidos carboxílicos hidroxialifáticos, ou homo-polímeros ou copolímeros, e os polissacarídeos são de interesse adicional.Os poliésteres de interesse incluem os polímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racêmico, ácido glicólico, policaprolactona, e suas com-binações. Geralmente, por emprego do L-Iactato ou do D-lactato, obtém-seum polímero ou material polimérico que se desgasta lentamente, ao passoque o desgaste é substancialmente aumentado com o racemato de lactato.

Entre os polissacarídeos úteis estão, sem limitação, o alginatode cálcio, e as celuloses funcionalizadas, particularmente os ésteres de car-boximetilcelulose caracterizados por serem insolúveis em água, um pesomolecular de cerca de 5 kDa a 500 kD, por exemplo.

Os outros polímeros de interesse incluem, sem limitação, os po-liésteres, os poliéteres e as suas combinações, os quais são biocompatíveise podem ser biodegradáveis e/ou capazes de biodesgaste.

Algumas características preferidas dos polímeros ou dos materi-ais poliméricos, para uso nos presentes sistemas, podem incluir a biocompa-tibilidade, a compatibilidade com o componente terapêutico, a facilidade deuso do polímero na preparação dos sistemas de distribuição de fármacos dapresente invenção, uma meia-vida no meio fisiológico de pelo menos cercade 6 horas, preferivelmente maior do que cerca de um dia, não aumentandosignificativamente a viscosidade do vítreo, e a insolubilidade em água.

Os materiais poliméricos biodegradáveis que são incluídos paraformar a matriz estão desejavelmente sujeitos à instabilidade enzimática ouhidrolítica. Os polímeros solúveis em água podem ser reticulados com reticu-lações instáveis hidrolíticas ou biodegradáveis, para proporcionar polímerosinsolúveis em água úteis. O grau de estabilidade pode ser amplamente vari-ado, dependendo da escolha do monômero, quer seja empregado um ho-mopolímero, quer seja um copolímero, empregando misturas de polímeros, ese o polímero inclui grupos ácido terminais.

O peso molecular médio relativo da composição polimérica em-pregada nos presentes sistemas também é importante para controlar a bio-degradação do polímero e, portanto, o perfil de liberação prolongado dossistemas de distribuição de fármacos. Diferentes pesos moleculares decomposições poliméricas iguais ou diferentes podem ser incluídos nos sis-temas, para modular o perfil de liberação. Em certos sistemas, o peso mole-cular médio relativo do polímero variará de cerca de 9 a cerca de 64 kD,normalmente de cerca de 10 a cerca de 54 kD, e mais usualmente de cercade 12 a cerca de 45 kD.

Em alguns sistemas de distribuição de fármacos, usam-se copo-límeros de ácido glicólico e ácido láctico, onde a taxa de biodegradação écontrolada pela razão de ácido glicólico para ácido láctico. O copolímeromais rapidamente degradado tem quantidades aproximadamente iguais deácido glicólico e ácido láctico. Os homopolímeros, ou os copolímeros tendorazões diferentemente de igual, são mais resistentes à degradação. A razãode ácido glicólico para ácido láctico também afetará a fragilidade do sistema,onde um sistema ou implante mais flexível for desejável para geometriasmaiores. A % de poli(ácido láctico) no copolímero de poli(ácido láctico) po-li(ácido glicólico) (PLGA) pode ser 0-100%, preferivelmente cerca de 15-85%,mais preferivelmente cerca de 35-65%. Em alguns sistemas, usa-se um co-polímero de PLGA a 50/50.

A matriz de polímero biodegradável dos presentes sistemas po-de compreender uma mistura de dois ou mais polímeros biodegradáveis. Porexemplo, o sistema pode compreender uma mistura de um primeiro polímerobiodegradável e um segundo polímero biodegradável diferente. Um ou maisdos polímeros biodegradáveis podem ter grupos ácido terminais.

A liberação de um fármaco a partir de um polímero capaz dedesgaste é a conseqüência de diversos mecanismos ou combinações demecanismos. Alguns desses mecanismos incluem a dessorção da superfíciedos implantes, a dissolução, a difusão através de canais porosos do políme-ro hidratado e o desgaste. O desgaste pode ser da maior parte ou da super-fície ou uma combinação de ambos. Pode ser entendido que o componentepolimérico dos presentes sistemas está associado com o componente tera-pêutico, de modo que a liberação do componente terapêutico para o olhoseja por um ou mais de difusão, desgaste, dissolução, e osmose. Conformediscutido nesse documento, a matriz de um sistema de distribuição de fár-maco intra-ocular pode liberar o fármaco em uma taxa efetiva para a Iibera-ção continuada de uma quantidade do GD por mais do que uma semanaapós a implantação em um olho. Em certos sistemas, as quantidades tera-pêuticas do GD são liberadas por mais do que cerca de um mês, e mesmopor cerca de doze meses ou mais. Por exemplo, o componente terapêuticopode ser liberado no olho por um período de tempo de cerca de noventa diasa cerca de um ano após o sistema ser colocado no interior de um olho.

A liberação do GD a partir dos sistemas de liberação de fárma-cos compreendendo uma matriz de polímero biodegradável pode incluir umrepente inicial de liberação, seguido por um aumento gradual na quantidadedo GD liberado, ou a liberação pode incluir um retardo inicial na liberação doGD, seguido por um aumento na liberação. Quando o sistema estiver subs-tancial e completamente degradado, a porcentagem do GD que tenha sidoliberado é aproximadamente cem.

Pode ser desejável proporcionar uma taxa relativamente cons-tante de liberação do agente terapêutico a partir do sistema de distribuiçãode fármaco, durante a vida do sistema. Por exemplo, pode ser desejável pa-ra o GD ser liberado em quantidades de cerca de 0,01 μg a cerca de 2 μgpor dia pela vida do sistema. Entretanto, a taxa de liberação pode alterarpara aumentar ou diminuir, dependendo da formulação da matriz de políme-ro biodegradável. Além disso, o perfil de liberação do GD pode incluir umaou mais porções lineares e/ou uma ou mais porções não lineares. De prefe-rência a taxa de liberação é maior do que zero, assim que o sistema tivercomeçado a degradar ou desgastar.

