CN115671057A - 一种卢美哌隆药物组合物、长效微球缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

一种卢美哌隆药物组合物、长效微球缓释制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含卢美哌隆类药物的组合物、长效缓释制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。通过对药用高分子辅料的特别限定，得到一种能长效缓释的含卢美哌隆类药物的组合物；以及，再对制备工艺条件做进一步控制，得到一种含卢美哌隆类药物的长效缓释制剂，实现卢美哌隆为1周～2月缓释，相比于一般制剂（如：胶囊剂），能有效改善患者的顺应性；以及，在保证药物安全和有效性的前提下，同时满足药物平稳释放的临床需求。

Description

一种卢美哌隆药物组合物、长效微球缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及抗精神病类缓释药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种卢美哌隆药物组合物、长效微球缓释制剂及其制备方法。
背景技术
精神病一般指心理障碍，具体是指一个人由于生理、心理或社会原因而导致的各种异常心理过程、异常人格特征的异常行为方式，是一个人表现为没有能力按照社会认可的适宜方式行动，以致其行为的后果对本人和社会都是不适应的。为此，常采用抗精神病药来治疗或者缓解该症状。
其中，涉及的第一代抗精神病药的代表药物有氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、五氟利多等，通过阻断多巴胺受体，有效缓解阳性症状，但对阴性症状及认知功能受损几乎无效；第二代抗精神病药的代表药物有利培酮、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平、齐拉西酮等，可阻断多巴胺受体和5-羟色胺受体，与大多数第一代药物相比，锥体外系不良反应发生率较低，但大部分的第二代药物会导致体重增加和糖脂代谢紊乱（发胖）；
近两年，公开一种多靶点作用的新型抗精神病药——卢美哌隆，CAS号：313368-91-1 ，英文名称：ITI-722 或 Lumateperone，于2019年12月被批准在美国上市，用于成人精神分裂症的治疗。不同于第一代和第二代抗精神病药，其一般只针对5-羟色胺和多巴胺两种神经递质，卢美哌隆还能作用于谷氨酰胺神经递质的传递，这使其不仅能改善精神分裂症患者的阳性症状（妄想、幻觉、行为异常等），对阴性症状（情感平淡、言语贫乏、意志活动减退等）及抑郁症状也有效。此外，相较于第二代抗精神病药物，卢美哌隆克服了体重增加和糖脂代谢紊乱的缺点，发生体重增加的几率减少。研究显示，卢美哌隆和目前常用的抗精神病药利培酮相比，体重增加的风险降低了13%。
目前，对于已有的抗精神病药的用药情况，患者不能坚持规律地用药是导致疾病复发的主要原因之一。临床试验证实，已有的抗精神病药长效针剂相比于口服抗精神病药可显著降低患者的住院率、治疗中断率，是预防复发的重要治疗方法。每隔一段时间打一次针，患者平常不用担心忘记服药，减轻每天的负担，而且生活工作中不用担心服药被别人发现，有效保护自己隐私，另外也可以防止药物滥用。当下，第二代抗精神病药长效针剂已作为急性期和维持期精神分裂症患者的一线治疗用药，我国已上市的第二代抗精神病药长效针剂有：每2周注射1次注射用利培酮微球、每月注射1 次的棕榈酸帕利哌酮和每3个月注射1次的棕榈帕利哌酮酯，而卢美哌隆长效缓释制剂的开发尚处于空白阶段。
现有技术CN113473988A、CN114072150A中公开：游离形式或可药用盐形式的卢美哌隆可以通过任意适宜的途径施用，包括口服、胃肠外、经皮或经粘膜，例如以片剂、胶囊剂、皮下注射、长效可注射或用于舌下或颊施用的口服快速崩解片或膜的形式。就剂量和效果而言，FDA说明书指出口服的最佳剂量为42mg/天，不需要剂量滴定，这对卢美哌隆长效缓释注射剂提出了苛刻的设计要求：需要具有突释小、释放稳定且均匀的特点，这也是卢美哌隆长效缓释注射剂目前最大的挑战之一。目前尚无专利或论文文献公开有效的卢美哌隆长效缓释注射剂的制备方法。
