CN113891705B - 用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物和由其制备的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物和由其制备的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。具体地，本发明涉及用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其包括：i)阿哌沙班或其药物可接受的盐；ii)生物相容性聚合物；iii)脂肪酸或甘油三酯；以及iv)卤素有机溶剂，以及基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物显示出优异的稳定性，并且因此能够用于制备负载阿哌沙班的微球。此外，基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球能够包含在用作治疗剂的药物组合物中，因为能够将阿哌沙班稳定地高含量包封在其中，并且能够抑制其初始药物释放。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物和由其制备的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。具体地，本发明涉及用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其包括：i)阿哌沙班或其药物可接受的盐；ii)生物相容性聚合物；iii)脂肪酸或甘油三酯；以及iv)卤素有机溶剂，以及由其制备的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。
背景技术
已将向患者连续给予的药物开发为缓释注射剂，以便增强向患者给药的便利性。例如，对于脂质体或纳米颗粒，在体内1周内完成药物释放，并且对于由诸如聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)和聚己内酯(PCL)的合成聚合物组成的微球，根据聚合物的组成、微粒的形式、药物的溶解度和制备微球的方法，在体内注射后1周至18个月内完成药物释放。因此，长效可注射制剂具有当向患者给药时将体内药物浓度在有效范围内维持很长时间的优点，并且因此已经主要开发出用于治疗诸如痴呆、糖尿病、帕金森病等需要连续给药的疾病的长效可注射制剂。此外，除了通过连续维持药物的体内有效浓度来增加给药的便利性(减少剂量频率)之外，为了改变给药途径、减少药物的副作用以及提供局部药物治疗等，已开发出长效可注射制剂。
为了使用PLGA、PLA或PCL来开发此类微球制剂，应考虑药物的物理特性、药物的剂量、药物和聚合物的物理化学相容性以及药物在有机溶剂相中的溶解度。即使当考虑所有上述因素时，制剂的药物释放模式也可能受制备方法的类型和过程参数的影响。
阿哌沙班是活性药物成分，其给药用于以下目的：防止接受过髋关节或膝关节置换手术的成年患者的静脉血栓栓塞，降低患有非瓣膜心房颤动的患者中风和全身栓塞的风险，以及治疗深静脉血栓形成和肺栓塞并降低其复发的风险。每一适应证的建议给药持续时间如下：针对髋关节置换32天至38天，针对膝关节置换10天至14天，患有非瓣膜心房颤动的患者推荐连续给药以防止中风和全身栓塞，用于治疗深静脉血栓形成和肺栓塞7天，以及为降低深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险推荐超过6个月的长期给药。因此，在根据如上所述的每一适应证推荐连续给予阿哌沙班的情况下，尽管阿哌沙班在开发成长效注射剂时在增加患者便利性方面可能具有很大的优点，但其从未开发成能够使用诸如PLGA、PLA、或PCL的聚合物来制备的微球制剂。这是因为如果阿哌沙班在卤素有机溶剂(即通常用于制备微球的溶剂)中溶解，则药物随时间在溶液中再沉淀，因此不能大规模生产以用于工业应用，而且药物在暴露或分散到水性相时快速形成晶体。
通常，初始突释被认为是基于PLGA、PLA或PCL的微球最严重的问题。基于生物相容性聚合物的微球主要经由皮下或肌内注射向患者给药，并且根据注射部位和针穿透深度可能经常发生局部出血。阿哌沙班选择性地抑制凝血步骤中的因子Xa，从而防止血块形成。因此，当阿哌沙班通过初始突释从微球释放时，由于注射部位周围的出血能够形成局部肿块。因此，为了开发可注射的负载阿哌沙班的微球，需要减少注射初始30分钟内释放(下文称为初始药物释放或初始突释)的药物的量，这时在注射部位周围完成止血。初始突释由于药物扩散而发生，该药物扩散由微球内部和外部水性相之间的渗透压差和微球的内部结构中形成的微水通道引起。为了解决这个问题，通常使用孔闭合技术(Journal of ControlledRelease 112(2006)167-174)。然而，在阿哌沙班的情况下，在微球形成步骤中可能不形成多孔微球表面，并且因此，不能通过上述技术抑制阿哌沙班的快速初始释放。
发明的公开
技术问题
本发明人已经研究了用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其能够表现出稳定的药物包封和减少的初始突释。此外，在本发明的分散相中防止阿哌沙班再沉淀。
作为结果，当脂肪酸或甘油三酯加入到分散相的组合物以制备负载阿哌沙班的微球时，确认了该组合物表现出优异的稳定性，将阿哌沙班稳定地高含量包封到微球中，并且确认了降低了阿哌沙班从由制备的基于生物相容性聚合物的微球中的初始药物释放，从而完成本发明。
问题的解决方案
本发明的目的是提供用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其包括：i)阿哌沙班或其药物可接受的盐；ii)生物相容性聚合物；iii)脂肪酸或甘油三酯；以及iv)卤素有机溶剂。
本发明的另一目的是提供基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。