Os sistemas de distribuição de fármacos podem ser monolíticos,tais como os implantes intra-oculares, isto é, tendo o agente ou os agentesativos homogeneamente distribuídos através da matriz polimérica, ou en-capsulados, onde um reservatório do agente ativo é encapsulado pela matrizpolimérica. Devido à facilidade de fabricação, os implantes monolíticos sãonormalmente preferidos sobre as formas encapsuladas. Entretanto, o maiorcontrole proporcionado pelo implante do tipo reservatório, encapsulado, po-de ser de benefício em algumas circunstâncias, onde o nível terapêutico doGD incidir em uma janela estreita. Além disso, o componente terapêutico,incluindo o(s) agente(s) terapêutico(s) descrito(s) nesse documento, podeser distribuído em um padrão não homogêneo na matriz. Por exemplo, o sis-tema de distribuição de fármaco pode incluir uma porção que tenha umaconcentração maior do GD em relação a uma segunda porção do sistema.

Os implantes poliméricos descritos aqui podem ter um tamanhode entre cerca de 5 μιτι e cerca de 2 mm, ou entre cerca de 10 μηι e cercade 1 mm para a administração com uma agulha, maior do que 1 mm, oumaior do que 2 mm, tal como 3 mm ou até 10 mm, para a administração porimplante cirúrgico. A câmara vítrea em seres humanos é capaz de acomodarimplantes relativamente grandes de geometrias variadas, tendo comprimen-tos de, por exemplo, 1 a 10 mm. O implante pode ser um precipitado cilíndri-co (por exemplo, um bastão) com dimensões de cerca de 2 mm χ 0,75 mmde diâmetro. Ou o implante pode ser um precipitado cilíndrico com um com-primento de cerca de 7 mm a cerca de 10 mm, e um diâmetro de cerca de0,75 mm a cerca de 1,5 mm.

Os implantes podem também ser pelo menos algo flexíveis, demodo a facilitar tanto a inserção do implante no olho, tal como no vítreo,quanto a acomodação do implante. O peso total do implante é normalmentecerca de 250-5000 μg, mais preferivelmente cerca de 500-1000 μg. Por e-xemplo, um implante pode ser cerca de 500 μg) ou cerca de 1000 μg. Entre-tanto, implantes maiores podem também ser formados e adicionalmenteprocessados antes da administração a um olho. Além disso, implantes maio-res podem ser desejáveis onde quantidades relativamente maiores do GDforem proporcionadas no implante. Para os indivíduos não humanos, as di-mensões e o peso total do(s) implante(s) podem ser maiores ou menores,dependendo do tipo de indivíduo. Por exemplo, os seres humanos têm umvolume vítreo de aproximadamente 3,8 ml, comparado com aproximadamen-te 30 ml para os cavalos, e aproximadamente 60-100 ml para os elefantes.Um implante dimensionado para uso em um ser humano pode ser aumenta-do ou reduzido adequadamente para os outros animais, por exemplo, cercade 8 vezes maior para um implante para um cavalo, ou cerca de, por exem-plo, 26 vezes maior para um implante para um elefante.

Os sistemas de distribuição de fármacos podem ser preparadosonde o centro puder ser de um material e a superfície puder ter uma ou maiscamadas de uma composição igual ou uma diferente, onde as camadaspossam ser reticuladas, ou de um peso molecular diferente, densidade ouporosidade diferente, ou similar. Por exemplo, onde for desejável liberar ra-pidamente um bolo inicial de GD1 o centro pode ser um polilactato revestidocom um copolímero de polilactato-poliglicolato, de modo a aumentar a taxade degradação inicial. Alternativamente, o centro pode ser o poli(álcool viníli-co) revestido com polilactato, de modo que, com a degradação do exteriorde polilactato, o centro dissolvide-se-ia e seria rapidamente depurado doolho.

Os sistemas de distribuição de fármacos podem ser de qualquergeometria, incluindo as fibras, as folhas, os filmes, as microesferas, as esfe-ras, os discos circulares, as placas e similares. O limite superior para o ta-manho do sistema será determinado por fatores tais como a tolerância pelosistema, as limitações de tamanho na inserção, a facilidade de manuseio,etc. Onde forem empregadas folhas ou filmes, as folhas ou os filmes estarãona faixa de pelo menos cerca de 0,5 mm χ 0,5 mm, normalmente cerca de 3-10 mm χ 5-10 mm, com uma espessura de cerca de 0,1-1,0 mm para a faci-lidade de manuseio. Onde forem empregadas fibras, o diâmetro da fibra ge-ralmente estará na faixa de cerca de 0,05 a 3 mm e o comprimento da fibrageralmente estará na faixa de cerca de 0,5-10 mm. As esferas podem estarna faixa de cerca de 0,5 μιτι a 4 mm de diâmetro, com volumes comparáveispara as outras partículas moldadas.

O tamanho e a forma do sistema podem também ser usadospara controlar a taxa de liberação, o período de tratamento, e a concentra-ção de fármaco no local de implantação. Por exemplo, os implantes maioresdistribuirão uma dose proporcionalmente maior, porém, dependendo da ra-zão de superfície para massa, podem ter uma taxa de liberação mais lenta.O tamanho e a geometria particulares do sistema são escolhidos para ade-quarem-se ao local de implantação.

As proporções de agente terapêutico contendo GD, polímero, equaisquer outros modificadores podem ser determinadas empiricamente porformulação de diversos implantes, por exemplo, com proporções variadas detais ingredientes. Um método aprovado pela USP para o teste de dissoluçãoou liberação pode ser usado para medir a taxa de liberação (USP 23; NF 18(1995) págs. 1790-1798). Por exemplo, usando o método de penetração infi-nita, uma amostra pesada do implante é adicionada a um volume medido deuma solução contendo 0,9% de NaCI em água, onde o volume de soluçãoserá tal que a concentração de fármaco seja, após liberação, menor do que5% de saturação. A mistura é mantida a 37°C e agitada lentamente paramanter os implantes em suspensão. O aspecto do fármaco dissolvido comouma função do tempo pode ser seguido por diversos métodos conhecidos natécnica, tais como por espectrofotometria, HPLC, espectroscopia de massa,etc., até a absorbância tornar-se constante ou até mais do que 90% do fár-maco tiver sido liberado.