因此，开发突释小、释放平稳的卢美哌隆长效制剂，以充分发挥卢美哌隆在抗精神病领域的临床优势（如：克服体重增加和糖脂代谢紊乱的缺点，提高安全性；能同时改善精神分裂症患者的阳性、阴性症状（情感平淡、言语贫乏、意志活动减退等）及抑郁症状），成为急需解决的技术问题。
发明内容
旨在克服现有技术的不足，提出一种卢美哌隆药物组合物、长效微球缓释制剂及其制备方法。在本技术方案中，通过对药用高分子辅料的特别限定，得到一种能长效缓释的卢美哌隆药物组合物；以及，再对制备工艺条件做进一步控制，得到一种长效微球缓释制剂，实现卢美哌隆为1周～2月缓释，相比于一般制剂（如：胶囊剂），能有效改善患者的顺应性；以及，保证制剂释放平稳，满足药物的安全性和有效性。
为了实现上述技术目的，提出如下的技术方案：
本技术方案第一方面提供：一种卢美哌隆药物组合物，包括卢美哌隆活性成分和药用高分子辅料，卢美哌隆活性成分与药用高分子辅料的重量配比为1：1.5～19；其中，药用高分子辅料包括重均分子量（MW）为5000～120000道尔顿的乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）；乙交酯丙交酯共聚物中，乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为95:5～50:50，该限定，保证卢美哌隆药物组合物的缓释效果，即有效控制乙交酯丙交酯共聚物的降解速率，调节缓释周期。
进一步的，所述卢美哌隆活性成分包括卢美哌隆游离碱及其可用盐型（如：甲苯磺酸卢美哌隆）。
作为优选，所述乙交酯丙交酯共聚物的重均分子量（MW）为5000～80000道尔顿；乙交酯丙交酯共聚物中，乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为85:15～50:50。
本技术方案第二方面提供：一种长效缓释制剂，包括卢美哌隆活性成分和药用高分子辅料，卢美哌隆活性成分占长效缓释制剂总重量的5～40%，药用高分子辅料占长效缓释制剂总重量的60～95%；其中，药用高分子辅料包括重均分子量为5000～120000道尔顿的乙交酯丙交酯共聚物；乙交酯丙交酯共聚物中，乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为95:5～50:50。
进一步的，所述卢美哌隆活性成分包括卢美哌隆游离碱及其可用盐型（如：甲苯磺酸卢美哌隆）。
作为优选，所述乙交酯丙交酯共聚物的重均分子量（MW）为5000～80000道尔顿；乙交酯丙交酯共聚物中，乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为85:15～50:50。
进一步的，所述涉及的长效缓释制剂为长效缓释微颗粒，长效缓释微颗粒包括粒径为1～1000μm的球形颗粒和不规则形状颗粒。作为优选，采用微流控法或均质乳化法，制备的长效缓释微颗粒为粒径20～200μm的球形颗粒，即长效微球缓释制剂。
对于长效微球缓释制剂，可是实现卢美哌隆活性成分载药量为5～40%。更为精准的，卢美哌隆活性成分载药量为10～30%。
本技术方案第三方面提供：一种长效微球缓释制剂的制备方法，采用均质乳化技术，具体包括如下步骤：
A1．油相的制备：将卢美哌隆类药物（活性药物）和药用高分子辅料（分子骨架）溶于有机溶剂中，通过搅拌、涡旋或超声等方法使其完全溶解，形成透明溶液，即油相，暂存于4～10℃条件下，备用；
B1：水相的制备：将表面活性剂溶于水中，得水相，暂存于4～10℃条件下，备用；
C1．乳化：取一定体积的水相，命名为外水相Ⅰ（W1）；开启均质乳化机的高速（如：速率为1000～3000 rpm）剪切，将油相缓慢而匀速加入至外水相Ⅰ中，乳液持续剪切，最终，得到未完全固化的乳液或悬浮液；
D1.溶剂挥发：取一定体积的水相，命名为外水相Ⅱ（W2）；开启搅拌（如：速率为---），将所得的未完全固化的乳液或悬浮液置于外水相Ⅱ中，在温度T1下持续搅拌，至溶剂挥发结束，得到粗制微球；
E1．后处理：将所得的粗制微球用纯水洗涤，过筛收集微球，干燥，即得长效微球缓释制剂。