本发明的又一目的是提供药物组合物，其包含基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。
有益效果
用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物显示出优异的稳定性，并且因此能够用于制备负载阿哌沙班的微球。此外，基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球能够包含在用作治疗剂的药物组合物中，因为能够将阿哌沙班稳定地高含量包封在其中，并且能够抑制其初始药物释放。
附图简要说明
图1是在分别向非卤素有机溶剂乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酸甲酯和乙醇中添加阿哌沙班然后搅拌之后用数码相机拍摄的图像。
图2示出了在将阿哌沙班溶于二氯甲烷之后立即和12小时后用数码相机拍摄的图像。
图3示出了在光学显微镜下观察到的将阿哌沙班溶于二氯甲烷之后12小时形成的阿哌沙班晶体的图像。
图4示出了将阿哌沙班和聚合物溶于二氯甲烷之后0、15和30分钟用数码相机拍摄的图像。
图5示出了在光学显微镜下观察到的在二氯甲烷中溶解阿哌沙班和聚合物之后形成的聚合物-阿哌沙班沉淀物的图像。
图6示出了将阿哌沙班、脂肪酸(硬脂酸)和聚合物溶于二氯甲烷之后0分钟和6小时用数码相机拍摄的图像。
图7示出了将阿哌沙班、脂肪酸(月桂酸)和聚合物溶于二氯甲烷之后0分钟和6小时用数码相机拍摄的图像。
图8示出了将阿哌沙班和聚合物溶于二氯甲烷之后0、15、30和45分钟用数码相机拍摄的图像。
图9示出了图像，其表明用于根据阿哌沙班与脂肪酸(硬脂酸)的摩尔比制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物的稳定性。
图10示出了图像，其表明用于根据阿哌沙班与脂肪酸(月桂酸)的摩尔比制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物的稳定性。
图11是通过溶剂挥发法制备的负载阿哌沙班的微球的光学显微镜图像，其使用用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的通常的组合物(药物+聚合物+卤素有机溶剂)。
图12是通过微流控法制备的负载阿哌沙班的微球的光学显微镜图像，其使用用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的通常的组合物(药物+聚合物+卤素有机溶剂)。
图13是实验例5-1中制备的负载阿哌沙班的微球(实施例1)的光学显微镜图像。
图14是实验例5-2中制备的负载阿哌沙班的微球(实施例2)的光学显微镜图像。
图15是实验例5-3中制备的负载阿哌沙班的微球(实施例3)的光学显微镜图像。
图16是实验例5-4中制备的负载阿哌沙班的微球(实施例4)的光学显微镜图像。
图17是实验例5-5中制备的负载阿哌沙班的微球(实施例5)的光学显微镜图像。
图18是实验例5-6中制备的负载阿哌沙班的微球(实施例6)的光学显微镜图像。
图19是实验例5-7中制备的负载阿哌沙班的微球(实施例7)的光学显微镜图像。
图20是示出实验例5中制备的负载阿哌沙班的微球(实施例1至3)的药物释放速率的图。
图21是示出实验例5中制备的负载阿哌沙班的微球(实施例2、5和6)的药物释放速率的图。
实施发明的最佳方式
为了实现所述目的，本发明的一方面提供用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其包括：i)阿哌沙班或其药物可接受的盐；ii)生物相容性聚合物；iii)脂肪酸或甘油三酯；以及iv)卤素有机溶剂。
具体地，本发明的一方面可以提供用于制备用于缓释的注射形式的负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其包括上述成分。
如本文所用，术语“阿哌沙班”系指具有化学式1的结构的化合物。阿哌沙班在该结构中具有三个酰胺，并且具有酰胺的固有偶极结构。因此，阿哌沙班能够形成由N-H…O组成的分子间氢键，并且因此能够在质子供体或质子受体存在时在合适的溶剂中形成共沉淀物，或者还能够在阿哌沙班分子之间形成分子间氢键。因此，即使当仅仅阿哌沙班溶解时，也可以在一定时间段之后形成晶体。
[化学式1]
在本发明的一具体实施方案中，当阿哌沙班溶解于二氯甲烷时，二氯甲烷是最常用于制备基于PLGA、PLA或PCL的微球的有机溶剂，确认了阿哌沙班在二氯甲烷中的溶解度非常高，使得在溶解之后立即观察到无阿哌沙班的结晶，但在溶解12小时之后，阿哌沙班分子间的分子间氢键引起阿哌沙班的重结晶(图2和3)。
根据药物浓度发生阿哌沙班的重结晶，并且当阿哌沙班以10mg/mL或更高的浓度溶解于二氯甲烷中时，重结晶发生。考虑到单一剂量的负载阿哌沙班的微球和其药物含量，难以使用具有10mg/mL或更低浓度阿哌沙班的分散相制备负载阿哌沙班的微球。
如本文所用，术语“药物可接受的盐”系指能够药物使用的形式的盐，其为具有通过静电相互作用结合的阳离子和阴离子的物质。通常，其可以包括金属盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐、碱性或酸性氨基酸盐等。金属盐的实例可以包括碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐、镁盐、钡盐等)或铝盐；有机碱盐的实例可以包括三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺等的盐；无机酸盐的实例可以包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐；有机酸盐的实例可以包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐；碱性氨基酸盐的实例可以包括精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐；酸性氨基酸盐的实例包括天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
