CN102083742A - 制备均匀尺寸的、含难溶药物的聚合物纳米颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制造尺寸均匀的、含难溶药物的聚合物纳米颗粒的方法，具体地，所述方法包括：第一步，将生物可降解的聚合物溶解在非挥发性的极性有机溶剂中；第二步，将难溶药物添加到水和所述生物可降解的聚合物的溶液中以生成分散液；第三步，在低机械能水平搅拌条件下，将所述分散液批量添加到乳化剂溶液中。本发明的聚合物纳米颗粒能通过使用非挥发性的极性溶剂尤其是与水具有相似极性的溶剂作为生物可降解的聚合物与难溶物质的混合溶液的溶剂、并在乳化过程中采用低机械能条件和批量添加分散液的简便方法制造纳米尺寸的、小而均匀的聚合物纳米颗粒。本发明的聚合物纳米颗粒的优点为：包含在聚合物颗粒中的难溶药物的溶出度得到显著提高，且所述难溶药物逐渐且稳定地得以释放，并长期保持在恒定浓度。

Description

制备均匀尺寸的、含难溶药物的聚合物纳米颗粒的方法
技术领域
本发明涉及一种制备均匀尺寸的、含难溶药物的聚合物纳米颗粒的方法。
背景技术
在给药治疗时，活性成分通过生理化学上设计的体系来递送，以使疗效最大化并适于方便患者。这些体系被称为剂型，它包括注射剂、胶囊剂和片剂。
给予的药物通过许多生物膜和器官最终到达靶器官。到达靶器官的药物与分布于器官的受体结合以实现药效。之后，所述药物通过肝和其他器官代谢，再随粪便和/或尿液排到体外。然而，问题是，通常很难控制将药物递送到靶区的过程，并且递送效率通常很低。因此，为了取得最佳效果和安全性，有必要通过采用各种方法来控制体内药物从给药的时刻起直到排泄的行为以完成到靶区的选择性递送。进行上述控制的体系被称为递药体系，该体系已被广泛研究(Galenical pharmacy-pharmaceutics，Pharmaceutics subcommittee，Committee of Colleges of Pharmacy of Korea，p483，2000)。
一些递药体系采用了利用纳米尺寸或微米尺寸颗粒的制造方法，所述纳米尺寸或微米尺寸颗粒通过采用生物可降解的聚合物将所述药物浸渍于该聚合物中或包封于该聚合物中从而传递药物，一些递药体系采用了利用乳化剂的方法。所述利用乳化剂的方法通过在乳化剂溶液中使分散液重新分散来制备聚合物颗粒，其中，活性成分和聚合物在有机溶剂中混合和溶解。因为分散液中的聚合物是疏水的，它们能与乳化剂的疏水部分结合，导致形成分散的球状颗粒，通过强烈的搅拌或高的振动强度，所述球状颗粒的尺寸趋于减小。已报道了采用乳化剂的制造方法；抗癌药物阿霉素和D，L-乳酸与乙醇酸的共聚物(PLGA)溶解在二氯甲烷溶液中形成油相，在超声波的强烈振动条件下，将该油相添加到3％的聚乙烯醇溶液中，以最终制备含阿霉素、平均尺寸小于500nm的PLGA纳米颗粒(Tewes F.等，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 66：488492，2007)。然而，采用乳化剂的纳米颗粒的制造方法具有缺点：当使用超声时，纳米颗粒的产量良好，但因为需要强大的能量，操作成本提高；当使用搅拌法时，对于高转速需要较高的机械能。另一个缺点是，这种方法需要调节添加聚合物-药物的速度。而且，当使用低沸点的挥发性溶剂时，需要溶剂回收设备来避免有关危险，并且由于颗粒分布范围宽和/或分布不均匀，使所述纳米颗粒的产量下降。为了解决这些问题，极其需要一种即使在低机械能设定下，也能制造具有分布相对均匀且高产量的纳米颗粒的方法。
患有慢性疾病的患者需要长期服用作为活性成分的、含有难溶药物的难溶物质。这意味着由于药物在体内长期积聚，即使单次摄入稍大剂量也会产生副作用。对于难溶药物，由于低的溶出度(dissolution rate)，患有慢性疾病的患者每次应服用大剂量，这种情况应当尽力改进以防止副作用。此外，为了避免长期每天摄入多次的不便，优选开发一种逐渐且稳定释放的剂型，该剂型能减少摄入频率并长期保持恒定的血药浓度。