其中，根据设计目标，所述卢美哌隆活性成分在油相中的质量分数可为2～15%，药用高分子辅料在油相中的浓度可为5～25%；表面活性剂质量分数为0.5～5%。更优选，表面活性剂质量分数可为0.5～2%。
作为优选，所述有机溶剂包括二氯甲烷、二甲亚砜、甲醇、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚、苯甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意两种以上的混合。
作为优选，所述表面活性剂包括Pluronic F-127、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠及聚乙烯醇（PVA）中的一种或任意两种以上的混合。
作为优选，在步骤C1中，油相与外水相Ⅰ之间的体积比为1:5～1:50。更优选，油相与外水相Ⅰ之间的体积比为1:10～1:20。
作为优选，在步骤D1中，油相与外水相Ⅱ之间的体积比为1:10～1:200。更优选，油相与外水相Ⅱ之间的体积比为1:10～1:100。
作为优选，在步骤D1中，所述温度T1为0～40℃，可以为恒温，也可以为在该范围内的温度梯度。更优选，温度T1为3～30℃。
本技术方案第四方面提供：一种长效微球缓释制剂的制备方法，采用微流控技术，具体包括如下步骤：
A2．油相的制备：将卢美哌隆活性成分（活性药物）和药用高分子辅料（分子骨架）溶于有机溶剂中，通过搅拌、涡旋或超声等方法使其完全溶解，形成透明溶液，即油相，暂存于4～10℃条件下，备用；
B2：水相的制备：将表面活性剂溶于水中，得水相，暂存于4～10℃条件下，备用；
C2．将油相（即分散相）流体和水相（即连续相）流体分别用注射泵注入至微流控装置中，控制油相流体流速和水相流体流速，最终，得到水包油乳液，收集后，暂存于盛有水相的接收器中，得半固化微球；
D2.溶剂挥发：将接收器中半固化微球置于挥发器中，在温度T2下持续搅拌，至溶剂挥发结束，得到全固化微球；
E2．后处理：将所得的全固化微球用纯水洗涤，过筛收集微球，干燥，即得长效微球缓释制剂。
其中，根据设计目标，所述卢美哌隆活性成分在油相中的质量分数可为2～15%，药用高分子辅料在油相中的浓度可为5～25%；表面活性剂质量分数为0.5～5%。更优选，表面活性剂质量分数可为0.5～2%。
作为优选，所述有机溶剂包括二氯甲烷、二甲亚砜、甲醇、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚、苯甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意两种以上的混合。
作为优选，所述表面活性剂包括Pluronic F-127、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠及聚乙烯醇（PVA）中的一种或任意两种以上的混合。
作为优选，在步骤C2中，控制微流控装置内温度为4～10℃，保证有效的形成水包油乳液，以及，再在接收器中形成半固化微球。
作为优选，在步骤C2中，控制油相与水相之间的流速比为1:2～1:200。更优选，所述油相与水相之间的流速比为1:10～1:100。
作为优选，在步骤D2中，所述温度T2为3～40℃，可以为恒温，也可以为在该范围内的温度梯度。更优选，温度T2为3～35℃。
在本技术方案中，涉及的术语包括：
载药量：指单位重量或单位体积微球所负载的药量，其中能释放的药量为有效载药量。除药物与基质发生不可逆结合外，载药量可看成是微球的含药量。
包封率：是指被包裹物质（如某药物）占药物总投料量的百分比，反映了药物被载体包封的程度。
采用本技术方案，带来的有益技术效果为：
一、本发明通过对药用高分子辅料的特别限定，得到一种卢美哌隆药物组合物；以及，再对制备工艺条件做进一步控制（如：在均质乳化法中，油相与外水相Ⅰ之间的体积比、油相与外水相Ⅱ之间的体积比等；在微流控法中，油相与水相之间的流速比、控制微流控装置内温度等），得到一种长效缓释制剂，特别是长效缓释微球，可实现卢美哌隆为1周～2月缓释，相比于一般制剂（如：胶囊剂），能有效改善患者的顺应性；以及，保证制剂释放平稳，满足药物的安全性和有效性；
