CN116568282A - 含有半胱天冬酶抑制剂的注射用组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有半胱天冬酶抑制剂的注射用药物组合物及其制备方法，并且更具体来说涉及一种注射用药物组合物及其制备方法，所述组合物包含：作为活性成分的(R)‑N‑((2S,3S)‑2‑(氟甲基)‑2‑羟基‑5‑氧代四氢呋喃‑3‑基)‑5‑异丙基‑3‑(异喹啉‑1‑基)‑4,5‑二氢异唑‑5‑甲酰胺(其是一种半胱天冬酶抑制剂)或其药学上可接受的盐或异构体；和作为生物相容性聚合物的含有聚(丙交酯‑共‑乙交酯)的微球。
Description
技术领域
本发明涉及包含半胱天冬酶抑制剂的注射用药物组合物及其制备方法。更具体来说，本发明涉及一种包含微球的注射用药物组合物及其制备方法，所述微球包含作为活性成分的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体和作为生物相容性聚合物的聚(丙交酯-共-乙交酯)。
背景技术
半胱天冬酶是一类酶，并且是作为α2β2四聚体存在半胱氨酸蛋白酶。半胱天冬酶抑制剂干扰这些半胱天冬酶的活性，从而调节由半胱天冬酶的作用导致的炎症或凋亡。症状可以通过这些化合物的给药来消除或缓解的疾病包括骨关节炎、类风湿性关节炎、退行性关节炎、破坏性骨病、由肝炎病毒引起的肝病、急性肝炎、肝硬化、由肝炎病毒引起的脑损伤、人类暴发性肝功能衰竭、脓毒症、器官移植排斥反应、缺血性心脏病、痴呆症、中风、由AIDS造成的脑损伤、糖尿病、胃溃疡等。
作为半胱天冬酶抑制剂，下式1的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺)作为有效的半胱天冬酶抑制剂正引起关注。
[式1]
然而，当式1的化合物在口服制剂中给药时，由于式1的化合物不仅暴露到全身，而且几乎不进入关节腔，因此药物递送效率较差。因此，需要开发一种具有高药物递送效率，能够长时间维持式1的化合物在关节腔中的浓度的新制剂。
发明内容
技术问题
因此，本发明的技术问题是提供一种注射用组合物，其具有高药物递送效率，能够长时间维持式1的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺(一种半胱天冬酶抑制剂)在关节腔中的浓度。
此外，本发明的另一个技术问题是提供一种高效制备所述注射用组合物的方法。
技术解决方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种包含微球的注射用药物组合物，所述微球包含作为活性成分的下式1的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体和作为生物相容性聚合物的聚(丙交酯-共-乙交酯)：
[式1]
此外，为了解决另一个技术问题，本发明提供了一种制备注射用药物组合物的方法，所述方法包括：i)通过将作为活性成分的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体和作为生物相容性聚合物的聚(丙交酯-共-乙交酯)溶解在有机溶剂中来制备分散相；ii)通过将步骤(i)中获得的分散相添加到连续相来制备乳液；和iii)从步骤(ii)中获得的乳液除去溶剂并硬化以获得微球。
本发明在下文中详细描述。
根据本发明的一个方面，提供了一种包含微球的注射用药物组合物，所述微球包含作为活性成分的式1的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺(在后文中被称为“式1的化合物”)或其药学上可接受的盐或异构体和作为生物相容性聚合物的聚(丙交酯-共-乙交酯)。
在本发明中，所述式1的化合物可以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可以包括从无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸，有机酸例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸、马来酸和水杨酸，或磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸形成的酸加成盐，所述酸形成包括药学上可接受的阴离子的无毒性酸加成盐。此外，药学上可接受的羧酸盐包括与碱金属或碱土金属例如锂、钠、钾、钙和镁的盐，与氨基酸例如赖氨酸、精氨酸和胍的盐，有机盐例如二环己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺。根据本发明的式1的化合物可以通过常规方法转变成它们的盐。
