CN103948967A - 一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架及其制备方法，所述支架由聚合物基质和负载信号分子的无机纳米粒子组成；将聚合物溶解在溶剂中，得到均一溶液后，将负载信号分子的无机纳米粒子混入聚合物溶液中，超声分散后铸入模具中，相分离过夜；退去模具，得到聚合物凝胶，然后进行溶剂置换，冷冻干燥，即得。本发明可根据模具形状制备出具有复杂三维形貌的组织工程支架；本发明操作简单，不需复杂设备，可大批量生产；本发明制备的负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架，可模拟体内细胞、细胞外基质(ECM)和信号分子之间的多重相互作用，为组织治疗和修复提供理想的环境。

Description

一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架及其制备方法
技术领域
本发明属于组织工程支架及其制备领域，特别涉及一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架及其制备方法。
背景技术
支架、细胞和信号分子是组织工程的三大要素。其中，支架是非常关键的组成部分，起着支撑细胞生长、引导组织再生等作用。理想的组织工程支架应该具有仿生天然细胞外基质(ECM)的纳米纤维结构。热致相分离(TIPS)技术一种常用制备纳米纤维的方法，它操作简单，可用于制备各种具有复杂三维形貌的纳米纤维支架。采用TIPS制备的支架，纤维直径在50～500nm，孔隙率超过90％，与致孔技术相结合，还可制备出三维多孔纳米纤维支架，因而，TIPS被认为是最具应用前景的一种纳米纤维支架制备方法。聚左旋乳酸(PLLA)是常用的采用TIPS制备纳米纤维支架的材料，具有良好的生物相容性，并已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准可用于临床。信号分子也是组织工程的一个重要的部分，在某些疾病的治疗及组织的再生修复方面具有重要的辅助促进作用。
Song等(J Biomed Mater Res Part B.2012:100B:2178-2186.)以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为聚合物基质，介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)为药物载体，采用静电纺丝技术构建了双药物控释体系；Zheng等(Polym Chem.2013,4:933-941.)同样采用静电纺丝技术构建了PLGA/纳米羟基磷灰石(n-HA)复合纳米纤维支架，负载抗癌药物用于癌症治疗。但是静电纺丝技术难以制备具有复杂三维结构的支架，限制了其在组织工程中的应用范围。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架及其制备方法，该方法操作简单，不需要复杂设备，可大批量生产；制备的负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架，可模拟体内细胞、ECM和生长因子之间的多重相互作用，为组织治疗和修复提供理想的环境。
本发明的一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架，所述支架由聚合物基质和负载信号分子的无机纳米粒子组成；其中无机纳米粒子相对于聚合物基质的质量分数为0.1％-50％；宏观上可具有复杂的三维形貌，微观上呈现纳米纤维结构。
所述聚合物为聚左旋乳酸、聚左旋乳酸与可生物降解聚合物的混合材料中的一种。
所述可生物降解聚合物为聚ε-己内酯、聚羟基乙酸、聚-β-羟丁酸、聚羟基烷基酸酯、聚癸二酸丙三醇酯、聚己内酯-左旋乳酸共聚物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯、胶原、明胶、丝素蛋白、纤维蛋白原、纤维素、壳聚糖中的一种或几种。
所述信号分子为药物、生长因子、基因、粘性短肽、抗凝活血性物质中的一种或几种。
所述信号分子优选铁胺DFO、盐酸阿霉素DOX、1-磷酸鞘氨醇S1P中的一种。
所述无机纳米粒子为介孔二氧化硅、介孔生物活性玻璃、石墨烯、纳米羟基磷灰石、碳纳米管中的一种或几种。
本发明的一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架的制备方法，包括：