例如，采用联苯二甲酸二甲酯(BDD)药物来治疗肝炎和保护肝，以及临床上用来抑制血清转氨酶尤其是血清谷丙转氨酶(SGPT)的活性(Hyo-Seok Lee等，The Korean Journal of Internal Medicine，vol.40，No.2，1991)。动物试验也已经表明除了消除自由基外，BDD保护肝不受四氯化碳或硫代乙酰胺的毒性引起的损伤，以及提高细胞色素P4502B1 mRNA和苄氧基-9-羟基-3-异吩噁唑酮-O-脱烷基化酶(benzyloxyresorufin-O-dealkylase)的活性。
然而，上述化合物在水中的溶解性很差(2.0-4.0μg/ml)、溶出度很低，以至于当以片剂形式被服用时，它们的生物利用率不超过20-30％(Kim HJ等，J Kor Pharm Sci Vol.30，No.2：119-125，2000)。因此，这是肝治疗药物BDD的缺点，由于较低的体内溶出度和生物利用率，当以片剂形式给药时，需要大量且连续的摄入。
另一方面，正在进行广泛的研究以通过物理或化学改造提高难溶药物的溶解性，尤其正在进行关于通过采用纳米颗粒的方法、借助于物理改造药物结晶使口服难溶药物成为可能的研究(Khang KS等，Polymer Science and Technology，13(3)，342-359，2002)。此外，已报道了各种实验，通过将药物包含在生物可降解的聚合物颗粒中来提高生物利用率和药效持续时间。
例如，韩国专利2005-0038224，“包含联苯二甲酸二甲酯和水飞蓟提取物或由此分离的水飞蓟宾的口服微乳组合物(Oral micro-emulsion composition comprising biphenyldimethyldicarboxylate and carduus marianus extract or silybin isolated therefrom)”公开了依靠提高的生物利用率对(慢性)肝病具有更好疗效的案例，生物利用率的提高基于将添加剂(助表面活性剂、表面活性剂和油)添加到难溶药物中以提高溶出度。
另一韩国专利1997-0058726公开了一种均匀地分布于生物可降解的聚合物中的含水溶蛋白的药物，这种持续释放的剂型通过用生物可相容和疏水的物质涂覆生物可降解的聚合物基质或药物颗粒，从而改善在摄入早期阶段的过量释放。但所述溶出度和持续释放作用仍低于预期的设想。
因此，本发明开发出一种能制造均匀分布的、含难溶物质的聚合物纳米颗粒的原创技术：通过将难溶物质溶解在生物可降解的聚合物的溶液中，而所述生物可降解的聚合物溶解在非挥发性的极性有机溶剂中，尤其是高亲水性有机溶剂中；以及在低机械能水平搅拌条件下，通过用乳化剂涂覆。本发明所述的含难溶物质的聚合物纳米颗粒药剂可通过提高难溶药物的溶出度而改善生物利用率，长期保持恒定的血药浓度，并且与常规的难溶药物相比，剂量减少，从而完成本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种制造具有尺寸分布窄的纳米颗粒的方法。为了实现本目的，本发明提供一种制造聚合物纳米颗粒的方法，所述方法包括：第一步，将生物可降解的聚合物溶解在非挥发性的极性有机溶剂中；第二步，将难溶药物添加到水和所述生物可降解的聚合物的溶液中以生成分散液；第三步，在低机械能水平搅拌条件下，将所述分散液批量添加到乳化剂溶液中。
根据本发明，采用低机械能搅拌条件，本发明的聚合物纳米颗粒能制造纳米尺寸的、小而均一的聚合物纳米颗粒。
本发明所述的聚合物纳米颗粒的优点是：显著改善了包含在聚合物颗粒中的难溶药物的溶出度，且所述的难溶药物逐渐且稳定地得以释放并长期保持恒定浓度，因此可降低药物的消耗。
附图说明
图1是通过采用非挥发性的极性有机溶剂DMAc制备的、含难溶BDD的纳米颗粒的扫描电镜(SEM)图片；
图2是通过采用非挥发性的极性有机溶剂DMAc制备的、含难溶BDD的纳米颗粒的透射电镜(TEM)图片；
