KR20100042768A - 생분해성 고분자 미립구 및 그 제조방법 - Google Patents

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KR20100042768A
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손미경
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김윤지
권인호
양희창
이건일
곽현희
강수형
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Abstract

본 발명은 슈딘-2 또는 이의 유사체, 및 생분해성 고분자를 포함하는, 슈딘-2 또는 이의 유사체를 지속제어방출할 수 있는 생분해성 고분자 미립구 및 그 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의해 제조된 생분해성 고분자 미립구는 초기 과다 방출이 없고, 0차 방출 양상을 가지면, 불완전한 방출 없이 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체를 지속적으로 방출하므로, 당뇨병 치료효과를 높일 수 있다.
슈딘-2, 슈딘-2 유사체, 생분해성 고분자 미립구, 당뇨병

Description

생분해성 고분자 미립구 및 그 제조방법{A biodegradable microsphere and production method thereof}
본 발명은 슈딘-2 또는 이의 유사체를 지속제어방출할 수 있는 생분해성 고분자 미립구 및 그 제조방법에 관한 것이다.
슈딘(Psedin)은 23에서 24개의 아미노산으로 구성된 생물학적 활성 펩타이드로, 남미 아마존에 서식하는 파라독스 개구리(Pseudis paradoxa)라는 야행성 개구리 피부에서 분비되며, 슈딘-1(Pseudin-1), 슈딘-2(Pseudin-2), 슈딘-3(Pseudin-3), 슈딘-4(Pseudin-4)의 4종류가 있다 [J. Micheal Conlon. et al, Biochem Biophys Res Commun., 1001-5, 2001]. 이 4종류의 슈딘들 중 특히 슈딘-2 및 이의 유사체들은 췌장세포에 의한 인슐린분비를 촉진시키고 세포에 대한 독성이 없어 당뇨병 치료에 유용한 것으로 알려져 있다 [J. Micheal Conlon. et al, Bio. Chem., 143-148, 2008].
슈딘-2와 같은 펩타이드를 약물로 사용하고자 할 경우, 경구 투여시 위의 산성 환경 하에서 활성 구조를 잃게 되거나 효소적 분해로 인하여 파괴되며, 또한 위 또는 장 점막에서 흡수되는 비율도 상당히 낮다. 이로 인해 대부분의 단백질 및 펩 타이드 약물은 비경구 투여, 즉 주사 방법으로 투여된다. 대부분의 비경구 투여된 단백질 및 펩타이드 약물은 생체 내에서 짧은 반감기 및 낮은 생체이용률 때문에 투여한 후에도 반복적으로 계속 주사하여야 하며, 수개월 동안의 장기간 투여를 필요로 하는 경우가 많다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 생체 내에서 서서히 분해되는 성질을 가진 생분해성(Biodegradable) 고분자 담체 내에 약물을 봉입하고, 고분자의 분해가 진행됨에 따라 체내에서 단백질 및 펩타이드 약물을 방출하는 생체 분해성 고분자를 이용한 지속성, 서방성 제형 연구가 진행되고 있으나, 슈딘-2에 대해서는 충분한 연구가 이루어지고 있지 않다 [Heller, J. et al., Controlled release of water-soluble macromolecules from bioerodible hydrogels, Biomaterials, 4, 262-266, 1983; Langer, R., New methods of drug delivery, Science, 249, 1527-1533, 1990; Langer, R., Chem. Eng. Commun., 6, 1-48, 1980; Langer, R. S. and Peppas, N. A., Biomaterials, 2, 201-214, 1981; Heller, J., CRC Crit. Rev. Ther. Drug Cattrier Syst., 1(1), 39-90, 1984; Holland, S.J. Tighe, B. J. and Gould, P. L., J. Controlled Release, 155-180, 1986].
대한민국 등록특허 제10-0805208호에서는, 지방족 폴리에스테르로 이루어진 미립구에 단백질 약물을 봉입한 제형이 개시되어 있으나, 제형개발, 제조 공정이 쉽지 않고, 약물의 초기 과다 방출(Initial burst effect), 일정 기간 동안 약물 방출속도의 불균일, 및 봉입된 약물의 불완전한 방출(Incomplete release) 등의 문제점이 있다.
따라서 본 발명에서는 초기 과다 방출이 없고, 0차방출을 유지하며, 불완전한 방출이 없으며, 봉입률이 높으면서, 지속적으로 방출할 수 있는 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체의 생분해성 고분자 미립구 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 슈딘-2 또는 이의 유사체, 및 생분해성 고분자를 함유하는, 슈딘-2 또는 이의 유사체를 지속제어방출할 수 있는 생분해성 고분자 미립구를 제공한다.
