CN108403629B - 一种尼莫地平口服长效悬浮液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种尼莫地平口服长效悬浮液及其制备方法，包括如下重量份的各组分：尼莫地平纳米粒0.1‑0.3份、尼莫地平0.1‑0.3份、甜味剂0.1‑2份、pH缓冲剂1‑5份、防腐剂0.1‑2份、溶剂90‑100份；尼莫地平纳米粒的载体材料为聚乳酸‑羟基乙酸共聚物和普朗尼克F68的组合物，普朗尼克F68占载体材料的质量百分比为5‑40％。本发明的尼莫地平口服长效悬浮液服用方便、口感好；部分药物以游离状态存在可以加快吸收速度、起效快；部分药物包载于聚乳酸‑羟基乙酸共聚物/普朗尼克F68纳米粒中，可以降低首过效应、药物利用率高，纳米粒载药量大、包封率高，释放缓慢、作用时间持久，降低了给药频率，弥补了现有市售剂型的不足；制备方法重现性良好、重复性佳，易于在产业上大力实施推广。

Description

一种尼莫地平口服长效悬浮液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种尼莫地平口服长效悬浮液及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是一种非常严重的常见疾病，主要是由于脑底或脑表面血管破裂、血液流入蛛网膜下腔所致，并发症主要有脑血管痉挛、脑积水、再出血等。世界卫生组织调查显示中国发病率约为2.0/10万人年，亦有报道为每年6-20/10万人。偏头痛(migraine)是临床最常见的原发性头痛类型，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰。
尼莫地平临床上主要用于预防和治疗由于蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，及其所致的缺血性神经损伤以及老年性脑功能损伤、偏头痛、突发性耳聋、轻、中度高血压等。普通尼莫地平的半衰期较短(t1/2＝2h)，给药频繁，一日3次，肝脏首关效应严重、口服生物利用度极低(5％～13％)。目前，含尼莫地平的上市剂型有片剂和注射剂。原研片剂尼膜同(Nimotop)，由德国拜耳公司生产，规格为30mg。对于患者来说，特别是儿童患者，普通片剂口服顺应性较差，药物难溶于水、溶出速度缓慢，因而起效慢，同时作用时间短、服用多次毒性较强，且生物利用度低；而市售的尼莫地平注射剂对于儿童患者来说，尚无确切的研究资料，有效性及安全性不明确。因此，开发一种方便服用、快速起效、作用持久并对儿童友好的新剂型是非常必要的。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种方便服用，可以快速起效，且作用时间持久，生物利用度高，且有效性及安全性好，适合儿童服用的尼莫地平口服长效悬浮液；本发明的另一目的在于提供一种尼莫地平口服长效悬浮液的制备方法，操作过程简单，可重复性好、能够在产业上实施。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种尼莫地平口服长效悬浮液，包括如下重量份的各组分：尼莫地平纳米粒0.1-0.3份、尼莫地平0.1-0.3份、甜味剂0.1-2份、pH缓冲剂1-5份、防腐剂0.1-2份、溶剂90-100份；尼莫地平纳米粒包含尼莫地平原料药和载体材料，所述尼莫地平纳米粒的载体材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物和普朗尼克F68的组合物，其中普朗尼克F68占载体材料的质量百分比为5-40％，所述载体材料占尼莫地平纳米粒的质量分数为88-89％，所述溶剂由以下物质中的至少两种混合成：纯化水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇。
优选的，所述普朗尼克F68占载体材料的质量百分比为10-20％。
优选的，所述溶剂为纯化水、乙醇、甘油和聚乙二醇的组合物，且纯化水、乙醇、甘油和聚乙二醇的质量比为25:20:25:30。
本发明通过选择适宜的甜味剂制备出口感好的尼莫地平悬浮液。为了抵消尼莫地平的苦味使制剂可口，优选的，所述甜味剂为蔗糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇中的一种或多种。
优选的，所述pH缓冲剂为对磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的组合物或枸橼酸与枸橼酸钠的组合物。pH缓冲剂可以增强溶液稳定性。