图3是通过采用非挥发性的极性有机溶剂DMAc制备的、含难溶BDD的纳米颗粒的图片；
图4是显示通过采用非挥发性的极性有机溶剂DMSO制备的、含难溶BDD的纳米颗粒分布的图片；
图5是显示通过采用非挥发性的极性有机溶剂DMF制备的、含难溶BDD的纳米颗粒分布的图片；
图6是表示本发明实施例2的、含BDD的生物可降解的聚合物纳米颗粒对抗四氯化碳诱发的肝损伤的持续疗效(通过测量肝中ALT的浓度)的图；以及
图7是表示本发明的实施例2的、含BDD的生物可降解的聚合物纳米颗粒对抗四氯化碳诱发的肝损伤的持续疗效(通过测量肝中AST的浓度)的图。
具体实施方式
本发明将在下文详细描述。
本发明提供一种制造均匀尺寸、含难溶药物的聚合物纳米颗粒的方法，包括：第一步，将生物可降解的聚合物溶解在非挥发性的极性有机溶剂中；第二步，将难溶药物添加到水和所述生物可降解的聚合物的溶液中以生成分散液；第三步，在低机械能水平搅拌条件下，将所述分散液批量添加到乳化剂溶液中。
下文，将逐步地详细描述本发明。
第一步，将生物可降解的聚合物溶解在非挥发性的极性有机溶剂中。
所述生物可降解的聚合物是能溶解在体内的生物可相容的聚合物。更具体地，可使用聚酯类聚合物的一种或者混合物，所述聚酯类聚合物例如聚-L-乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、D-乳酸与乙醇酸的共聚物(PLGA)、L-乳酸与乙醇酸的共聚物、D，L-乳酸与乙醇酸(glycol acid)的共聚物、聚己内酯、聚戊内酯(valerolacton)、聚羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯，但并不限于此。尤其是，从生物可降解性和生物可相容性的角度出发，更希望采用PLGA。上述PLGA是医学上被美国FDA认可的聚合物，并且没有毒性，比起用于医药用途(如药物递送剂或生物材料)的其他聚合物，应用更方便。此外，PLGA的特征是按照共聚时调节乙交酯(glycolide)和丙交酯(lactide)的分子量或分数，通过改变聚合物的降解速率来调节药物释放行为(Anderson JM等，Advanced Drug Delivery Reviews 28：5-24，1997)。
上述第一步的有机溶剂优选是非挥发性的极性溶剂，更优选与水具有相似极性的高亲水性溶剂。例如，可使用非挥发性的溶剂的一种或混合物，所述非挥发性的溶剂例如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、六甲基磷酰胺(HMPA)，但是并不限定于此。其中，DMAc是更优选的。
第二步，将难溶药物添加到水中，然后，再将它们添加到所述生物可降解的聚合物的溶液中以生成分散液。
如果所述药物由于低溶解度使其溶解变成速率决定步骤而控制生物利用率，那么可不受特定的限制使用上述添加到水中的难溶药物。此外，上述药物可用作油相或晶相。更具体地，可使用如下药物：灰黄霉素、地高辛、双嘧达莫、螺内酯、环孢菌素、两性霉素B、氟尿嘧啶、依托泊苷、6-巯基嘌呤、地塞米松、奋乃静(perphenasine)、联苯二甲酸二甲酯(BDD)(一种难溶的肝病治疗剂)和二甲基二甲氧基联苯二甲酸酯(dimethyl dimethoxy biphenyl dicarboxylate)(DDB)。
根据所述的第二步，可生成分散液，所述分散液含有以油相或晶相存在的难溶药物以及所述第一步中制备的聚合物的溶液。
上述难溶药物和生物可降解的聚合物之间的比优选基于重量是0.5-5∶10-100。
第三步，在低机械能水平搅拌条件下，将所述第二步中生成的分散液批量添加到乳化剂溶液中。
在所述第三步中使用的乳化剂可以是任何能在水溶液中分散油相的两亲性(具有亲水和疏水两部分)溶剂。优选地，可使用丙二醇(1，2-二羟基丙烷)、聚乙二醇(特别是具有分子量为200-600的聚乙二醇(PEG))、碳酸丙烯酯(4-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮)、聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，但并不限于此。这些乳化剂的水溶液通过将上述的乳化剂溶解在Mlli-Q蒸馏水中制备，特别优选PVA溶液或PVP溶液。