본 발명의 미립구에 함유되는 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체의 아미노산 서열은 다음 표 1의 서열번호 1 내지 서열번호 7중 하나 이상이다. 상기 슈딘-2 또는 이의 유사체는 천연형, 재조합형, 또는/및 합성형일 수 있으며, 바람직하게는 합성형이다.
펩타이드 아미노산 서열 서열번호
슈딘-2 GLNALKKVFQGIHEAIKLINNHVQ 1
슈딘-2 유사체(Lys18) GLNALKKVFQGIHEAIKKINNHVQ 2
슈딘-2 유사체(Lys3 ,10,14) GLKALKKVFKGIHKAIKLINNHVQ 3
슈딘-2 유사체{D-[Lys3,10,14]} GLKALKKVFKGIHKAIKLINNHVQ 4
슈딘-2 유사체(Lys3,10,14,21) GLKALKKVFKGIHKAIKLINKHVQ 5
슈딘-2 유사체(Phe8) GLNALKKFFQGIHEAIKLINNHVQ 6
슈딘-2 유사체(Phe16) GLNALKKVFQGIHEAFKLINNHVQ 7
또한 본 발명의 미립구를 구성하는 생분해성 고분자는 생분해성 폴리에스테르계 고분자로서, 폴리-엘-락트산, 폴리-글리콜산, 폴리-디-락트산-코-글리콜산, 폴리-엘-락트산-코-글리콜산, 폴리-디,엘-락트산-코-글리콜산, 폴리-카프로락톤, 폴리-발레로락톤, 폴리-하이드록시 부티레이트, 또는/및 폴리-하이드록시 발러레이트 등이다. 바람직하게는 폴리-엘-락트산, 폴리-디-락트산-코-글리콜산, 폴리-엘-락트산-코-글리콜산, 또는/및 폴리-디,엘-락트산-코-글리콜산(PLGA)을 예로 들 수 있으며, 가장 바람직하게는 폴리-디,엘-락트산-코-글리콜산(PLGA) 단독 또는 폴리-디,엘-락트산-코-글리콜산 이외에 폴리-엘-락트산을 추가로 포함하는 2종 이상의 혼합 고분자이다.
상기 생분해성 고분자는 미립구의 형태를 유지하면서, 고분자가 서서히 분해되면서 내부의 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체를 장시간 지속적으로 방출되도록 하는 역할을 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 생분해성 고분자 미립구를 포함하는 당뇨병 예방 및 치료제를 제공한다.
본 발명의 생분해성 고분자 미립구는 당뇨병 예방 및 치료에 효과적인 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체를 지속적으로 방출할 수 있어 장기간 효과적으로 당뇨병을 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명은 또한 다음 단계로 이루어지는 슈딘-2 또는 이의 유사체 분산체를 이용한 생분해성 고분자 미립구 제조방법을 제공한다.
상기 생분해성 고분자 미립구 제조방법은 a) 생분해성 고분자에 유기용매를 첨가하여 용해시켜 고분자 용액을 제조하는 단계(단계 1); b) 상기 단계 1에서 제조한 고분자 용액에 슈딘-2 또는 이의 유사체를 첨가하여, 슈딘-2 또는 이의 유사체가 고분자 용액에 분산된 약물분산체를 제조하는 단계(단계 2); c) 상기 단계 2에서 제조한 약물분산체를 알코올, 및 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매와 접촉시키는 단계(단계 3); 및 d) 상기 단계 3의 결과물을 유화제가 용해된 수용액에 분산시킨 후, 건조시키는 단계(단계 4)를 포함한다.
본 발명의 생분해성 고분자 미립구 제조방법은 단계 1에서 생분해성 고분자에 유기용매를 첨가하여 용해시킴으로써 고분자 용액을 별도로 제조하는 단계를 거치고, 이 후 단계 4에서 유화제가 용해된 수용액 상에서 분산시키는 단계를 거침으로써, 슈딘-2 또는 이의 유사체를 초기 과다 방출이 없고, 0 차 방출을 유지하며, 불완전한 방출이 없고, 봉입효율이 높은 상태로, 장기간 지속적으로 방출되게 하는 미립구를 제조할 수 있다.
상기 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단계 1에서는 생분해성 고분자에 유기용매를 첨가하여 용해시켜 고분자 용액을 제조하며, 상기 생분해성 고분자는 생분해성 폴리에스테르계 고분자 등으로, 구체적으로는 폴리-디-락트산-코-글리콜산, 폴리-엘-락트산-코-글리콜산, 또는/및 폴리-디,엘-락트산-코-글리콜산 등일 수 있다.