同时，由于根据本发明的式1的化合物可以具有不对称碳中心和不对称轴或面，因此它们可以作为E-或Z-异构体、R-或S-异构体、外消旋混合物或非对映异构体混合物和每种非对映异构体存在，所有这些异构体都在本发明的范围之内。
在本文中，除非另有指明，否则术语“式1的化合物”用于指称所有式1的化合物、其药学上可接受的盐和异构体。
在本发明的一个实施方式中，所述式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体与聚(丙交酯-共-乙交酯)的重量比可以是5至20:80至95。在本发明的一个实施方式中，所述式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体与聚(丙交酯-共-乙交酯)的重量比可以是7至18:82至93。
在本发明的一个实施方式中，所述作为生物相容性聚合物的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)可以在催化剂存在下通过开环聚合从丙交酯和乙交酯聚合。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比可以是40:60至90:10。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比可以是70:30至90:10。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比可以是50:50。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比可以是75:25。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比可以是85:15。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)可以以具有丙交酯与乙交酯的不同摩尔比的混合物使用。例如，作为聚(丙交酯-共-乙交酯)，可以将丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50和75:25的共聚物混合并使用，或者可以将丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25和85:15的共聚物混合并使用。
在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的分子量可以是20至500kDa。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的分子量可以是70至200kDa。
在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)可以具有酯或酸、更优选为酯作为末端基团。
在本发明的一个实施方式中，所述注射用药物组合物可以进一步包含溶剂。溶剂的实例包括但不限于水、盐水或磷酸盐缓冲盐水。
如有必要，根据本发明的注射用药物组合物可以进一步包含其他成分例如分散剂、润湿剂或悬浮剂。
可以用根据本发明的注射用药物组合物预防或治疗的示例性疾病包括但不限于选自细胞凋亡相关疾病、炎性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、退行性关节炎和破坏性骨病的疾病。
在本发明的一个实施方式中，根据本发明的注射用药物组合物可用于骨关节炎的预防、治疗或疼痛缓解。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备注射用药物组合物的方法，所述方法包括：i)通过将作为活性成分的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体和作为生物相容性聚合物的聚(丙交酯-共-乙交酯)溶解在有机溶剂中来制备分散相；ii)通过将步骤(i)中获得的分散相添加到连续相来制备乳液；和iii)从步骤(ii)中获得的乳液除去溶剂并硬化以获得微球。
在本发明的一个实施方式中，步骤(i)中所述式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体与聚(丙交酯-共-乙交酯)的重量比可以是5至20:80至95。在本发明的一个实施方式中，步骤(i)中所述式1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体与聚(丙交酯-共-乙交酯)的重量比可以是7至18:82至93。
