CN104922076B - 一种艾塞那肽缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种艾塞那肽缓释微球及其制备方法，艾塞那肽缓释微球制剂由艾塞那肽、热敏性保护剂和聚乳酸聚乙醇酸共聚物组成；该制剂采用W1/O/W2乳化法制备，步骤如下：1）将艾塞那肽和热敏保护剂溶解于水中作为内水相W1，PLGA溶解于有机相O，表面活性剂溶于水作为外水相W2，先将内水相W1加入有机相O中，在高速均质或漩涡作用下形成均匀的初乳W1/O；2）其次将初乳W1/O注入外水相W2，快速搅拌形成复乳W1/O/W2；3）将复乳W1/O/W2搅拌挥发除去有机溶剂；或将复乳W1/O/W2倾入含氯化钠的水中，并升温至35‑40℃，让有机溶剂除尽，形成艾塞那肽微球。本发明能获得缓慢释药，减小给药次数，提高患者顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及一种艾塞那肽缓释微球及其制备方法。
背景技术
艾塞那肽（exenatide）为人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物，与GLP-1具有相同的生理功能。其主要生物功能为：①增加胰岛素的生物合成及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌；②刺激β细胞增殖和再生，抑制β细胞凋亡从而增加β细胞的数量；③抑制胰高血糖素的分泌；④抑制肝糖生成，但不会引起严重低血糖；⑤抑制餐后胃肠道动力及分泌功能；⑥降低食欲，减少食物的摄入；⑦对神经细胞具有保护作用。可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的葡萄糖依赖的胰高血糖素的分泌，减慢胃排空，改善外周组织对胰岛素的敏感性，充分控制血糖。
艾塞那肽体内半衰期很短，约2min左右，普通注射剂（5μg或10μg）1日注射2次，分别于早餐和晚餐前1h皮下注射，患者顺应性差。为了减少给药次数，提高患者的顺应性，已有一周一次的缓释微球市售，商品名Bydureon，剂量2mg。该制剂采用W/O1/O2法制备艾塞那肽缓释微球，专利采用蔗糖为保护剂（Polymer-based sustained release device,US7456254；聚合物基的持续释放装置，申请号 CN200480043321.4；包含多肽和糖的乙交酯/丙交酯共聚物的缓释微胶囊,申请号CN200580019229.9）。但该法以硅油为外油相O2，后处理需大量有机溶剂。
此外，也有专利以碳酸锌、人血清白蛋白、海藻糖和甘露醇为稳定剂，采用W1/O/W2法制备艾塞那肽缓释微球（胰高血糖素样肽-1缓释微球制剂及其用途，专利申请号03151059.0）。采用微孔膜乳化法制备粒径均一的艾塞那肽缓释微球（粒径均一的多肽药物缓释微球或微囊制剂及制备方法，专利申请号200910084267.2）。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新型的艾塞那肽缓释微球制备方法，以保护艾塞那肽，降低微球的突释，并提高生物利用度。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，所述的艾塞那肽缓释微球制剂由艾塞那肽、热敏性保护剂和聚乳酸聚乙醇酸共聚物组成；各组分含量以重量份数计，艾塞那肽 0.1~10份，乳酸乙醇酸共聚物 10~90份，热敏保护剂 0~20份；该制剂采用W1/O/W2乳化法制备，该方法包括以下的步骤：
1）将艾塞那肽和热敏保护剂溶解于水中作为内水相W1，PLGA溶解于有机相O，表面活性剂溶于水作为外水相W2，先将内水相W1加入有机相O中，在高速均质或漩涡作用下形成均匀的初乳W1/O；
2）其次将初乳W1/O注入外水相W2，快速搅拌形成复乳W1/O/W2；
3）将复乳W1/O/W2搅拌挥发除去有机溶剂；或将复乳W1/O/W2倾入含氯化钠的水中，并升温至35-40℃，让有机溶剂除尽，形成艾塞那肽微球。
作为优选，所述的微球制剂的平均粒径在0.1微米~400微米。
作为优选，所述的乳酸乙醇酸共聚物中聚乳酸与聚乙醇酸的比例为25：75~75：25，优选50：50。
作为再优选，所述乳酸乙醇酸共聚物的粘度可选自0.1~1.2 dl/g，优选0.3~0.5dl/g。