在上述第三步中，在低机械能水平搅拌条件下，优选以50-5000rpm、更优选以100-1000rpm，将所述第二步中生成的分散液批量添加到乳化剂溶液中。结果，生成了分散有生物可降解的聚合物纳米颗粒的分散液，所述生物可降解的聚合物纳米颗粒浸渍有难溶药物。此时，由于上述分散液的溶剂具有与水相似的极性，是高亲水性的，所述溶剂快速扩散，然后通过所述乳化剂变得稳定，最后可生成尺寸均匀的聚合物纳米颗粒。当通过采用过滤装置如分离膜过滤装置，从上述聚合物纳米颗粒溶液中除去乳化剂、有机溶剂和蒸馏水，且同时浓缩浸渍有难溶药物的聚合物纳米颗粒，可得到含难溶药物的生物可降解的聚合物纳米颗粒。因为在低机械能水平下实施搅拌，本发明的制造方法降低了操作成本。此外，可得到均匀尺寸的聚合物纳米颗粒。
所述生物可降解的聚合物纳米颗粒具有的尺寸偏差为0-30nm，更优选是5-25nm，且平均尺寸为200nm或更小(参照图1-图5和表1)。
此外，如实施例所示，这些纳米颗粒药剂提供达2周或更长的延长的药效。比较了口服含有对抗四氯化碳诱发的肝损伤的活性成分的纳米颗粒与仅口服活性成分的治疗结果。在口服4周的时间后，与仅口服活性成分相比，纳米颗粒与活性成分的组合显示略低一点但相似的疗效。然而，当所述组合与仅活性成分单独地给药2周并进行连续的肝损伤时，所述组合的预防效果持续达4周(参照表2和表3)，而仅活性成分的预防效果很快逐渐衰减并在第4周急剧降低(参照图6和图7)。因此，2周以上的持续时间证实了本发明所述的纳米颗粒持续的溶解性和可持续性。
此外，如表2和表3所示，所述BDD给药组和含BDD的聚合物纳米颗粒给药组对四氯化碳诱导的ALT和AST浓度增加的抑制作用约为2倍或更高倍。实施例2所述的含BDD的聚合物纳米颗粒给药组的作用在数值上比BDD给药组略低一点但相似。另一方面，实施例2的含BDD的聚合物纳米颗粒的总给药量是25mg，其中包括2.5mg BDD，这意味着所述药剂量占所述给予25mg BDD的组2的1/10。分析实施例2的组3的结果，理解到使用组2药剂量的1/10，相对于组2得到的效果的比值，达到约56％(表1)和约91％(表2)，这意味着实际溶出度分别被提高到5.6倍和9.1倍。
概括起来，与仅BDD给药相比，本发明所述的含难溶药物的生物可降解的聚合物颗粒每次给药使用较少剂量提供更加延长的药效。
实施例
下文参考下面的实施例详细描述本发明。然而，提供如下的实施例仅是出于阐明本发明的目的，而不应该以任何方式将本发明的范围限制于此。
实施例1采用DMAc制备PLGA-BDD纳米颗粒
将10g PLGA(D-乳酸与乙醇酸的共聚物；Boehringer Ingelheim，Germany)溶解在300ml的二甲基乙酰胺(DMAc)中，再添加1g BDD(联苯二甲酸二甲酯)并使其溶解以制备分散液。在低机械能水平以500rpm搅拌3小时的条件下，将上述的PLGA-BDD分散液批量添加到3L的4％-PVA(聚乙烯醇；Sigma-Aldrich，USA)乳化剂溶液中。
之后，将所述纳米颗粒溶液在容器中通过泵型分离膜过滤装置(LabscaleTM TFF System，Millipore，USA)搅拌，并通过循环泵穿过分离管进行循环以通过所述分离膜的分离膜过滤器(Pellicon XL Filter，500K；Millipore，USA)快速除去乳化剂、有机溶剂和蒸馏水，以连续循环浓缩方式浓缩所述纳米颗粒。将分离和浓缩的纳米颗粒冻干(EYELA，Japan)以得到所述颗粒的粉末并保存在4℃。
通过SEM(Sirion，Japan)、TEM(JEOL，Japan)和颗粒尺寸分析仪(OTSUKA ELECTRONICS，Japan)对最后得到的纳米颗粒进行观察，证实了具有窄的颗粒分布范围且平均粒径为142nm的、含活性成分的均匀的PLGA-BDD纳米颗粒(参照表1、图1-图3)。