二、本发明基于均质乳化技术，提供一种适应于长效微球缓释制剂制备的方法，制备的长效微球缓释制剂，较一般口服制剂而言，实现1周～2月的平稳缓释，有效改善患者顺应性，提高临床治疗效果；
三、本发明基于微流控技术，制备尺寸均一、形貌良好的微球，通过控制油相与水相之间的流速比、控制微流控装置内条件等，保证微流控卢美哌隆微球更接近于零级释放，且释放平稳，满足了药物安全性和有效性的要求，解决了均质乳化微球释放不稳定的问题。
附图说明
图1为本发明中卢美哌隆长效缓释微球的结构示意图（左：为采用微流控法制备的卢美哌隆长效缓释微球；右：为采用均质乳化法制备的卢美哌隆长效缓释微球）；
图2为经实施例2-4所得卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测结果；
图3为经实施例5-7所得卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测结果；
图4为经实施例8-10所得卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测结果。
具体实施方式
下面通过对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例采用均质乳化技术，提出一种含卢美哌隆类药的长效缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
1）称取0.52g卢美哌隆和2.08g PLGA（LA:GA=95:5，分子量78000，羧基封端），加入11.8g二氯甲烷溶解，得到澄澈的油相溶液，在10℃条件下备用；
2）配制0.5wt%的PVA水溶液，为水相，在10℃条件下备用；
3）取90mL水相作为外水相Ⅰ，开启均质乳化机的高速剪切，控制转速为2000rpm；将油相转移到20mL注射器中，使用注射泵匀速（0.3mL/s）的将油相打入外水相Ⅰ中，整个过程约30s；持续剪切至180s，乳化结束，得悬浮液；
4）取540mL水相作为外水相Ⅱ，开启搅拌；将悬浮液倒入外水相Ⅱ，在4℃下持续搅拌挥发2h，随后，将温度升至25℃，持续搅拌挥发2h，得微球；
5）将所得的微球经筛网洗涤、收集，干燥后，得到微球成品，即卢美哌隆长效缓释微球。
其中，卢美哌隆长效缓释微球的理论载药量为0.52/（0.52+2.08）=20%，将所得的该卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测，得出微球实际载药量为16.34%，包封率81.7%，所得结果如下表2所示。
实施例2
本实施例采用均质乳化技术，提出一种含卢美哌隆类药的长效缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
1）称取0.52g卢美哌隆和2.08g PLGA（LA:GA=50:50，分子量61000，羧基封端），加入11.8g二氯甲烷溶解，得到澄澈的油相溶液，在10℃条件下备用；
2）配制0.5wt%的PVA水溶液，为水相，在10℃条件下备用；
3）取90mL水相作为外水相Ⅰ，开启均质乳化机的高速剪切，控制转速为2000rpm；将油相转移到20mL注射器中，使用注射泵匀速（0.3mL/s）的将油相打入外水相Ⅰ中，整个过程约30s；持续剪切至180s，乳化结束，得悬浮液；
4）取540mL水相作为外水相Ⅱ，开启搅拌；将悬浮液倒入外水相Ⅱ，在4℃下持续搅拌挥发2h，随后，将温度升至25℃，持续搅拌挥发2h，得微球；
5）将所得的微球经筛网洗涤、收集，干燥后，得到微球成品，即卢美哌隆长效缓释微球。
其中，卢美哌隆长效缓释微球的理论载药量为0.52/（0.52+2.08）=20%，将所得的该卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测，得出微球实际载药量为16.02%，包封率80.1%，所得结果如下表2和图2所示。
实施例3
本实施例采用均质乳化技术，提出一种含卢美哌隆类药的长效缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