상기 유기용매는 생분해성 고분자를 용해시킬 수 있고, 증발 등에 의해 제거가 용이한 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 생분해성 고분자를 용해시키는 역할 뿐만 아니라 슈딘-2, 또는 슈딘-2 유사체를 고분자 용액에 고르게 분산시키는 분산제로도 작용한다.
상기 유기용매는 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 클로로포름, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 또는 아세토나이트릴 및 이들의 혼합 용매 등이 있으며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 또는/및 클로로포름이, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드가 사용된다.
단계 2에서는 단계 1에서 제조된 고분자 용액에 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체를 첨가하여 슈딘-2 또는 이의 유사체가 고분자 용액에 분산된 약물분산체를 제조한다. 상기 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체는 본 발명의 미립구를 구성하는 것을 사용할 수 있다. 상기 약물분산체에서 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체 : 고분자 용액(w/w)의 비율은 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체를 용해시킬 수 있는 범위에서 선택된다.
단계 3에서는 상기 단계 2에서 얻어진 약물분산체에 알코올, 유기산, 또는 알코올과 유기산 혼합물을 첨가하여 접촉시킨다. 상기 알코올, 유기산, 또는 알코올과 유기산의 혼합물은 고분자와 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체를 동시에 녹일 수 있는 용매로 작용한다. 이 때, 첨가제로 안정화제 또는/및 계면활성제가 추가로 첨가될 수 있다.
상기 단계 3의 알코올은 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, 또는/및 부틸 알코올 등일 수 있으며, 바람직하게는 상기 생분해성 고분자와 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체 양쪽에 대한 용해성이 뛰어난 메틸알코올이 사용된다.
상기 단계 3의 유기산은 생분해성 고분자, 및 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체 양쪽에 대한 용해성을 지닌 것이면 특별이 제한되지 아니한다. 예를 들면, 옥살아세트산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 아세트산, 부티르산, 팔미트산, 타르타르산, 아스코르브산, 요산, 술폰산, 술핀산, 주석산, 포름산, 시트르산, 이소시트르산, 알파케토글루타르산, 호박산, 개미산, 또는/및 핵산 등이 있으며, 바람직하게는 아세트산, 개미산, 또는 이들의 혼합물이 사용된다.
상기 단계 3에서 용매 이외의 첨가제를 사용할 수 있으며, 상기 첨가제는 약물분산체를 용해시킬 수 있고, 용매에 대한 용해성을 지닌 것이면 제한되지 않으나, 예를 들면, 폴리에틸렌글라이콜류, 오일류, 단백질류, 또는/및 계면활성제류 등이 있다.
상기 단계 3에서 약물분산체와 용매의 접촉시 약물분산체와 용매의 비율은 부피비(v/v)로 용매 1에 대하여 약물분산체 1 ~ 5일 수 있다.
상기 단계 4에서는 상기 단계 3에서 얻어진 결과물을 유화제가 용해된 수용액에 분산시킨다.
상기 유화제는 유기용매에 분산되는 친유성 유화제(lipophilic emulsifier) 또는 수용액에 분산되는 친수성 유화제(hydrophilic emulsifier)일 수 있으며, 친수성 유화제의 예로 트윈, 트리톤, 브리즈, 폴리비닐피롤리돈, 또는/및 폴리비닐알코올 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐알코올을 들 수 있다. 상기 유화제의 사용량은 수용액 총부피에 대하여 1~5%(w/v)로 사용가능하다.
상기 분산은 교반기(Stirrer) 또는/및 균질기(Homogenizer)를 이용하여 실시가능하며, 평균 입자 사이즈 5 ~ 70μm, 바람직하게는 평균 입자 사이즈 10 ~ 30μm의 미립구를 제조하며, 건조과정을 거쳐 미립구를 제조한다. 상기 건조는 동결건조법(Freeze-drying) 또는 진공건조법(Vacuum-drying) 등에 의한다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 생분해성 고분자 미립구를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 생분해성 고분자 미립구를 포함하는 당뇨병 예방 및 치료제를 제공한다.
또한, 본 발명은 다음 단계로 이루어지는 슈딘-2 또는 이의 유사체 용액을 이용한 생분해성 고분자 미립구 제조방법을 제공한다.
상기 생분해성 고분자 미립구 제조방법은 a) 생분해성 고분자에 유기용매를 첨가하여 고분자 용액을 제조하는 단계(단계 1'); b) 슈딘-2 또는 이의 유사체에 알코올, 및 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매를 첨가하여, 슈딘-2 또는 이의 유사체 용액을 제조하는 단계(단계 2'); c) 상기 단계 1'에서 제조한 고분자 용액과 상기 단계 2'에서 제조한 슈딘-2 또는 이의 유사체 용액을 접촉시키는 단계(단계 3'); 및 d) 상기 단계 3'의 결과물을 유화제가 용해된 수용액에 분산한 후 건조시키는 단계(단계 4')를 포함한다.