实施例2采用DMSO制备PLGA-BDD纳米颗粒
将100mg的PLGA溶解在3ml的DMSO中，向其中添加10mg的BDD并使之溶解以制备分散液。在低机械能水平以500rpm搅拌3小时的条件下，将上述的PLGA-BDD分散液批量添加到30ml的4％-PVA乳化剂溶液中。
之后，通过如实施例1相同的方法，通过分离浓缩物并冻干，得到纳米颗粒。通过颗粒尺寸分析仪对最终得到的纳米颗粒进行观察，证实了具有窄的颗粒分布范围且平均粒径为152nm的、含活性成分的均匀的PLGA-BDD纳米颗粒(参见表1)。
实施例3采用DMF制备PLGA-BDD纳米颗粒
将100mg的PLGA溶解在3ml的二甲基甲酰胺(DMF)中，向其中添加10mg的BDD并使之溶解以制备分散液。在低机械能水平以500rpm搅拌3小时的条件下，将上述的PLGA-BDD分散液批量添加到30ml的4％-PVA乳化剂溶液中。
之后，通过如实施例1相同的方法，通过分离浓缩物并冻干，得到纳米颗粒。通过颗粒分析仪对最终得到的纳米颗粒进行观察，证实了具有窄的颗粒分布范围且平均粒径为161nm的、含活性成分的均匀的PLGA-BDD纳米颗粒(参照表1)。
表1
Figure BPA00001287462300081
<实验实施例1>对四氯化碳诱发的肝损伤的疗效
通过动物测试证实了根据实施例2制备的本发明的含BDD的聚合物纳米颗粒对四氯化碳诱发的肝损伤的疗效。
<1-1>四氯化碳诱发的肝损伤
称量20只六周龄的雄性Sprague Dawley大鼠(Orient Bio，Korea)，并将它们分成4组，每组5只，使每组的平均重量和分散情况相等。在动物设施中温度为23±2℃、相对湿度为55±5％的条件下，每次向腹腔内注射0.75ml/kg与玉米油混合的50％(v/v)具有肝毒性的四氯化碳(CCl4)(Sigma-Aldrich，USA)，每周2次(周一和周五)、注射4周。
<1-2>化合物处理
1.组1(对照组)，每次将0.75ml/kg的四氯化碳注射到腹腔内，一周2次(周一和周五)，注射4周，不再给予另外的化合物。
2.组2，除了每次将0.75ml/kg的四氯化碳注射到腹腔内，一周2次(周一和周五)、注射4周以外，对于每只大鼠的每1kg体重而言，每次经口给予相当于25mg BDD(悬浮在1％(w/v)的CMC(羧甲基纤维素钠盐，Sigma-Aldrich，USA)溶液中)，一天一次，一周六次，给予4周。
3.组3，除了每次将0.75ml/kg的四氯化碳注射到腹腔内，一周2次(周一和周五)、注射4周以外，对于每只大鼠的每1kg体重而言，每次经口给予相当于通过实施例2制备的本发明所述的含BDD的聚合物纳米颗粒25mg(悬浮在1％(w/v)的CMC(羧甲基纤维素钠盐，Sigma-Aldrich，USA)溶液中)，每天一次，一周六次，给予4周。
4.组4(没有处理的组)，没有给予四氯化碳和化合物。
<1-3>疗效的证实
对于处理4周后得到的血清，测量ALT(丙氨酸转氨酶，GPT)和AST(天冬氨酸转氨酶，GOT)的浓度，以证实通过本发明的实施例2得到的PLGA-BDD纳米颗粒的疗效。
具体而言，4周后，通过向腹腔内注射4％的4ml-水合氯醛(BDH Laboratory Supplies，U.K.)使每只动物麻醉，再从心脏取血并放在室温下一小时。之后，通过以16000rpm旋转20分钟得到血清，再通过自动血液生化分析仪(HITACHI 7080，HITACHI，Japan)采用ALT和AST检验试剂(TA-Test Wako；WAKO Pure Chemical，Japan)测量AST和ALT的浓度。
