CN103189068A

CN103189068A - 用于药物施用的组合物

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Publication number: CN103189068A
Application number: CN2011800534361A
Authority: CN
Inventors: E·T·马乔
Original assignee: Aegis Therapeutics LLC
Current assignee: Aegis Therapeutics LLC
Priority date: 2010-10-18
Filing date: 2011-10-18
Publication date: 2013-07-03
Also published as: CA2814927A1; WO2012054500A3; EP2629786A2; WO2012054500A2; US20110257096A1; EP2629786A4; AU2011317202A1

Abstract

本发明提供组合物和方法并用于增加治疗剂在受试者中的生物利用率。所述组合物包含至少一种烷基糖苷和至少一种治疗剂，其中所述烷基糖苷具有约10至约16个碳原子的烷基链长度。在多个方面，本发明提供组合物和用于口服递送肽的方法，所述肽含有非天然存在的结构，包括D-氨基酸和/或链环化。

Description

用于药物施用的组合物

背景技术

技术领域

本发明通常涉及提供增强的生物利用率的无刺激性、无毒组合物并且更具体地涉及用于向受试者递送治疗剂的烷基糖苷或糖烷基酯组合物，包括增加向口腔和鼻腔施用的肽的生物利用率的方法和组合物。

背景信息

治疗剂通常与多种表面活性剂组合。然而，表面活性剂通常刺激皮肤和其他组织，包括粘膜如在鼻、口、眼、阴道、直肠、食道、肠道等中存在的那些。许多表面活性剂也引起蛋白质变性，因此破坏它们的生物学活性。开发和使用这种药物的另一个严重局限性是安全、非侵入性、高效和稳定地递送它们至作用位点的能力。因此，理想的增效表面活性剂将稳定治疗剂、对皮肤或粘膜表面无毒和无刺激、具有抗菌活性并且增强治疗剂通过多种膜屏障或其吸收而不破坏膜的结构完整性及生物学功能以及增加药物的生物利用率。

尽管肽和蛋白质作为潜在治疗剂具有许多吸引人的方面，但是它们易于变性、水解并且在胃肠道中吸收不良，这致使它们不适合于口服施用，一般要求通过注射施用。这仍然是重大缺陷。与小分子药物相比，肽是显著更不稳定的。必须小心谨慎配制和储存以避免不想要的降解。一些蛋白质，尤其具有基本上不非天然存在的氨基酸序列的蛋白质，可能是免疫原性的。当注射时，免疫细胞可以被募集至注射部位并且可以诱导体液或细胞免疫反应。已知聚集的肽比单体更易于激发免疫原性反应。如果肽可以从胃肠道直接吸收至全身循环中，可以更大程度或更小程度地避免这种情况。因此，尽管治疗性蛋白和肽的临床适应症范围相当广泛，但是与目前销售的化学合成和有口服活性的药物的数目相比，如今广泛使用的这类治疗剂的实际数目是相当小的。近年来，已经研究开发一大类烷基糖递送促进剂，例如，提供鼻内生物利用率的分子，其中所述的鼻内生物利用率与通过注射达到的那些相当。尽管用于蛋白质和肽的鼻内递送的最近进展正在为肽、蛋白质和其他大分子治疗剂的实际临床使用创造新且更多的机会，但是很少(如果有的话)肽似乎是可口服施用的，原因在于口服生物利用率不可接受地低。已经实施许多研究来显示多种肽药物的口服生物利用率。这些研究使用多种吸收促进剂以及物理过程如微粉化。例如，在特别优化用于口服递送的制剂当中，胰岛素仅显示3%的口服生物利用率(Badwin等人，2009)。降钙素仅显示0.5-1.4%的口服生物利用率(Bucklin2002)。已经显示甲状旁腺激素表现2.1%的口服生物利用率(Leone-Bay等人，2001)。存在限制肽的口服吸收的两个主要生物化学问题。第一个涉及肽易于在胃肠道中水解。第二内在地涉及跨肠粘膜吸收不良。

已经显示将非标准氨基酸掺入肽序列中减少一些肽的水解或减慢其代谢。已经出于这个目的将非标准氨酰基残基掺入许多药物中，从而使药物在比原本不可能的较长时间段内保持活性。非标准氨基酸是不属于蛋白质中发现的22种天然存在L-氨基酸的那些氨基酸。存在庞大数目的D或L构型的可以考虑用于这类用途的非标准氨基酸。几个实例包括但不限于烯丙基甘氨酸、(2S,3R,4S)-α-(羧基环丙基)甘氨酸、α-环己基甘氨酸、C-炔丙基甘氨酸、α-新戊基甘氨酸、α-环丙基甘氨酸、N-月桂酰肌氨酸钠盐、N-(4-羟苯基)甘氨酸、N-(2-糠酰)甘氨酸、萘基甘氨酸、苯基甘氨酸、羊毛硫氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸。

药物中所用的非标准氨基酸的一些具体实例包括掺入抗菌药阿莫西林中的D-4-羟苯基甘氨酸、掺入高血压药物依那普利中的D-苯基甘氨酸和掺入抗肿瘤药物泰素中的(2R,3S)-苯基异丝氨酸。

在肽药物情况下，将D-2-萘基丙氨酸掺入子宫内膜异位症药物那法瑞林中。天然存在的L-氨基酸的D-异构体通常用来增加肽药物的稳定性。经D-氨基酸稳定的肽的实例包括抗肥胖症肽D-Leu-OB3(Lee等人，2010)和CCR5抗HIV药物D-ala-肽T (DAPTA)(Ruff等人，2001)等。

也可以通过添加特异性酶抑制剂如杆菌肽、苯丁抑制素、抑氨肽酶肽、硼亮氨酸(boroleucin)、硼缬氨酸(borovaline)、抑蛋白酶肽和胰蛋白酶抑制剂等来减少或消除胃肠道中的酶促水解。

发明概述

本发明部分地基于开发一种治疗性组合物，所述组合物含有用于增加药物吸收和生物利用率的药物促进剂，而同时避免多种不利的药物毒性效应。具体而言，本发明的药物促进剂含有由至少一种烷基糖苷和/或糖烷基酯组成的无毒表面活性剂。本发明的治疗性组合物的一项优势在于，它们使得以高生物利用率以大大低于其所谓“无可见有害作用水平”(其NOAEL)的促进剂的浓度施用和递送治疗剂。因而，本发明提供包含烷基糖苷和/或糖烷基酯和治疗剂(例如小分子有机药物分子、低分子量肽如艾塞那肽、GLP-1等、蛋白质和非肽治疗性聚合物如低分子量肝素和抑制性RNA)的组合物、例如通过口服、经眼、经鼻、经鼻泪管、吸入或经肺、口腔(舌下或颊部细胞)或脑脊液(CSF)递送途径施用和使用这些组合物的方法以及通过施用这类组合物改善受试者中疾病状态的方法。

在一个方面，本发明涉及一种表面活性剂组合物，其具有至少一种烷基糖苷和/或至少一种糖烷基酯，并且与治疗剂、药物或生物活性化合物预混、混合或掺合时，所述表面活性剂稳定生物学活性并增加药物的生物利用率。

因此，在一个方面，本发明提供具有至少一种生物活性化合物和至少一种表面活性剂的治疗性组合物，其中所述表面活性剂进一步由至少一种烷基糖苷和/或糖烷基酯或蔗糖酯组成并且其中所述治疗性组合物使生物活性化合物在约4℃至约25℃下稳定至少约6个月或更久。

本发明也提供一种施用具有表面活性剂的治疗性组合物的方法，所述包含与至少一种治疗剂或药物或生物活性化合物预混、混合或掺合并且施用或递送至受试者的至少一种烷基糖苷和/或糖烷基酯，其中所述烷基具有约10至24、10至20、10至16、或10至14个碳原子，其中所述表面活性剂增加治疗剂的稳定性和生物利用率。

在又一个方面，本发明提供一种通过以下方式增加低分子量化合物吸收进入受试者循环系统中的方法：与增加吸收的量的合适表面活性剂预混、混合或掺合时，通过口服、经眼、经鼻、经鼻泪管、吸入或经肺、口腔(舌下或颊部细胞)或CSF递送途径施用所述化合物，其中所述表面活性剂是通过键与亲水性糖连接的无毒和非离子疏水性烷基。此类低分子量化合物包括但不限于尼古丁、干扰素、PYY、GLP-1、合成性毒晰外泌肽-4、甲状旁腺激素、人生长激素或有机小分子。其它低分子量化合物包括反义寡核苷酸或干扰性RNA分子(例如，siRNA或RNAi)。

本发明也提供一种治疗糖尿病的方法，包括通过口服、经眼、经鼻、经鼻泪管、吸入或经肺、口腔(舌下或颊部细胞)途径向有需要的受试者施用降低血糖的量的治疗性组合物，例如，肠降血糖素模拟剂或其功能等同物，和增加吸收的量的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基，从而增加肠降血糖素模拟剂或胰岛素的吸收并降低血糖水平以及治疗受试者中的糖尿病。

本发明也提供一种治疗受试者中充血性心力衰竭的方法，包括通过口服、经眼、经鼻、经鼻泪管或吸入递送途径向有需要的受试者施用治疗有效量的包含GLP-1肽或其功能等同物的组合物，和增加吸收的量的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基，从而治疗受试者。

另一个方面，本发明提供一种治疗受试者中肥胖症或与肥胖症相关的糖尿病的方法，包括通过口服、经眼、经鼻、经鼻泪管、吸入或CSF递送途径向有需要的受试者施用治疗有效量的包含PYY肽或其功能等同物的组合物，和增加吸收的量的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基，从而治疗受试者。

在另一个方面，本发明提供一种通过以下方式增加低分子量治疗性化合物吸收进入受试者循环系统中的方法：通过口服、经眼、经鼻、经鼻泪管、吸入或CSF递送途径施用所述化合物和增加吸收的量的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基，其中所述化合物是约1-30kD，条件是当施用途径是口服、经眼、经鼻、经鼻泪管时，所述化合物不是胰岛素、降钙素或胰高血糖素。