用于制备本发明的负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物可以含有相对于生物相容性聚合物10％至50％重量比的量的阿哌沙班或其药物可接受的盐，但所述量不限于此。
如果含有小于相对于生物相容性聚合物的10％重量比的量的阿哌沙班或其药物可接受的盐，则在最终获得的微球中包含少量阿哌沙班，并且因此增加体内给予的微球的量；因此，其在临床上可能难以使用。相反地，如果含有大于相对于生物相容性聚合物的50％重量比的量的阿哌沙班或其药物可接受的盐，则可能不能抑制阿哌沙班从微球中初始突释。
如本文所用，术语“生物相容性聚合物”系指将其体内给予时，已确保其体内安全性并且不引起高的细胞毒性和炎症反应的聚合物，并且在本文中也将其简称为聚合物。
用于本发明的生物相容性聚合物具体可以是聚酯，并且更具体地，聚酯可以是选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)和聚己内酯(PCL)中的任一种或多种，但不限于此。
在本发明的一具体实施方案中，确认了当阿哌沙班和聚合物同时溶于二氯甲烷中时，形成聚合物-阿哌沙班沉淀物(图4和5)，并且能够解释在聚合物和阿哌沙班之间形成氢键。
此外，在本发明的一具体实施方案中，确认了形成聚合物-阿哌沙班沉淀物的速率根据聚合物的类型而变化。具体地，在PLGA的情况下，当乙交酯单元的比率增加时，促进聚合物-阿哌沙班沉淀物的形成，并且在PLA的情况下，几乎不形成聚合物-阿哌沙班沉淀物(图8)。能够解释，PLA仅由丙交酯单元组成，使得丙交酯的甲基基团抑制聚合物与阿哌沙班之间氢键的形成。
由于形成这样的聚合物-阿哌沙班沉淀物，难以将仅含有聚合物、阿哌沙班和卤素有机溶剂的分散相的组合物引入负载阿哌沙班的微球的制造过程中。
在本发明中，聚合物在聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中具有50:50至95:5的丙交酯与乙交酯的平均比率，具体地50:50至75:25，但平均比率不限于此。
在本发明的一具体实施方案中，当乙交酯单元在PLGA中的比率增加时，抑制了初始药物释放，而当丙交酯单元的比率增加时，促进初始药物释放被。确认了当将具有特定乙交酯-丙交酯比率的聚合物用作单一聚合物时，在丙交酯与乙交酯的平均比率为75:25至50:50的条件下，能够将初始药物释放的比例降低至小于5％(表3)。
在本发明中，可以将聚乳酸用作初始药物释放促进剂，并且可以将聚己内酯用作初始药物释放抑制剂。
在本发明的一具体实施方案中，确认了没有丙交酯残基的PCL抑制初始药物释放并因此可用作初始药物释放抑制剂，并且仅由丙交酯单元组成的PLA促进初始药物释放(图20)。
用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物可以含有相对于卤素有机溶剂5w/v％至30w/v％的量的生物相容性聚合物，但不限于此。
如果含有小于相对于卤素有机溶剂5w/v％的量的生物相容性聚合物，并且将微流控法用作微球制备方法的示例，则注射时间可能延长，因为为了使用相同量的聚合物，组合物的体积增加。此外，由于分散相的粘度降低，可以发生低药物包封率和低效的溶剂去除。相反地，如果含有大于相对于卤素有机溶剂30w/v％的量的生物相容性聚合物，则粘度可能变得非常高，从而对微球的制备施加约束。
用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物可以含有用于制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的脂肪酸或甘油三酯，其促进组合物的稳定(即抑制药物结晶和形成聚合物-阿哌沙班沉淀物)并促进药物稳定地包封到微球中，并且含有高含量的阿哌沙班。
在本发明中，只要脂肪酸或甘油三酯i)是药物可接受的，ii)具有能够与阿哌沙班形成氢键的官能团，iii)在卤素有机溶剂中显示出高溶解度，就能够不受限制地使用脂肪酸或甘油三酯，而对本发明的效果没有影响。
如本文所用，术语“脂肪酸”系指具有饱和或不饱和脂肪链的化合物，并且是指具有至少一个羧基的化合物。能够将脂肪酸用在本发明中，因为其i)是药物可接受的，ii)具有能够与阿哌沙班形成氢键的羧基基团，iii)在卤素有机溶剂中显示出高溶解度。具体地，脂肪酸可以是含有一个或多个羧基基团的C12-18脂肪酸，其具有35℃或更高的熔点，该熔点是在制备微球时用于挥发有机溶剂的最低温度，更具体地，其可以是硬脂酸、棕榈酸或月桂酸，甚至更具体地是硬脂酸或月桂酸，但不限于此。
如本文所用，术语“甘油三酯”系指经由酯键由三个脂肪酸与甘油形成的化合物。能够将甘油三酯用在本发明中，因为其i)是药物可接受的，ii)具有能够与阿哌沙班形成氢键的酯基，iii)在卤素有机溶剂中显示出高溶解度。具体地，甘油三酯可以是经由酯键由室温下固体形式的具有至少10个碳原子的三个脂肪酸与甘油形成的甘油三酯，更具体地，其可以是甘油三癸酸酯、甘油三十一酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三棕榈酸酯或甘油三硬脂酸酯。更具体地，其可以是熔点高于35℃的甘油三月桂酸酯，该熔点为制备微球时用于挥发有机溶剂的最低温度，但不限于此。