Além do componente terapêutico contendo GD, e similar àscomposições descritas nesse documento, os sistemas de distribuição defármacos poliméricos descritos aqui podem incluir um componente de exci-piente. O componente de excipiente pode ser entendido incluir agentes solu-bilizantes, agentes indutores de viscosidade, agentes de tampão, agentes detonicidade, agentes conservantes, e similares.

Adicionalmente, os moduladores de liberação, tais como aquelesdescritos na Patente U. S. N- 5.869.079, podem ser incluídos nos sistemasde distribuição de fármacos. A quantidade de modulador de liberação em-pregado será dependente do perfil de liberação desejado, da atividade domodulador, e do perfil de liberação do agente terapêutico na ausência demodulador. Os eletrólitos, tais como o cloreto de sódio e o cloreto de potás-sio, podem também ser incluídos nos sistemas. Onde o agente ou o intensi-ficador de tamponamento for hidrofílico, ele pode também atuar como umacelerador de liberação. Os aditivos hidrofílicos atuam para aumentar as ta-xas de liberação através de dissolução mais rápida do material que circundaas partículas de fármaco, o que aumenta a área de superfície do fármacoexposto, desse modo aumentando a taxa de biodesgaste do fármaco. Simi-larmente, um agente ou intensificador de tamponamento hidrofóbico dissol-ve-se mais lentamente, tornando lenta a exposição de partículas de fárma-cos, e desse modo tornando lenta a taxa de biodesgaste do fármaco.Divide as técnicas podem ser empregadas para produzir taissistemas de distribuição de fármacos. As técnicas úteis incluem, porém nãoestão necessariamente limitadas aos, métodos de evaporação de solvente,métodos de separação de fases, métodos interfaciais, métodos de molda-gem, métodos de moldagem por injeção, métodos de extrusão, métodos deco-extrusão, método de prensagem de carver, métodos de corte de matriz,compressão a quente, suas combinações e similares.

Os métodos específicos são discutidos na Patente U.S. Ne4.997.652. Os métodos de extrusão podem ser usados para evitar a neces-sidade por solventes na fabricação. Quando utilizando os métodos de extru-são, o polímero e o fármaco são escolhidos de modo a serem estáveis nastemperaturas requeridas para a fabricação, normalmente pelo menos cercade 85 graus Celsius. Os métodos de extrusão utilizam temperaturas de cercade 25 graus C a cerca de 150 graus C, mais preferivelmente cerca de 65graus C a cerca de 130 graus C. Um implante pode ser produzido levando atemperatura para cerca de 60 graus C a cerca de 150 graus C para a mistu-ra de fármaco/polímero, tal como cerca de 130 graus C, por um período detempo de cerca de 0 a 1 hora, 0 a 30 minutos, ou 5-15 minutos. Por exemplo,um período de tempo pode ser cerca de 10 minutos, preferivelmente cercade 0 a 5 min. Os implantes são então extrudados em uma temperatura decerca de 60 graus C a cerca de 130 graus C, tal como cerca de 75 graus C.

Além disso, o implante pode ser co-extrudado de modo que umrevestimento seja formado sobre uma região de núcleo durante a fabricaçãodo implante.

Os métodos de compressão podem ser usados para preparar ossistemas de distribuição de fármacos, e tipicamente produzem elementoscom taxas mais rápidas de liberação do que os métodos de extrusão. Osmétodos de compressão podem usar pressões de cerca de 344,74-1.034,21kPa (50-150 psi), mais preferivelmente cerca de 482,63-551,58 kPa (70-80psi), ainda mais preferivelmente cerca de 524,00 kPa (76 psi), e usar tempe-raturas de cerca de 0 graus C a cerca de 115 graus C, mais preferivelmentecerca de 25 graus C.Em certas modalidades da presente invenção, um método deproduzir um sistema de distribuição de fármaco intra-ocular, de liberaçãocontinuada, compreende combinar um GD e um material polimérico paraformar um sistema de distribuição de fármaco, adequado para a colocaçãoem um olho de um indivíduo. O sistema de distribuição de fármaco resultan-te é efetivo na liberação do GD no olho por períodos prolongados de tempo.O método pode compreender uma etapa de extrudar uma mistura particula-da do GD e do material polimérico, para formar uma composição extrudada;tal como um filamento, folha, e similar.

Quando forem desejadas partículas poliméricas, o método podecompreender moldar a composição extrudada em um grupo de partículaspoliméricas ou um grupo de implantes, conforme descrito nesse documento.Tais métodos podem incluir uma ou mais etapas de cortar a composição ex-trudada, moer a composição extrudada, e similar.

Conforme discutido nesse documento, o material polimérico po-de compreender um polímero biodegradável, um polímero não biodegradá-vel, ou uma combinação desses. Os exemplos de polímeros incluem cadaum e todos os polímeros e agentes identificados acima.

As modalidades da presente invenção também se referem àscomposições que compreendem os presentes sistemas de distribuição defármacos. Por exemplo, e em uma modalidade, uma composição pode com-preender o presente sistema de distribuição de fármaco e um componentede veículo oftalmicamente aceitável. Tal componente de veículo pode seruma composição aquosa, por exemplo, solução salina ou um líquido tampo-nado com fosfato.

Uma outra modalidade refere-se a um método de produzir ummaterial oftalmicamente terapêutico, o qual compreende um GD. Em um as-pecto amplo, o método compreende as etapas de selecionar um GD e com-binar o GD selecionado com um componente de veículo líquido ou um com-ponente polimérico, para formar um material adequado para a administraçãoa um olho. Ou estabelecido de modo diferente, um método de produzir ospresentes materiais pode compreender uma etapa de selecionar os GDstendo uma baixa razão de concentração de humor aquoso/humor vítreo elonga meia-vida intravítrea.

O método pode adicionalmente compreender uma ou mais dasseguintes etapas, as quais tipicamente serão usadas para selecionar o GD:administrar um GD a um olho de um paciente e determinar a concentraçãodo GD em pelo menos um do humor vítreo e humor aquoso como uma fun-ção do tempo; e administrar um GD a um olho de um paciente e determinarpelo menos uma da meia-vida vítrea e depuração do GD da câmara posteri-or do olho.