본 발명의 생분해성 고분자 미립구 제조방법은 단계 1'에서 생분해성 고분자에 유기용매를 첨가하여 용해시킴으로써 고분자 용액을 별도로 제조하는 단계를 거치고, 이 후 단계 4'에서 유화제가 용해된 수용액 상에서 분산시키는 단계를 거침으로써, 슈딘-2 또는 이의 유사체를 초기 과다 방출이 없고, 0 차 방출을 유지하며, 불완전한 방출이 없고, 봉입효율이 높은 상태로, 장기간 지속적으로 방출되게 하는 미립구를 제조할 수 있다.
상기 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단계 1'에서는 생분해성 고분자에 유기용매를 첨가하여 용해시켜 고분자 용액을 제조하며, 상기 생분해성 고분자는 생분해성 폴리에스테르계 고분자 등으로, 구체적으로는 폴리-디-락트산-코-글리콜산, 폴리-엘-락트산-코-글리콜산, 또는/및 폴리-디,엘-락트산-코-글리콜산이다.
상기 유기용매는 생분해성 고분자를 용해시킬 수 있고, 증발 등에 의해 제거가 용이한 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 생분해성 고분자를 용해시키는 역할 뿐만 아니라 슈딘-2, 또는 슈딘-2 유사체를 고분자 용액에 고르게 분산시키는 분산제로도 작용한다.
상기 유기용매는 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이드, 클로로포름, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 또는 아세토나이트릴 및 이들의 혼합 용매 등이며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 또는/및 클로로포름이, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.
단계 2'에서는 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체에 알코올, 유기산, 또는 알코올과 유기산의 혼합물을 첨가하여 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체 용액을 만든다. 상기 알코올, 또는/및 유기산은 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체를 용해시키는 용매로 작용한다. 상기 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체 용액에서 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체 : 용매의 비율(w/v)은 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체를 용해시킬 수 있는 범위에서 선택된다. 이 때 첨가제로 안정화제 또는/및 계면활성제가 추가로 첨가될 수 있다.
상기 단계 2'의 알코올은 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, 또는/및 부틸 알코올 등일 수 있으며, 바람직하게는 상기 생분해성 고분자와 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체 양쪽에 대한 용해성이 뛰어난 메틸알코올이 사용된다.
상기 단계 2'의 유기산은 생분해성 고분자, 및 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체 양쪽에 대한 용해성을 지닌 것이면 특별히 제한되지 아니한다. 예를 들면, 옥살아세트산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 아세트산, 부티르산, 팔미트산, 타르타르산, 아스코르브산, 요산, 술폰산, 술핀산, 주석산, 포름산, 시트르산, 이소시트르산, 알파케토글루타르산, 호박산, 개미산, 또는/및 핵산 등이며, 바람직하게는 아세트산, 개미산, 또는 이들의 혼합물이다.
상기 단계 2'에서 용매 이외의 첨가제를 사용할 수 있으며, 상기 첨가제는 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체를 용해시킬 수 있거나, 용매에 대한 용해성을 지닌 것이면 제한되지 않으나, 예를 들면, 폴리에틸렌글라이콜류, 오일류, 단백질류, 또는/및 계면활성제류 등이 있다.
상기 단계 3'에서는 상기 단계 1'에서 얻어진 고분자 용액과 상기 단계 2'에서 얻어진 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체 용액을 접촉(혼합)시켜, 고분자 용액과 슈딘 또는 슈딘-2 유사체 용액이 혼합된 용액상의 고분자/슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체 용액을 얻을 수 있다.
상기 단계 4'에서는 상기 단계 3'에서 얻어진 고분자/슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체 용액을 유화제가 용해된 수용액에 분산시킨다.
상기 유화제는 유기용매에 분산되는 친유성 유화제(lipophilic emulsifier) 또는 수용액에 분산되는 친수성 유화제(hydrophilic emulsifier)를 사용할 수 있으며, 친수성 유화제의 예로 트윈, 트리톤, 브리즈, 폴리비닐피롤리돈, 또는/및 폴리비닐알코올 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐알코올을 들 수 있다. 상기 유화제의 사용량은 수용액 총부피에 대하여 1~5%(w/v)로 사용가능하다.