用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物含有脂肪酸，其摩尔比为相对于阿哌沙班大于1倍至小于5倍，并且其含量为相对于生物相容性聚合物50％重量比或更少。具体地，用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物含有脂肪酸，其摩尔比为大于1倍至小于5倍、大于1倍至小于4倍、大于1倍至小于3倍、大于1倍至2倍或更小、大于1.25倍至小于5倍、大于1.25倍至小于4倍、大于1.25倍至小于3倍、大于1.25倍至2倍或更小、1.5倍或更大至小于5倍、1.5倍或更大至小于4倍、1.5倍或更大至小于3倍、更具体地1.5倍或更大至2倍或更小，但不限于此。
用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物含有甘油三酯，其摩尔比为相对于阿哌沙班大于0.3倍至小于1.6倍，并且其含量为相对于生物相容性聚合物50％重量比或更少。具体地，用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物含有甘油三酯，其摩尔比为大于0.3倍至小于1.6倍、大于0.3倍至小于1.3倍、大于0.3倍至小于1倍、大于0.3倍至0.7倍或更小、大于0.4倍至小于1.6倍、大于0.4倍至小于1.3倍、大于0.4倍至小于1倍、大于0.4倍至0.7倍或更小、0.5倍或更大至小于1.6倍、0.5倍或更大至小于1.3倍、0.5倍或更大至小于1倍、更具体地0.5倍或更大至0.7倍或更小，但不限于此。由于甘油三酯是含有三种脂肪酸的化合物，因此即使当使用相对于脂肪酸约三分之一摩尔比的甘油三酯时，也能够实现本发明的效果。
在本发明的一具体实施方案中，确认了当加入与相对于阿哌沙班多于1倍的摩尔比对应的脂肪酸时，形成其中不生成沉淀物的稳定分散相(图9和10)。
如果含有大于相对于生物相容性聚合物按重量计50％量的脂肪酸或甘油三酯，则可以在制备微球时减少微球的硬度，使得可以制备非球形颗粒。微球的硬度和形状不规则性的降低可能导致质量问题，例如物理化学稳定性降低和药物释放速率变化。
如本文所用，术语“卤素有机溶剂”系指含有卤素基团元素，如F、Cl、Br或I的有机溶剂。在阿哌沙班的情况下，与其他常见疏水性药物不同，阿哌沙班在非卤素有机溶剂中具有非常低的溶解度，并且因此非卤素有机溶剂不能用于制备阿哌沙班微球。
在本发明中，只要卤素有机溶剂对本发明的效果没有影响，其就能够用于制备微球并且不限制其类型。具体地，卤素有机溶剂可以是二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)，更具体地可以是二氯甲烷，但不限于此。
在本发明的一具体实施方案中，确认了阿哌沙班未溶于非卤素有机溶剂，如乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酸甲酯和乙醇，但临时溶于二氯甲烷，其是卤素有机溶剂(图1和2)。
如本文所用，术语“用于制备微球的分散相的组合物”系指用于制备微球的目的的分散相的化合物，并且在本文中也简称为分散相。术语“分散相”系指在油包水相中微球的情况下用于构成内部水相的组分、在水包油相中的微球的情况下用于构成内部油相的组分、以及在水包油包水相中微球的情况下用于构成油包水乳液或最初乳液的组分，并且因此系指用于制备微球的组分的不包括外部相的内部相，即药物和聚合物溶解或分散形式的混合物。
此外，用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物可以称为用于制备用于缓释的注射形式的负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物。
本发明的另一方面提供了基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。具体地，本发明的另一方面可以提供用于缓释的注射形式的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。
具体地，“阿哌沙班”和“生物相容性聚合物”如上所述。
如本文所用，术语“基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球”系指其中包封阿哌沙班的微球，其使用生物相容性聚合物制备，并且还可以简称为负载阿哌沙班的微球、阿哌沙班微球或微球。微球不受聚合物的类型的限制，并且只要阿哌沙班能够被包封在使用生物相容聚合物制备的微球中，任何微球都落入本发明的范围内。
如果阿哌沙班溶解在通常用于制备微球的溶剂二氯甲烷中，则药物随时间在溶液中再沉淀，因此不能大规模生产以用于工业应用，而且药物在暴露或分散到水性相时快速形成晶体。因此，从未以微球的形式开发阿哌沙班。就这一点而言，由本发明人首次开发了基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球，这具有显著的意义。
本发明的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球可以包括i)阿哌沙班或其药物可接受的盐；ii)生物相容性聚合物；以及iii)脂肪酸或甘油三酯。
本发明的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球可以使用用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物来制备。
具体地，术语“生物相容性聚合物”、“脂肪酸”、“甘油三酯”、“用于制备微球的分散相的组合物”以及“分散相”如上所述。
在使用用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物制备负载阿哌沙班的微球的过程中，只要制备了负载阿哌沙班的微球，其制备方法就不受限制。具体地，可使用溶剂蒸发法、喷雾干燥法、溶剂提取法或微流控法，并且更具体地微流控法，来制备负载阿哌沙班的微球，但方法不限于此。
本发明的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球可以包含5％至30％重量比的量的阿哌沙班。具体地，其可以含有5％至30％重量比、8％至28％重量比、10％至25％重量比、12％至22％重量比、并且更具体地15％至20％重量比的量的阿哌沙班，但是量不限于此。