O material formado no método pode ser uma composição con-tendo líquido, um implante polimérico biodegradável, um implante polimériconão biodegradável, micropartículas poliméricas, ou suas combinações. Con-forme discutido nesse documento, o material pode estar na forma de implan-tes sólidos, implantes semi-sólidos, e implantes viscoelásticos. Em certasmodalidades, o GD é combinado com um componente polimérico para for-mar uma mistura, e o método adicionalmente compreende extrudar a mistura.

As modalidades adicionais da presente invenção relacionam-seaos métodos de aperfeiçoar ou manter a visão de um olho de um paciente.Em geral, os métodos compreendem uma etapa de administrar o presentematerial oftalmicamente terapêutico a um olho de um indivíduo necessitadodisso. A administração, tal como a administração intravítrea ou periocular (oumenos preferivelmente, tópica), dos presentes materiais pode ser efetiva notratamento de condições oculares posteriores, sem afetar significativamentea câmara anterior. Os presentes materiais podem ser particularmente úteisno tratamento de inflamação e edema da retina. A administração dos pre-sentes materiais é efetiva na distribuição do GD para uma ou mais estruturasposteriores do olho, incluindo o trato uveai, o vítreo, a retina, a coróide, oepitélio pigmentado retinal.

Quando um aparelho de seringa for usado para administrar ospresentes materiais, o dispositivo pode incluir uma agulha apropriadamentedimensionada, por exemplo, uma agulha de escala 27 ou uma agulha deescala 30. Tal dispositivo pode ser efetivamente usado para injetar os mate-riais no segmento posterior ou em uma região periocular de um olho de umser humano ou animal. As agulhas podem ser suficientemente pequenaspara proporcionar uma abertura que se autovede após a remoção da agulha.

Os presentes métodos podem compreender uma única injeçãono segmento posterior de um olho ou podem envolver injeções repetidas,por exemplo, durante períodos de tempo variando de cerca de uma semanaou cerca de 1 mês ou cerca de 3 meses a cerca de 6 meses ou cerca de 1ano ou mais.

Os presentes materiais são preferivelmente administrados aospacientes em uma forma estéril. Por exemplo, os presentes materiais podemestar estéreis quando armazenados. Qualquer método adequado rotineiro deesterilização pode ser empregado para esterilizar os materiais. Por exemplo,os presentes materiais podem ser esterilizados usando radiação. De prefe-rência, o método de ,esterilização não reduz a atividade ou a atividade bioló-gica ou terapêutica dos agentes terapêuticos dos presentes sistemas.

Os materiais podem ser esterilizados por irradiação gama. Comoum exemplo, os sistemas de distribuição de fármacos podem ser esteriliza-dos por 2,5 a 4,0 mrad de irradiação gama. Os sistemas de distribuição defármacos podem ser esterilizados no fim, em seu sistema de acondiciona-mento primário final, que inclui um dispositivo de administração, por exemplo,o aplicador de seringa. Alternativamente, os sistemas de distribuição de fár-macos podem ser esterilizados sozinhos e então acondicionados asseptica-mente em um sistema de aplicador. Nesse caso, o sistema de aplicador po-de ser esterilizado por irradiação gama, oxido de etileno (ETO), calor ou ou-tros meios. Os sistemas de distribuição de fármacos podem ser esterilizadospor irradiação gama em baixas temperaturas, para melhorar a estabilidade,ou cobertos com argônio, nitrogênio ou outro meio para remover o oxigênio.A irradiação beta ou o feixe de elétrons pode também ser usado para esteri-lizar os implantes, assim como a irradiação UV. A dose de irradiação a partirde qualquer fonte pode ser diminuída, dependendo da biocarga dos siste-mas de distribuição de fármacos, de modo tal que ela possa ser muito menordo que 2,5 a 4,0 mrad. Os sistemas de distribuição de fármacos podem sermanufaturados sob condições assépticas a partir de componentes de partidaestéreis. Os componentes de partida podem ser esterilizados por calor, irra-diação (gama, beta, UV), ETO ou filtração estéril. Os polímeros semi-sólidosou as soluções de polímeros podem ser esterilizadas antes da fabricação dosistema de distribuição de fármaco e da incorporação do GD por filtraçãoestéril de calor. Os polímeros esterilizados podem então ser usados paraproduzir assepticamente os sistemas de distribuição de fármacos estéreis.

Em um outro aspecto da invenção, proporcionam-se kits paratratar uma condição ocular do olho, compreendendo: a) um recipiente, talcomo uma seringa ou outro aplicador, compreendendo um GD como descritonesse documento; e b) instruções para uso. As instruções podem incluir asetapas de como manusear o material, como inserir o material em uma regiãoocular, e o que se esperar da utilização do material. O recipiente pode conteruma única dose do GD.

EXEMPLOS

Exemplo 1:

O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) recombinantefoi obtido de um fornecedor (R&D Systems). As coelhas Dutch Belt foramanestesiadas com inalação de isoflurano e cloridrato de proparacaína a 0,5%tópico, e a injeção intravítrea de um olho com 500 ng de VEGF em soluçãosalina tamponada com fosfato (PBS) estéril, contendo 0,1% de soro albumi-na bovino, foi efetuada usando uma agulha de escala 28 de 1,27 cm (1/2polegada). O outro olho recebeu o mesmo volume do veículo, sem o VEGF.

O grau de ruptura de BRB e BAB induzida por VEGF da barreirahematorretiniana e da barreira hematoaquosa foi medido por fluorofotometriaocular de varredura (Fluorotron Master, Ocumetrics Inc.); em diversos tem-pos após a injeção intravítrea. Nesse modeio, uma marca fluorescente éadministrada intravenosamente, seguindo por determinação da quantidadede fluoresceína nos segmentos anterior e posterior e uma indicação de dis-persão iridial e retinal, respectivamente.

Sob condições normais, a barreira hematorretiniana e hematoa-quosa impede que os solutos no sangue se infiltrem no vítreo (e, até umaproporção algo menor, porém muito significativa, no aquoso). Em contraste,na presença de doença retinal, tal como a degeneração macular, a retinopa-tia, o edema macular, a neovascularização retinal etc., há uma dispersão dosangue para o tecido retinal, e o traçador fluorescente estará visível no vítreoe no aquoso do olho. A injeção de VEGF copia essa condição patológica.