在40-80℃条件下，将聚合物溶解在溶剂中，得到聚合物溶液，然后将负载信号分子的无机纳米粒子和聚合物溶液混合，超声分散处理1-5min，铸入模具内，相分离过夜；退去模具，得到聚合物凝胶，溶剂置换，冷冻干燥，即得负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架；其中聚合物溶液的浓度为5～15％(w/v)。
所述溶剂为水、甲醇、乙醇、己烷、环己烷、叔丁醇、六氟异丙醇、三氟乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基酰胺、氯仿、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种。
所述相分离温度为-20～-80℃。
所述溶剂置换所用溶剂为水、乙醇、甲醇、己烷、环己烷中的一种或几种，溶剂置换温度为-20～10℃左右，交换溶剂2-3天，每天换3-5次溶剂。
所述冷冻干燥时间为1-2d。
本发明充分利用热致相分离技术能够制备纳米纤维支架的优势，采用医学上可接受的聚合物材料作为基质，达到促进细胞在支架上的粘附、增殖及分化等，同时也促进营养物质在支架内的运输和代谢废物的排出。并通过向支架材料中引入负载信号分子的无机纳米粒子，从而引入生物活性成分。从而制备的组织工程支架既能模拟ECM的纳米纤维结构，又具有相应的信号分子释放功能，可用于临床上疾病的治疗以及缺损组织的修复。
有益效果
(1)本发明可根据模具形状制备出具有复杂三维形貌的组织工程支架；
(2)本发明操作简单，不需复杂设备，可大批量生产；
(3)本发明制备的负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架，可模拟体内细胞、ECM和生长因子之间的多重相互作用，为组织治疗和修复提供理想的环境。
附图说明
图1是制备的MSNs的形貌结构图，其中A为FSEM图片，B为TEM图片；
图2是制备的三维PLLA/MSNs复合纳米纤维支架的图片，其中A为数码照片，B为PLLA/MSNs支架的SEM图片，C为B放大后的SEM图片；
图3是制备的PLLA/MSNs复合支架的红外分析图片；其中A波数范围为4000～1000cm-1的红外分析图、B为波数范围950-700cm-1的红外分析图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
负载去铁胺(DFO)的三维PLLA纳米纤维支架用于促进骨组织再生
(1)pH响应性介孔硅纳米粒子(MSNs)的制备及去铁胺(DFO)的负载：
MSNs的制备：参照文献方法(J Am Chem Soc.2004；126:13216-13217)，采用模板法合成MCM-41型MSNs。合成步骤如下：将1g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)加入含有480ml去离子水的圆底烧瓶中，加入3.5ml2mol/L NaOH溶液，水浴控温在80℃。溶液澄清后在电磁搅拌下加入5ml正硅酸乙酯(TEOS)，反应2h后产生白色沉淀。将固体抽滤并分别用去离子水和乙醇洗涤3次，烘干后得到白色产品。为去除模板剂CTAB，将1.5g制备的固体样品置于含9ml盐酸和160ml甲醇的蒸馏烧瓶中，60℃下常压回流24h，抽滤后获得的样品真空干燥除去残余溶剂，即得到不含模板剂的MSNs。为利于小分子药物的负载，控制MSNs的平均粒径和孔径分别为200-300nm和2-3nm。
DFO的负载：将DFO溶于去离子水中配制成5ml1.0mg/ml的溶液，然后加入0.15gMSNs，溶液在室温下搅拌24h使DFO负载到MSNs的孔道中，离心分离后获得MSNs/DFO载药微粒。
壳聚糖(CHI)和海藻酸钠(ALG)“加帽”的MSNs/DFO微球制备：将壳聚糖溶于pH为3的0.5M酸性NaCl溶液中配制成5mg/ml的溶液。然后将0.25g MSNs/DFO加入到25ml壳聚糖溶液中，室温下搅拌1h，离心分离并用去离子水洗涤。沉积了壳聚糖的微球再置于25ml5mg/ml的海藻酸钠溶液中，经室温搅拌1h、离心分离和去离子水洗涤。重复2次上述步骤，制备出含CHI/ALG自组装层的(CHI/ALG)n/CHI-MSNs微球，表面层为壳聚糖。
(2)负载DFO的三维PLLA纳米纤维支架的制备：