本发明也提供一种通过以下方式增加低分子量治疗性化合物吸收进入受试者循环系统中的方法：通过口服、经眼、经鼻、经鼻泪管、吸入或经肺、口腔(舌下或颊部细胞)或CSF递送途径施用所述化合物和增加吸收的量的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基，其中所述化合物是约1-30千道尔顿(kD)，条件是当递送通过口服、经眼、经鼻或经鼻泪管途径时，所述受试者未患有糖尿病。

在本发明的一个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物具有与药学上可接受的载体中治疗有效量的艾塞那肽(毒晰外泌肽-4)组合的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基。

在一个方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物具有与药学上可接受的载体中治疗有效量的GLP-1组合的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基。

在一个方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物具有与药学上可接受的载体中治疗有效量的尼古丁组合的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基。

在一个方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的载体中治疗有效量的干扰素组合的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基。

在一个方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物具有与药学上可接受的载体中治疗有效量的PYY组合的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基。

在一个方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物具有与药学上可接受的载体中治疗有效量的甲状旁腺激素组合的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基。

在一个方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物具有与药学上可接受的载体中治疗有效量的具有约1-75kD分子量的肽组合的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基，条件是所述肽不是胰岛素、降钙素和胰高血糖素。

在一个方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物具有与药学上可接受的载体中治疗有效量的红细胞生成素组合的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基。

在一个方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物具有与增加吸收的量的烷基糖苷组合的治疗有效量的寡核苷酸。这种寡核苷酸可以是反义寡核苷酸或干扰性RNA分子，如siRNA或RNAi。这种寡核苷酸一般具有约1-20kD的分子量并且具有约1-100、1-50、1-30、1-25或15-25个核苷酸长度。在另一个方面，寡核苷酸具有约5-10kD的分子量。在一个方面，烷基糖苷是十四烷基-β-D-麦芽糖苷。

在又一个方面，本发明提供一种通过以下方式增加低分子量寡核苷酸在受试者中的生物利用率的方法：施用所述化合物连同增加吸收的量的烷基糖苷，从而增加该化合物在受试者中的生物利用率。在一个方面，烷基糖苷是十四烷基-β-D-麦芽糖苷。

在一个方面，本发明提供一种通过以下方式增加化合物吸收进入受试者CSF中的方法：使得所述化合物和增加吸收的量的合适无毒、非离子烷基糖苷鼻内施用，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基。

在又一个方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物具有与粘膜递送促进剂组合的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述粘膜递送促进剂选自：

(a)聚集抑制剂；

(b)电荷调节剂；

(c)pH控制剂；

(d)降解酶抑制剂；

(e)粘液分解剂或粘液清除剂；

(f)纤毛稳定剂；

(g)膜渗透促进剂，其选自：

(i)表面活性剂；(ii)胆盐；(ii)磷脂添加物、混合胶束、脂质体或载体；(iii)醇；(iv)烯胺；(v)NO供体化合物；(vi)长链两亲分子；(vii)小分子疏水性渗透促进剂；(viii)钠或水杨酸衍生物；(ix)乙酰乙酸的甘油酯；(x)环糊精或β-环糊精衍生物；(xi)中链脂肪酸；(xii)螯合剂；(xiii)氨基酸或其盐；(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐；(xv)对选择的膜组分具有降解性的酶；(ix)脂肪酸合成抑制剂；(x)胆固醇合成抑制剂；和(xi)在(i)-(x)中描述的膜渗透促进剂的任何组合；

(h)上皮连接生理学的调节剂；

(i)血管扩张剂；

(j)选择性转运促进剂；和

(k)稳定化递送媒介物、载体、粘膜黏合剂、支持物或形成复合物的种类，其中借助前者，使化合物有效地组合、缔合、包含、包囊化或结合，导致化合物对于增强的鼻粘膜递送的稳定化，其中化合物与鼻内递送促进剂的配制提供了该化合物在受试者的血浆中增加的生物利用率。

在一个方面，本发明提供一种通过以下方式增加低分子量化合物吸收进入受试者循环系统中的方法：通过口服、经眼、经鼻、经鼻泪管、吸入或经肺、口腔(舌下或颊部细胞)或CSF递送途径施用(a)所述化合物；(b)增加吸收的量的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基；和(c)粘膜递送促进剂。

在一个方面，本发明提供一种通过施用组合物控制热量摄入量的方法，所述组合物具有治疗有效量的毒晰外泌肽-4或相关GLP-1肽，以及有效量的Intravail烷基糖。

在另一个方面，本发明提供一种通过向受试者施用组合物控制受试者中血糖水平的方法，所述组合物包含治疗有效量的毒晰外泌肽-4或相关GLP-1肽，以及有效量的Intravail烷基糖。

另外，在另一个方面，本发明提供一种控释剂量组合物，其包含：

(a)芯部，其包含：

(i)至少一种治疗剂或药物；

(ii)至少一种烷基糖苷和/或糖烷基酯；和

(b)至少一种包围芯部的膜包衣，其中所述包衣是非渗透性的、渗透性的、半渗透性的或多孔的并且与胃肠道内容物接触时变得更可透。

在另一个实施方案中，本发明提供一种通过以下方式施用烷基糖苷组合物的方法：施用治疗有效量的具有约12至约14个碳原子的烷基链长度的至少一种烷基糖苷、具有抗菌活性的至少一种糖和至少一种治疗剂。

仍在另一个实施方案中，本发明提供具有至少一种药物和至少一种具有抗菌活性的烷基糖的组合物，其中所述药物选自胰岛素、PYY、毒晰外泌肽-4或其他GLP-1相关肽、人生长激素、降钙素、甲状旁腺激素、截短的甲状旁腺激素肽如PTH1-34、EPO、干扰素α、干扰素β、干扰素γ和GCSF。

在一个方面，本发明提供抗菌性烷基糖组合物，其包含正十二烷基-4-O-α-D-吡喃葡糖基-β-D-吡喃葡糖苷或正十四烷基-4-O-α-D-吡喃葡糖基-β-D-吡喃葡糖苷。

另外，在另一个方面，本发明提供用于透粘膜或透皮施用的含水药物组合物，其具有至少一种药物和浓度约0.05%至约0.5%的至少一种抗菌药。

在另一个方面，本发明提供含有基质材料和烷基糖的快速分散药物制剂。这种制剂可以具有比不含烷基糖的同等制剂的Tmax明显更小的Tmax和比不含烷基糖的同等制剂的首过效应明显更小的首过效应。在一个实施方案中，制剂可以含有约0.1%至10%烷基糖，并且显示明显短于6小时的Tmax和小于40%的首过效应。烷基糖苷可以是任何适合的烷基糖苷并且在一个优选方面中是十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、蔗糖十二烷酸酯或蔗糖单硬脂酸酯和二硬脂酸酯。该制剂可以包含多种不同的治疗剂，如但不限于褪黑激素、雷洛昔芬、奥氮平(olanzapene)和苯海拉明。

在另一个方面，本发明提供一种通过降低药物制剂中的烷基糖浓度以平衡胃递送和颊部递送而提供延长的吸收曲线的方法。例如，通过提供包含基质材料和烷基糖的药物制剂达到这一点，其中所述药物制剂具有比不含烷基糖的同等制剂的Tmax明显更小的Tmax和比不含烷基糖的同等制剂的首过效应明显更小的首过效应。

在一个方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物具有与增加吸收的量的烷基糖苷组合的治疗有效量的双膦酸盐类似物或曲坦类似物。在多种实施方案中、双膦酸盐类似物可以是依替膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐和/或其药学上可接受的类似物。在示例性实施方案中，双膦酸盐类似物是阿仑膦酸盐或其药学上可接受的类似物。在多种实施方案中，曲坦类似物可以是舒马曲坦，利扎曲坦，纳拉曲坦、佐米曲坦，依立曲坦，阿莫曲坦，夫罗曲坦和/或其药学上可接受的类似物。在示例性实施方案中，曲坦类似物是舒马曲坦或其药学上可接受的类似物。在多种实施方案中，烷基糖苷是十四烷基-β-D-麦芽糖苷。

在又一个方面，本发明提供一种通过以下方式增加双膦酸盐类似物或曲坦类似物在受试者中的生物利用率的方法：施用所述化合物连同增加吸收的量的烷基糖苷，从而增加该化合物在受试者中的生物利用率。

在又一个方面，本发明提供包含肽的组合物，其中所述肽包含D-氨基酸或环化位点或其组合；和至少一种烷基糖，其中所述烷基糖提供所述肽的增加的肠吸收。

在又一个方面，本发明提供以双相方式增加肽的肠吸收的方法。该方法包括向受试者经口或经鼻施用一种组合物，所述组合物包含包含至少一种肽，其中所述肽包含D-氨基酸或环化位点或其组合；和至少一种烷基糖，其中所述肽的肠吸收增加并且全身性血清肽水平以双相方式增加。

附图简述

图1是显示与静脉注射相比的鼻内生物利用率百分比和含有及不含烷基糖苷的(鲑降钙素)的受试者间变异系数的图。

图2是显示鼻内施用胰岛素/0.25%TDM(实心圆圈)和鼻内单独施用胰岛素(空心圆圈)在降低血糖水平方面的作用的图。

图3是显示鼻内(闭合三角形)和腹膜内(IP)注射(闭合圆圈)施用毒晰外泌肽-4/0.25%TDM和IP注射单独的盐水、无TDM(空心圆圈)在降低腹膜内(IP)注射葡萄糖后的血糖水平方面(即，在所谓“葡萄糖耐量试验”中)的作用的图。

图4是显示通过管饲施用后，由雄性Swiss Webster小鼠摄取0.3%烷基糖苷十四烷基-β-D-麦芽糖苷(Intravail^TM A3)中的1mg小鼠p-Leu-4]OB3的图。