在本发明的一具体实施方案中，确认了本发明提供的实施例1至6的微球含有15％至20％重量比的量的高含量的阿哌沙班(表2)。
在初始30分钟内，本发明的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球可以释放5％或更少阿哌沙班。关于生物相容性聚合物中的丙交酯与乙交酯的平均比率或生物相容性聚合物的混合比率，它们是涉及阿哌沙班的初始药物释放的因素，只要它们在初始30分钟内能够释放5％或更少阿哌沙班，这些因素的所有组合都在本发明的范围内。
在本发明的一具体示例中，确认了实施例2至5在初始30分钟内能够释放5％或更少阿哌沙班(表3)。
在本发明中，可以通过生物相容性聚合物中丙交酯与乙交酯的平均比率来控制释放。
当微球由具有在中性环境中能够与阿哌沙班形成氢键的增加数量的官能团的聚合物组成时，有抑制阿哌沙班的初始突释的趋势。与微球中疏水性药物的通常的释放模式不同，由于在PLGA中使用了具有较高乙交酯单元比例的聚合物，因此阿哌沙班的释放受到抑制，并且与PLGA相比，PLA具有更快的初始药物释放。这可以被解释为丙交酯的甲基基团抑制了在阿哌沙班和聚合物之间氢键的形成。
在本发明的一具体实施方案中，确认了当将具有特定乙交酯-丙交酯比例的聚合物用作单一聚合物时，在丙交酯与乙交酯的平均比率为50:50(实施例3)至75:25(实施例2)的条件下，能够将初始药物释放降低至小于5％(表3)。
在本发明中，可以通过生物相容性聚合物的混合比来控制释放。
以相同的原则，在聚合物的化学结构中不含有甲基的PCL不仅促进与阿哌沙班的氢键的形成，而且还可以有助于抑制初始突释。
因此，因为当使用聚合物的混合物时根据聚合物的混合比确定初始药物释放速率，所以聚合物的混合比没有特别限制，并且可以根据待应用的初始药物释放速率选择聚合物的适当的混合比。
在本发明的一具体实施方案中，确认了当没有丙交酯单元的聚合物PCL与PLGA一起使用时(实施例5)，能够抑制初始药物释放；当仅含丙交酯单元的PLA与PLGA一起使用时(实施例6)，能够促进初始药物释放(图20)。
本发明的又一方面提供了药物组合物，其包含基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。
具体地，术语“阿哌沙班”和“基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球”如上所述。
本发明的药物组合物可以用于阿哌沙班的缓释。
如本文所用，术语“缓释”是指通过控制药物的释放机制而在体内长时间释放药物。具体地，在本发明中，其可以指初始突释的抑制，但不限于此。
本发明的药物组合物可用于预防或治疗所有目标疾病，具体为非瓣膜心房颤动、深静脉血栓形成、肺栓塞等，阿哌沙班可对这些疾病具有预防或治疗效果，但目标疾病不限于此。
此外，本发明的药物组合物可以用作抗凝剂，但不限于此。
除了负载阿哌沙班的微球之外，本发明的药物组合物还可以包括赋形剂或稀释剂。
具体地，可以包括在药物组合物中的赋形剂和稀释剂包括诸如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇等的冷冻保护剂，诸如淀粉、藻酸盐、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等的增稠剂，药物可用的pH缓冲剂，表面活性剂或水。
可以将药物组合物制成用于皮下或肌内给药的注射剂，但不限于此。
发明的方式
将以实施例的方式更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明性目的给出，并且本发明的范围不限于这些实施例或由这些实施例限制。
实验例1.用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物的稳定性
实验例1-1.阿哌沙班在非卤素有机溶剂中的溶解
将25mg阿哌沙班分别加入到1mL的乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酸甲酯和乙醇中并搅拌。作为结果，确认了阿哌沙班未溶于非卤素有机溶剂中(图1)。
从这些结果发现，非卤素有机溶剂不能用作制备阿哌沙班微球的溶剂。
实验例1-2.阿哌沙班在卤素有机溶剂中的溶解
将25mg阿哌沙班溶解于1mL二氯甲烷中，并于12小时后给混合物拍照。作为结果，发现了阿哌沙班开始时完全溶解，但在一定时间之后，在二氯甲烷中形成晶体(图2)。
此外，在光学显微镜下观察晶体，作为结果，发现形成了针状结构(图3)。
从这些结果发现，即使阿哌沙班暂时溶于二氯甲烷中，由于阿哌沙班的高结晶度，其随时间推移在溶剂中再结晶。
实验例1-3.用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的通常的组合物的稳定性
将100mg的PLGA RG503H和25mg的阿哌沙班溶于1mL二氯甲烷中，在0分钟、15分钟和30分钟之后给混合物拍照。作为结果，确认了阿哌沙班开始时完全溶解，但在一定时间之后，形成聚合物-阿哌沙班沉淀物(图4)。
此外，在光学显微镜下观察聚合物-阿哌沙班沉淀物，作为结果，发现药物和聚合物的针状结构聚集在沉淀物中(图5)。
从这些结果确认了，用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的通常的组合物(药物+聚合物+卤素有机溶剂)由于低稳定性不能单独用于制备微球。
实验例1-4.用于根据脂肪酸的添加制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物的稳定性
将100mg的PLGA RG503H、25mg的阿哌沙班和25mg的硬脂酸溶于1mL二氯甲烷中，在0分钟和6小时之后给混合物拍照。作为结果，确认形成了不产生沉淀物的稳定分散相(图6)。