1）称取0.52g卢美哌隆和2.08g PLGA（LA:GA=75:25，分子量74000，羧基封端），加入11.8g二氯甲烷溶解，得到澄澈的油相溶液，在10℃条件下备用；
2）配制0.5wt%的PVA水溶液，为水相，在10℃条件下备用；
3）取90mL水相作为外水相Ⅰ，开启均质乳化机，控制转速为2000rpm；将油相转移到20mL注射器中，使用注射泵匀速（0.3mL/s）的将油相打入外水相Ⅰ中，整个过程约30s；持续剪切至180s，乳化结束，得悬浮液；
4）取540mL水相作为外水相Ⅱ，开启搅拌；将悬浮液倒入外水相Ⅱ，在10℃下持续搅拌挥发2h，随后，将温度升至25℃，持续搅拌挥发2h，得微球；
5）将所得的微球经筛网洗涤、收集，干燥后，得到微球成品，即卢美哌隆长效缓释微球。
其中，卢美哌隆长效缓释微球的理论载药量为0.52/（0.52+2.08）=20%，将所得的该卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测，得出微球实际载药量为16.46%，包封率82.3%，所得结果如下表2和图2所示。
实施例4
本实施例采用均质乳化技术，提出一种含卢美哌隆类药的长效缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
1）称取0.52g卢美哌隆和2.08g PLGA（LA:GA=85:15，分子量72000，羧基封端），加入11.8g二氯甲烷溶解，得到澄澈的油相溶液，在10℃条件下备用；
2）配制0.5wt%的PVA水溶液，为水相，在10℃条件下备用；
3）取90mL水相作为外水相Ⅰ，开启均质乳化机，控制转速为2000rpm；将油相转移到20mL注射器中，使用注射泵匀速（0.3mL/s）的将油相打入外水相Ⅰ中，整个过程约30s；持续剪切至180s，乳化结束，得悬浮液；
4）取540mL水相作为外水相Ⅱ，开启搅拌；将悬浮液倒入外水相Ⅱ，在10℃下持续搅拌挥发2h，随后，将温度升至25℃，持续搅拌挥发2h，得微球；
5）将所得的微球经筛网洗涤、收集，干燥后，得到微球成品，即卢美哌隆长效缓释微球。
其中，卢美哌隆长效缓释微球的理论载药量为0.52/（0.52+2.08）=20%，将所得的该卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测，得出微球实际载药量为16.69%，包封率83.4%，所得结果如下表2和图2所示。
实施例5
本实施例采用微流控技术，提出一种含卢美哌隆类药的长效缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
1）称取0.52g卢美哌隆和2.08g PLGA（LA:GA=50:50，分子量61000，羧基封端），加入11.8g二氯甲烷溶解，得到澄澈的油相溶液，在10℃条件下备用；
2）配制0.5wt%的PVA水溶液，为水相，在10℃条件下备用；
3）将油相（分散相）流体和水相（连续相）流体分别用注射泵注入微流控装置中，调节油相流速为100μL/h，水相流速为2000μL/h，微流控装置中连续相将分散相剪切，得到水包油乳液，收集，得半固化微球；置于接收器中，全程温度控制10℃；
4）待接收器收满后，将半固化微球转入挥发器中，开启搅拌；启动控温程序（4℃持续1h，15℃持续1h，25℃持续2h），挥干有机溶剂；
5）纯水洗涤，过滤，收集成品湿微球，干燥后，得到微球成品，即卢美哌隆长效缓释微球。
其中，卢美哌隆长效缓释微球的理论载药量为0.52/（0.52+2.08）=20%，将所得的该卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测，得出微球实际载药量为18.75%，包封率93.7%，所得结果如下表2和图3所示。
实施例6
本实施例采用微流控技术，提出一种含卢美哌隆类药的长效缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
1）称取0.52g卢美哌隆和2.08g PLGA（LA:GA=75:25，分子量74000，羧基封端），加入11.8g二氯甲烷溶解，得到澄澈的油相溶液，在10℃条件下备用；