如表2和表3所示，所述BDD和实施例2的含BDD的聚合物纳米颗粒给药组对四氯化碳诱导的ALT和AST的浓度增加的抑制作用约为2倍或更多倍。实施例2的所述含BDD的聚合物纳米颗粒给药组的作用在数值上比BDD给药组的略低一点但相似。另一方面，实施例2的所述含BDD的聚合物纳米颗粒的总给药量是25mg，其中包括2.5mg的BDD，这意味着所述给药量是给予25mg BDD的组2的1/10。分析实施例2的组3的结果，理解到使用所述组2药剂量的1/10，相对于组2得到的效果，达到约56％(表1)和约91％(表2)，这意味着实际溶出度分别提高到5.6倍和9.1倍。
表2
Figure BPA00001287462300101
表3
Figure BPA00001287462300102
<实验实施例2>对四氯化碳诱发的肝损伤的延长的疗效
通过动物测试证实了通过实施例2制备的本发明的含BDD的聚合物纳米颗粒对四氯化碳诱发的肝损伤的延长的疗效。详细地，将BDD和通过实施例2制备的本发明的含BDD的聚合物纳米颗粒分别给药2周，然后连续地给予四氯化碳以证实随时间流逝的疗效。
<2-1>四氯化碳诱发的肝损伤
采用如实验实施例1-1相同的方法，对8组、每组5只大鼠进行四氯化碳诱发的肝损伤。
<2-2>化合物的给药
1.组1(对照组)，每次将0.75ml/kg的四氯化碳注射到腹腔内，一周2次(周一和周五)，注射4周，不再给予另外的化合物。
2.组2，除了每次将0.75ml/kg的四氯化碳注射到腹腔内，一周2次(周一和周五)，注射2周以外，对于每只大鼠的每1kg体重而言，每次经口给予相当于25mg BDD(悬浮在1％(w/v)的CMC溶液中)，一天一次，一周六次，给予2周。
3.组3，除了每次将0.75ml/kg的四氯化碳注射到腹腔内，一周2次(周一和周五)，注射3周以外，对于每只大鼠的每1kg体重而言，每次经口给予相当于25mg BDD(悬浮在1％(w/v)的CMC溶液中)，一天一次，一周六次，给予2周。
4.组4，除了每次将0.75ml/kg的四氯化碳注射到腹腔内，一周2次(周一和周五)，注射4周以外，对于每只大鼠的每1kg体重而言，每次经口给予相当于25mg BDD(悬浮在1％(w/v)的CMC溶液中)，一天一次，一周六次，给予2周。
5.组5，除了每次将0.75ml/kg的四氯化碳注射到腹腔内，一周2次(周一和周五)，注射2周以外，对于每只大鼠的每1kg体重而言，每次经口给予相当于通过实施例2制备的本发明所述的含BDD的聚合物纳米颗粒25mg(悬浮在1％(w/v)的CMC溶液中)，一天一次，一周六次，给予2周。
6.组6，除了每次将0.75ml/kg的四氯化碳注射到腹腔内，一周2次(周一和周五)，注射3周以外，对于每只大鼠的每1kg体重而言，每次经口给予相当于25mg BDD(悬浮在1％(w/v)的CMC溶液中)，一天一次，一周六次，给予2周。
7.组7，除了每次将0.75ml/kg的四氯化碳注射到腹腔，一周2次(周一和周五)，注射4周以外，对于每只大鼠的每1kg体重而言，每次经口给予相当于通过实施例2制备的本发明所述的含BDD的聚合物纳米颗粒25mg(悬浮在1％(w/v)的CMC溶液中)，一天一次，一周六次，给予2周。
8.组8(没有处理的组)，没有给予四氯化碳和化合物。
<2-3>疗效的证实
2周后，每周采用与试验实施例1-3中相同的方法，将每只动物实施安乐死后(euthanizing)得到血清，测量ALT和AST的浓度以证实PLGA-BDD纳米颗粒延长的疗效。
结果，如图6和图7所示，实施例2的PLGA-BDD纳米颗粒对四氯化碳诱导的ALT和AST浓度增加的抑制作用甚至在3周和4周后也一直很优良，但是，对于BDD，ALT和AST的浓度在4周后回弹。这个结果表明通过实施例2制备的本发明的PLGA-BDD纳米颗粒的剂型帮助药物逐渐且平稳地释放，对肝病的疗效可比仅BDD给药更好。
<试验实施例3>急性毒性试验
考察了关于给予通过实施例2制备的本发明的PLGA-BDD纳米颗粒的急性毒性。
详细地，将重量为20-25g的20只ICR大鼠分成2组，每组10只，对于每只大鼠的每1kg体重而言，将相当于0.005g、0.1g、0.25g、0.5g和1g的BDD和通过实施例2制备的本发明的PLGA-BDD纳米颗粒分别进行经口给药，通过对一周后死亡大鼠的数目进行计数以测量致死率。结果，证实给予通过实施例2制备的本发明的PLGA-BDD的纳米颗粒是非常安全和无毒的。