此外，将100mg的PLGA RG503H、25mg的阿哌沙班和17.3mg的月桂酸溶于1mL二氯甲烷中，在0分钟和6小时之后给混合物拍照。作为结果，确认形成了不产生沉淀物的稳定分散相(图7)。
从这些结果发现，本发明提供的用于制备加入脂肪酸的负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物显示了改进的稳定性，并且因此能够用于制备微球。
实验例2.用于根据聚合物的类型制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物的稳定性
将100mg的聚合物(PLGA RG503H、PLGA RG753H以及PLA R202H)和25mg的阿哌沙班溶于1mL二氯甲烷中，以15分钟间隔给混合物拍照45分钟。作为结果，发现了当PLGA中乙交酯单元的比率增加时，形成了聚集了聚合物和阿哌沙班的过量的聚合物-阿哌沙班沉淀物，并且在仅由丙交酯单元组成的PLA R202H的情况下，不形成聚合物-阿哌沙班沉淀物(图8)。
这可以被解释为丙交酯单元的甲基基团抑制了在阿哌沙班和聚合物之间氢键的形成。
实验例3.用于根据阿哌沙班和脂肪酸的比率制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物的稳定性
实验例3-1.用于根据阿哌沙班和硬脂酸的比率制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物的稳定性
将100mg的PLGA RG503H、25mg的阿哌沙班和不同浓度的硬脂酸(硬脂酸与阿哌沙班的摩尔比为1:0、1:1、1:1.5、1:2)溶于1mL二氯甲烷中，在6小时之后给混合物拍照。作为结果，确认了当以相对于阿哌沙班大于1倍的摩尔比加入硬脂酸时，形成了不产生沉淀物的稳定分散相(图9)。
实验例3-2.用于根据阿哌沙班和月桂酸的比率制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物的稳定性
将100mg的PLGA RG503H、25mg的阿哌沙班和不同浓度的月桂酸(月桂酸与阿哌沙班的摩尔比为1:0、1:1、1:1.5、1:2)溶于1mL二氯甲烷中，在6小时之后给混合物拍照。作为结果，确认了当以相对于阿哌沙班大于1倍的摩尔比加入月桂酸时，形成了不产生沉淀物的稳定分散相(图10)。
实验例4.使用用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的通常的组合物制备阿哌沙班微球
实验例4-1.使用溶剂蒸发法制备负载阿哌沙班的微球(比较例1)
通过将25mg的阿哌沙班和100mg的PLA R202H同时溶于1mL二氯甲烷来制备分散相，然后使用高剪切混合器(Silverson,L5M-A)将所得物分散于1％聚乙烯醇(PVA)溶液中，将其以1,500rpm搅拌。具体地，阿哌沙班快速沉淀到水性相中，开始分散的同时形成了针状晶体(图11)。
从这些结果发现，当使用用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的通常的组合物(药物+聚合物+卤素有机溶剂)时，不能通过溶剂蒸发法制备阿哌沙班微球。
实验例4-2.使用微流控法制备负载阿哌沙班的微球(比较例2)
通过在1mL二氯甲烷中同时溶解25mg的阿哌沙班和100mg的PLA R202H来制备分散相，然后以0.01mL/min的流速将所得物喷射到微流体芯片(白云石、3D聚焦亲水芯片)中。具体地，将1％PVA溶液用作连续相，其以0.1mL/min的流速与分散相同时注入，并且在1％PVA溶液中获得在微流体芯片内形成的液滴，将其以150rpm搅拌。随后，在光学显微镜下观察获得的液滴，并且作为结果，确认形成了大量针状药物晶体(图12)。
从这些结果发现，当使用用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的通常的组合物(药物+聚合物+卤素有机溶剂)时，不能通过微流控法制备阿哌沙班微球。
为了尽可能多地将微球与药物晶体分离，使用75μm网筛用纯水将混合物洗涤三次。使用膜滤器获得分离的微球，然后冷冻干燥2天，以获得干燥的微球。
实验例5.使用用于制备本发明的负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物制备阿哌沙班微球
实验例5-1.负载阿哌沙班的微球的制备(实施例1)
通过在1mL二氯甲烷中同时溶解25mg的阿哌沙班、100mg的PLA R202H以及25mg的硬脂酸来制备分散相，然后以0.01mL/min的流速将所得物喷射到微流体芯片(白云石、3D聚焦亲水芯片)中。具体地，将1％PVA溶液用作连续相，其以0.1mL/min的流速与分散相同时注入，并且在1％PVA溶液中获得在微流体芯片内形成的液滴，将其以150rpm搅拌。随后，在光学显微镜下观察由此获得的微球液滴，并且作为结果，没有观察到从微球液滴中沉淀的药物(图13)。
将微球液滴在35℃下进一步搅拌2小时以使有机溶剂挥发。在去除有机溶剂之后，使用膜滤器熟化微球，然后通过冷冻干燥干燥2天，以获得干燥的微球。
实验例5-2.负载阿哌沙班的微球的制备(实施例2)
通过在1mL二氯甲烷中同时溶解25mg的阿哌沙班、100mg的PLGA RG753H,以及25mg的硬脂酸来制备分散相，然后以0.01mL/min的流速将所得物喷射到微流体芯片(白云石、3D聚焦亲水芯片)中。具体地，将1％PVA溶液用作连续相，其以0.1mL/min的流速与分散相同时注入，并且在1％PVA溶液中获得在微流体芯片内形成的液滴，将其以150rpm搅拌。随后，在光学显微镜下观察由此获得的微球液滴，并且作为结果，没有观察到从微球液滴中沉淀的药物(图14)。
将微球液滴在35℃下进一步搅拌2小时以使有机溶剂挥发。在去除有机溶剂之后，使用膜滤器熟化微球，然后通过冷冻干燥干燥2天，以获得干燥的微球。
实验例5-3.负载阿哌沙班的微球的制备(实施例3)