2）配制0.5wt%的PVA水溶液，为水相，在10℃条件下备用；
3）将油相（分散相）流体和水相（连续相）流体分别用注射泵注入微流控装置中，调节油相流速为100μL/h，水相流速为2000μL/h，微流控装置中连续相将分散相剪切，得到水包油乳液，收集，得半固化微球；置于接收器中，全程温度控制10℃；
4）待接收器收满后，将半固化微球转入挥发器中，开启搅拌；启动控温程序（4℃持续1h，15℃持续1h，25℃持续2h），挥干有机溶剂；
5）纯水洗涤，过滤，收集成品湿微球，冻干后，得到微球成品，即卢美哌隆长效缓释微球。
其中，卢美哌隆长效缓释微球的理论载药量为0.52/（0.52+2.08）=20%，将所得的该卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测，得出微球实际载药量为19.30%，包封96.5%，所得结果如下表2和图3所示。
实施例7
本实施例采用微流控技术，提出一种含卢美哌隆类药的长效缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
1）称取0.52g卢美哌隆和2.08g PLGA（LA:GA=85:15，分子量72000，羧基封端），加入11.8g二氯甲烷溶解，得到澄澈的油相溶液，在10℃条件下备用；
2）配制0.5wt%的PVA水溶液，为水相，在10℃条件下备用；
3）将油相（分散相）流体和水相（连续相）流体分别用注射泵注入微流控装置中，调节油相流速为100μL/h，水相流速为2000μL/h，微流控装置中连续相将分散相剪切，得到水包油乳液，收集，得半固化微球；置于接收器中，全程温度控制10℃；
4）待接收器收满后，将半固化微球转入挥发器中，开启搅拌；启动控温程序（4℃持续1h，15℃持续1h，25℃持续2h），挥干有机溶剂；
5）纯水洗涤，过滤，收集成品湿微球，干燥后，得到微球成品，即卢美哌隆长效缓释微球。
其中，卢美哌隆长效缓释微球的理论载药量为0.52/（0.52+2.08）=20%，将所得的该卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测，得出微球实际载药量为18.98%，包封94.9%，所得结果如下表2和图3所示。
实施例8
本实施例选用以酯基封端、分子量为74000的PLGA，然后采用均质乳化技术，其余同实施例3，用于制备卢美哌隆长效缓释微球。以此，实现对PLGA端基筛选的讨论，以本技术方案做进一步的说明。
其中，卢美哌隆长效缓释微球的理论载药量为0.52/（0.52+2.08）=20%，将所得的该卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测，得出微球实际载药量为18.92%，包封94.6%，所得结果如下表2和图4所示。
实施例9
本实施例选用分子量为49000的PLGA，然后采用均质乳化技术，其余同实施例3，用于制备卢美哌隆长效缓释微球。以此，实现对PLGA的低分子量筛选的讨论，以本技术方案做进一步的说明。
其中，卢美哌隆长效缓释微球的理论载药量为0.52/（0.52+2.08）=20%，将所得的该卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测，得出微球实际载药量为19.42%，包封97.1%，所得结果如下表2和图4所示。
实施例10
本实施例选用分子量为116000的PLGA，然后采用均质乳化技术，其余同实施例3，用于制备卢美哌隆长效缓释微球。以此，实现对PLGA的高分子量筛选的讨论，以本技术方案做进一步的说明。
其中，卢美哌隆长效缓释微球的理论载药量为0.52/（0.52+2.08）=20%，将所得的该卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测，得出微球实际载药量为18.04%，包封90.2%，所得结果如下表2和图4所示。
实施例11
在本实施例中，卢美哌隆的投料量为0.11g，然后采用均质乳化技术，其余同实施例3，用于制备卢美哌隆长效缓释微球。以此，实现对卢美哌隆的低投料量筛选的讨论，以本技术方案做进一步的说明。