图5是显示通过口服和直肠施用，由犬摄取0.5%烷基糖苷十四烷基-β-D-麦芽糖苷(Intravail^TMA3)中的舒马曲坦的图。

图6是显示在皮下递送至雄性Swiss Webster小鼠后，乙酸钠缓冲液中30μg奥曲肽的摄取曲线的图。

图7是显示在口服递送至雄性Swiss Webster小鼠后，0.5%Intravail^TM中30μg奥曲肽的摄取曲线的图。

图8是显示在口服递送至雄性Swiss Webster小鼠后，1.5%Intravail^TM中30μg奥曲肽的摄取曲线的图。

图9是显示在口服递送至雄性Swiss Webster小鼠后，3.0%Intravail^TM中30μg奥曲肽的摄取曲线的图。

发明详述

可以通过参考具体实施方案的详述和其中所包含的实施例更容易地理解本发明。

本发明基于以下发现：由至少一种药物和至少一种表面活性剂组成的治疗性组合物(其中所述表面活性剂由至少一种烷基糖苷和/或至少一种糖烷基酯组成)是稳定、无毒、无刺激性、抗菌组合物，其中当施用至受试者时，所述组合物增加药物的生物利用率并且没有可见的副作用。

“治疗性组合物”可以由具有有机或无机载体或赋形剂的混合物组成，并且可以与例如用于片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或其他适用形式的常规无毒药学上可接受的载体复配。除上文公开的那些之外，载体还可以包括葡萄糖、乳糖、甘露糖、阿位伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、脲、中链长度甘油三酯、葡聚糖和适用于制造制剂的固体、半固体、或液体形式的其他载体。此外，可以使用辅助性稳定剂、增稠剂或着色剂，例如稳定化干燥剂如丙酮糖(triulose)。

“药物”是任何治疗性化合物或分子或治疗剂，或生物活性化合物，包括但不限于核酸、小分子、蛋白质、多肽或肽等。

术语“核酸”或“寡核苷酸”也指DNA、cDNA、RNA、siRNA、RNAi、dsRNA等、它们编码翻译区和非翻译区或抑制编码肽或蛋白质的结构基因的翻译或非翻译区或调节区。例如，本发明的核酸可以包括5'和3'非翻译调节性核苷酸序列以及与结构基因结合的翻译序列。如本文所用，术语“核酸”或“寡核苷酸”或语法等同物指共价连接在一起的至少两个核苷酸。

此外，术语“寡核苷酸”指包含修饰部分(如修饰的糖部分、修饰的碱基部分或修饰的糖连接部分)的结构。这些修饰的部分以与天然碱基、天然糖和天然磷酸二酯键相似的方式发挥作用。因此，寡核苷酸可以具有改变的碱基部分、改变的糖部分或改变的糖间键。修饰的键可以例如是磷酰胺、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、磷酸三酯、磷酰胺酯、O-甲基磷酰亚胺键或肽核酸主链和键。其他类似物可以包括具有带正电荷的主链、非离子型主链和非核糖主链的寡核苷酸。核酸可以是DNA(基因组和cDNA)、RNA或杂合体，其中核酸含有脱氧核糖和核糖核苷酸的任何组合和天然或修饰碱基(包括尿嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、卤化碱基等)的任何组合。其他修饰可以例如包括替代天然嘌呤和嘧啶碱基所用的脱氮或氮杂嘌呤和嘧啶；在5位或6位处具有取代基的嘧啶碱基、在2-、6-或8-位处具有改变的或替换取代基的嘌呤碱基或在它们的2'-位处具有取代基的糖、对糖、或碳环或无环糖的一个或多个氢原子的置换。

如本文所用，术语“反义”指含有与特定核酸序列互补的核酸序列的任何组成。术语“反义链”用来指与“有义”链互补的核酸链。反义分子可以由任何方法(包括合成或转录)产生。一旦导入细胞中，互补性核苷酸与细胞产生的天然序列组合以形成双链体并阻断转录或翻译。

反义分子包括寡核苷酸，所述寡核苷酸包含能够与靶受体或配体mRNA(有义)或DNA(反义)序列结合的单链核酸序列(RNA或DNA)。得到反义或有义寡核苷酸的能力基于编码给定蛋白质的cDNA序列。反义或有义寡核苷酸进一步包括具有修饰的糖-磷酸二酯主链并且其中这类糖键抵抗内源核酸酶的寡核苷酸。具有抵抗性糖键的这类寡核苷酸在体内稳定(即，能够抵抗酶降解)但是保留能够与靶核苷酸序列结合的序列特异性。

RNAi是其中将dsRNA导入范围多样的生物和细胞类型中引起互补性mRNA降解的现象。在细胞中，长的dsRNA由核糖核酸酶切成短的(例如，21-25个核苷酸)小干扰性RNA(siRNA)。siRNA随后与蛋白质组分一起装配成RNA诱导性沉默复合物(RISC)，在这个过程中解旋。激活的RISC随后通过siRNA反义链和mRNA之间的碱基配对相互作用与互补性转录物结合。结合的mRNA随后被切割并且mRNA的序列特异性降解导致基因沉默。如本文所用，“沉默”指细胞借以关闭大段染色体DNA，导致抑制特定基因表达的机制。RNAi装置似乎已经演化成保护基因组免遭内源性转座元件和病毒性感染影响。因此，可以通过导入与待降解的靶mRNA互补的核酸分子诱导RNAi。

有义或反义寡核苷酸的其他实例包括与有机部分和增加寡核苷酸对靶核酸序列的亲和力的其他部分，如聚-(L-赖氨酸)共价连接的那些寡核苷酸。另外，嵌入剂(如椭圆玫瑰树碱)和烷基化剂或金属络合物可以与有义或反义寡核苷酸连接以调节反义或有义寡核苷酸对靶核苷酸序列的结合特异性。

本发明的肽可以是任何在医学或诊断上有用的小尺寸至中等尺寸的肽或蛋白质(即例如，至多约15kD、30kD、40kD、50kD、60kD、70kD、80kD、90kD、100kD)。改善的多肽吸收的机制在据此通过引用方式整体并入的美国专利No.5,661,130中描述。本发明组合物可以与全部这类肽混合，虽然改善肽益处的程度可以根据肽的分子量和物理和化学特性以及所用的具体表面活性剂而变化。多肽的实例包括加压素、加压素多肽类似物、去氨加压素、胰高血糖素、促皮质素(ACTH)、促性腺激素、降钙素、胰岛素C-肽、甲状旁腺激素(PTH)、生长激素(HG)、人生长激素(hGH)、生长激素释放激素(GHRH)、催产素、促皮质素释放激素(CRH)、生长抑素或生长抑素多肽类似物、促性腺激素激动剂或促性腺激素激动剂多肽类似物、人心房钠尿肽(ANP)、人甲状腺素释放激素(TRH)、促卵泡激素(FSH)、催乳素、胰岛素、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、生长调节素-C(SM-C)、降钙素、瘦蛋白和瘦蛋白衍生的短肽OB-3、褪黑激素、GLP-1或胰高血糖素样肽-1、GiP、神经肽垂体腺苷酸环化酶、GM-1神经节苷脂、神经生长因子(NGF)、那法瑞林、D-tryp6)-LHRH、FGF、VEGF拮抗剂、亮丙瑞林、干扰素(例如α、β、γ)、低分子量肝素、PYY、LHRH拮抗剂、角质形成细胞生长因子(KGF)、胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)、葛瑞林和葛瑞林拮抗剂。另外，在一些方面，肽或蛋白质选自生长因子、白介素、多肽疫苗、酶、内啡肽、糖蛋白、脂蛋白、或参与凝血级联的多肽。

已经显示由Allostera Pharma Inc.,Quebec,Canada生产的名为的由大约8至10个D-氨基酸组成的某些短肽具有增加的口服生物利用度以及在血流中延长的时间。这类含有D-氨基酸的肽特别适合随本发明一起使用。环化，如环状PTH1-31(Nemeth2008)中那样，提供减少胃肠道水解的另一个方式。因此，在多个方面，含有非天然存在的结构性修饰或氨基酸的短肽最适合于本发明。考虑了包含少于约60、50、40、30、20、15或10个氨基酸的肽。

含有D-氨基酸的肽的另一个实例是D-Leu OB-3肽，所述肽与烷基糖苷(如正十二烷基-β-D-麦芽糖苷)组合施用时有口服活性。

随本发明一起使用的另一种肽是醋酸奥曲肽奥曲肽是用于深部皮下(脂肪内)或静脉注射施用以便治疗肢端肥大症、转移性类癌瘤的环状八肽，其中它阻抑或抑制重度腹泻和与这种疾病相关的潮红发作(flushing episode)，以及治疗与分泌VIP的肿瘤相关的严重水泻(profuse watery diarrhea)。醋酸奥曲肽在化学上称作L-半胱酰胺、D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-，环状(2→7)-二硫化物；[R-(R*,R*)]乙酸盐。它是药理作用模拟天然激素生长抑素的长效八肽，并且它含有D-氨基酸以及环化(使分子稳定对抗胃肠道中破坏的两种特性)。奥曲肽目前仅通过注射施用，然而如本文中讨论，可以是成功地经鼻或经口递送。也已经制备了具有改变的氨基酰基序列的生长抑素的类似物并且它们适合随本发明一起使用。

在一个方面，本发明提供口服施用奥曲肽或奥曲肽类似物，例如但不限于喷曲肽(奥曲肽的二碳类似物(Dicarba-Analog))或具有高生物利用率的I-123Tyr3-奥曲肽，免除每天和每月多次注射的需要及不便并防止医疗服务提供者和家庭成员的针头刺伤及相关感染。

其他药物或治疗性化合物、分子和/或物质包括环状肽，如催产素、卡贝缩宫素和去氨催产素、影响神经递质或神经离子通道的中枢神经系统的化合物或分子(即抗忧郁药(安非他酮))、选择性血清素2c受体激动剂、抗癫痫发作药(托吡酯、唑尼沙胺)、一些多巴胺拮抗剂和大麻素-1受体拮抗剂(利莫纳班))；瘦蛋白/胰岛素/中枢神经系统途径药(即瘦蛋白类似物、瘦蛋白转运蛋白和/或瘦蛋白受体促进剂、睫状神经营养因子(阿索开)、神经肽Y和刺鼠蛋白相关肽拮抗剂、阿黑皮素原、可卡因和苯丙胺调节的转录物启动子、α-黑素细胞-刺激激素类似物、黑皮质素-4受体激动剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、过氧化物酶体增强子激活的受体-γ受体拮抗剂、短效溴隐亭、生长抑素激动剂(奥曲肽)、和脂连蛋白)；胃肠道-神经途径药物(即增加胰高血糖素样肽-1活性的药物，如毒晰外泌肽-4、利拉鲁肽、他司鲁泰、阿必鲁肽和二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白质YY3-36、葛瑞林、葛瑞林拮抗剂、糊精类似物(普兰林肽))；和可以增加静息代谢率的化合物或分子如“选择性”β-3刺激物/拮抗剂、黑色素浓集激素拮抗剂、植物甾醇类似物、功能油、P57、淀粉酶抑制剂、生长激素片段、硫酸脱氢表雄酮的合成性类似物、脂肪细胞11B-羟基类固醇脱氢酶1型活性的拮抗剂、促皮质素-释放激素激动剂、脂肪酸合成的抑制剂、羧肽酶抑制剂、胃肠道脂肪酶抑制剂(ATL962)、褪黑激素、雷洛昔芬、奥氮平和苯海拉明。