作为优选，所述的热敏凝胶保护剂选自下列之一或2种混合：泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯接枝共聚物（soluplus）；优选泊洛沙姆407或soluplus；更优选soluplus。
作为优选，所述的热敏凝胶保护剂在内水相W1中的质量组成为0%~40%，优选0%~10%，更优选0%~5%；内水相中溶质的含量下限“0”表示内水相为纯化水。
作为再优选，所述的内水相W1中艾塞那肽与热敏保护剂的比例为10:1~1:10，优选2.5:1~1:2.5。
作为优选，所述的有机相O由水中溶解度极小的有机溶剂和水中溶解度较大的有机溶剂组成；水中溶解度较大的有机溶剂所占比例为0%~20%，优选0%~10%；其中“0”表示有机相仅由水中溶解度小的有机溶剂组成。
作为再优选，所述的水中溶解度极小的有机溶剂选用二氯甲烷或氯仿；所述的水中溶解度较大的有机溶剂甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中一种或多种混合。
作为再优选，所述的有机相O中PLGA的浓度（W/V）从5%~20%，优选6%~15%，更优选8%~13%。
作为优选，所述的外水相W2表面活性剂的质量组成为0%~20%，优选0%~10%，更优选0%~5%，其中“0”表示无限趋近于0，但不是0。
作为再优选，所述的外水相W2中所含表面活性剂选自聚乙烯醇，泊洛沙姆188，Tween80，Tween20，十二烷基硫酸钠和聚氧乙烯40脂肪酸酯中一种或多种混合。
作为优选，所述的内水相W1和有机相O的相组成比例为1:3~1:50，优选1:5~1:25，更优选1:10~1:20；有机相O与外水相W2的相组成比例为1:1~1:100，优选1:5~1:50，更优选1:10~1:30。
作为优选，所述的初乳W1/O的形成采用漩涡混合，定转子型高速均质，静态混合或挤压过膜或高压均质的方式；复乳W1/O/W2的形成采用漩涡混合，定转子型高速均质，静态混合，挤压过膜，高压均质，磁力搅拌，机械搅拌或刮壁搅拌方式。
本发明还公开了采用上述的方法制备得到的艾塞那肽缓释微球制剂。
本发明以Soluplus、泊洛沙姆407（F127）等热敏性载体为保护剂，加入内水相中制备PLGA包载艾塞那肽的微球，利用热敏载体在低温下呈液态，35-40℃时胶凝的特性，使载体在微球干燥过程优先与油相中PLGA结合，形成致密的结构，达到降低突释的目的。同时在干燥除去有机溶剂时，因保护剂的升温胶凝作用，可在相对较高的温度升高温度以利于除去有机溶剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明通过W1/O/W2法制得的艾塞那肽缓释微球，较W/O/O法后处理简单方便，无需大量有机溶剂洗涤微球；较传统W/O/W法制备的微球降低了2h内药物的突释，并能获得缓慢释药，减小给药次数，提高患者顺应性。
附图说明
图1为实施例1得到的艾塞那肽缓释微球的体外药物释放曲线。
图2为实施例3得到的艾塞那肽缓释微球体外释放曲线（soluplus用量对释放的影响）。
图3为艾塞那肽缓释微球的体内药动学曲线。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1 溶剂挥发法制备内水相中不含保护剂的艾塞那肽缓释微球
艾塞那肽缓释微球制剂由艾塞那肽、热敏性保护剂和聚乳酸聚乙醇酸共聚物组成；各组分含量以重量份数计，艾塞那肽 2份，乳酸乙醇酸共聚物60份，热敏保护剂10份。
将艾塞那肽溶于水中，作为内水相（W1）；PLGA溶于二氯甲烷中，配制成含PLGA 8%溶液，作为有机相（O）；再将PVA乳化剂溶解于水中配制含PVA 1%的溶液作为水相（W2）。将W1与O在高速搅拌形成初乳（W1/O），再在磁力搅拌下将初乳加入W2，搅拌形成W1/O/W2复乳，搅拌除去有机溶剂，得微球。微球包封率均在40%以上，粒径在25-75μm。
实施例2溶剂挥发法制备内水相中含保护剂的艾塞那肽缓释微球
艾塞那肽缓释微球制剂由艾塞那肽、热敏性保护剂和聚乳酸聚乙醇酸共聚物组成；各组分含量以重量份数计，艾塞那肽 0.5份，乳酸乙醇酸共聚物80份，热敏保护剂2份。
将艾塞那肽和Soluplus溶于水中，作为内水相（W1）；PLGA溶于二氯甲烷中，配制成含PLGA 8%溶液，作为有机相（O）；再将PVA乳化剂溶解于水中配制含PVA 1%的溶液作为水相（W2）。将W1与O在高速搅拌形成初乳（W1/O），再在磁力搅拌下将初乳加入W2，搅拌形成W1/O/W2复乳，搅拌除去有机溶剂，得微球。微球包封率均在60%以上，粒径在25-75μm。