优选的，为了保证产品的质量稳定性，所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、苯甲醇、苯甲酸中的一种或几种的混合物。
本发明还提供了一种尼莫地平口服长效悬浮液的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：尼莫地平溶液的制备：
(a)按质量比例称取各组分，将尼莫地平分散于乙醇中；
(b)向上述溶液中加入聚乙二醇、甘油，机械搅拌混合；
(c)将pH缓冲剂和防腐剂溶解于纯化水中；
(d)向上述(c)配制的溶液中加入甜味剂机械搅拌至溶解；
(e)将上述(d)得到的溶液加至(b)配制的溶液中，机械搅拌混合；
(f)将混合液经0.45微米滤芯过滤；
步骤二：尼莫地平纳米粒的制备：
(a)以二氯甲烷为油相，按15：80：20的质量比分别称取尼莫地平、聚乳酸-羟基乙酸共聚物及普朗尼克F68，溶于二氯甲烷中，涡旋溶解后，尼莫地平的质量浓度为0.2-0.5％；
(b)向(a)中加入水，水与油相体积比1:7，冰浴下超声乳化5-6min，形成W/O型初乳液；
(c)将(b)转移至PVA溶液中，超声乳化5-6min，形成W/O/W型复乳液，其中PVA与油相的体积比为4:1；
(d)将(c)所得溶液在0-4℃搅拌4h，至有机溶剂完全挥发；
(e)将(d)所得纳米溶液进行离心处理，弃去上清液，水洗后用纯化水分散底部纳米粒子，预冻后，真空冷冻干燥即可；
步骤三：将步骤二制得的尼莫地平纳米粒加入步骤一的尼莫地平溶液中，机械搅拌混合；
步骤四：将步骤三得到的混合液装在棕色玻璃瓶中包装好。
优选的，所述步骤二中的(b)、(c)超声乳化过程采用的设备为超声波破碎仪，工作功率为200-400W。
优选的，所述步骤二的(c)中，所述PVA溶液中的PVA质量百分比为0.5-2％。
优选的，步骤二的(e)中，所述离心处理参数为：在温度0-4℃，转速8000-11000r/min的条件下离心10-20min。
本发明的尼莫地平纳米粒可以延长药物的消除半衰期、提高有效血药浓度时间，从而提高药效、降低了用药频率、可以减少毒副作用。更为重要的是，尼莫地平纳米粒不但可以携带药物被肠道细胞摄取，降低肠道P糖蛋白外排作用，而且还可以降低肝脏首过效应、提高药物生物利用度。普朗尼克F68为可注射用表面活性剂，可有效降低聚合物纳米粒粒径，并可作为增溶剂增加聚合物纳米粒中的载药量，提高了药物包封率。以聚乳酸-羟基乙酸共聚物和普朗尼克F68共建纳米粒作为载体将有助于提高尼莫地平在纳米粒中的载药量和包封率，达到的包封率为(86.37±3.23)％，载药量为(11.18±0.47)％。
口服悬浮液中部分药物包载于聚合物纳米粒中，另外的部分药物以分子形式存在溶液中，口服后，游离的药物立即吸收，纳米粒中药物缓释吸收，可减少服药频率，提高患者用药顺应性。
相对于现有技术，本发明具有以下优点：
(1)本发明的尼莫地平口服长效悬浮液服用方便、口感好；部分药物以游离状态存在可以加快吸收速度、起效快；部分药物包载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物/普朗尼克F68纳米粒中，可以降低首过效应、药物利用率高，纳米粒载药量大、包封率高，释放缓慢、作用时间持久，降低了给药频率，弥补了现有市售剂型的不足；
(2)口服悬浮液具有服用方便、味道好、吸收迅速并具持久的长效作用，降低了药物的毒副作用和产生的不良反应，提高了生物利用度，易为广大患者、特别是儿童患者接受；
(3)本发明的制备方法操作过程简单，重现性良好，重复性佳，易于在产业上大力实施推广，具有较好的社会效益与经济效益。
附图说明
图1为尼莫地平纳米粒(a)、空白纳米粒(b)、空白纳米粒与尼莫地平原料药物理混合物(c)及尼莫地平原料药(d)的红外图谱；
图2为尼莫地平纳米粒(a)、空白纳米粒(b)、尼莫地平原料药(c)、空白纳米粒与尼莫地平原料药物理混合物(d)、普朗尼克F68(e)及PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)(f)的DSC图谱；
图3为尼莫地平纳米粒的扫描电镜图；
图4为尼莫地平纳米粒的体外释放曲线；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
表1 尼莫地平口服液处方
制备工艺：
(1)取0.75g尼莫地平、0.5g苯甲酸分散于100ml乙醇；