其他药物或治疗性化合物包括骨质疏松症药物，如双膦酸盐类似物。双膦酸盐类似物，也称作二膦酸盐，临床上用于治疗多种病状如骨质疏松症、变形性骨炎(Paget骨病)、骨转移(具有或没有高钙血症)、多发性骨髓瘤、成骨不全症和以骨质脆弱为特征的其他病状。这类药物抑制破骨细胞作用和骨质吸收。与烷基糖混合用于如本文所述的组合物中的双膦酸盐的实例包括不含N的和含N-的双膦酸盐类似物。不含N的双膦酸盐的实例包括依替膦酸盐(Didronel^TM)、氯膦酸盐(Bonefos^TM、Loron^TM)、替鲁膦酸盐(Skelid^TM)及其药学上可接受的类似物。含N的双膦酸盐的实例包括帕米膦酸盐(Aredia^TM)、奈立膦酸盐，奥帕膦酸盐，阿仑膦酸盐(Fosamax^TM或Fosamax+D^TM)、伊班膦酸盐(Boniva^TM)、利塞膦酸盐(Actonel^TM)和唑来膦酸盐(Zometa^TM或Reclast^TM)及其药学上可接受的类似物。

其他药物或治疗性化合物包括药物，如曲坦类似物。曲坦类似物通常是基于用于治疗偏头痛和头痛的药物的色胺家族。它们的作用归因于它们与神经末梢中和颅血管(引起它们收缩)中的血清素受体结合并随后抑制促炎神经肽释放。与烷基糖混合用于如本文所述的组合物中的曲坦的实例包括舒马曲坦(Imitrex^TM和Imigran^TM)、利扎曲坦(Maxalt^TM)、纳拉曲坦(Amerge^TM和Naramig^TM)、佐米曲坦(Zomig^TM)、依立曲坦(Relpax^TM)、阿莫曲坦(Axert^TM和Almogran^TM)、夫罗曲坦(Frova^TM和Migard^TM)及其药学上可接受的类似物。

本发明的治疗性组合物包含药物和药物吸收促进剂，例如，表面活性剂。术语“表面活性剂”是调节水的界面张力的任何表面活性剂。一般地，表面活性剂在分子中具有一个亲脂性基团和一个亲水基团。广泛而言，该类包括皂、去垢剂、乳化剂、分散剂和润湿剂和几个类别的防腐剂。更具体地，表面活性剂包括硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵和单硬脂酸甘油酯；和亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。

优选地，本发明的表面活性剂由至少一种合适的烷基糖苷组成。如本文所用，“烷基糖苷”指通过键与任何疏水性烷基连接的任何糖，如本领域已知。任何“适合的”烷基糖苷意指满足本发明的限制特征的一种烷基糖苷，即，这种烷基糖苷应当是无毒和非离子的，并且当通过经眼、经鼻、经鼻泪管、吸入或经肺、口腔(舌下或颊部细胞)或CSF递送途径随所述化合物一起施用时，它增加化合物的吸收。可以使用本文中所述的方法确定合适的化合物。

本发明的烷基糖苷可以通过已知的方法合成，即，化学合成，如Rosevear et al.,Biochemistry 19:4108-4115 (1980)或Koeltzow和Urfer,J.Am.Oil Chem.Soc.,61:1651-1655(1984)、美国专利No.3,219,656和美国专利No.3,839,318中所述，或酶促合成，如Li et al.,J.Biol.Chem.,266:10723-10726(1991)或Gopalan et al.,J.Biol.Chem.267:9629-9638(1992)所述。

本发明的烷基糖苷可以包括但不限于：烷基糖苷，如辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基-α-或β-D-麦芽糖苷、-葡糖苷或-蔗糖苷(根据Koeltzow和Urfer;Anatrace Inc.,Maumee,Ohio;Calbiochem,San Diego,Calif.;Fluka Chemie,Switzerland合成)；烷基硫代麦芽糖苷，如庚基、辛基、十二烷基-、十三烷基-和十四烷基-β-D-硫代麦芽糖苷(根据以下文献合成：Defaye,J.和Pederson,C.,"Hydrogen Fluoride,Solvent and Reagent for Carbohydrate ConversionTechnology"，引自Carbohydrates as Organic Raw Materials,247-265(F.W.Lichtenthaler,ed.)VCH Publishers,New York(1991);Ferenci,T.,J.Bacteriol,144:7-11(1980))；烷基硫代葡糖苷如庚基-或辛基1-硫代α-或β-D-吡喃葡糖苷(Anatrace,Inc.,Maumee,Ohio；见Saito,S.和Tsuchiya,T.Chem.Pharm.Bull.33:503-508(1985))；烷基硫代蔗糖(例如根据Binder,T.P.和Robyt,J.F.,Carbohydr.Res.140:9-20(1985)合成)；烷基麦芽三糖苷(根据Koeltzow和Urfer合成)；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂族碳酸酰胺(根据奥地利专利382,381(1987)；Chem.Abstr.,108:114719(1988)和Gruber和Greber pp.95-116合成)；通过酰胺键与烷基链连接的帕拉金糖(palatinose)和异麦芽糖胺(isomaltamine)的衍生物(根据以下文献合成：Kunz,M.,"Sucrose-based HydrophilicBuilding Blocks as Intermediates for the Synthesis of Surfactants andPolymers"，引自Carbohydrates as Organic Raw Materials,127-153)；通过脲与烷基链连接的异麦芽糖胺的衍生物(根据Kunz合成)；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂族碳酸酰脲(根据Gruber和Greber，pp.95-116合成)；和蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂族的碳酸酰胺(根据奥地利专利382,381(1987),Chem.Abstr.,108:114719(1988)和Gruber和Greber,pp.95-116合成)。

由烷基糖苷和/或蔗糖酯组成的本发明表面活性剂具有特征性亲水-亲脂平衡(HLB)值，所述值可以由经验计算或确定(Schick,M.J.Nonionic Surfactants,p.607(New York:Marcel Dekker,Inc.(1967))。HLB值是表面活性剂亲水特性的直接反映，即，HLB值越大，化合物越亲水。HLB值可以由下式计算：(20乘以MW亲水组分)/(MW疏水性组分+MW亲水组分)，其中MW=分子量(Rosen,M.J.,Surfactantsand Interfacial Phenomena,pp.242-245,John Wiley,New York (1978))。HLB值是表面活性剂亲水特性的直接表示，即，HLB值越大，化合物越亲水。优选的表面活性剂具有约10至20和甚至更优选的约11至15范围的HLB值。

如上文所述，可以因此选择具有任何所需尺寸的疏水性烷基，这取决于所需疏水性和糖部分亲水性。例如，烷基链的一个优选范围是约9至约24个碳原子。例如，甚至更优选的范围是约9至约16或约14个碳原子。类似地，一些优选的糖苷包括通过糖苷键与9、10、12、13、14、16、18、20、22，或24个碳原子的烷基链连接的麦芽糖、蔗糖和葡萄糖，例如，壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基蔗糖苷、葡糖苷和麦芽糖苷等。这些组合物是无毒的，因为它们降解成醇和寡糖，并且是两亲的。

本发明的表面活性剂也可以包括糖。如本文中所用，“糖”包括直链形式或环形式的单糖、寡糖或多糖或其组合以形成糖链。寡糖是具有两个或更多个单糖残基的糖。糖可以例如选自任何目前市售的糖种类或可以合成。许多可能使用的糖的一些实例包括葡萄糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖、蔗糖和海藻糖。优选的糖包括麦芽糖、蔗糖和葡萄糖。

本发明的表面活性剂可以类似地由蔗糖酯组成。如本文所用，“蔗糖酯”是脂肪酸的蔗糖酯并且是蔗糖和脂肪酸的复合物。蔗糖酯可以采取多种形式，原因在于蔗糖中可用于反应的8个羟基以及可以与蔗糖反应的许多脂肪酸基团(从乙酸酯直至更大、更多大体积脂肪酸)。这种灵活性意味着可以基于所用的脂肪酸部分，调整许多产物和功能。蔗糖酯具有食品用途和非食品用途，尤其作为表面活性剂和乳化剂，在药物、化妆品、洗涤剂和食品添加剂中的应用日益增长。它们是生物可降解的、对皮肤无毒且温和。

本发明的表面活性剂具有与亲水性糖连接的疏水性烷基。疏水性烷基和亲水性糖之间的键可以包括糖苷键、硫代糖苷键(Horton)、酰胺(Carbohydrates as Organic Raw Materials,F.W.Lichtenthaler ed.,VCH Publishers,New York,1991)，酰脲键(奥地利专利386,414(1988)；Chem.Abstr.110:137536p(1989)；见Gruber,H.和Greber,G.,"ReactiveSucrose Derivatives"，引自Carbohydrates as Organic Raw Materials, pp.95-116)或酯键(Sugar Esters:Preparation and Application,J.C.Colberted.,(Noyes Data Corp.,New Jersey),(1974))，以及其他可能。另外，优选的糖苷包括通过糖苷键与约9-16个碳原子的烷基链连接的麦芽糖、蔗糖和葡萄糖，例如，壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基蔗糖苷、葡糖苷和麦芽糖苷等。再次地，这些组合物是两亲的和无毒的，因为它们降解成醇和寡糖。

以上实例说明了在本文要求保护的方法中待使用的糖苷类型，但是列表并不是详尽的。当选择糖苷时，也应当考虑符合权利要求书标准的以上化合物的衍生物。可以按照本文和实施例中教导的方法筛选全部化合物的功效。