A figura 2 mostra traços representativos da dispersão de fluores-ceína (unidades arbitrárias de fluorescência) a partir da retina e da íris dacoelha, de um único olho, dois dias (48 horas) após a injeção intravítrea deVEGF. A fluoresceína sódica em 1 ml de solução salina foi injetada via aveia marginal da orelha, em uma concentração de 50 mg/kg, e os níveis ocu-lares de fluoresceína na câmara vitreorretiniana e na câmara anterior foramdeterminados 50 minutos posteriormente.

Comparado aos olhos normais não tratados das coelhas, oVEGF causou um aumento de aproximadamente 18 vezes na fluoresceínacontida no vítreo, e um aumento de aproximadamente 6 vezes na fluoresce-ína contida no aquoso, o que reflete a ruptura na barreira hematorretiniana(BRB) que causa a dispersão retinal, e na barreira hematoaquosa (BAB)com dispersão da íris, respectivamente.

Ambas essas respostas foram completamente bloqueadas peloscorticosteróides dexametasona, triancinolona e beclometasona, quando es-ses corticosteróides foram administrados de modo sistêmico ou intravítreo.Vide infra e Edelman e outros, EXP. EYE RES. 80:249-258 (2005), incorpo-rado por referência nesse documento. Assim, quando, após tratamento como esteróide, ambas as câmaras anterior e posterior estiverem sem a disper-são de fluoresceína após a provocação com VEGF, isso indica que o este-róide é capaz de infiltrar-se em ambas as câmaras efetivamente.

Cinco corticosteróides (dexametasona, triancinolona, propionatode fluticasona, dipropionato de beclometasona e beclometasona) foram ad-quiridos da Sigma-Aldrich Co. e avaliados nesse sistema de modelo. Emcombinação, esses compostos definem uma faixa de solubilidades de quasetrês unidades Iog (1000 vezes) a partir do mais solúvel em água até o menossolúvel em água, e uma faixa de coeficientes de lipofilicidade, Iog P, de 1,95a 4,4.

Dez miligramas de cada composto são adicionados a 1 ml desolução salina tamponada com fosfato estéril (PBS; ph 7,4). No dia O, 100 mlde uma suspensão a 10 mg/ml de cada esteróide são injetados no vítreo doolho de uma coelha. O veículo de PBS é injetado no outro olho. O VEGF éentão injetado em um tempo predeterminado (um mês) após isso, e a ruptu-ra de BRB e BAB foi medida por fluorofotometria ocular de varredura, 48 hmais tarde, como descrito em Edelman e outros, EXP. EYE RES. 80:249-258 (2005), pelo presente incorporado por referência nesse documento emsua totalidade.

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Conforme pode ser visto, dos compostos testados, a dexameta-sona (DEX) teve a mais alta solubilidade em água (100 mg/ml) e a menorlipofilicidade (log P = 1,95) dos cinco compostos testados. Após injeção in-travítrea de 1 mg de dexametasona cristalina suspensa em 100 μΐ_ de PBS,a dexametasona inibiu completamente a dispersão induzida pelo VEGF dafluoresceína intravenosa tanto no segmento posterior quanto no segmentoanterior, indicando que a dexametasona administrada de modo intravítreoestá presente em ambos os segmentos posterior e anterior para inibir a rup-tura de BRB e BAB, respectivamente (figura 3). Visto que a BAB é, normal-mente, relativamente permeável comparada à BRB (vide a Fig. 1), há algu-ma fluorescência residual observada na câmara anterior dos olhos das coe-lhas tratados com dexametasona.

Esse resultado indicou que a dexametasona administrada deforma intravítrea prontamente difunde-se a partir do depósito de cristal, den-tro do vítreo, em ambas as direções: na direção posterior para a vasculaturaretinal e na direção anterior para a íris. Essas características resultam emníveis farmacologicamente ativos dentro de ambos os tecidos.

Similar ao resultado com a dexametasona, 1 mg de triancinolonaacetonida contido em 100 μΙ_ de uma suspensão aquosa e injetado no vítreotambém inibiu completamente a ruptura de BRB e BAB estimulada peloVEGF (figura 4).

Como um exemplo final do efeito dos glicocorticóides não substi-tuídos, 100 μl de uma suspensão a 10 mg/ml de beclometasona aquosa fo-ram injetados no vítreo do olho de uma coelha, seguidos por VEGF, confor-me descrito acima. Como com a dexametasona e a triancinolona, a beclo-metasona inibiu a ruptura induzida por VEGF da BRB e da BAB (figura 5).

Em contraste, a injeção intravítrea do olho da coelha com 100 μΙde uma suspensão a 10 mg/ml de propionato de fluticasona (solubilidade emágua de 0,14 mg/ml; Iog P = 4,2), seguida por administração intravítrea deVEGF, completamente bloqueou a ruptura da BRB, porém não teve nenhumefeito sobre a ruptura da BAB (figura 6). Esse resultado indica que o fármacocolocado de modo intravítreo é capaz de difundir-se em concentrações tera-peuticamente efetivas a partir do vítreo posteriormente até a retina, porém éincapaz de difundir-se da câmara posterior até a câmara anterior em tal con-centração.

Similarmente, um outro composto moderadamente solúvel emágua, o 17,21-dipropionato de beclometasona (0,13 mg/ml; Iog P = 4,4), pa-rece bloquear completamente a ruptura da BRB induzida por VEGF, porémnão tem nenhum efeito sobre a ruptura da BAB (figura 7). Além disso, 100 μΙde 17,21-dipropionato de beclometasona intravítrea, a 10 mg/ml, inibiramcompletamente as respostas mediadas peio VEGF por mais do que 3 meses.