在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比可以是40:60至90:10。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比可以是70:30至90:10。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比可以是50:50。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比可以是75:25。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比可以是85:15。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)可以以具有丙交酯与乙交酯的不同摩尔比的混合物使用。例如，作为所述聚(丙交酯-共-乙交酯)，可以将丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50和75:25的共聚物混合并使用，或者可以将丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25和85:15的共聚物混合并使用。
在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的分子量可以是20至500kDa。在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的分子量可以是70至200kDa。
在本发明的一个实施方式中，所述聚(丙交酯-共-乙交酯)可以具有酯或酸、更优选为酯作为末端基团。
在本发明的一个实施方式中，步骤(i)中的有机溶剂可以选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸、盐酸、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸丙酯、乙酸甲酯及其混合物。在本发明的一个实施方式中，步骤(i)中的有机溶剂可以选自二氯甲烷、乙酸乙酯及其混合物。在本发明的一个实施方式中，步骤(i)中的有机溶剂可以是二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物。在本发明的一个实施方式中，二氯甲烷与乙酸乙酯的混合比可以是9:1。
在本发明的一个实施方式中，步骤(ii)的连续相可以是聚乙烯醇(PVA)溶液。例如，可以使用0.5重量％的聚乙烯醇溶液、1重量％的聚乙烯醇溶液或2重量％的聚乙烯醇溶液。在本发明的一个实施方式中，可以使用酸将步骤(ii)的连续相调整到pH 3至5。在本发明的一个实施方式中，可以使用酸将步骤(ii)的连续相调整到pH 4。在本发明的一个实施方式中，所述酸可以是乙酸。
在本发明的一个实施方式中，步骤(ii)中乳液的制备可以通过均质机、喷墨打印或膜乳化来进行，但不限于此。在本发明的一个实施方式中，所述膜乳化可以使用SPG(Shirasu多孔玻璃)膜来进行。
有利效果
在本发明中，通过提供一种其中包含式1的化合物(一种半胱天冬酶抑制剂)的注射用药物组合物，可以提供一种能够长时间维持式1的化合物在关节腔中的浓度的可生物降解的缓释药物递送系统。
附图说明
图1是使用扫描电子显微镜(SEM)拍摄的实施例1至3中制备的微球的照片。
图2是使用光学显微镜拍摄的实施例4至23中制备的微球的照片。
图3是使用扫描电子显微镜(SEM)拍摄的实施例24和25中制备的微球的照片。
图4是示出了分散相的密度和式1的化合物的溶解度随着二氯甲烷(DCM)/乙酸乙酯(EA)的比率而变的图。
图5是示出了实施例26至29中制备的微球的形态和粒度分布的结果。
图6是示出了实施例26至29中制备的微球的体外溶解试验结果的图。
图7是示出了实施例30至32中制备的微球的形态和粒度分布的结果。
图8是示出了实施例30至32中制备的微球的体外溶解试验结果与实施例26、28和29中制备的微球的体外溶解试验结果的比较的图。
图9是使用光学显微镜拍摄的实施例33至36中制备的微球的照片。
图10示出了实验例13中垂直和水平搅拌的比较。
图11是示出了体外溶解试验结果随着实验例13中的垂直和水平搅拌而变的图。
图12是示出了实施例38中制备的微球的PK试验结果的图。
图13是示出了实施例38和比较例1中制备的微球的POC(概念验证)试验结果的图。
具体实施方式
在下文中，将通过制备例和实施例更详细描述本发明。然而，这些实例仅仅是说明性的，本发明的范围不受其限制。
制备例：(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙
基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异
唑-5-甲酰胺的合成