本发明的组合物可以按选自片剂、胶囊剂、栓剂、滴剂、喷雾剂、气雾剂的模式或缓释或延迟突发模式(delayed burst format)施用。可以通过使用适宜的分配器得到喷雾剂和气雾剂。缓释模式可以是眼插入物、可蚀微粒、溶胀性粘膜粘附性颗粒、pH敏感微粒、纳米粒子/乳胶体系、离子交换树脂和其他聚合物凝胶和植入物(Ocusert, AlzaCorp.,California;Joshi,A.,S.Ping和K.J.Himmelstein，专利申请WO91/19481)。这些系统维持延长的药物与吸附性表面接触，从而防止清洗和非生产药物损耗。延长的药物接触对皮肤表面和粘膜表面无毒。

本发明的表面活性剂组合物是稳定的。例如，Baudys等在美国专利No.5,726,154中显示，在包含SDS(十二烷基硫酸钠，一种表面活性剂)和有机酸的含水液体组合物中的降钙素稳定至少6个月。类似地，与药物混合时，本发明的表面活性剂组合物具有改进的稳定化特征。在这些制剂中不需要有机酸。例如，当维持在约4℃至25℃时，本发明的组合物维持蛋白质和肽治疗剂的稳定性约6个月或更久。

表面活性剂组合物的稳定性部分地由于高的无可见有害作用水平(NOAEL)。环境保护局(EPA)将无可见有害作用水平(NOAEL)定义为以下暴露水平，在所述暴露水平，暴露的群体和其适宜对照之间副作用的频率或严重性不存在统计上或生物学上显著的增加。因此，术语“无可见有害作用水平”(或NOAEL)是通过实验或观察所发现的物质的最大浓度或量，所述最大浓度或量不引起限定条件下靶生物的形态、功能能力、生长、发育或寿命的可检测性不利改变。

世界卫生组织(WHO)的联合国粮农组织(FAO)已经证实，一些烷基糖苷具有极高NOAEL，从而使得增加这些烷基糖苷的消耗而没有任何副作用。这份报告可以在万维网上inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v10je11.htm处找到。例如，蔗糖十二烷酸酯(一种在食品中使用的蔗糖酯)的NOAEL是约20-30克/千克，例如70千克(约154磅)体重的人可以每天消耗约1400-2100克(或约3至4.6磅)蔗糖十二烷酸酯，而没有任何可见的副作用。一般地，人的每天可接受摄入量是NOAEL的约1%，其大概转换成约14-21克，或每天1400万微克至2100万微克。NOAEL的定义和其他相关定义可以在万维网上epa.gov/OCEPAterms处找到。因此，虽然一些作用可以随本发明中预计的烷基糖苷水平产生，但是不将这些水平视为有害或副作用的预兆。

因此，根据治疗方案，每天2次或每天3次或更多次用本发明的表面活性剂组合物治疗的受试者每天消费总计约200至300微克TDM，其中所述组合物具有按烷基糖苷重量计浓度约0.125%的至少一种烷基糖苷，例如十四烷基麦芽糖苷(TDM；或Intravail A)。因此，TDM的有效剂量低于NOAEL至少1000倍(即，1/1000)，并且远低于NOAEL的1%，所述NOAEL是每天可接受摄入量；或在这种情况下是每天可接受摄入量的约1/50,000。换句话说，本发明的烷基糖苷具有高NOAEL，从而本发明中使用的烷基糖苷的量或浓度不引起副作用并且可以安全地消费而无任何副作用。

本发明的表面活性剂组合物也是稳定的，因为它们是生理上无毒和非刺激的。术语“无毒”意指烷基糖苷分子具有足够低的毒性以至于适合于人类施用和消费。优选的烷基糖苷对施加它们的组织无刺激性。所用的任何烷基糖苷应当对细胞具有最低毒性或无毒性，从而它不对细胞造成损伤。然而，任何给定烷基糖苷的毒性可以随所用烷基糖苷的浓度变化。如果所选的烷基糖苷由身体代谢或消除并且如果这种代谢或消除以将不造成有害毒性的方式进行，这也是有益的。术语“非刺激”意指这种物质与皮肤表面或粘膜直接、长期或反复接触后不造成炎症。

另外，表面活性剂组合物的一个实施方案(具体而言是蔗糖酯)充当抗菌剂。如果试剂或其等同物破坏细菌或抑制细菌生长或繁殖，则所述试剂是“抗菌”剂或物质。已经报道蔗糖酯和它们的脂肪酸的抗菌活性。Tetsuaki et al.(1997)“Lysis of Bacillus subtilis cells by glyceroland sucrose esters of fatty acids,”Applied and EnvironmentalMicrobiology,53(3):505-508。Watanabe等人(2000)描述，半乳糖和果糖月桂酸酯是特别有效的碳水化合物单酯。Watanabe等人，(2000)“Antibacterial carbohydrate monoesters suppressing cell growth ofStreptococcus mutan in the presence of sucrose,”Curr Microbiol 41(3):210-213。因此，本发明不限于本文所述的蔗糖酯，而是包括抑制细菌生长和繁殖的其他碳水化合物酯，包括半乳糖酯和果糖酯。

通常，全部有用的抗微生物剂是有毒物质。见Sutton和Porter(2002)，“Development of the antimicrobial effectiveness test asUSP Chapter <51>,”56(6):300-311，所述文献通过引用方式整体并入本文。例如，常使用的抗微生物剂如苯扎氯铵是高毒性的，如通过电子显微照片研究所展示，其中在远低于鼻内制剂中所用的苄烷铵浓度观察到粘膜纤毛的明显破坏。见例如Sebahattin Cüreoglu,MuratAkkus,üstün Osma,Mehmet Yaldiz,Faruk Oktay,Belgin Can,CengizGüven,Muhammet Tekln和Faruk

(2002),“The effect ofbenzalkonium chloride an electron microscopy study,”Eur ArchOtorhinolaryngol 259:362-364。

本发明的表面活性剂组合物一般按重量计以约0.01%至20%的水平存在。更优选的掺入水平是按重量计约0.01%至5%、按重量计约0.01%至2%，约0.01%至1%，最优选地按重量计约0.01%至0.125%。将表面活性剂优选地配制成与组合物中存在的其他组分相容。在液体剂或凝胶剂或胶囊剂或注射剂或喷雾剂组合物中，最优选地配制表面活性剂，从而它促进或至少不降低这些组合物中任何蛋白质或酶的稳定性。另外，本发明通过保持吸收促进剂的浓度尽可能地低来优化这种浓度，同时仍维持所需效果。

当施用至受试者时，本发明的组合物产生增强的生物活性化合物或药物的粘膜递送，其中与肌内注射相同浓度的化合物至受试者后所述化合物在组织(例如CNS)或流体或血浆中的Cmax相比，所述化合物在组织或流体或受试者血浆中的峰浓度(或Cmax)是约15%、20%或50%或更大。

也可以通过以下方式计算多大量的药物或化合物在设定时间段(例如24小时)抵达血流的量度：将24小时或更长时间期间在多个时间的血药浓度作图，随后测量0和24小时之间的曲线下面积(AUC)。类似地，也可以从约0.1至1.0小时之间组织(例如CNS)或流体中或受试者血浆中生物活性化合物的达到最大浓度时间(tmax)，确定药物功效的量度。本发明的治疗性组合物以约1.5倍至2倍的系数增加药物起效的速度(即，减少Tmax)。

另外，本发明的治疗性组合物或制剂可以全身性或局部地向有需要的受试者施用或递送。合适的途径例如可以包括口服、经眼、经鼻、经鼻泪管、吸入或经肺、口腔(舌下或颊部细胞)、透粘膜施用，阴道、直肠、肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内、腹膜内或CSF递送。另外，递送模式例如液体剂、凝胶剂、片剂、喷雾剂等将也取决于向受试者递送的方法。

此外，本发明的治疗性组合物可以由药学上可接受的载体组成。“药学上可接受的载体”是含水或不含水物质，例如醇的或油性的，或其混合物，并且可以含有表面活性剂、软化剂、润滑剂、稳定剂、染料、调味剂、防腐剂、用于调节pH的酸或碱、溶剂、乳化剂、胶凝剂、增湿剂、稳定剂、润湿剂、定时释放剂(time release agent)、湿润剂或特定形式的药物组合物中常包含的其他组分。药学上可接受的载体是本领域熟知的，并且例如包括水溶液，如水或生理缓冲盐水，或其他溶剂或媒介物，如二醇、甘油和油如橄榄油或可注射用有机酯。药学上可接受的载体可以含有例如起到稳定特定抑制剂或增加其吸收作用的生理学上可接受的化合物，例如，碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖、抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽、螯合剂、低分子量蛋白或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体也可以选自诸如蒸馏水、苄醇、乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、胶态二氧化硅、二氧化钛和调味剂的物质。

此外，为了降低含有烷基糖或糖烷基酯的组合物中的肽药物对水解断裂的敏感性，药物内部的多个氧原子可以由硫替换(Defaye，J.和Gelas,J.in Studies in Natural Product Chemistry(Atta-ur-Rahman ed.),Vol.8,pp.315-357,Elsevier,Amsterdam,1991)。例如，糖环的杂原子可以是氧或硫，或寡糖中单糖之间的键可以是氧或硫(Horton,D.和Wander,J.D.,"Thio Sugars and Derivatives,"The Carbohydrates:Chemistry and Biochemistry,2d.Ed.Vol.IB,(W.Reyman和D.Hortoneds.),pp.799-842,(Academic Press,New York),(1972))。寡糖可以具有α(阿尔法)或β(贝它)异头构型(见Pacsu,E.等人，引自Methods inCarbohydrate Chemistry(R.L.Whistler,et al.,eds.)Vol.2,pp.376-385,Academic Press,New York 1963)。

本发明的组合物可以通过以下方式以片剂形式制备：将治疗剂或药物和本发明的一种烷基糖苷和/或糖烷基酯以及适宜的药用载体或赋形剂(例如甘露醇、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等)混合，将混合物制粒并且最终在药物载体如玉米淀粉、硬脂酸镁等存在下压制这种混合物。如果需要，如此制备的制剂可以包括糖衣或肠包衣或以这种方式包衣，从而活性主成分逐渐地释放，例如，在适宜的pH介质中。