상기 분산은 교반기(Stirrer) 또는/및 균질기(Homogenizer)를 이용하여 실시가능하며, 평균 입자 사이즈 5 ~ 70μm, 바람직하게는 평균 입자 사이즈 10 ~ 30μm의 미립구를 제조하고, 건조과정을 거쳐 미립구를 수득할 수 있다. 상기 건조는 동결건조법(Freeze-drying) 또는 진공건조법(Vacuum-drying) 등에 의한다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 생분해성 고분자 미립구를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 생분해성 고분자 미립구를 포함하는 당뇨병 예방 및 치료제를 제공한다.
본 발명의 당뇨병 예방 및 치료제는 흡입, 근육내, 또는 피내경로 등을 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 예방 및 치료제에 있어서, 활성성분의 투여량은 0.01ug/kg~100mg/kg일 수 있다.
다만, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 미립구는 슈딘-2 또는 이의 유사체를 초기 과다 방출이 없고, 0 차 방출을 유지하며, 불완전한 방출이 없고, 봉입효율이 높은 상태로, 장기간 지속적으로 방출되게 하며, 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 상기 미립구를 제조할 수 있다. 또한, 지속 방출이 가능한 슈딘-2 또는 이의 유사체 함유 미립구를 제조함으로써, 인슐린 분비 효과와 혈당 강하 효과를 한달 이상 지속할 수 있으므로 당뇨병 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시 예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시 예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
< 실시예 1> 약물분산체 용액을 이용한 미립구의 제조
폴리-디,엘-락트산-코-글리콜산{Poly(D,L-lactic-co-glycolic acid); PLGA; RG502H; 구입처 : 베링거 인겔하임} 300mg을 1.6ml의 메틸렌클로라이드에 완전히 용해시켜 고분자 용액을 제조하였다.
슈딘-2(서열번호 1; American peptide사 제조) 3mg을 상기 고분자 용액에 첨가하여 슈딘-2 분산체를 제조하였다.
상기 슈딘-2 분산체에 용매를 표 2에 나타낸 바와 같이 종류와 비율을 변경하여 첨가하였다.
구분 슈딘-2 분산체 (부피) 용매(부피) 결과물 상태
실시예 1-1 1 메틸알코올(1) 용액
실시예 1-2 2 용액
실시예 1-3 3 용액
실시예 1-4 4 용액
실시예 1-5 5 용액
실시예 1-6 6 분산체
실시예 1-7 7 분산체
실시예 1-8 4 에틸알코올(1) 용액
실시예 1-9 4 개미산(1) 용액
실시예 1-10 4 아세트산(1) 용액
실시예 1-11 4 메틸알코올:개미산(0.5:0.5) 용액
실시예 1-12 4 메틸알코올:아세트산 (0.5:0.5) 용액
실시예 1-13 4 메틸알코올:개미산:아세트산 (0.5:0.25:0.25) 용액
상기에서 제조된 결과물 2ml를 메틸렌클로라이드로 포화시킨 250ml의 폴리비닐알코올 1% 수용액(w/v)에 주입하고, 균질기(Silverson Machines Ltd,. Laboratory mixer L4RT)를 이용하여 상온에서 2500rpm으로 1분동안 균질화시켜 유화하였다. 3시간 동안 상온, 상압 하에서 교반기(Global LAB사, Driven Stirrer)를 이용하여 400rpm으로 교반하여 메틸렌클로라이드를 공기 중으로 서서히 증발시키면서 미립구를 경화시키고 이를 원심분리하고 수거한 후, 증류수로 세척하고 건조하여 슈딘-2가 지속적으로 방출되는 생분해성 고분자 미립구를 제조하였다.
<실시예 2> 약물 용액을 이용한 미립구의 제조
폴리-디,엘-락트산-코-글리콜산{Poly(D,L-lactic-co-glycolic acid); PLGA; RG502H; 구입처 : 베링거 인겔하임} 300mg을 1.6ml의 메틸렌클로라이드에 완전히 용해시켜 고분자 용액을 제조하였다.
또한, 슈딘-2(서열번호 1; American peptide사 제조) 3mg을 표 3에 나타낸 종류와 비율의 용매 0.4ml에 용해시켜 슈딘-2 용액을 제조하였다.
제조된 고분자용액에 슈딘-2 용액을 4:1{고분자용액: 슈딘-2 용액(v/v)} 비율로 첨가하여, 실시예 2-1 ~ 2-7의 고분자/슈딘-2 용액을 제조하였다.