实施例3溶剂萃取法制备内水相中不含保护剂的艾塞那肽缓释微球
艾塞那肽缓释微球制剂由艾塞那肽、热敏性保护剂和聚乳酸聚乙醇酸共聚物组成；各组分含量以重量份数计，艾塞那肽15份，乳酸乙醇酸共聚物80份，热敏保护剂15份。
将艾塞那肽溶于水中，作为内水相（W1）；PLGA溶于二氯甲烷中，配制成含PLGA 8%溶液，作为有机相（O）；再将PVA乳化剂溶解于水中配制含PVA 1%的溶液作为水相（W2）。将W1与O在高速搅拌形成初乳（W1/O），再在磁力搅拌下将初乳加入W2，搅拌形成W1/O/W2复乳，复乳（W1/O/W2）倾入含氯化钠的水中，并升温至35-40℃，让有机溶剂除尽，得微球。微球包封率均在90%以上，粒径在25-75μm。
实施例4溶剂萃取法制备内水相中含保护剂的艾塞那肽缓释微球
艾塞那肽缓释微球制剂由艾塞那肽、热敏性保护剂和聚乳酸聚乙醇酸共聚物组成；各组分含量以重量份数计，艾塞那肽1份，乳酸乙醇酸共聚物20份，热敏保护剂2份。
将艾塞那肽和soluplus溶于水中，作为内水相（W1）；PLGA溶于二氯甲烷中，配制成含PLGA 8%溶液，作为有机相（O）；再将PVA乳化剂溶解于水中配制含PVA 1%的溶液作为水相（W2）。将W1与O在高速搅拌形成初乳（W1/O），再在磁力搅拌下将初乳加入W2，搅拌形成W1/O/W2复乳，复乳（W1/O/W2）倾入含氯化钠的水中，并升温至35-40℃，让有机溶剂除尽，得微球。微球包封率均在96%以上，粒径在25-75μm。
实施例5 体外释放度测定
精密称取微球适量，加pH7.4 PBS，含0.02%叠氮化钠为释放介质，于一定时间，3500rpm离心10min，取上清液测定药物浓度。以时间为横坐标，累积释药量为纵坐标作图。结果见图3。
Claims (26)
1.一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，所述的艾塞那肽缓释微球制剂由艾塞那肽、热敏性保护剂和聚乳酸聚乙醇酸共聚物组成；各组分含量以重量份数计，艾塞那肽 0.1~10份，乳酸乙醇酸共聚物 10~90份，热敏保护剂 0~20份；所述热敏凝胶保护剂选自下列之一或2种混合：泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯接枝共聚物（soluplus）；该制剂采用W1/O/W2乳化法制备，该方法包括以下的步骤：
1）将艾塞那肽和热敏保护剂溶解于水中作为内水相W1，所述的内水相W1中艾塞那肽与热敏保护剂的比例为10:1~1:10；PLGA溶解于有机相O，表面活性剂溶于水作为外水相W2，先将内水相W1加入有机相O中，在高速均质或漩涡作用下形成均匀的初乳W1/O；
2）其次将初乳W1/O注入外水相W2，快速搅拌形成复乳W1/O/W2；
3）将复乳W1/O/W2搅拌挥发除去有机溶剂；或将复乳W1/O/W2倾入含氯化钠的水中，并升温至35-40℃，让有机溶剂除尽，形成艾塞那肽微球。
2.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：微球制剂的平均粒径在0.1微米~400微米。
3.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述乳酸乙醇酸共聚物中聚乳酸与聚乙醇酸的比例为25：75~75：25。
4.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述乳酸乙醇酸共聚物中聚乳酸与聚乙醇酸的比例为50：50。
5.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述乳酸乙醇酸共聚物的粘度选自0.1~1.2 dl/g。
6.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述乳酸乙醇酸共聚物的粘度选自0.3~0.5dl/g。
7.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述热敏凝胶保护剂选自泊洛沙姆407或soluplus。
8.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述热敏凝胶保护剂选自soluplus。