术语“肠包衣”是围绕、包围治疗性组合物或芯部周围或在其周围形成层或膜的聚合物。另外，肠包衣可以含有与包衣相容或不相容的药物。一种片剂组合物可以包含具有相容性药物的肠包衣聚合物，所述肠包衣聚合物在较高pH水平(例如，大于4.0、大于4.5、大于5.0或更高的pH)溶解或释放药物并且在低pH水平(例如，pH4或更小)不溶解或释放药物；或者相反。

在一个优选实施方案中，本发明的剂量依赖性释放形式是片剂，其包含：

(a)芯部，其包含：

(i)治疗剂或药物；

(ii)表面活性剂，其包含至少一种烷基糖苷和/或糖烷基酯；和

(b)至少一种包围芯部的膜包衣，其中所述包衣是非渗透性包衣、渗透性包衣、半渗透性包衣或多孔包衣并且与限定pH的含水环境接触时变得更易渗透或多孔。

术语“膜”与“包衣”或其等同物意义相同。该术语用来确定药品(例如，片剂)的区域，所述区域对水溶液或体液和/或对其中包裹的治疗剂或药物是非渗透性的、渗透性的半渗透性的或多孔的。如果膜是对药物渗透性的、半渗透性的或多孔的，则药物可以在溶液中或在体内经膜的开口或孔释放。多孔膜可以机械地产生(例如，使用激光在膜层中钻出微小洞或孔)，或它可以因包衣聚合物的物理化学特性而赋予。本发明的膜或包衣聚合物是本领域熟知的并且包括纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素和醋酸丁酸纤维素。在美国专利No. 3 ,845,770，3,916,899，4,008,719，4,036,228和4,11210中描述其他合适的聚合物，所述专利通过引用并入本文。

另外，本发明的肠包衣可以包括增塑剂和足够量的氢氧化钠(NaOH)以在溶液中或在体内影响或调节混悬剂的pH。增塑剂的实例包括柠檬酸三乙酯、三醋精、癸二酸三丁酯或聚乙二醇。其他碱化剂，包括氢氧化钾、碳酸钙、羧甲基纤维素钠、氧化镁和氢氧化镁，也可以用来在溶液中或在体内影响或调节混悬剂的pH。

因此，在一个实施方案中，肠包衣可以设计成在具有某种pH或pH范围的某种介质中释放某个百分比的药物或多种药物。例如，本发明的治疗性组合物可以包括至少一种肠包衣，所述肠包衣围绕或保护在酸性环境(例如，胃)中化学不稳定的至少一种药物。肠包衣保护药物免受酸性环境(例如，pH<3)影响，同时在酸性较弱的位置例如小肠和大肠中pH是3或4或5或更大的区域释放药物。这种性质的药品将从胃肠道的一个区域转移至另一个区域，例如，药物用约2至约4小时从胃移动至小肠(十二指肠、空肠和回肠)。在这种通过或转移期间，pH从约3(例如，胃)变成4或5，或变成约pH 6或7或更大。因此，肠包衣使得含有药物的芯部保持基本上完整，并防止过早药物释放或酸从渗透和去稳定的药物释放。

合适的肠用聚合物的实例包括但不限于醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、紫胶、醋酸纤维素偏苯三酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素苹果酸酯、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、紫胶、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚-马来酸酐共聚物、乙烯-马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚-马来酸酐共聚物、丙烯腈-丙烯酸甲酯-马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-马来酸酐共聚物、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩丁醛邻苯二甲酸酯和聚乙烯醇乙酰缩醛邻苯二甲酸酯或其组合。本领域技术人员将理解，其他亲水性、疏水性和肠包衣聚合物可以作为本发明包衣的全部或部分，单独或以任何组合容易地使用。

片剂形式的本发明治疗性组合物可以具有多个包衣，例如，亲水性包衣(例如，羟丙基甲基纤维素)和/或疏水性包衣(例如烷基纤维素)和/或肠包衣。例如，片芯可以由多个相同类型的包衣或选自亲水性包衣、疏水性包衣或肠包衣的多个不同类型的包衣围绕。因此，预期片剂可以设计成具有至少一个层，但可以具有多于一个层，这取决于靶组织或药物或多种药物的目的，所述层由相同或不同的包衣组成。例如，片芯层可以具有由第一包衣层(例如亲水性包衣、疏水性包衣或肠包衣)围绕的第一组合物，并且具有相同或不同剂量的第二相同或不同组合物或药物可以被包围于第二包衣层中等。多种包衣的这种叠层提供了含有相同或不同药物的组合物的第一、第二、第三或更多个梯度或剂量依赖性释放。

在一个优选实施方案中，本发明第一组合物的第一剂量含于片芯内并且随肠包衣在一起，从而肠包衣保护并且防止其中所含的组合物崩解或释放至胃中。在另一个实例中，治疗性组合物的第一加载剂量包含于第一层中并且由制剂或片剂中所包含的总组合物的总量的约10%至约40%组成。在第二加载剂量中，释放组合物的另一个百分比的总剂量。由于治疗方案中需要，本发明考虑了许多定时释放剂量。因此，在某些方面，单个包衣或多个包衣层处于按重量计约2%至6%、优选地约2%至约5%，甚至更优选地按包衣的单位剂量形式的重量计约2%至约3%的量内。

因而，通过选择用于特定区域的合适pH可溶性聚合物，本发明的组合物制剂使得硬胶囊剂或片剂的内容物可能在所需部位即胃肠道(例如小肠和大肠)的较远端部分选择性释放。也可以通过以下方式达到组合物制剂的机械排出：在半渗透性硬胶囊剂内部包含吸水时膨胀的吸水聚合物，因此经硬胶囊剂中的开口排出组合物。

特别适于剂量依赖性定时释放的药物包括但不限于胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、生长调节素-C(SM-C；糖尿病、神经功能、肾功能)、胰岛素(糖尿病)、降钙素(骨质疏松症)、瘦蛋白(肥胖症；不育)、瘦蛋白衍生的短肽(OB-3)、hGH(AID消耗病、侏儒症)、人甲状旁腺激素(PTH)(骨质疏松症)、褪黑激素(睡眠)、GLP-1或胰高血糖素样肽-1(糖尿病)、GiP(糖尿病)、垂体腺苷酸环化酶活化多肽(PACAP)和胰岛功能(糖尿病)、GM-1神经节苷脂(阿尔茨海默病)、神经生长因子(NGF)(阿尔茨海默病)、那法瑞林(子宫内膜异位症)、

(醋酸那法瑞林鼻用溶液剂)、(D-tryp6)-LHRH(能育性)、FGF(十二指溃疡、黄斑变性、烧伤、伤口、脊髓损伤、骨和软骨损伤修复)、VEGF拮抗药(阻断受体)、VEGF(激动剂)(新生窘迫综合征；ALS)、亮丙瑞林(前列腺癌和乳腺癌)、干扰素-α(慢性丙型肝炎)、低分子量肝素(凝血、深静脉血栓形成)、PYY(肥胖症)、LHRH拮抗药(能育性)、LH(促黄体激素)、葛瑞林拮抗药(肥胖症)、KGF(帕金森病)、GDNF(帕金森病)、G-CSF(癌症中的红细胞生成)、Imitrex(偏头痛)、引替瑞林(抗凝)、

(充血性心力衰竭)、人B型钠尿肽(hBNP)、(Searl；醋酸那法瑞林鼻用溶液剂)、善宁(生长激素替代)、Forteo(骨质疏松症)、

鼻喷雾剂(醋酸去氨加压素)、

(注射用醋酸西曲瑞克)、Antagon^TM(醋酸加尼瑞克)、Angiomax(比伐芦定；凝血酶抑制剂)、

(扎鲁司特；可注射用)、毒晰外泌肽-4(艾塞那肽；糖尿病)、(醋酸普兰林肽；合成性糊精；糖尿病)、去氨加压素、胰高血糖素、ACTH(促皮质素)、胰岛素C-肽、GHRH和类似物(GnRHa)、生长激素释放激素、催产素、促皮质素释放激素(CRH)、心房钠尿肽(ANP)、甲状腺素释放激素(TRHrh)、促卵泡激素(FSH)、催乳素、眼用妥布霉素(角膜感染)、加压素、去氨加压素、Fuzeon(Roche；HIV融合抑制剂MW4492)、胸腺法新和依替巴肽。

另外，本领域技术人员将理解，用于需要治疗的任何具体受试者的特定剂量水平和给药频率可以变化并且将取决于多种因素，所述因素包括所用的具体化合物的活性、这种化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、总体健康、性别、膳食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、具体病状的严重性和宿主正在接受的疗法。

已经显示，烷基糖苷，具体来说烷基麦芽糖苷并且更具体地说十二烷基麦芽糖苷(DDM)和十四烷基麦芽糖苷(TDM)，稳定溶液中的胰岛素并防止该肽聚集。Hovgaard et al.,“Insulin Stabilization and GIabsorption,”J.Control.Rel.,19(1992)458-463，引自Hovgaard et al.,“Stabilization of insulin by alkylmaltosides: A spectroscopicevaluation,”Int.J.Pharmaceutics 132(1996)107-113(下文，“Hovgaard-1”)。另外，Hovgaard-1显示，甚至在57天后，DDM-胰岛素复合物仍保持稳定并具有几乎全部生物学活性。推测这种复合物的稳定性是由于烷基的长度(碳原子数目)并且DDM对胰岛素的比率越高，稳定性越好(例如4:1和16:1；见Hovgaard1中的图1)。然而，根据Hovgaard-1，虽然DDM-胰岛素复合物是稳定的，但是没有显示其他麦芽糖苷的相同稳定性(未显示)。然而，在相关研究中，Hovgaard等人(1996)展示，在体内向动物口服施用DDM-胰岛素时，这种复合物的生物利用率弱(例如0.5%-1%生物利用率)。Hovgaard et al.,“Stabilization of insulin by alkylmaltoside.B.Oral absorption in vivo inrats,”Int.J.Pharmaceutics 132(1996)115-121(Hovgaard-2)。因此，本发明的改进方面是表面活性剂增加靶组织、器官、系统等对药物的生物利用率以及增加药物稳定性。