(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺(在后文中被称为“测试化合物”)按照与国际公布号WO 2006/090997中所公开的相同的方法来制备。
实施例1至3：使用均质机制备微球
根据下面表1中示出的组成，制备了包封有测试化合物的微球，它们是用于关节腔给药的药物缓释载体。
如表1中所示以约1:10的重量比称量出测试化合物和PLGA，向其添加有机溶剂二氯甲烷(DCM)并搅拌，以制备分散相。所使用的PLGA具有50:50的L/G比和32,000的分子量(M.W.)。
对于连续相而言，使用50mL 0.5％聚乙烯醇(M.W.31,000-50,000，水解度为87-89％)。将所述分散相置于连续相中，并使用均质机按照rpm(8,000至20,500)调整乳液粒度。
将制备的乳液搅拌4小时并通过蒸发有机溶剂进行硬化，以制备微球。
[表1]
实验例1：微球形态的分析
使用扫描电子显微术分析实施例1至3中制备的微球的形态，结果在图1中示出。
正如可以从图1看到的，制备的微球显示出几μm至100μm或更大尺寸的粒子分布，并且粒度倾向于随着均质机的旋转速度而减小。因此可以知道，可以根据旋转速度调整粒度。
实施例4至23：使用喷墨打印制备微球
在将分散相溶液装填到喷墨头中之后，将喷墨头的表面用连续相润湿，并以适合的频率和流速进行喷射。
如表2中所示，分散相的PLGA比率为10wt％至33wt％，频率为0.5kHz至3kHz，并且流速为5mL/min至20mL/min。作为PLGA，使用了5050DLG 4.5E(L/G比率50:50，M.W.62,000，酯封端)。
[表2]
实验例2：微球形态的分析
使用光学显微镜分析实施例4至23中制备的微球的形态，结果在图2中示出。
正如可以从图2看到的，证实了乳液粒度随着频率和流速而调整。当分散相浓度(黏度)提高时，在喷射速度低的范围内粒子形成是可能的，并出现喷嘴堵塞。具体而言，据认为由于黏度的巨大影响，难以在具有低黏度(PLGA 10重量％，约3cp或更低)或高黏度(约80cp或更高)的分散相中应用。
实施例24和25：使用SPG膜制备微球
按照下面表3中示出的组成制备微球。
在包封测试化合物(实施例25)的情况下，如表3中所示以约1:10的重量比称量出测试化合物和PLGA，并在添加10mL有机溶剂二氯甲烷(DCM)后进行搅拌，以获得分散相。所使用的PLGA具有50:50的L/G比例和32,000的分子量(M.W.)。作为连续相，使用150mL 0.5％聚乙烯醇(MW 31,000-50,000，水解度87-89％)。
乳液使用Shirasu多孔玻璃(SPG)装置和孔眼尺寸为20μm的亲水膜制备，操作压力为1.3kPa至2.1kPa。
[表3]
实验例3：微球形态的分析
使用扫描电子显微术分析实施例24和25中制备的微球的形态，结果在图3中示出。
正如可以从图3看到的，可以知道微球的尺寸为约20μm至60μm，并且通过SPG膜可以将微球制备成相当均匀的粒子。
实验例4：测试API损失随连续相的变化
通过将一定量的测试化合物(API)溶解在有机溶剂(二氯甲烷，DCM)中来制备分散相，并向每种连续相添加1mL制备的分散相，然后搅拌，以测量被萃取到连续相中的API的量。结果在表4中示出。
[表4]
当连续相中用作乳液稳定剂的聚乙烯醇(PVA)的浓度提高时，萃取到连续相中的API的量增加。据判断，高浓度PVA充当连续相中的增溶剂，以提高API的溶解度。此外，证实了当根据API的性质向1重量％的PVA添加1N HCl时，API的萃取量减少，显示出在酸性条件下具有低溶解度。
实验例5：分散相适合性的评估
证实了由于测试化合物的低溶解度，即使分散相中的温度小量变化，测试化合物也会发生沉淀。因此，试图通过检查各种溶剂的物理化学性质来找到适合用作分散相的溶剂，并测试了溶解度、乳液稳定性、在水中的溶解度、密度、沸点和适合性，它们示出在表5中。
当向每种溶剂(10mL)添加少量测试化合物时，鉴定它不再溶解的时间点的浓度。在将二氯甲烷(DCM)用于现有制剂的分散相的情况下，它显示出约20.0mg/mL的溶解度，并证实了大多数溶剂具有比这更高的溶解度。
通过向连续相(PVA 1wt％)添加相同量的有机溶剂来制备乳液，并随时间检查乳液的团集/相分离。证实了二氯甲烷、乙酸丁酯(BA)和丙酸甲酯(MP)在相当长的时间段内维持乳液的稳定性。
通过文献等检查每种溶剂的物理化学性质。在乳液的硬化过程中，一部分有机溶剂溶解在水性相中，然后蒸发到空气中，因此鉴定了在水中的溶解度和沸点。此外，如果形成的乳液的密度过低，乳液漂浮到连续相的表面，因此可能存在着在表面上形成聚合物膜的可能性。因此，鉴定了溶剂的密度。
测量了密度和溶解度随着二氯甲烷(DCM)和乙酸乙酯(EA)(它们被广泛用作微球制备的溶剂)的共溶剂比例的变化，结果在图4中示出。