称取1g聚左旋乳酸(PLLA)，溶解在10ml四氢呋喃(THF)溶液中，并在60℃条件下搅拌溶解。待溶液均一澄清后，将特定比例的(CHI/ALG)n/CHI-MSNs微球(相对于PLLA质量分数为1％)，继续在相同条件下搅拌2h左右，期间辅以超声分散。然后将溶液迅速倒入直径18mm左右的圆柱状特氟龙模具中，盖上盖子后迅速放置在-80℃冰箱中过夜。
从-80℃冰箱中取出模具，去除盖子后将模具迅速放置在0℃的去离子水中，一段时间后去掉模具，将半成型支架继续浸泡在0℃的去离子水中。整个浸泡过程持续2d，期间每天换3次去离子水。
取出支架放入-80℃冰箱中预冷2h或更久，然后取出放入冷冻干燥机中干燥2d，取出即可得到负载DFO的三维PLLA纳米纤维支架。
实施例2
负载盐酸阿霉素(DOX)的三维PLLA纳米纤维支架用于骨癌切除术后修复
(1)pH响应性介孔硅纳米粒子(MSNs)的制备及盐酸阿霉素(DOX)的负载：
MSNs的制备：参照文献方法(J Am Chem Soc.2004；126:13216-13217)，采用模板法合成MCM-41型MSNs。合成步骤如下：将1g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)加入含有480ml去离子水的圆底烧瓶中，加入3.5ml2mol/L NaOH溶液，水浴控温在80℃。溶液澄清后在电磁搅拌下加入5ml正硅酸乙酯(TEOS)，反应2h后产生白色沉淀。将固体抽滤并分别用去离子水和乙醇洗涤3次，烘干后得到白色产品。为去除模板剂CTAB，将1.5g制备的固体样品置于含9ml盐酸和160ml甲醇的蒸馏烧瓶中，60℃下常压回流24h，抽滤后获得的样品真空干燥除去残余溶剂，即得到不含模板剂的MSNs。为利于小分子药物的负载，控制MSNs的平均粒径和孔径分别为200-300nm和2-3nm。
DOX的负载：将DOX溶于去离子水中配制成5ml1.5mg/ml的溶液，然后加入0.15gMSNs，溶液在室温下搅拌24h使DOX负载到MSNs的孔道中，离心分离后获得MSNs/DOX载药微粒。
壳聚糖(CHI)和海藻酸钠(ALG)“加帽”的MSNs/DOX微球制备：将壳聚糖溶于pH为3的0.5M酸性NaCl溶液中配制成5mg/ml的溶液。然后将0.25g MSNs/DOX加入到25ml壳聚糖溶液中，室温下搅拌1h，离心分离并用去离子水洗涤。沉积了壳聚糖的微球再置于25ml5mg/ml的海藻酸钠溶液中，经室温搅拌1h、离心分离和去离子水洗涤。重复4次上述步骤，制备出含CHI/ALG自组装层的(CHI/ALG)n/CHI-MSNs微球，表面层为壳聚糖。
(2)负载DOX的三维PLLA纳米纤维支架的制备：
称取1g聚左旋乳酸(PLLA)，溶解在10ml四氢呋喃(THF)溶液中，并在60℃条件下搅拌溶解。待溶液均一澄清后，将特定比例的(CHI/ALG)n/CHI-MSNs微球(相对于PLLA质量分数为2％)，继续在相同条件下搅拌2h左右，期间辅以超声分散。然后将溶液迅速倒入直径18mm左右的圆柱状特氟龙模具中，盖上盖子后迅速放置在-80℃冰箱中过夜。
从-80℃冰箱中取出模具，去除盖子后将模具迅速放置在0℃的去离子水中，一段时间后去掉模具，将半成型支架继续浸泡在0℃的去离子水中。整个浸泡过程持续2d，期间每天换3次去离子水。
取出支架放入-80℃冰箱中预冷2h或更久，然后取出放入冷冻干燥机中干燥2d，取出即可得到负载DOX的三维PLLA纳米纤维支架。
实施例3
负载1-磷酸鞘氨醇(S1P)的PLLA/PCL多孔纳米纤维支架用于骨缺损的修复
(1)pH响应性介孔硅纳米粒子(MSNs)的制备及S1P的负载：
MSNs的制备：参照文献方法(J Am Chem Soc.2004；126:13216-13217)，采用模板法合成MCM-41型MSNs。合成步骤如下：将1g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)加入含有480ml去离子水的圆底烧瓶中，加入3.5ml2mol/L NaOH溶液，水浴控温在80℃。溶液澄清后在电磁搅拌下加入5ml正硅酸乙酯(TEOS)，反应2h后产生白色沉淀。将固体抽滤并分别用去离子水和乙醇洗涤3次，烘干后得到白色产品。为去除模板剂CTAB，将1.5g制备的固体样品置于含9ml盐酸和160ml甲醇的蒸馏烧瓶中，60℃下常压回流24h，抽滤后获得的样品真空干燥除去残余溶剂，即得到不含模板剂的MSNs。为利于小分子药物的负载，控制MSNs的平均粒径和孔径分别为200-300nm和2-3nm。
S1P的负载：将S1P溶于二氯甲烷(DCM)中配制成5ml1.0mg/ml的溶液，然后加入0.15g MSNs，溶液在室温下搅拌24h使S1P负载到MSNs的孔道中，离心分离后获得MSNs/S1P载药微粒。