因此，本发明的一个方面是提供具有至少一种药物和一种表面活性剂的治疗性组合物，其中所述表面活性剂进一步由增强药物的生物利用率的至少一种烷基糖苷和/或糖烷基酯制剂组成。本文中描述了确定药物制剂的生物利用率。如本文所用，“生物利用率”是活性物质或部分作为完整药物抵达全身循环的比率和程度。任何药物的生物利用率将取决于它的吸收状况如何和它多大程度避免被肝脏移除。

为确定绝对生物利用率，相对于静脉内参考剂量测量受测试的药物和施用模式。该静脉内剂量的生物利用率按定义是100%。例如，向动物或志愿人员给予药物的静脉注射和相应口服剂量。在一段时间内取得尿样品或血浆样品并且测定药物在这段时间内的水平。

将血浆药物浓度曲线下面积(AUC)对比时间曲线对静脉内剂量和口服剂量作图，并通过简单比例算出两种制剂的生物利用率。例如，如果给予相同的静脉内剂量和口服剂量并且口服AUC是静脉内AUC的50%，则口服制剂的生物利用率是50%。注意任何药物的生物利用率因许多因素所致，所述因素包括不完整吸收、首过清除或这些因素的组合(下文更详细讨论)。另外，血浆药物浓度的峰浓度(或C_max)也计量为肌内(IM)注射相等浓度的药物后血浆药物浓度的峰浓度(C_max)。另外，血浆药物的达到最大浓度时间(或t_max)是约0.1至1.0小时。

为确定药物的多于一种制剂(例如烷基糖苷或糖烷基酯药物制剂)的相对生物利用率，彼此相对地评估这些制剂的生物利用率，因为一种或两种药物均可能受到首过清除(下文更详细讨论)并且因此未检测到。例如，将第一口服制剂相对于第二口服制剂评估。使用第二制剂作为参考来评估第一制剂的生物利用率。这种类型的研究提供了在使药物被吸收方面对两种制剂相对性能的量度。

药物的生物利用率不一致并且在一种药物与另一种药物之间大幅度变化。例如，

(来自Novartis的鲑降钙素)鼻喷雾剂是一种用于治疗女性中绝经后骨质疏松症在的处方药物，其具有约3%的平均生物利用率(范围是0.3%-30.6%；见图1)。产品信息表可以在万维网上miacalcin.com/info/howWorks/index.jsp和drugs.com/PDR/Miacalcin_Nasal_Spray.html处找到。由多位研究者使用不同方法和人类受试者获得的关于

的数据显示了药物生物利用率方面的巨大可变性，例如与通过肌内注射施用的相同剂量相比，在正常志愿者中仅约3%经鼻施用的剂量是生物可利用的

这代表两个数量级的可变性并且是顾客不想要的。

也可以在用于治疗和维持在肌内维生素B₁₂疗法后处于消退状态的患者的血液学状态的

(Nastech)或氰钴胺中观察到药物的差的生物利用率。鼻内施用凝胶制剂并且B₁₂的生物利用率与肌内B₁₂注射剂比较。B₁₂的峰浓度(或Tmax)在鼻内施用后1-2小时内达到，并且相对于肌内注射，发现B₁₂鼻用凝胶剂的生物利用率是约8.9%(90%置信区间，7.1%至11.2%)。

本发明的烷基糖苷或蔗糖酯包括现在已知或稍后发现的任何化合物。特别好地适于与本发明的烷基糖苷和/或糖烷基酯混合的药物是难以通过其他方法施用的那些药物，例如在胃肠道(GI)中降解的药物或从GI道吸收不充分的那些药物，或可以替代传统方法(如注射)，通过经眼、经鼻、经鼻泪管、吸入或CSF递送途径自行施用的药物。一些具体实例包括肽、多肽、蛋白质、核酸和其他大分子，例如，肽激素，如胰岛素和降钙素、脑啡肽、胰高血糖素和降血糖药(如甲苯磺丁脲和格列本脲)和通过肠内途径吸收不良的药物如灰黄霉素(抗真菌药)。其他化合物例如包括尼古丁、干扰素(例如，α、β、γ)、PYY、GLP-1、合成性毒晰外泌肽-4(艾塞那肽)、甲状旁腺激素和人生长激素或其他低分子量肽和蛋白质。

可选地，可以通过测量肝脏对药物首过清除的水平，确定这种药物的生物利用率。鼻内或经口腔(舌下或颊部细胞)施用的本发明烷基糖苷和/或糖烷基酯组合物不进入肝门血液系统，从而避免肝脏的首过清除。本文中描述了避免这些制剂由肝脏首过清除。术语“首过肝脏清除率”是药物在其首先通过门脉血液穿过肝脏进入全身循环期间由肝脏移除的程度。这也称作首过代谢或首过提取。

药物从身体中消除的两条主要途径是通过肾排泄，因而药物未改变；和由肝脏消除，因而药物被代谢。这两条途径之间的平衡取决于这两个过程的相对效率。本发明在此描述了肝脏消除或肝脏清除率。首过肝脏清除率由Birkett等人(1990和1991)描述，所述文献通过引用整体并入。Birkett et al.,Aust Prescr,13(1990):88-9；和Birkett et al.,Austra Prescr 14:14-16(1991)。

来自全身循环的携带药物的血液经门静脉进入肝脏，并且肝脏转而提取某个百分比或比率(即0.5或50%)的这种药物。留下的剩余部分(即0.2或20%)经肝静脉再进入全身循环。药物的这种清除比率称作肝提取率。它是血液中在血液经肝脏首过期间被不可逆性移除(或提取)的药物部分。如果未提取药物，则肝提取率是零。相反，如果药物在经肝脏首过时被高度提取，则肝提取率可以高达100%或1.0。通常，药物的肝脏清除率则取决于递送这种药物至肝脏的速率(或肝血流量)并且取决于移除这种药物的效率(或提取率)。

因此，用来测定肝清除率的净等式为：

(肝清除率–血流量)=(未结合的部分*固有清除率)/血流量+(未结合的部分*固有清除率) (1)

药物的“未结合部分”取决于药物与血液中的蛋白质和细胞结合的牢固程度。通常，仅这种未结合的(或游离)药物可用于从血液扩散至肝细胞。在肝血流量和蛋白质结合不存在的情况下，“固有清除率”是肝脏移除(或代谢)这种药物的能力。就生物化学而言，它是针对特定药物底物的肝酶活性的量度。再次，虽然固有清除率可以高，但是药物不能比提供给肝脏那样被更快地清除。简而言之，存在两种情况：肝酶活性非常高或非常低(即高提取率或低提取率)。

当肝酶活性低时，这个等式简化成：

肝清除率=未结合的部分*固有清除率 (2)

清除率则与血流量无关，但是反而直接取决于血液中蛋白质结合的程度和药物代谢酶对这种药物的活性。

相反，当肝酶活性高时，这个等式为：

肝清除率=肝脏血流量 (3)

在这种情况下，因为这些酶如此有活性，所以肝脏移除大部分向它提供的药物并且提取率高。因此，决定实际肝清除率的唯一因素是药物向肝脏供应的速率(或肝血流量)。

首过肝脏清除率是重要的，因为药物摄取的甚至微小变化都可能引起生物利用率的巨大变化。例如，如果药物A口服施用的生物利用率是它抵达全身循环的时间的20%并且同一种药物A静脉内施用的生物利用率是100%，在不存在其他复杂化因素的情况下，口服剂量将因此不得不5倍于静脉内剂量以达到相似的血浆浓度。

其次，在肝酶活性十分高的一些情况下，药物制剂应当设计成使药物直接通过抵达全身循环并且完全避免首过肝脏清除。例如，鼻内、舌下、颊部、直肠、阴道等施用的药物直接进入全身循环并且不进入肝门血液循环以便由肝脏部分地或全部摄取。可选地，在药物不能通过以上方法施用的情况下，向片剂提供防止药物在胃(即高度酸性的环境)中释放的至少一层肠包衣。因此，本发明的目的是利用这些替代途径施用药物。

另外，首过肝脏清除率是重要因素，因为许多患者正在接受多于一种药物方案，并且这种可能引起增加或降低肝酶活性的药物相互作用；从而增加或减少目的药物的代谢(增加或减少肝提取率)。

因此，可以将本发明的治疗性组合物直接施用至全身循环系统并避免首过肝脏清除。避免首过清除确保更多药物将可用于系统。换句话说，通过避免首过肝脏清除，增加药物的生物利用率。

本发明也涉及一种通过以下方式增加低分子化合物吸收进入受试者循环系统中的方法：通过口服、经眼、经鼻、经鼻泪管、吸入或CSF递送途径施用所述化合物和增加吸收的量的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基。

根据施用途径，如口服施用(口服制剂)、外部施用(例如，软膏剂)，注射(注射用制剂)和粘膜施用(例如，颊部和栓剂)等，适当地选择组合物制剂。例如，赋形剂(例如，淀粉、乳糖、结晶纤维素、乳酸钙，硅酸铝镁和无水硅酸盐)、崩解剂(例如，羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁和滑石)、包衣剂(例如，羟乙基纤维素)和调味剂可以用于口服和粘膜用制剂；而能够形成含水注射剂的增溶剂和辅助增溶剂(例如，注射用蒸馏水、生理盐水和丙二醇)、助悬剂(例如，表面活性剂如聚山梨醇酯80)、pH调节物(例如，有机酸及其金属盐)和稳定剂用于注射剂；并且水性或油性增溶剂和辅助增溶剂(例如，醇和脂肪酸酯)、增粘剂(例如，羧基乙烯基聚合物和多糖)和乳化剂(例如，表面活性剂)用于外用剂。药物和烷基糖苷可以在施用之前与以上赋形剂、崩解剂、包衣聚合物、增溶剂、助悬剂等一起预混、混合或掺合，或它们可以按任何顺序依次施用。优选的是它们在施用之前混合。