Esses resultados indicam que os GDs que possuem uma oumais substituições hidrofóbicas em Ci7 e/ou C21 (nesse caso, um grupo fun-cional de monoéster de acila, tal como o propionato) têm solubilidade emágua reduzida, Iipofilicidade aumentada, e são farmacóforos superiores paraa distribuição intravítrea para tratar doenças oculares que envolvam ampla-mente ou somente o segmento posterior ou tenham pouco ou nenhum com-ponente da câmara anterior. A administração intravítrea desses compostos,portanto, mostra pouco, reduzido, ou nenhum efeito colateral do segmentoanterior, tal como cataratas, alta IOP, e glaucoma induzido por esteróide. Osexemplos específicos desses compostos incluem o 17-acetato de dexameta-sona, o 17, 21-acetato de dexametasona, o 21-acetato de dexametasona, o17-butirato de clobetasona, o 17, 21-dipropionato de beclometasona, o 17-propionato de fluticasona, o 17-propionato de clobetasol, o 17, 21-dipropionato de betametasona, o 17,21-dipropionato de alclometasona, o17,21-dipropionato de dexametasona, o 17-propionato de dexametasona, o17-propionato de halobetasol, o 17-valerato de betametasona. Esses com-postos serão um aperfeiçoamento significativo, comparados às terapias exis-tentes, no tratamento de doenças do olho posterior, incluindo, sem limitação,a ARMD seca e úmida, o edema macular diabético, a retinopatia diabéticaproliferativa, a uveíte, e os tumores oculares.

Exemplo 2: Implante do GD

Os sistemas de distribuição de fármacos biodegradáveis podemser preparados por combinação de um GD com uma composição de políme-ro biodegradável, em um gral de aço inoxidável. A combinação é misturadavia um agitador Turbula, ajustado a 96 RPM, por 15 minutos. A combinaçãode pós é raspada da parede do gral e então misturada novamente por uns15 minutos adicionais. A combinação de pós misturada é aquecida até umestado semifundido, na temperatura especificada, por um total de 30 minutos,formando uma fusão de polímero/fármaco.

Os bastões são formados por peletização do polímero/fármacofundido usando uma tubulação de politetrafIuoretileno (PTFE) de escala 9,carregando o precipitado para o barrii e extrudando o material, na temperatu-ra de extrusão de núcleo especificada, em filamentos. Os filamentos são en-tão cortados em implantes ou sistemas de distribuição de fármacos com ta-manhos de aproximadamente 1 mg. Os bastões têm dimensões de cerca de2 mm de comprimento χ 0,72 mm de diâmetro. Os implantes de bastões pe-sam entre cerca de 900 μg e 1100 μg.As discos são formadas por achatamento da fusão de polímerocom uma prensa Carver, em uma temperatura especificada, e corte do mate-rial achatado em discos, cada uma pesando cerca de 1 mg. As discos têmum diâmetro de cerca de 2,5 mm e uma espessura de cerca de 0,13 mm. Osimplantes de discos pesam entre cerca de 900 μ9 e 1100 μg.

O teste da liberação in vitro pode ser efetuado sobre cada lotede implante (bastão ou disco). Cada implante pode ser colocado em umfrasco pequeno com tampa de rosca de 24 mL, com 10 mL de solução Sali-na Tamponada com Fosfato, a 37°C, e as alíquotas de 1mL são removidase substituídas por um volume igual de meio novo nos dias 1, 4, 7, 14, 28, ede duas em duas semanas após isso.

Os ensaios com os fármacos podem ser efetuados por HPLC,que consiste em um Módulo de Separação 2690 (ou 2696) da Waters, e umDetector de Arranjo de Fotodiodos 2996 da Waters. Uma coluna Ultrasphere,C-18 (2), 5 μηι, 4,6 χ 150 mm, aquecida a 30QC, pode ser usada para a se-paração e o detector pode ser ajustado a 264 nm. A fase móvel pode seruma fase móvel tamponada com MeOH (10:9), com uma vazão de 1 mL/mine um tempo de corrida total de 12 min por amostra. A fase móvel tamponadapode compreender sal sódico de Ácido 1-Heptano Sulfônico a 13 mM - ácidoacético glacial - trietilamina - Metanol (68:0,75:0,25:31). As taxas de libera-ção podem ser determinadas calculando a quantidade de fármaco que estásendo liberado em um dado volume de meio com o tempo, em μg/dia.

Os polímeros escolhidos para os implantes podem ser obtidosda Boehringer Ingelheim ou Purac America, por exemplo. Os exemplos depolímeros incluem: RG502, RG752, R202H, R203 e R206, e Purac PDLG(50/50). O RG502 é o poli(D.L-lactídeo-co-glicolídeo) (50:50), o RG752 é opoii(D,L-iactídeo-co-glicoÍídeo) (75:25), o R202H é o poli(D, L-lactídeo) a100% com grupo de extremidade ácido ou grupos ácidos terminais, o R203 eo R206 são ambos poli(D, L-lactídeo) a 100%. O Purac PDLG (50/50) é opoli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo) (50:50). As viscosidades inerentes de RG502,RG752, R202H, R203, R206, e Purac PDLG são 0,2, 0,2, 0,2, 0,3, 1,0, e 0,2dUg, respectivamente. Os pesos moleculares medidos de RG502, RG752,R202H, R203, R206, e Purac PDLG são 11700, 11200, 6500, 14000, 63300,e 9700 dáltons, respectivamente.

Exemplo 3: Fabricação do implante de GD por Extrusão Dupla

Os métodos de extrusão dupla podem também ser usados paraa fabricação dos implantes de GD. Tais implantes podem ser feitos como aseguir, e como descrito no Pedido de patente U.S. número de série10/918597, pelo presente incorporado por referência nesse documento.

Trinta gramas de RG502 foram moídos usando o Moinho a Jato(um alimentador vibratório) em pressões de moagem de 413,69 kPa (60 psi),551,58 kPa (80 psi) e 551,58 kPa (80 psi) para o bocal impulsor, o bocal demoagem, e o bocal de moagem, respectivamente. A seguir, 60 gramas deRG502H foram moídos usando o Moinho a Jato em uma pressão de moa-gem de 137,90 kPa (20 psi), 275,79 kPa (40 psi) e 275,79 kPa (40 psi) parao bocal impulsor, o bocal de moagem, e o bocal de moagem, respectivamen-te. O tamanho médio da partícula tanto de RG502 quanto de RG502H é me-dido usando um Analisador de Tamanho de Partícula TSI 3225 AerosizerDSP. Ambos os polímeros moídos têm um tamanho médio de partícula denão mais do que 20 um.