通过在1mL二氯甲烷中同时溶解25mg的阿哌沙班、100mg的PLGA RG503H以及25mg的硬脂酸来制备分散相，然后以0.01mL/min的流速将所得物喷射到微流体芯片(白云石、3D聚焦亲水芯片)中。具体地，将1％PVA溶液用作连续相，其以0.1mL/min的流速与分散相同时注入，并且在1％PVA溶液中获得在微流体芯片内形成的液滴，将其以150rpm搅拌。随后，在光学显微镜下观察由此获得的微球液滴，并且作为结果，没有观察到从微球液滴中沉淀的药物(图15)。
将微球液滴在35℃下进一步搅拌2小时以使有机溶剂挥发。在去除有机溶剂之后，使用膜滤器熟化微球，然后通过冷冻干燥干燥2天，以获得干燥的微球。
实验例5-4.负载阿哌沙班的微球的制备(实施例4)
通过在1mL二氯甲烷中同时溶解25mg的阿哌沙班、100mg的PLGA RG503H以及25mg的月桂酸来制备分散相，然后以0.01mL/min的流速将所得物喷射到微流体芯片(白云石、3D聚焦亲水芯片)中。具体地，将1％PVA溶液用作连续相，其以0.1mL/min的流速与分散相同时注入，并且在1％PVA溶液中获得在微流体芯片内形成的液滴，将其以150rpm搅拌。随后，在光学显微镜下观察由此获得的微球液滴，并且作为结果，没有观察到从微球液滴中沉淀的药物(图16)。
将微球液滴在35℃下进一步搅拌2小时以使有机溶剂挥发。在去除有机溶剂之后，使用膜滤器熟化微球，然后通过冷冻干燥干燥2天，以获得干燥的微球。
实验例5-5.负载阿哌沙班的微球的制备(实施例5)
通过在1mL二氯甲烷中同时溶解25mg的阿哌沙班、90mg的PLGA RG753H、10mg的PCL(平均分子量为45,000g/mol)以及25mg的硬脂酸来制备分散相，然后以0.01mL/min的流速将所得物喷射到微流体芯片(白云石、3D聚焦亲水芯片)中。具体地，将1％PVA溶液用作连续相，其以0.1mL/min的流速与分散相同时注入，并且在1％PVA溶液中获得在微流体芯片内形成的液滴，将其以150rpm搅拌。随后，在光学显微镜下观察由此获得的微球液滴，并且作为结果，没有观察到从微球液滴中沉淀的药物(图17)。
将微球液滴在35℃下进一步搅拌2小时以使有机溶剂挥发。在去除有机溶剂之后，使用膜滤器熟化微球，然后通过冷冻干燥干燥2天，以获得干燥的微球。
实验例5-6.负载阿哌沙班的微球的制备(实施例6)
通过在1mL二氯甲烷中同时溶解25mg的阿哌沙班、90mg的PLGA RG753H、10mg的PLAR202H以及25mg的硬脂酸来制备分散相，然后以0.01mL/min的流速将所得物喷射到微流体芯片(白云石、3D聚焦亲水芯片)中。具体地，将1％PVA溶液用作连续相，其以0.1mL/min的流速与分散相同时注入，并且在1％PVA溶液中获得在微流体芯片内形成的液滴，将其以150rpm搅拌。随后，在光学显微镜下观察由此获得的微球液滴，并且作为结果，没有观察到从微球液滴中沉淀的药物(图18)。
将微球液滴在35℃下进一步搅拌2小时以使有机溶剂挥发。在去除有机溶剂之后，使用膜滤器熟化微球，然后通过冷冻干燥干燥2天，以获得干燥的微球。
实验例5-7.负载阿哌沙班的微球的制备(实施例7)
通过在1mL二氯甲烷中同时溶解25mg的阿哌沙班、100mg的PLGA RG503H、10mg的PLA R202H以及18.7mg的甘油三月桂酸酯来制备分散相，然后以0.01mL/min的流速将所得物喷射到微流体芯片(白云石、3D聚焦亲水芯片)中。具体地，将1％PVA溶液用作连续相，其以0.1mL/min的流速与分散相同时注入，并且在1％PVA溶液中获得在微流体芯片内形成的液滴，将其以150rpm搅拌。随后，在光学显微镜下观察由此获得的微球液滴，并且作为结果，没有观察到从微球液滴中沉淀的药物(图19)。
将微球液滴在35℃下进一步搅拌2小时以使有机溶剂挥发。在去除有机溶剂之后，使用膜滤器熟化微球，然后通过冷冻干燥干燥2天，以获得干燥的微球。
实验例6.负载阿哌沙班的微球中药物含量的分析
为了测量与在实验例4中制备的比较例1和2以及实验例5中制备的实施例1至7对应的冻干微球的药物含量，将1mg最后冻干的微球溶于乙腈中并使用0.45μm的PVDF注射器式过滤器过滤，然后根据下表1中所示的条件使用HPLC-UV设备进行定量分析。
[表1]
| 移动相 | 水：ACN(60:40) |
| 柱 | YMC-Triart C18柱，C18(150×4.0mm ID)，S-5μm |
| 流速 | 1mL/min |
| 柱温度 | 20℃ |
| 波长 | 281nm |
| 注射体积 | 20μL |
通过下式(1)计算包封在微球中的药物的含量。
药物含量＝由HPLC分析的药物浓度(mg/mL)÷1mg/mL×100(％)-(1)
表2中示出了分析通过式(1)计算出的微球中的阿哌沙班含量的结果。
[表2]
具体地，在比较例1的情况下，由于药物晶体的高含量，难以去除药物晶体，因此，不可能测量微球中阿哌沙班的含量。在比较例2的情况下，通过使用75μm网筛用水洗涤三次，然后冷冻干燥来尽可能多地去除药物晶体而获得的微球被用来测量微球中阿哌沙班的含量。
作为结果，确认了本发明提供的实施例1至7的微球能够含有15％至20％的量的高含量的阿哌沙班。
从这些结果发现，即使在冷冻干燥之后，也将阿哌沙班良好地包封在本发明所提供的微球中。
实验例7.负载阿哌沙班的微球的药物释放分析
实验例7-1.根据聚合物类型的药物释放分析
为了根据聚合物的类型分析与实验例5中制备的实施例1至6对应的微球的药物释放，将28mg与实施例1至7对应的微球独立地浸入含有0.2％月桂基硫酸钠(离子强度为154mM)的pH 7.4的50mL磷酸盐缓冲液中，然后使用恒温水浴在37℃和50rpm下进行往复摇动。30分钟后，从每一溶液中收集1mL上清液，并以9,000rpm离心5分钟。随后，使用HPLC-UV设备定量地分析0.5mL上清液，并且通过下式(2)计算药物释放速率。
药物释放速率＝释放样品中的药物浓度÷完成后的理论药物浓度×100(％)-(2)
表3中示出了分析由式(2)计算出的微球的药物释放速率的结果。