当分散相的密度低于连续相(PVA水溶液)的密度时，乳液可能在水性相的表面上硬化，并可能形成聚合物膜。因此，如图4中所示，可以知道，具有高密度和测试化合物的高溶解度的DCM/EA(9:1)共溶剂是优选的。
[表5]
实施例26至29：微球的制备(评估影响随着PLGA性质的变化)
PLGA是乳酸和乙醇酸的共聚物，并且已显示分解和药物释放受到两种单体的聚合比(L/G比)和分子量的影响。通过使用具有不同L/G比、分子量和末端基团的PLGA制备了测试化合物微球，并评估了PLGA性质对药物释放的影响。
对于微球制备来说，使用了SPG膜装置，并在根据表6所述的条件下制备了四种(4)类型的微球。此外，为了评估PLGA性质的影响，分散相和连续相的组成、硬化条件和加工条件以尽可能相同的方式进行。
如表6中所示以约16.7:83.3的重量比称量出测试化合物和PLGA。PLGA和有机溶剂二氯甲烷(DCM)以1:10的重量比添加，然后搅拌，以制备分散相。
所使用的PLGA是下述四种类型：
a.5050DLG 4.5E(L/G比50:50，M.W.62,000，酯封端)
b.7525DLG 4A(L/G比75:25，M.W.51,000，酸封端)
c.7525DLG 4E(L/G比75:25，M.W.52,000，酯封端)
d.7525DLG 8E(L/G比75:25，M.W.133,000，酯封端)
对于连续相来说，使用150mL 2％聚乙烯醇(M.W.31,000-50,000，水解度87-89％)，并使用乙酸将pH调整到3。乳液通过膜乳化方法制备，此时压力为5.0至6.0kPa，并且喷射以160至165rpm的旋转速度进行约3小时。通过将乳液首先在35℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌15小时，并同时除去溶剂来制备微球。
[表6]
实验例6：微球形态的分析
使用扫描电子显微术分析实施例26至29中制备的微球的形态，并使用粒度分析仪测量粒度以确定粒度分布(PSD)。结果在图5中示出。
正如可以从图5看到的，证实了实施例26至29中制备的所有微粒均具有光滑的表面和球形形状。此外，证实了实施例26至29中制备的所有微球均具有约40至70μm的尺寸和跨度值为1.0或更小的均匀的粒度分布。
实验例7：微球的体外溶解试验
将实施例26至29中制备的微球置于透析膜中，并在含有1×PBS(磷酸盐缓冲盐水)的管中进行溶解。在预定日期收集管中的洗出液并过滤后，通过HPLC(高效液相色谱)测量释放的药物的量。溶解进行约45天，并通过表示溶解量与包封量相比的百分率来计算累积释放。结果在图6中示出。
证实了当乳酸比率和固有黏度(IV)值高时，药物的释放被延迟。此外，当PLGA的末端基团是酯时，释放延迟效果高于末端基团是酸的情况，并且它显示出双峰阶段，其中无论PLGA的类型如何都在特定点发生爆裂。最终的溶出率低(50-70％左右)，这据认为是由于测试化合物在碱性条件(洗脱剂：1×PBS，pH 7.4)下的稳定性低。
实施例30-32：大微球的制备
制备了比实施例26、28和29更大的微球。对于微球的制备来说，使用SPG膜装置，并在根据表7的条件下制备了三种(3)类型的微球。此外，为了检查影响随粒度的变化，除了加工压力之外的其他条件(分散相和连续相组成、硬化条件、加工条件等)以与实施例26、28和29尽可能相同的方式进行。
如表7中所示以约16.7:83.3的重量比称量出测试化合物和PLGA。以1:10的重量比添加PLGA和有机溶剂二氯甲烷(DCM)，然后搅拌，以制备分散相。
所使用的PLGA是下述三种类型。
a.5050DLG 4.5E(L/G比50:50，M.W.62,000，酯封端)
b.7525DLG 4E(L/G比75:25，M.W.52,000，酯封端)
c.7525DLG 8E(L/G比75:25，M.W.133,000，酯封端)
对于连续相来说，使用150mL 2％聚乙烯醇(M.W.31,000-50,000，水解度87-89％)，并使用乙酸将pH调整到3。乳液通过膜乳化方法制备，此时压力为0.8至1.0kPa，并且喷射以150至154rpm的旋转速度进行约1小时。通过将乳液首先在35℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌15小时，并同时除去溶剂来制备微球。
[表7]
实验例8：微球形态的分析
使用扫描电子显微术分析实施例30至32中制备的微球的形态，并使用粒度分析仪测量粒度以确定粒度分布(PSD)。结果在图7中示出。
正如可以从图7看到的，证实了实施例30至32中制备的所有微粒均具有光滑的表面和球形形状。此外，证实了实施例30至32中制备的微球具有大约D(0.1)58-64μm和D(0.9)100-170μm，以及跨度值为0.5-1.2的宽粒度分布。