(b) Combinação de GD e PLGA

48 gramas de diproprionato de beclametasona ("DP"), 24 gra-mas de RG502H moído e 8 gramas de RG502 moído são combinados usan-do o Agitador Turbula ajustado a 96 RPM, por 60 minutos. Para a primeiraextrusão, todos os 80 gramas da mistura combinada de DP/RG502H/RG502são adicionados ao depósito alimentador de uma Extrusora de Parafuso Du-pio Haake. A extrusora Haake é então ativada e os seguintes parâmetrossão ajustados:

Temperatura do Barrii: 105 graus C.

Temperatura do Bocal: 102 graus C.

Velocidade do Parafuso: 120 RPM

Ajuste da Taxa de Alimentação: 250

Temperatura da Placa-Guia: 50 - 55 graus C.

Banho de água circulante: 10 graus C.O filamento extrudado é coletado. O primeiro filamento começa aextrudar aproximadamente 15-25 minutos após a adição da combinação depós. Os filamentos extrudados nos primeiros cinco minutos, nestes ajustes,são descartados. Os filamentos restantes são coletados até o esgotamentodos extrudados; isso normalmente leva de 3 a 5 horas.

Os filamentos resultantes são peletizados usando o AgitadorTurbula e uma bola de aço inoxidável de 19 mm, ajustados a 96 RPM, por 5minutos.

Na segunda extrusão, todos os precipitados da última etapa sãoadicionados ao mesmo depósito alimentador e a extrusora Haake ativada.

A extrusora é ajustada como a seguir:

Temperatura do Barril: 107°C.Temperatura do Bocal: 90°C.Velocidade do Parafuso: 100 RPMTemperatura da Placa-Guia: 60-65°C.Banho de água de circulação: 10°C.

Todos os filamentos extrudados são coletados até o esgotamen-to dos extrudados. Isso normalmente leva cerca de 3 horas. Os filamentosem massa são cortados até um comprimento apropriado para dar as concen-trações de dosagens desejadas, por exemplo, 350 μg e 700 μg. Os implan-tes uma única vez e duplamente extrudados têm as características mostra-das pelas Tabelas 1 e 2 a seguir, respectivamente.

Tabela 1: Controles No Processo para a Primeira Extrusão

<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>

(1) Porcentagem de peso-alvo

Tabela 2: Controles No Processo para a segunda extrusão

<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>

Exemplo 4: Tratamento do edema macular com um implante de GD

Um homem de 58 anos de idade, diagnosticado com edema ma-cular cístico, foi tratado por administração de um sistema de distribuição defármaco biodegradável administrado a cada olho do paciente. Um implanteintravítreo de 2 mg contendo cerca de 1000 μg de PLGA e cerca de 1000 μgde diproprionato de beclometasona é colocado em seu olho esquerdo, emuma posição que não interfere com a visão do homem. Um implante similaré administrado de modo subconjuntival ao olho direito do paciente. Uma re-dução mais rápida na espessura retinal no olho direito parece ser devida àposição do implante e à atividade do esteróide. Após cerca de 3 meses dacirurgia, a retina do homem parece normal, e a degeneração do nervo ópticoparece estar reduzida. Nenhum aumento na pressão intra-ocular é visto umasemana após a administração.

Exemplo 5: Tratamento de ARMD com uma composição de GD

Uma mulher de 62 anos de idade, com degeneração macularrelacionada à idade, úmida, é tratado com uma injeção intravítrea de 100 μΙde uma solução de ácido hialurônico contendo cerca de 1000 μ9 de cristaisde propionato de fluticasona em suspensão. Dentro de um mês após a ad-ministração, o paciente exibe uma redução aceitável na taxa de neovascula-rização e inflamação relacionada. O paciente relata uma melhora global naqualidade de vida.

Todas as referências, artigos, publicações e patentes e pedidosde patentes citados nesse documento são incorporados por referência emsuas totalidades.

Embora essa invenção tenha sido descrita com relação a diver-sos exemplos e modalidades específicas, é para ser entendido que a inven-ção não está limitada aos mesmos e que ela pode ser praticada de modovariado dentro do escopo das reivindicações que se seguem.

Claims (36)

1. Composição oftálmica compreendendo:uma quantidade terapeuticamente de um Derivado de Glicocorti-cóide (GD) tendo uma estrutura efetiva para impedir a difusão de uma quan-tidade biologicamente significativa do GD para a câmara anterior, quando oGD for administrado à câmara posterior do olho.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDtem uma lipofilicidade maior do que 2,53.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDtem uma Iipofilicidade maior do que cerca de 3,5.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDtem uma lipofilicidade maior do que cerca de 4,0.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDtem uma lipofilicidade maior do que cerca de 4,2.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDtem uma solubilidade aquosa menor do que 10 mg/ml.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDtem uma solubilidade aquosa menor do que cerca de 5 mg/ml.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDtem uma solubilidade aquosa menor do que cerca de 2 mg/ml.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDtem uma solubilidade aquosa menor do que cerca de 1 mg/ml.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDtem uma solubilidade aquosa menor do que cerca de 0,5 mg/ml.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDtem uma solubilidade aquosa menor do que cerca de 0,2 mg/ml.

12. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDtem uma solubilidade aquosa menor do que cerca de 0,14 mg/ml.

13. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDcompreende um grupo acila ligado ao Ci7 via uma ligação de éster.

14. Composição de acordo com a reivindicação 13 onde o ditogrupo acila é selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo acetila,butirila, valerila, propionila, furoíla, e benzoíla.

15. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDcompreende um grupo acila ligado ao C2i via uma ligação de éster.

16. Composição de acordo com a reivindicação 15 onde o ditogrupo acila é selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo acetila,butirila, valerila, propionila, furoíla, e benzoíla.

17. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o dito GDcompreende um grupo acila ligado tanto ao Ci7 quanto ao C2i via uma liga-ção de éster.

18. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde a ditacomposição é adequada para a administração a um paciente por pelo menosuma de administração intravítrea e administração periocular.

19. Composição de acordo com a reivindicação 18, adicional-mente compreendendo um componente polimérico, a dita composição es-tando em uma forma adequada para a administração a um paciente por pelomenos uma de administração intravítrea e administração periocular.

20. Composição de acordo com a reivindicação 19 onde o ditocomponente polimérico compreende um componente indutor de viscosidade.