[表3]
实验例7-2.根据时间的药物释放分析
为了根据时间分析与实验例5中制备的实施例1至3对应的微球的药物释放，将28mg与实施例1至3对应的微球独立地浸入含有0.2％月桂基硫酸钠(离子强度为154mM)的pH 7.4的50mL磷酸盐缓冲液中，然后使用恒温水浴在37℃和50rpm下进行往复摇动。在预定时间(0.5、1、2、4、8小时，1、2、4、7、10、14、17、21天)，从每一溶液中收集1mL上清液，并以9,000rpm离心5分钟。在与实验例7-1相同的条件下使用HPLC-UV设备定量地分析0.5mL上清液，并且通过上式(2)计算其释放速率。
图20示出了分析由式(2)计算出的微球的释放速率的结果。
作为实验的结果，发现了因为PLGA中乙交酯单元的比率增加，所以抑制了药物释放，并且因为丙交酯单元的比率增加，所以促进了药物释放。因此，确认了当具有特定乙交酯-丙交酯比例的聚合物作为单一聚合物时，在丙交酯与乙交酯的平均比率为50:50(实施例3)至75:25(实施例2)的条件下，能够将初始药物释放降低至小于5％。
当PLA用作单一聚合物(实施例1；其中丙交酯与乙交酯的平均比率为100:0)时，在溶解开始时，阿哌沙班从微球中快速扩散至溶解溶液中。如实施例2中确认的，能够解释为丙交酯单元的甲基基团抑制了在阿哌沙班和聚合物之间氢键的形成。
因此，如图21中所示，没有丙交酯单元的PCL(实施例5)抑制了初始药物释放，并且因此能够用作初始药物释放抑制剂，以及仅由丙交酯单元组成的PLA(实施例6)促进了初始药物释放，并且因此能够用作初始药物释放促进剂。
虽然已经参考特定说明性实施方案描述了本发明，但是本发明所属的本领域的技术人员将理解，本发明可以在不脱离本发明的技术精神或基本特征的情况下以其他具体形式体现。因此，上述实施方案在所有方面都被认为是说明性的而不是限制性的。此外，本发明的范围由所附权利要求书而不是具体实施方式限定，并且应当理解，从来源于本发明的含义和范围的所有修改或变型及其等同物均包括在所附权利要求的范围内。
Claims (11)
1.用于制备用于缓释的注射形式的负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其包含：
i)阿哌沙班或其药物可接受的盐；
ii)生物相容性聚合物；
iii)脂肪酸或甘油三酯，其用于抑制阿哌沙班结晶和聚合物-阿哌沙班沉淀物的形成；以及
iv)卤素有机溶剂，
其中所述生物相容性聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)和聚己内酯(PCL)中的任一种或多种，
其中所述脂肪酸是硬脂酸或月桂酸；
其中所述甘油三酯是甘油三月桂酸酯，
其中包含所述脂肪酸的摩尔比为相对于阿哌沙班大于1倍至小于5倍，并且量为相对于所述生物相容性聚合物50％重量比或更少，
其中包含所述甘油三酯的摩尔比为相对于阿哌沙班大于0.3倍至1.6倍，并且量为相对于所述生物相容性聚合物50％重量比或更少，并且
其中包含相对于所述卤素有机溶剂5w/v％至30w/v％的量的所述生物相容性聚合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中包含相对于所述生物相容性聚合物10％至50％重量比的量的所述阿哌沙班或其药物可接受的盐。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中丙交酯与乙交酯的平均比率为50:50至95:5。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述卤素有机溶剂为二氯甲烷。
5.用于缓释的注射形式的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球，其包含：
i)阿哌沙班或其药物可接受的盐；
ii)生物相容性聚合物；以及
iii)脂肪酸或甘油三酯，其用于抑制阿哌沙班结晶和聚合物-阿哌沙班沉淀物的形成，
其中所述生物相容性聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)和聚己内酯(PCL)中的任一种或多种，
其中所述脂肪酸是硬脂酸或月桂酸；
其中所述甘油三酯是甘油三月桂酸酯，
其中包含所述脂肪酸的摩尔比为相对于阿哌沙班大于1倍至小于5倍，并且量为相对于所述生物相容性聚合物50％重量比或更少，并且
其中包含所述甘油三酯的摩尔比为相对于阿哌沙班大于0.3倍至1.6倍，并且量为相对于所述生物相容性聚合物50％重量比或更少。
6.如权利要求5所述的用于缓释的注射形式的微球，其中所述用于缓释的注射形式的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球由权利要求1所述的用于制备用于缓释的注射形式的负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物制备。
7.如权利要求5所述的用于缓释的注射形式的微球，其中所述用于缓释的注射形式的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球包含相对于所述微球5％至30％重量比的阿哌沙班。
8.如权利要求5所述的用于缓释的注射形式的微球，其中所述用于缓释的注射形式的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球在初始30分钟内释放5％或更少的阿哌沙班。
9.药物组合物，其包含权利要求5所述的用于缓释的注射形式的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于缓释阿哌沙班。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成用于皮下给药或肌内给药的注射剂。
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