其中，卢美哌隆长效缓释微球的理论载药量约为0.11/（0.11+2.08）=5%，将所得的该卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测，得出微球实际载药量为4.76%，包封率95.2%，所得结果如下表2所示。
实施例12
在本实施例中，卢美哌隆的投料量为1.39g，然后采用均质乳化技术，其余同实施例3，用于制备卢美哌隆长效缓释微球。以此，实现对PLGA的高投料量筛选的讨论，以本技术方案做进一步的说明。
其中，卢美哌隆长效缓释微球的理论载药量约为1.39/（1.39+2.08）=40%，将所得的该卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测，得出微球实际载药量为30.48%，包封率76.2%，所得结果如下表2所示。
实施例13
在实施例1-12的干燥工序中，具体可采用冷冻干燥或真空干燥，其中，涉及的冷冻干燥程序如表1所示。
Figure 806652DEST_PATH_IMAGE001
试验例
本试验例将经实施例1-12所制备的卢美哌隆长效缓释微球进行体外释放检测【根据中华人民共和国药典（P.473）之规定】，以对本技术方案做进一步的说明。具体包括：
一、配置0.01mol/L生理等渗磷酸盐缓冲溶液，pH7.4，其中，含有0.05%泊洛沙姆和0.05%叠氮化钠）；
二、精密称取经实施例1-12所制备的卢美哌隆长效缓释微球，置于试管中，加至30mL的生理等渗磷酸盐缓冲溶液中，置于37℃的恒温摇床培养；
三、分别取样，将样品过滤后，采用HPLC-UV法，分别测样品液介质中活性药物含量。
Figure 152183DEST_PATH_IMAGE002
1）从上表可知：由于微流控技术本身的特点（药物和辅料均在微通道内形成微球），除了溶出和少量损失，活性药物几乎没有损耗，所以，微流控法较均质乳化法制备卢美哌隆长效缓释微球的包封率要高；
2）根据图1-3，可知：采用本方案提供的均质乳化法和微流控法，可制备得缓释1～6周的卢美哌隆长效缓释微球，其中，通过微流控法制备的产品具有尺寸均一、形貌良好（如图1）、突释低、释放稳定的特点。通过对工艺条件参数的控制，可以制备得到符合突释小、释放平稳的卢美哌隆缓释微球制剂；
3）根据图4，可知：在卢美哌隆长效缓释微球制备过程中，选用酯基封端的PLGA与羧基封端的PLGA的差别不大，PLGA分子量对释放有较大影响。通过特别限定PLGA分子量，可以调整卢美哌隆长效缓释微球的缓释周期和释放曲线，最终，以制备符合临床需求的微球制剂；
4）在对活性成分卢美哌隆高（40%的理论载药量）和低（5%的理论载药量）投料量的筛选实验中，发现：低投料量，虽然能保证较高的包封率，但是制剂中PLGA含量过高，这意味着临床实践时固体总量增加，将引起疼痛感；而高投料量，会对制剂产生不良的影响，包封率降低，且一定程度影响释放行为。

Claims (12)

1.一种卢美哌隆药物组合物，其特征在于，包括卢美哌隆活性成分和药用高分子辅料，卢美哌隆活性成分与药用高分子辅料的重量配比为1：1.5～19；其中，药用高分子辅料包括重均分子量为5000～120000道尔顿的乙交酯丙交酯共聚物；乙交酯丙交酯共聚物中，乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为95:5～50:50。
2.根据权利要求1所述的卢美哌隆药物组合物，其特征在于，所述卢美哌隆活性成分包括卢美哌隆游离碱及其可用盐型。
3.根据权利要求1所述的卢美哌隆药物组合物，其特征在于，所述乙交酯丙交酯共聚物的重均分子量为5000～80000道尔顿；乙交酯丙交酯共聚物中，乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为85:15～50:50。
4.一种长效微球缓释制剂，其特征在于，包括卢美哌隆活性成分和药用高分子辅料，卢美哌隆活性成分占长效微球缓释制剂总重量的5～40%，药用高分子辅料占长效微球缓释制剂总重量的60～95%；其中，药用高分子辅料包括重均分子量为5000～120000道尔顿的乙交酯丙交酯共聚物；乙交酯丙交酯共聚物中，乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为95:5～50:50；