21. Composição de acordo com a reivindicação 20 onde o ditocomponente polimérico compreende o ácido hialurônico.

22. Composição de acordo com a reivindicação 1 onde o ditocomponente terapêutico contém partículas compreendendo um GD na formasólida.

23. Composição de acordo com a reivindicação 20 onde o ditocomponente terapêutico contém partículas compreendendo um GD na formasólida.

24. Composição de acordo com a reivindicação 19 onde o ditocomponente polimérico está compreendido em um implante contendo ocomponente terapêutico.

25. Composição de acordo com a reivindicação 24 onde o ditocomponente polimérico compreende um polímero biodegradável.

26. Composição de acordo com a reivindicação 25 onde o ditocomponente polimérico é selecionado a partir do grupo que consiste em po-límero de poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), poli-ácido láctico (PLA), poli-ácido glicólico (PGA), poliésteres, poli (orto éster), poli(fosfazina), poli (ésterde fosfato), policaprolactonas, gelatina, e colágeno, e seus derivados e com-binações.

27. Método de tratar uma condição do segmento posterior doolho de um mamífero selecionada a partir do grupo que consiste em edemamacular, degeneração macular seca e úmida, neovascularização coróide,retinopatia diabética, neurorretinopatia macular aguda, coriorretinopatia se-rosa central, edema macular cistóide, e edema macular diabético, uveíte,retinite, coroidite, epiteliopatia pigmentar placóide multifocal aguda, doençade Behcet, retinocoroidopatia do chumbo de caça, sífilis, lyme, tuberculose,toxoplasmose, uveíte intermediária (pars planitis), coroidite multifocal, sín-drome do ponto branco passageiro múltiplo (mewds), sarcoidose ocular, es-clerite posterior, coroidite serpiginosa, síndrome da fibrose e uveíte sub-retinal, síndrome de Vogt-Koyanagi e Harada; doença oclusiva arterial retinal,uveíte anterior, oclusão da veia retinal, oclusão da veia retinal central, coa-gulopatia intravascular disseminada, oclusão do ramo da veia retinal, altera-ções hipertensivas do fundo, síndrome isquêmica ocular, microaneurismasarteriais da retina, doença de Coat, telangiectasia parafóvea, oclusão da veiahemirretinal, papiloflebite, oclusão da artéria retinal central, oclusão do ramoda artéria retinal, doença da artéria carótida (CAD), angiite do ramo gelado,retinopatia falciforme, estrias angióides, vitreorretinopatia exsudativa familiar,e doença de Eales; condições traumáticas/cirúrgicas, tais como oftalmiasimpática, doença retinal uveítica, descolamento retinal, trauma, fotocoagu-lação, hipoperfusão durante a cirurgia, retinopatia por radiação, e retinopatiapor transplante ae medula óssea; retinopatia vítrea proliferativa e membra-nas epirretinianas, e retinopatia diabética proliferativa; distúrbios infecciosos,tais como histoplasmose ocular, toxocaríase ocular, síndrome da histoplas-mose ocular presumida (POHS), endoftalmite, toxoplasmose, doenças daretina associadas com infecção por HIV, doença coróide associada com in-fecção por HIV, doença uveítica associada com infecção por HIV, retiniteviral, necrose retinal aguda, necrose retinal externa progressiva, doençasretinais fúngicas, sífilis ocular, tuberculose ocular, neurorretinite subagudaunilateral difusa, e miíase; distúrbios genéticos, tais como retinite pigmento-sa, distúrbios sistêmicos com distrofias retinais associadas, cegueira noturnaestacionária congênita, distrofias dos cones, doença de Stargardt e fundusflavimaculatus, doença de Best, distrofia de padrão do epitélio pigmentadoretinal, retinosquise ligada ao X, distrofia do fundo de Sorsby, maculopatiaconcêntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, e pseudoxantoma elástico;lacerações/buracos da retina, tais como descolamento da retina, buraco ma-cular, e laceração retinal gigante; tumores, tais como doença retinal associa-da com os tumores, hipertrofia congênita do epitélio pigmentado retinal, me-Ianoma uveal posterior, hemangioma coróide, osteoma coróide, metástasecoróide, hamartoma combinada da retina e do epitélio pigmentado retinal,retinoblastoma, tumores vasoproliferativos do fundo ocular, astrocitoma reti-nal, e tumores linfóides intra-oculares; coroidopatia interna puntiforme, epite-Iiopatia pigmentar placóide multifocal posterior aguda, degeneração retinalmiópica, epiteliite pigmentar retinal aguda, retinite pigmentosa, retinopatiavítrea proliferativa (PVR), degeneração macular relacionada à idade (ARMD),retinopatia diabética, edema macular diabético, descolamento da retina, Ia-ceração retinal, uveíte, retinite por citomegalovírus e glaucoma, compreen-dendo administrar ao segmento posterior do dito olho uma composição com-preendendo um GD em um veículo oftalmicamente efetivo.

28. Método de acordo com a reivindicação 27 onde a dita com-posição é administrada de modo intravítreo.

29. Método de acordo com a reivindicação 28 onde a dita com-posição compreende uma suspensão de partículas de GD.

30. Método de acordo com a reivindicação 29 onde a dita com-posição compreende um componente polimérico.

31. Método de acordo com a reivindicação 30 onde o dito com-ponente polimérico compreende o ácido hialurônico.

32. Método de acordo com a reivindicação 31 onde a dita condi-ção patológica compreende o edema macular.

33. Método de acordo com a reivindicação 32 onde a dita condi-ção patológica compreende a degeneração macular.

34. Método de acordo com a reivindicação 28 onde a dita com-posição compreende um implante intravítreo compreendendo um GD e umpolímero biocompatível.

35. Método de acordo com a reivindicação 32 onde o dito polí-mero é um polímero biodegradável.

36. Método de acordo com a reivindicação 35 onde o dito polí-mero biodegradável é selecionado a partir do grupo que consiste em políme-ro de poli (lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), poli-ácido láctico (PLA), poli-ácidoglicólico (PGA), poliésteres, poli (orto éster), poli(fosfazina), poli (éster defosfato), policaprolactonas, gelatina, e colágeno, e seus derivados e combi-nações.