9.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述的内水相W1中艾塞那肽与热敏保护剂的比例为2.5:1~1:2.5。
10.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：有机相O由水中溶解度极小的有机溶剂和水中溶解度较大的有机溶剂组成；水中溶解度较大的有机溶剂所占比例为0%~20%；其中“0”表示有机相仅由水中溶解度小的有机溶剂组成。
11.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：有机相O由水中溶解度极小的有机溶剂和水中溶解度较大的有机溶剂组成；水中溶解度较大的有机溶剂所占比例为0%~10%。
12.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述的水中溶解度极小的有机溶剂选用二氯甲烷或氯仿；所述的水中溶解度较大的有机溶剂甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中一种或多种混合。
13.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述的有机相O中PLGA的浓度（W/V）为5%~20%。
14.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述的有机相O中PLGA的浓度（W/V）为6%~15%。
15.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述的有机相O中PLGA的浓度（W/V）为8%~13%。
16.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：外水相W2表面活性剂的质量组成为0%~20%。
17.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：外水相W2表面活性剂的质量组成为0%~10%。
18.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：外水相W2表面活性剂的质量组成为0%~5%。
19.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述的外水相W2中所含表面活性剂选自聚乙烯醇，泊洛沙姆188，Tween80，Tween20，十二烷基硫酸钠和聚氧乙烯40脂肪酸酯中一种或多种混合。
20.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：内水相W1和有机相O的相组成比例为1:3~1:50，有机相O与外水相W2的相组成比例为1:1~1:100。
21.根据权利要求20所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：内水相W1和有机相O的相组成比例为1:5~1:25。
22.根据权利要求20所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：内水相W1和有机相O的相组成比例为1:10~1:20。
23.根据权利要求20所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：有机相O与外水相W2的相组成比例为1:5~1:50。
24.根据权利要求20所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：有机相O与外水相W2的相组成比例为1:10~1:30。
25.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：初乳W1/O的形成采用漩涡混合，定转子型高速均质，静态混合或挤压过膜或高压均质的方式；复乳W1/O/W2的形成采用漩涡混合，定转子型高速均质，静态混合，挤压过膜，高压均质，磁力搅拌，机械搅拌或刮壁搅拌方式。
26.权利要求1~25任意一项权利要求所述的方法制备得到的艾塞那肽缓释微球制剂。
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