实验例9：微球的体外溶解试验
将实施例30至32中制备的微球置于透析膜中，并在含有1×PBS(磷酸盐缓冲盐水)的管中进行溶解。在预定日期收集管中的洗出液并过滤后，通过HPLC(高效液相色谱)测量释放的药物的量。溶解进行约45天，并通过表示溶解量与包封量相比的百分率来计算累积释放，然后将结果与实施例26、28和29的体外溶解试验结果进行比较。结果在图8中示出，并分析了影响随尺寸的变化。
与微球的粒度大时相比，当微球的粒度小时，从开始直至爆裂发生之前的阶段(初始斜率)药物释放量似乎相对快速。具体来说，当PLGA的L/G比为50:50时，当粒度较小时爆裂时间提早约2天。
由此可以知道，当粒子小时，相同质量的表面积大，因此PLGA粒子表面上的药物在早期阶段释放得更快，并且由于有更多PLGA暴露到水，因此PLGA水解得更快，并且内部药物爆发的时间可能也显得更快。
实施例33至36：微球的规模放大制备
对于微球的制备来说，使用SPG膜装置，并在根据表8的条件下制备了四种类型的微球。
以1:10的重量比添加PLGA和有机溶剂二氯甲烷(DCM)，然后搅拌，以制备分散相。所使用的PLGA是RG504(L/G比＝50/50，MW＝38,000～54,000，酯封端)。对于连续相来说，使用5,100mL 0.5％聚乙烯醇(M.W.31,000-50,000，水解度87-89％)。乳液通过膜乳化方法制备，此时压力为0.3至1.1kPa，并且喷射以180rpm的旋转速度进行约1小时。将乳液在室温下搅拌4小时以除去溶剂，然后进行冻干以制备微球。
[表8]
实验例10：微球形态的分析
使用光学显微镜分析实施例33至36中制备的微球的形态，结果在图9中示出。
正如可以从图9看到的，证实了实施例33至36中制备的所有颗粒的形状均为球形，并且当喷射压力从1.1kPa降低到0.3kPa时，尺寸减小且均匀。
实验例11：粒度分析
在使用粒度分析仪获得实施例33至36中制备的微球的粒度分布(PSD)后，结果在表9中示出。
[表9]
实施例37和38：用于POC的微球的制备
为了制备用于概念验证(POC)试验的微球，使用中试规模的SPG膜装置，并在根据表10的条件下制备两种(2)类型的微球。
如表10中所示以约16.7:83.3的重量比称量出测试化合物和PLGA。如表10中所示以1:10的重量比添加PLGA和有机溶剂(DCM(二氯甲烷):EA(乙酸乙酯)＝9:1)，然后搅拌，以制备分散相。所使用的PLGA是RG504(L/G比＝50/50，MW＝38,000-54,000，酯封端)和RG756S(L/G比＝75/25，MW＝76,000-115,000，酯封端)。
对于连续相来说，使用5,100mL 1％聚乙烯醇(M.W.31,000-50,000，水解度87-89％)，并使用乙酸将pH调整到4。乳液通过膜乳化方法制备，此时压力为0.3kPa，并且喷射以180rpm的旋转速度进行约1小时。将制备的乳液在室温下搅拌4小时以除去溶剂，并进行冻干以制备微球。
[表10]
实验例12：微球的包封率和粒度的测量
测量了实施例37和38中制备的微球的包封率和粒度。包封率通过下述方法测量。
1)称量出大约30mg装载有测试化合物的微球，准确记录，并置于50mL容量瓶中。
2)向(1)的容量瓶添加约1/3的80％乙腈(MeCN)，并通过超声处理将装载有测试化合物的微球完全溶解。
3)当微球完全溶解时，添加80％ MeCN直至50mL刻度。
4)使用注射式滤器进行过滤，并进行HPLC测量。
5)从实测色谱图获得测试化合物的峰面积，并将该面积作为y值差值到测试化合物的标准曲线函数(以适合的浓度制备三种或更多种浓度的测试化合物溶液并使用HPLC测量它们，以获得x(浓度)与y(峰面积)的线性关系)中，以获得对应于测试化合物浓度(mg/mL)的x值。
6)由于溶解微球的溶液的体积是50mL，将(5)中获得的浓度乘以50，给出包封在微球中的测试化合物的量(API量)。
7)将在(6)中测量到的测试化合物的量除以最初添加的测试化合物的量并乘以100，得到包封率(％)。
微球的实测包封率和粒度示出在表11中。
[表11]
实施例37和38中制备的微球的包封率约为8％。实施例37中制备的微球具有45μm的平均尺寸和约0.6的跨度，是小且均匀的，实施例38中制备的微球具有60μm的平均尺寸和约2.1的跨度。证实了实施例38的微球与实施例37的微球相比具有更大的尺寸和更宽的分布。
实验例13：微球的体外溶解试验(垂直和水平搅拌之间的差异)
将实施例37和38中制备的微球置于透析膜中，并在含有1×PBS的管中进行溶解。在预定日期收集管中的洗出液并过滤后，通过HPLC(高效液相色谱)测量释放的药物的量。溶解进行约39天，并通过表示溶解量与包封量相比的百分率来计算累积释放。