실시예 용매(부피비) 고분자/슈딘-2 용액상태
2-1 메틸알코올(100) 용액
2-2 에틸알코올(100) 용액
2-3 개미산(100) 용액
2-4 아세트산(100) 용액
2-5 메틸알코올:개미산(50:50) 용액
2-6 메틸알코올:아세트산(50:50) 용액
2-7 메틸알코올:개미산:아세트산(50:25:25) 용액
제조된 고분자/슈딘-2 용액 2ml를 메틸렌클로라이드로 포화시킨 250ml의 폴리비닐알코올 1% 수용액(w/v)에 주입하고, 균질기(Silverson Machines Ltd,. Laboratory mixer L4RT)를 이용하여 상온에서 2500rpm으로 1분동안 균질화시켜 유화하였다. 3시간 동안 상온, 상압 하에서 교반기(Global LAB사, Driven Stirrer)를 이용하여 400rpm으로 교반하여 메틸렌클로라이드를 공기 중으로 서서히 증발시키면서 미립구를 경화시키고 이를 원심분리하고 수거한 후, 증류수로 세척하고 건조하여 슈딘-2가 지속적으로 방출되는 생분해성 고분자 미립구를 제조하였다.
<실험예 1> 미립구 내 슈딘-2의 봉입효율 확인
실시예 2에서 제조된 슈딘-2 함유 미립구 30mg을 취하여 폴리스티렌 용기에 넣고, 0.5ml의 디메틸술폭시드(DMSO) 용액에 충분히 용해시킨 후 1.5ml의 증류수를 가해 12시간 이상 교반하여 슈딘-2를 수상(증류수)으로 추출하였다. 이렇게 추출된 슈딘-2의 양을 정량한 뒤 봉입 효율(Encapsulation efficiency)을 계산하였다. 봉입 효율은 이론 봉입량에 대한 실제 봉입량의 백분율이다.
계산결과를 [표 4]에 나타내었다.
실시예 봉입 효율 (%)
2-1 86
2-2 87
2-3 84
2-4 86
2-5 83
2-6 82
2-7 84
[표 4]에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 미립구의 봉입효율은 약 80% 이상으로 약물의 봉입 효율이 높음을 확인할 수 있다.
<실험예 2> 미립구의 평균 입자 사이즈 측정
실시예 2에서 제조된 슈딘-2 함유 미립구 30mg을 취하여 트윈 20이 0.02%(v/v) 들어 있는 증류수 1L에 분산시킨 후 입도분석기(Particle size analyser; Malvern instruments사, Mastersizer 2000)로 미립구의 평균 입자 크기를 측정하였다. 측정 결과를 [표 5]에 나타내었다.
실시예 미립구의 평균 입자 크기 (μm)
2-1 20
2-2 17
2-3 28
2-4 25
2-5 22
2-6 22
2-7 19
[표 5]에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 미립구의 평균 입자크기는 30μm 이하이므로, 주사 투여시 바늘 직경이 작은 주사바늘을 사용할 수 있는 장점을 확인할 수 있었다.
<실험예 3> 제조된 미립구의 시험관내 방출
실시예 2에서 제조된 슈딘-2 함유 미립구의 시험관 내(in vitro) 슈딘-2 방출 특성실험을 하기의 조건에서 수행하였다.
폴리스티렌 용기 내에 30mg의 건조된 미립구를 0.02% (w/v)의 트윈 20 (Tween 20)(Sigma.)을 포함한 1.5ml의 PBS(Phosphate buffered saline, pH7.4)용액으로 분산시킨 후, 37°C에서 항온처리(Incubation)하면서 시간경과에 따라 원심분리하여 미립구들을 침전시키고, 상등액 중 약물의 농도를 측정하여 미립구로부터 방출되는 슈딘-2의 양을 측정하였다. 침전시킨 미립구는 다시 새로운 완충용액(PBS)에 분산시켜 방출실험을 계속하였다. 항온처리일에 따라 측정된 미립구로부터 방출되는 슈딘-2의 방출량(%)을 도 1에 나타내었다.
도 1은 슈딘-2 함유 미립구의 시험관 내 방출실험 결과로서, 시간 경과에 따라 슈딘-2를 함유한 미립구로부터 방출된 슈딘-2의 양을 나타낸 그래프이다. 도 1에서와 같이 실시예 2-1 내지 2-7의 미립구는 초기 과다 방출(방출개시 후 1일 동안 최대 3.5%의 슈딘-2가 방출) 없이, 5주 동안 0차 방출(방출속도가 변하지 않고, 일정 방출 속도가 유지되는 방출)되며, 불완전 방출(36일 동안 최소 95% 이상의 슈딘-2가 방출)이 일어나지 않음을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따라 제조된 미립구는 슈딘-2의 초기 과다 방출이 없고, 0차 방출을 유지하며, 불완전한 방출 없이, 슈딘-2가 5주 이상 지속적으로 방출되므로 슈딘-2 서방성 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 4> 제조된 미립구에서 방출된 슈딘-2의 인슐린 분비능 평가
슈딘-2 함유 미립구의 활성을 확인하기 위해, 실시예 2-1에서 제조된 슈딘-2 미립구를 이용하여 시험관 내 5, 10, 15, 20, 25, 30, 및 35일차 시점에서 인슐린 분비능 실험을 진행하였다.