表4
Figure BPA00001287462300131
尽管因阐述性目的已公开了本发明优选的实施方式，但是本领域的技术人员应明白，在不背离所附的权利要求书中公开的本发明的范围和精神下，各种修改、添加和替换是可能的。

Claims (11)

1.一种制造均匀尺寸的、含难溶药物的聚合物纳米颗粒的方法，包括：
第一步，将生物可降解的聚合物溶解在非挥发性的极性有机溶剂中；
第二步，将难溶药物添加到水和所述生物可降解的聚合物的溶液中以生成分散液；以及
第三步，在低机械能水平搅拌条件下，将所述分散液批量添加到乳化剂溶液中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述第一步中，所述生物可降解的聚合物是选自于聚酯类聚合物组中的一种或两种以上的混合物，所述聚酯类聚合物组由聚-L-乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、D-乳酸与乙醇酸的共聚物(PLGA)、L-乳酸与乙醇酸的共聚物、D，L-乳酸与乙醇酸的共聚物、聚己内酯、聚戊内酯、聚羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯组成。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述生物可降解的聚合物是D-乳酸与乙醇酸的共聚物(PLGA)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的有机溶剂是作为非挥发性的极性溶剂的高亲水性溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述的有机溶剂是选自于由二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、六甲基磷酰胺(HMPA)组成的组中的一种，或这些溶剂的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述第二步中，所述的难溶药物是选自于由灰黄霉素、地高辛、双嘧达莫、螺内酯、环孢菌素、两性霉素B、氟尿嘧啶、依托泊苷、6-巯基嘌呤、地塞米松、奋乃静、联苯二甲酸二甲酯(BDD)和二甲基二甲氧基联苯二甲酸酯(DDB)组成的组。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述分散液中的所述难溶药物以油相或晶相存在。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，用于所述第三步中的所述乳化剂是选自于由丙二醇(1，2-二羟基丙烷)、聚乙二醇(具有分子量为200-600的聚乙二醇(PEG))、碳酸丙烯酯(4-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮)、聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)组成的组的一种或多种乳化剂。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述第三步中，所述的低机械能水平搅拌的条件是在50-5000rpm下实施。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述第三步中，所述的低机械能水平搅拌的条件是在100-1000rpm下实施。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，由此制备的所述聚合物纳米颗粒是具有尺寸偏差为0-30nm的均匀尺寸的聚合物纳米颗粒。
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