如图10中所示，将管水平放置并搅拌或者垂直搅拌，以检查搅拌方法的差异。通过在管水平放置时搅拌获得了实施例37(水平)和实施例38(水平)的图，并且通过垂直搅拌所述管获得了实施例37(垂直)和实施例38(垂直)的图。比较结果示出在图11中。
正如可以从图11看到的，在将管垂直放置并搅拌的测试方法中，测试化合物释放得略微更快。
实验例14：微球的药代动力学(PK)试验
进行实施例38中制备的微球的药代动力学(PK)试验。将30mg、100mg和300mg实施例38的微球给药到狗的关节腔，然后在第4周额外给药一次相同的量。也就是说，给药间隔被设计成使得测试化合物在关节腔中存在总共8周。每个采样时间点收集滑液，并分析关节腔中的测试化合物浓度。结果示出在图12中。
正如可以从图12看到的，当将30mg、100mg和300mg微球给药到狗关节腔时，确认了检测到的测试化合物的量随着剂量增加而增加，并且所述剂型连续释放测试化合物3-4周。当在第4周时再一次注射相同的量时，确认了测试化合物在关节腔中存在总共8周。
比较例1：不包封POC药物的微球的制备
使用中试规模的SPG膜装置，并在下述条件下制备微球。
以1:10的重量比添加PLGA和有机溶剂二氯甲烷，然后搅拌，以制备分散相。所使用的PLGA是RG756S(L/G比＝75/25，MW＝76,000-115,000，酯封端)。
作为连续相，使用5,100mL 1％聚乙烯醇(M.W.31,000～50,000，水解度87～89％)。乳液通过膜乳化方法制备，此时压力为0.3kPa，并且喷射以180rpm的旋转速度进行约1小时。将制备的溶液在室温下搅拌4小时以除去溶剂，并进行冻干以制备微球。
实验例15：微球粒度分析
在使用粒度分析仪获得比较例1中制备的微球的粒度分布(PSD)后，结果示出在表12中。
[表12]
证实了比较例1中制备的微球具有47μm的平均尺寸，并且跨度＝0.6，因此与实施例38中制备的微球(平均尺寸为60μm，跨度＝2.1)相比平均尺寸更小并且分布更窄。
实验例16：POC(概念验证)试验
进行了实施例38中制备的微球的POC实验。为了评估在狗中的功效，进行了半月板切除手术，在手术后一周进行强迫运动，并在手术后2周给药POC样品。正如在实验例14中那样，在第一次给药后4周再次给药测试化合物以维持浓度。在第一次给药后的8周通过行走能力评估来验证功效。为了比较，将比较例1中制备的不含药物的微球也以同样的方式给药。
基于表13中示出的跛行评分，对狗的行走能力进行8周的观察并量化为评分，结果示出在图13中。
[表13]
| 评分 | 观察 |
| 0 | 无可观察的跛行 |
| 1 | 间歇性轻度负重跛行，步态变化如果有的话也是很小 |
| 2 | 中度负重跛行——明显跛行并伴有可注意到的步态变化 |
| 3 | 重度负重跛行——仅“脚趾触地” |
| 4 | 不负重 |
正如可以从图13看到的，不包封测试化合物的比较例1的微球的给药完全没有效果，手术后的腿几乎不能站在地板上。用比较例1的微球给药的组的跛行评分始于2周内的3分，并逐渐恶化至8周内的4分。
当给药30mg包封有测试化合物的实施例38的微球时，在给药后2周内没有功效。然而在2周后，不能行走的狗行走良好，并且在8周后跛行评分约为1，表明功效出色。当给药100mg和300mg时，功效几乎立即出现，并证实了剂量越大，功效越高。
Claims (30)
1.一种注射用药物组合物，其包含微球，所述微球包含作为活性成分的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体，以及作为生物相容性聚合物的聚(丙交酯-共-乙交酯)。
2.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体与聚(丙交酯-共-乙交酯)的重量比为5至20:80至95。
3.根据权利要求2所述的注射用药物组合物，其中(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体与聚(丙交酯-共-乙交酯)的重量比为7至18:82至93。
4.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比为40:60至90:10。
5.根据权利要求4所述的注射用药物组合物，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比为70:30至90:10。
6.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的分子量为20至500kDa。
7.根据权利要求6所述的注射用药物组合物，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的分子量为70至200kDa。