인슐린 분비 세포주인 INS-1세포(ATCC.)를 96 웰플레이트(96 well plate)의 각 웰에 1x105 개씩 분주한 후 1일 동안 37℃에서 배양하였다. 각 시점에서 시험관 내 방출된 슈딘-2 용액을 최종 농도가 100nM 이하가 되도록 11.1mM의 포도당이 포함된 Kreb Henseleit 완충액(134 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4,1.2mMMgSO4, 1.0 mM CaCl2,10mMHEPES,0.3%BSA, 5 mM NaHCO3(W/orW/O11.1mMGlucose),pH7.4))을 사용하여, 똑같은 희석배율로 희석하였다. 이 용액 200ul를 각 웰에 넣어준 다음 30분간 37℃에서 배양한 뒤, 상등액으로 분비된 인슐린 농도를 인슐린 ELISA 키트(Insulin ELISA kit; Mercodia사, Rat Insulin ELISA)를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2는 슈딘-2 함유 미립구의 시험관 내 방출실험에서 방출된 슈딘-2의 인슐린 분비능 실험 결과로서, 시간 경과에 따라 방출된 슈딘-2의 활성을 나타낸 그래프이다. 도 2에서와 같이 본 발명에 의해 제조된 미립구에서 방출되는 슈딘-2는 모두 인슐린 분비 활성을 유지하고 있다.
따라서, 본 발명에 의해 제조된 미립구는 슈딘-2의 활성 감소 없이 5주 이상 지속적으로 방출되므로, 슈딘-2 서방성 제제로 유용하게 사용될 수 있고, 높은 인슐린 분비능을 유지할 수 있으므로 당뇨병 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 5> 제조된 미립구의 동물 효력 평가
실시예 2-1에서 제조된 슈딘-2 함유 미립구의 효력을 확인하기 위해 db/db 마우스(당뇨 질환 모델 마우스; SLC Japan)에서 생체내 효력 평가(in vivo efficacy test)를 수행하였다.
db/db 마우스 kg당 2mg의 슈딘-2의 용량으로 주입량 0.2ml를 피하 주사하였다. 정해진 샘플링 시간에 꼬리 미정맥에서 채취한 혈액에서의 혈당 변화를 관찰하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
또한, 대조를 위해 슈딘-2를 주입하지 않은 db/db 마우스에 대하여 정해진 샘플링 시간에 꼬리 미정맥에서 채취한 혈액에서의 혈당 변화를 도 3에 나타내었다.
도 3은 본 발명 미립구의 실험동물 모델에서 혈당 강하 실험 결과를 나타낸 그래프로, 시간 경과에 따라 슈딘-2 함유 미립구의 생체내 활성을 나타낸다.
도 3에서와 같이 본 발명에 의해 제조된 미립구는 급격한 혈당 감소 없이 일정한 수준의 혈당 강하를 약 5주 동안 유지하고 있다.
따라서, 본 발명에 의해 제조된 미립구는 생체내에서 슈딘-2를 5주 이상 지속적으로 방출, 혈당 강하를 효과적으로 유지할 수 있으므로, 슈딘-2 서방성 제제로 유용하게 사용될 수 있고, 효과적인 혈당 강하 효과를 유지할 수 있어 당뇨병 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 2에서 제조된 미립구의 시험관에서 방출양상을 시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 2에서 제조된 실시예 2-1 미립구의 시험관 내에서 방출된 슈딘-2의 인슐린 분비능을 실험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 2에서 제조된 실시예 2-1 미립구의 실험동물에서 혈당 강하 효과를 시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
<110> DONG-A PHARM. CO., LTD. <120> A biodegradable microsphere and production method thereof <130> P08-062-DONG <160> 7 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pseudin-2 <400> 1 Gly Leu Asn Ala Leu Lys Lys Val Phe Gln Gly Ile His Glu Ala Ile 1 5 10 15 Lys Leu Ile Asn Asn His Val Gln 20 <210> 2 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pseudin-2 Analogue <400> 2 Gly Leu Asn Ala Leu Lys Lys Val Phe Gln Gly Ile His Glu Ala Ile 1 5 10 15 Lys Lys Ile Asn Asn His Val Gln 20 <210> 3 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pseudin-2 Analogue <400> 3 Gly Leu Lys Ala Leu Lys Lys Val Phe Lys Gly Ile His Lys Ala Ile 1 5 10 15 Lys Leu Ile Asn Asn His Val Gln 20 <210> 4 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pseudin-2 Analogue <400> 4 Gly Leu Lys Ala Leu Lys Lys Val Phe Lys Gly Ile His Lys Ala Ile 1 5 10 15 Lys Leu Ile Asn Asn His Val Gln 20 <210> 5 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pseudin-2 Analogue <400> 5 Gly Leu Lys Ala Leu Lys Lys Val Phe Lys Gly Ile His Lys Ala Ile 1 5 10 15 Lys Leu Ile Asn Lys His Val Gln 20 <210> 6 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pseudin-2 Analogue <400> 6 Gly Leu Asn Ala Leu Lys Lys Phe Phe Gln Gly Ile His Glu Ala Ile 1 5 10 15 Lys Leu Ile Asn Asn His Val Gln 20 <210> 7 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pseudin-2 Analogue <400> 7 Gly Leu Asn Ala Leu Lys Lys Val Phe Gln Gly Ile His Glu Ala Phe 1 5 10 15 Lys Leu Ile Asn Asn His Val Gln 20

Claims (19)

  1. 슈딘-2 또는 이의 유사체, 및 생분해성 고분자를 포함하는, 슈딘-2 또는 이의 유사체를 지속제어방출할 수 있는 생분해성 고분자 미립구.