所述长效微球缓释制剂采用微流控法或均质乳化法制备而成，长效微球缓释制剂为粒径20～200μm的球形颗粒。
5.根据权利要求4所述的长效微球缓释制剂，其特征在于，所述卢美哌隆活性成分包括卢美哌隆游离碱及其可用盐型。
6.根据权利要求4所述的长效微球缓释制剂，其特征在于，所述乙交酯丙交酯共聚物的重均分子量为5000～80000道尔顿；乙交酯丙交酯共聚物中，乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为85:15～50:50。
7.一种根据权利要求4-6中任意一项所述的长效微球缓释制剂的制备方法，其特征在于，采用均质乳化法，包括如下步骤：
A1．油相的制备：将卢美哌隆活性成分和药用高分子辅料溶于有机溶剂中，得油相，备用；
B1．水相的制备：将表面活性剂溶于水中，得水相，备用；
C1．乳化：取一定体积的水相，为外水相Ⅰ；开启高速剪切，将油相加入至外水相Ⅰ中，乳液持续剪切，得未完全固化的乳液或悬浮液；
其中，油相与外水相Ⅰ之间的体积比为1:5～1:50；
D1.溶剂挥发：取一定体积的水相，为外水相Ⅱ；开启搅拌，将所得的未完全固化的乳液或悬浮液置于外水相Ⅱ中，持续搅拌，至溶剂挥发结束，得到粗制微球；
其中，油相与外水相Ⅱ之间的体积比为1:10～1:200；
E1．后处理：将所得的粗制微球用纯水洗涤，过筛收集微球，干燥，即得长效微球缓释制剂。
8.根据权利要求7所述的长效微球缓释制剂的制备方法，其特征在于，在步骤A1中，有机溶剂包括二氯甲烷、二甲亚砜、甲醇、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚、苯甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意两种以上的混合。
9.根据权利要求7所述的长效微球缓释制剂的制备方法，其特征在于，在步骤B1中，表面活性剂包括Pluronic F-127、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠及聚乙烯醇中的一种或任意两种以上的混合。
10.一种根据权利要求4-6中任意一项所述的长效微球缓释制剂的制备方法，其特征在于，采用微流控法，包括如下步骤：
A2．油相的制备：将卢美哌隆活性成分和药用高分子辅料溶于有机溶剂中，得油相，备用；
B2．水相的制备：将表面活性剂溶于水中，得水相，备用；
C2．将油相流体和水相流体分别用注射泵注入至微流控装置中，控制油相与水相之间的流速比为1:2～1:200，控制微流控装置内温度为4～10℃，得到水包油乳液，收集，暂存于盛有水相的接收器中，得半固化微球；
D2．溶剂挥发：将接收器中半固化微球置于挥发器中，持续搅拌，至溶剂挥发结束，得到全固化微球；
E2．后处理：将所得的全固化微球用纯水洗涤，过筛收集微球，干燥，即得长效微球缓释制剂。
11.根据权利要求13所述的长效微球缓释制剂的制备方法，其特征在于，在步骤A2中，有机溶剂包括二氯甲烷、二甲亚砜、甲醇、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚、苯甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意两种以上的混合。
12.根据权利要求13所述的长效微球缓释制剂的制备方法，其特征在于，在步骤B2中，表面活性剂包括Pluronic F-127、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠及聚乙烯醇（PVA）中的一种或任意两种以上的混合。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024083026A1 (zh) * 2022-10-19 2024-04-25 四川科伦药物研究院有限公司 一种卢美哌隆药物组合物、长效微球缓释制剂及其制备方法

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