(2)向上述溶液加入150ml聚乙二醇和125ml甘油，机械搅拌10min至溶解；
(3)取60ml纯化水加入处方量磷酸二氢钠、磷酸氢二钠机械搅拌10min至溶解；
(4)向(3)配制的溶液加入处方量麦芽糖醇机械搅拌10min至溶解；
(5)将上述(4)配制的溶液加至(2)配制的溶液中，机械搅拌10min；
(6)纯化水定容至处方量，0.45微米滤芯过滤。
实施例2
表2 尼莫地平口服液处方
制备工艺：
(1)取0.75g尼莫地平分散于100ml乙醇。
(2)向上述溶液加入125ml聚乙二醇和150ml甘油、5ml苯甲醇，机械搅拌10min至溶解。
(3)取60ml纯化水加入处方量枸橼酸、枸橼酸钠机械搅拌10min至溶解。
(4)向(3)配制的溶液加入处方量三氯蔗糖机械搅拌10min至溶解。
(5)将上述(4)配制的溶液加至(2)配制的溶液中，机械搅拌10min。
(6)纯化水定容至处方量，0.45微米滤芯过滤，质检，棕色玻璃瓶包装。
本发明尼莫地平口服液制剂的稳定性试验如实施例3：
实施例3
将样品在加速稳定性(40℃,RH75％)下避光、密封放置3个月后，液相进行检测尼莫地平的含量。
通过实验我们可以看出，此发明处方工艺尼莫地平的稳定性高。
实施案例4
尼莫地平纳米粒的制备：采用复乳法
(a)精密称取尼莫地平15mg、聚乳酸-羟基乙酸共聚物80mg及普朗尼克F6820mg溶于7ml二氯甲烷中，涡旋溶解。
(b)向(a)中加入1ml水，冰浴下超声(超声波破碎仪的工作功率为250W)乳化6min，形成W/O型初乳液；
(c)将(b)转移至30ml的1wt％PVA(聚乙烯醇)溶液中，超声(超声波破碎仪的工作功率为250W)乳化6min，形成W/O/W型复乳液；
(d)将(c)所得溶液在0-4℃下搅拌4h，至有机溶剂完全挥发；
(e)将(d)所得纳米溶液进行离心处理(在温度0-4℃，转速9000r/min的条件离心20min)，弃去上清液，水洗后用纯化水分散底部纳米粒子，预冻后，真空冷冻干燥即得。
本实施例制得的尼莫地平纳米粒测得粒径为(200.7±12.89)nm，粒径均一，重现性良好，本方法重复性佳。包封率为(86.37±3.23)％，载药量为(11.18±0.47)％。
实施例5
纳米粒的表征：
(一)对实施例5制得的纳米粒进行红外检测
分别取少量尼莫地平载药纳米粒、空白纳米粒、尼莫地平原料药及空白纳米粒与尼莫地平物理混合物于室温下以KBr为分散剂研磨成粉后，取适量样品压片，在400～4000(cm-1)波数扫描，测定其红外吸收光谱。红外结果见附图1，尼莫地平载药纳米粒中未见原料药的特征吸收峰，可知尼莫地平被包载在纳米粒中。
(二)对实施例5进行DSC检测
分别称取适量尼莫地平载药纳米粒、空白纳米粒、尼莫地平原料药、空白纳米粒与尼莫地平原料药物理混合物、普朗尼克F68及PLGA进行DSC检测，设置温度400℃，升温速率15℃/min，结果见附图2。PLGA在300℃附近有一个吸热峰，普朗尼克F68在60℃附近有一个吸热峰，原料药则是在125℃处有吸热峰，而载药纳米粒及空白纳米粒仅有普朗尼克F68及PLGA的峰，在125℃处未出峰，可知，尼莫地平以无定型状态分散于纳米粒。
(三)对实施例5进行扫描电镜检测
取适量尼莫地平纳米粒，用扫描电镜观察其形态。结果见附图3，可见纳米粒成球状结构，大小均一且表面有孔隙存在，此外，电镜图显示载药纳米粒粒径在200nm左右。
(四)对实施例5进行包封率与载药量检测
精密称取7.7mg尼莫地平纳米粒三份，分别加入5ml乙腈，充分超声，再转移定容至25ml容量瓶中，过滤，采用高效液相色谱法，在237nm波长下进行检测。并根据配制得的标准曲线计算尼莫地平的浓度，再计算载药纳米粒的包封率和载药量。结果可得本尼莫地平纳米粒包封率(86.37±3.23)％，载药量为(11.18±0.47)％。
实施例6
尼莫地平纳米粒的体外释放试验
精密称取尼莫纳米粒20mg分散于2ml纯化水中，置于预先处理好的透析袋中(截留分子量：14000)，并扎紧透析袋两端。再放置于含50ml醋酸盐缓冲液(pH 4.5，0.3％十二烷基硫酸钠)的烧杯中，于37℃，振荡速率100r/min条件下进行释放试验。在固定时间取样2ml，并补加等体积的37℃的新鲜释放液。取出的样品进行过滤，高效液相色谱法检测，根据标准曲线方程计算其浓度和累计释放量。体外释放曲线见图4，从图4的释放曲线中可以看出，载药纳米粒释放呈平稳特征，不存在明显的突释。
实施例7
尼莫地平口服长效悬浮液的制备
(a)称取0.27g(含尼莫地平30mg)由实施例4制得的载药纳米粒，加入到实施例1或2制备的尼莫地平溶液20ml中(1.5mg/ml)，机械搅拌混合；