壳聚糖(CHI)和海藻酸钠(ALG)“加帽”的MSNs/S1P微球制备：将壳聚糖溶于pH为3的0.5M酸性NaCl溶液中配制成5mg/ml的溶液。然后将0.25g MSNs/S1P加入到25ml壳聚糖溶液中，室温下搅拌1h，离心分离并用去离子水洗涤。沉积了壳聚糖的微球再置于25ml5mg/ml的海藻酸钠溶液中，经室温搅拌1h、离心分离和去离子水洗涤。重复3次上述步骤，制备出含CHI/ALG自组装层的(CHI/ALG)n/CHI-MSNs微球，表面层为壳聚糖。
(2)负载S1P的三维多孔PLLA/PCL复合纳米纤维支架的制备：
称取0.6g聚左旋乳酸(PLLA)和0.4g聚ε-己内酯(PCL)，溶解在10ml四氢呋喃(THF)溶液中，并在60℃条件下搅拌溶解。将特定比例的(CHI/ALG)n/CHI-MSNs微球(相对于聚合物质量分数为1％)，继续在相同条件下搅拌2h左右，期间辅以超声分散。然后将溶液迅速倒入直径18mm左右的圆柱状特氟龙模具中，盖上盖子后迅速放置在-80℃冰箱中过夜。
从-80℃冰箱中取出模具，去除盖子后将模具迅速放置在0℃的去离子水中，一段时间后去掉模具，将半成型支架继续浸泡在0℃的去离子水中。整个浸泡过程持续2d，期间每天换3次去离子水。
取出支架放入-80℃冰箱中预冷2h或更久，然后取出放入冷冻干燥机中干燥2d，取出即可得到负载S1P的三维多孔PLLA/PCL复合纳米纤维支架。

Claims (9)

1.一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架，其特征在于：所述支架由聚合物基质和负载信号分子的无机纳米粒子组成；其中无机纳米粒子相对于聚合物基质的质量分数为0.1％-50％。
2.根据权利要求1所述的一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架，其特征在于：所述聚合物为聚左旋乳酸、聚左旋乳酸与可生物降解聚合物的混合材料中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架，其特征在于：所述可生物降解聚合物为聚ε-己内酯、聚羟基乙酸、聚-β-羟丁酸、聚羟基烷基酸酯、聚癸二酸丙三醇酯、聚己内酯-左旋乳酸共聚物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯、胶原、明胶、丝素蛋白、纤维蛋白原、纤维素、壳聚糖中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架，其特征在于：所述信号分子为药物、生长因子、基因、粘性短肽、抗凝活血性物质中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架，其特征在于：所述无机纳米粒子为介孔二氧化硅、介孔生物活性玻璃、石墨烯、纳米羟基磷灰石、碳纳米管中的一种或几种。
6.一种如权利要求1-5任一所述的负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架的制备方法，包括：
在40-80℃条件下，将聚合物溶解在溶剂中，得到聚合物溶液，然后将负载信号分子的无机纳米粒子和聚合物溶液混合，超声分散处理1-5min，铸入模具内，相分离过夜；退去模具，得到聚合物凝胶，溶剂置换，冷冻干燥，即得负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架；其中聚合物溶液的浓度为5～15％w/v。
7.根据权利要求6所述的一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水、甲醇、乙醇、己烷、环己烷、叔丁醇、六氟异丙醇、三氟乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基酰胺、氯仿、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架的制备方法，其特征在于：所述相分离温度为-20～-80℃。
9.根据权利要求6所述的一种负载信号分子的三维组织工程纳米纤维支架的制备方法，其特征在于：所述溶剂置换所用溶剂为水、乙醇、甲醇、己烷、环己烷中的一种或几种，溶剂置换温度为-20～10℃左右，交换溶剂2-3天，每天换3-5次溶剂。
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