  2. 제1항에 있어서, 상기 슈딘-2 또는 이의 유사체는 천연형, 재조합형, 및 합성형으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 생분해성 고분자 미립구.
  3. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리-엘-락트산, 폴리-디-락트산-코-글리콜산, 폴리-엘-락트산-코-글리콜산, 및 폴리-디,엘-락트산-코-글리콜산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 생분해성 고분자 미립구.
  4. 제3항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리-디,엘-락트산-코-글리콜산인 생분해성 고분자 미립구.
  5. 제1항에 있어서, 상기 슈딘-2 또는 슈딘-2 유사체의 아미노산 서열은 서열번호 1 내지 7 중 하나 이상인 생분해성 고분자 미립구.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 생분해성 고분자 미립구를 포함하는 당뇨병 예방 및 치료제.
  7. a) 생분해성 고분자에 유기용매를 첨가하여 용해시켜 고분자 용액을 제조하는 단계(단계 1);
    b) 상기 단계 1에서 제조한 고분자 용액에 슈딘-2 또는 이의 유사체를 첨가하여, 슈딘-2 또는 이의 유사체가 고분자 용액에 분산된 약물분산체를 제조하는 단계(단계 2);
    c) 상기 단계 2에서 제조한 약물분산체를 알코올, 및 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매와 접촉시키는 단계(단계 3); 및
    d) 상기 단계 3의 결과물을 유화제가 용해된 수용액에 분산시킨 후, 건조시키는 단계(단계 4)를 포함하는 생분해성 고분자 미립구 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 단계 1의 유기용매는 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 생분해성 고분자 미립구 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 단계 3의 알코올은 메틸알코올인 생분해성 고분자 미립구 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 단계 3의 접촉은 부피비로 용매 1에 대하여 약물분산체를 1 ~ 5로 하여 접촉하는 것인 생분해성 고분자 미립구 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 단계 3의 유기산은 개미산, 및 아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 생분해성 고분자 미립구 제조방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조된 생분해성 고분자 미립구.
  13. 제12항의 생분해성 고분자 미립구를 포함하는 당뇨병 예방 및 치료제.
  14. a) 생분해성 고분자에 유기용매를 첨가하여 고분자 용액을 제조하는 단계(단계 1');
    b) 슈딘-2 또는 이의 유사체에 알코올, 및 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매를 첨가하여, 슈딘-2 또는 이의 유사체 용액을 제조하는 단계(단계 2');
    c) 상기 단계 1'에서 제조한 고분자 용액과 상기 단계 2'에서 제조한 슈딘-2 또는 이의 유사체 용액을 접촉시키는 단계(단계 3'); 및
    d) 상기 단계 3'의 결과물을 유화제가 용해된 수용액에 분산한 후 건조시키는 단계(단계 4')를 포함하는 생분해성 고분자 미립구 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 단계 1'의 유기용매는 메틸렌클로라이드, 에틸아세테 이트, 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 생분해성 고분자 미립구 제조방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 단계 2'의 알코올은 메틸알코올인 생분해성 고분자 미립구 제조방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 단계 2'의 유기산은 개미산, 및 아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 생분해성 고분자 미립구 제조방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조된 생분해성 고분자 미립구.
  19. 제18항의 생분해성 고분자 미립구를 포함하는 당뇨병 예방 및 치료제.
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