(b)将得到的混合液装在棕色玻璃瓶中包装好。
本发明尼莫地平口服长效悬浮液的稳定性试验如实施例8：
实施例8
将样品在加速稳定性(40℃,RH75％)下避光、密封放置3个月后，液相进行检测尼莫地平的含量。
通过实验可以看出，此发明处方工艺尼莫地平稳定性高。

Claims (10)

1.一种尼莫地平口服长效悬浮液，其特征在于，包括如下重量份的各组分：尼莫地平纳米粒0.1-0.3份、尼莫地平0.1-0.3份、甜味剂0.1-2份、pH缓冲剂1-5份、防腐剂0.1-2份、溶剂90-100份；所述尼莫地平纳米粒的载体材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物和普朗尼克F68的组合物，其中普朗尼克F68占载体材料的质量百分比为5-40%，所述载体材料占尼莫地平纳米粒的质量分数为88-89%，所述溶剂由以下物质中的至少两种混合成：纯化水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇；所述尼莫地平纳米粒以聚乳酸-羟基乙酸共聚物和普朗尼克F68的组合物为载体、以二氯甲烷为油相，先形成W/O型初乳液，再形成W/O/W型复乳液，经分离后得到。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平口服长效悬浮液，其特征在于，所述普朗尼克F68占载体材料的质量百分比为10-20%。
3.根据权利要求1所述的尼莫地平口服长效悬浮液，其特征在于，所述溶剂为纯化水、乙醇、甘油和聚乙二醇的组合物，且纯化水、乙醇、甘油和聚乙二醇的质量比为25:20:25:30。
4.根据权利要求1所述的尼莫地平口服长效悬浮液，其特征在于，所述甜味剂为蔗糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的尼莫地平口服长效悬浮液，其特征在于，所述pH缓冲剂为对磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的组合物或枸橼酸与枸橼酸钠的组合物。
6.根据权利要求1所述的尼莫地平口服长效悬浮液，其特征在于，所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、 苯甲醇、苯甲酸中的一种或几种的混合物。
7.一种根据权利要求3所述的尼莫地平口服长效悬浮液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：尼莫地平溶液的制备：
（a）按质量比例称取各组分，将尼莫地平分散于乙醇中；
（b）向上述溶液中加入聚乙二醇、甘油，机械搅拌混合；
（c）将pH缓冲剂和防腐剂溶解于纯化水中；
（d）向上述（c）配制的溶液中加入甜味剂机械搅拌至溶解；
（e）将上述（d）得到的溶液加至（b）配制的溶液中，机械搅拌混合；
（f）将混合液经0.45微米滤芯过滤；
步骤二：尼莫地平纳米粒的制备：
（a）以二氯甲烷为油相，按15：80：20的质量比分别称取尼莫地平、聚乳酸-羟基乙酸共聚物及普朗尼克F68，溶于二氯甲烷中，涡旋溶解后，尼莫地平的质量浓度为0.2-0.5%；
（b）向（a）中加入水，水与油相体积比1:7，冰浴下超声乳化5-6min，形成W/O型初乳液；
（c）将（b）转移至PVA溶液中，超声乳化5-6min，形成W/O/W型复乳液，其中PVA与油相的体积比为4:1；
（d）将（c）所得溶液在0-4℃搅拌4h，至有机溶剂完全挥发；
（e）将（d）所得纳米溶液进行离心处理，弃去上清液，水洗后用纯化水分散底部纳米粒子，预冻后，真空冷冻干燥即可；
步骤三：将步骤二制得的尼莫地平纳米粒加入步骤一的尼莫地平溶液中，机械搅拌混合；
步骤四：将步骤三得到的混合液装在棕色玻璃瓶中包装好。
8.根据权利要求7所述的尼莫地平口服长效悬浮液的制备方法，其特征在于，所述步骤二中的（b）、（c）超声乳化过程采用的设备为超声波破碎仪，工作功率为200-400W。
9.根据权利要求7所述的尼莫地平口服长效悬浮液的制备方法，其特征在于，所述步骤二的（c）中，所述PVA溶液中的PVA质量百分比为0.5-2%。
10.根据权利要求7所述的尼莫地平口服长效悬浮液的制备方法，其特征在于，步骤二的（e）中，所述离心处理参数为：在温度0-4℃，转速8000-11000r/min的条件下离心10-20min。
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