8.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的末端基团是酯或酸。
9.根据权利要求8所述的注射用药物组合物，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的末端基团是酯。
10.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其还包含溶剂。
11.根据权利要求10所述的注射用药物组合物，其中所述溶剂是水、盐水或磷酸盐缓冲盐水。
12.根据权利要求1所述的注射用药物组合物，其用于预防或治疗选自细胞凋亡相关疾病、炎性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、退行性关节炎和破坏性骨病的疾病。
13.根据权利要求12所述的注射用药物组合物，其用于骨关节炎的预防、治疗或疼痛缓解。
14.一种制备注射用药物组合物的方法，所述方法包括：
i)通过将作为活性成分的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体和作为生物相容性聚合物的聚(丙交酯-共-乙交酯)溶解在有机溶剂中来制备分散相；
ii)通过将步骤(i)中获得的分散相添加到连续相来制备乳液；和
iii)从步骤(ii)中获得的乳液除去溶剂并硬化以获得微球。
15.根据权利要求14所述的制备注射用药物组合物的方法，其中步骤(i)中(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体与聚(丙交酯-共-乙交酯)的重量比为5至20:80至95。
16.根据权利要求15所述的制备注射用药物组合物的方法，其中步骤(i)中(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体与聚(丙交酯-共-乙交酯)的重量比为7至18:82至93。
17.根据权利要求14所述的制备注射用药物组合物的方法，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比为40:60至90:10。
18.根据权利要求17所述的制备注射用药物组合物的方法，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯与乙交酯的摩尔比为70:30至90:10。
19.根据权利要求14所述的制备注射用药物组合物的方法，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的分子量为20至500kDa。
20.根据权利要求19所述的制备注射用药物组合物的方法，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的分子量为70至200kDa。
21.根据权利要求14所述的制备注射用药物组合物的方法，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的末端基团是酯或酸。
22.根据权利要求21所述的制备注射用药物组合物的方法，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的末端基团是酯。
23.根据权利要求14所述的制备注射用药物组合物的方法，其中步骤(i)的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸、盐酸、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸丙酯、乙酸甲酯及其混合物。
24.根据权利要求23所述的制备注射用药物组合物的方法，其中步骤(i)的有机溶剂是二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物。
25.根据权利要求24所述的制备注射用药物组合物的方法，其中二氯甲烷和乙酸乙酯的混合比为9:1。
26.根据权利要求14所述的制备注射用药物组合物的方法，其中步骤(ii)的连续相是聚乙烯醇(PVA)溶液。
27.根据权利要求14所述的制备注射用药物组合物的方法，其中用酸将步骤(ii)的连续相调整到pH 3至5。
28.根据权利要求27所述的制备注射用药物组合物的方法，其中所述酸是乙酸。
29.根据权利要求14所述的制备注射用药物组合物的方法，其中步骤(ii)中乳液的制备通过均质机、喷墨打印或膜乳化来进行。
30.根据权利要求29所述的制备注射用药物组合物的方法，其中所述膜乳化使用SPG(Shirasu多孔玻璃)膜来进行。
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