术语“粘膜递送促进剂”包括增强化合物(例如，生物活性化合物)的释放或溶解度(例如，从制剂递送媒介物中)、扩散率、渗透能力和时程、摄取、停留时间、稳定性、有效半衰期、峰浓度水平或持久浓度水平、清除率和其他所需的粘膜递送特征(例如，如在递送部位或在活性的选定靶位点(如血流或中枢神经系统)测量)的物质。可以通过多种机制的任一种达到增强粘膜递送，包括例如通过增加化合物的扩散、转运、持久性或稳定性、增加膜流动性、调节钙和调节细胞内或细胞旁渗透的其他离子的可获得性或作用，使粘膜组分(例如，脂类)增溶，改变粘膜组织中的非蛋白质和蛋白质巯基水平，增加跨粘膜表面的水通量、调节上皮连接生理、减少覆盖粘膜上皮的粘液的粘度，减少粘膜纤毛清除率和其他机制。

示例性粘膜的递送促进剂包括以下物质及其任意组合：

(a)聚集抑制剂；

(b)电荷调节剂；

(c)pH控制剂；

(d)降解酶抑制剂；

(e)粘液分解剂或粘液清除剂；

(f)纤毛稳定剂；

(g)膜渗透促进剂，其选自：

(h)上皮连接生理学的调节剂；

(i)血管扩张剂；

(j)选择性转运促进剂；和

其它粘膜递送促进剂例如包括柠檬酸、柠檬酸钠、丙二醇、甘油、抗坏血酸(例如，L-抗坏血酸)、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、苯扎氯铵、氢氧化钠以及它们的混合物。例如，按含有烷基糖防腐剂的组合物的重量计以约0.01%至2%的量使用EDTA或其盐(例如，钠或钾盐)。

本发明的治疗剂或药物可以是医学上或诊断上有用的小尺寸至中等尺寸例如至多约15kD、30kD、50kD、75kD等的肽或蛋白质或具有约1-300个或更多个氨基酸之间的蛋白质。本发明的方法也预期小分子(例如，具有小于3kD、或小于1.5kD分子量的有机化合物)的用途。

本发明的改进药物吸收的机制总体上适用于并且应当适用于全部这类肽或蛋白质，不过改进其吸收的程度可能根据肽或蛋白质的分子量(MW)和物理-化学特性和所用的具体增进剂变化。肽或蛋白质的实例包括加压素、加压素多肽类似物、去氨加压素、胰高血糖素、促皮质素(ACTH)、促性腺激素、降钙素、胰岛素的C-肽、甲状旁腺激素(PTH)、生长激素(HG)、人生长激素(hGH)、生长激素释放激素(GHRH)、催产素、促皮质素释放激素(CRH)、生长抑素或生长抑素多肽类似物、促性腺激素激动剂或促性腺激素激动剂多肽类似物、人心房钠尿肽(ANP)、人甲状腺素释放激素(TRH)、促卵泡激素(FSH)和催乳素。

本发明的一种优选组合物是肽药物是艾塞那肽(或毒晰外泌肽-4)和烷基糖苷。艾塞那肽是毒晰外泌肽-4的合成形式，并且已经由Amylin^TM Pharmaceuticals用于临床试验中。毒晰外泌肽-4是一种低分子量肽，它是称作肠降血糖素模拟剂或激素的新一类治疗性药物的第一种。肠降血糖素激素是作为胰岛素分泌的有力刺激物(例如作为胃抑制多肽(GIP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或艾塞那肽或毒晰外泌肽-4或其等同物)发挥作用的多种胃肠道(GI)激素和因子中的任一种。

毒晰外泌肽-4是从希拉毒蜥唾液分泌物分离的天然存在的39-氨基酸肽。Eng et al.,“Isolation and characterization of exendin-4,anexendin-3analogue,from Heloderma suspectum venom. Furtherevidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pigpancreas,”J.Biol.Chem.267(15):7402-7405(1992)。艾塞那肽显示与胰高血糖素样肽或GLP-1相似的降葡萄糖作用。正在研究艾塞那肽解决患有2型糖尿病的许多人的重要、未满足的需要的可能性。临床试验显示艾塞那肽治疗降低血糖至靶水平并且与体重减轻相关。采用艾塞那肽治疗时观察到的对葡萄糖控制的影响可能由于与天然存在的肠降血糖素激素GLP-1(见实施例7)相似的几种作用。这些作用包括刺激身体应答于升高的血糖水平而产生胰岛素的能力、抑制餐后胰高血糖素释放和减缓养分吸收至血流中的速率。在动物研究中，艾塞那肽施用导致保护和形成新的β细胞(胰腺中产生胰岛素的细胞)，所述β细胞随2型糖尿病进展失效。

艾塞那肽、肠降血糖素模拟剂或其等同物的用途可以用来治疗多种形式的糖尿病、包括但不限于脆弱性糖尿病、化学性糖尿病或糖耐量受损、妊娠糖尿病、尿崩症、中枢性尿崩症、肾性尿崩症、垂体性尿崩症、隐性糖尿病、脂肪萎缩性糖尿病、青少年发作的成人型糖尿病(MODY)、糖尿病(DM)、成年发作的糖尿病(2型DM)、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM、或1型DM)、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、青少年或青少年发作的糖尿病、酮症倾向糖尿病、酮症耐受糖尿病、营养不良相关性糖尿病(MRDM)、热带或热带胰腺性糖尿病、糖尿病、临床前糖尿病，或由多种药物引起的糖尿病例如噻嗪类糖尿病、类固醇糖尿病或多种糖尿病动物模型、包括但不限于四氧嘧啶糖尿病和穿刺性糖尿病。

在另一个方面，本发明的治疗性组合物用来治疗肥胖症。肥胖症是成年人和青少年中常见的问题。例如，PYY3-36(或AC162352)是在降低食欲方面发挥至关重要作用的激素。当输注入体重正常的受试者时，胃肠激素片段肽PYY3-36(PYY)降低食欲和食物摄入。与脂肪细胞激素(瘦蛋白)相似，PYY通过调节下丘脑中的食欲回路降低食物摄入。然而，在肥胖患者中，存在对瘦蛋白作用的耐受性，从而限制瘦蛋白的治疗效果。其他研究显示PYY减少食物摄入。PYY的注射揭示，他们比平时平均少吃30%，导致体重减轻。因此，PYY3-36具有作为肥胖症治疗剂的潜力。Amylin^TM Pharmaceuticals在2003年提交了针对PYY 3-36的新药物研究申请。

可以通过本发明方法增加其吸收的化合物包括现在已知或稍后发现的任何化合物，尤其药物，或治疗性化合物，分子或难以通过其他方法施用的物质，例如，在胃肠道(GI)中降解或从GI吸收不充分的药物，或受试者可以通过经眼、经鼻、经鼻泪管、吸入或经肺、口腔(舌下或颊部细胞)或CSF递送途径而不通过传统的自我施用方法(如注射)，向自身更容易施用的药物。一些具体实例包括肽、多肽、蛋白质和其他大分子，例如，肽激素，如胰岛素和胰岛素类似物或衍生物如Humalog^TM和Novalog^TM等，以及降钙素、脑啡肽、胰高血糖素和降血糖药(如甲苯磺丁脲和格列本脲)和通过肠内途径吸收不良的药物如灰黄霉素(抗真菌药)。其他化合物包括例如尼古丁、干扰素(例如，α、β、γ)、PYY、GLP-1、合成性毒晰外泌肽-4(艾塞那肽)、甲状旁腺激素(PTH)和人生长激素或其他低分子量肽和蛋白质。

如本文中讨论，当药物通过颊部、舌下、口咽和消化管食管的胃前部分时，可以吸收不同量的药物。然而，大量药物进入胃中并且以其中吸收肠剂型如片剂、胶囊剂或液体剂的通常模式吸收。随着药物从肠吸收，将药物直接带入肝脏，在那里，取决于其特定化学结构，药物可以由肝细胞中执行正常解毒过程的酶代谢并消除。如前文讨论，这种消除称作肝脏中的“首过”代谢或“首过”效应。通常发现所得到的代谢物(与原始药物相比最通常地基本上或完全无活性)在血流中循环并且随后在尿和/或粪便中消除。

本发明的多个方面基于以下发现：在快速分散剂型中包含时，某些烷基糖的添加调节受到首过效应的药物的比例，因此使得固定量的药物发挥更大的临床益处，或与另外的较大剂量相比，使得更少量的药物达到相似的临床益处。

本发明的其它方面基于以下发现：增加或减少快速分散剂型中所包含的特定烷基糖的量改变或调节吸收药物的部位，与消化管的其他部分相比，分别增加或减少经过颊部组织吸收的药物的比例。在需要加快药物起效但是保留与标准口服片剂相关的正常较长的Tmax情况下，可以减少烷基糖含量以减弱颊部吸收，从而一部分药物立即经颊吸收以便快速起效，但是其余部分经较慢的胃吸收过程吸收。以这种方式，已经发现，通过选择烷基糖浓度小于例如20%、小于已经通过实验发现产生最大或接近最大颊部吸收的烷基糖浓度，总体可以达到“全身药物水平”与时间曲线中的较宽吸收峰，其中判断这是临床上想要的。

如下文实施例中进一步讨论，向快速分散片剂添加具有特定烷基链长度的某些烷基糖以有益方式改变胃前药物吸收的药物代谢动力学。具体而言，掺入约0.2%-0.3%、0.3%-0.4%、0.4%-0.5%、0.5%-1.0%、1.0%-2.0%、2.0%-3.0%、3.0%-4.0%、4.0%-5.0%、5.0%-6.0%、6.0%-7.0%、7.0%-8.0%、9.0%-10.0%和大于10%之间的烷基糖苷以有益方式改变胃前药物吸收的药物代谢动力学。在示例性实施方案中，烷基糖是十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷和/或蔗糖十二烷酸酯，其中掺入快速分散片剂时，片剂形式增加进入全身循环中的药物并且减少由肝脏中“首过”效应消除的药物。另外，达到最大药物水平的时间大幅度缩短，一般从1至6小时至大约15至45分钟。为了用于治疗出现精神病发作的好斗患者，药物的这种更快速吸收(导致更快的起效)可以是十分有益的。

另外，本发明的其他方面基于以下发现，将某些类型的速溶性或快速分散片剂置于颊部和齿龈之间或置于与口腔内的颊部组织密切接合时，甚至更大比例的药物直接吸收至全身循环并且较少的量的药物随后在肝脏中受到首过消除。最后，已经发现，口腔内对这种作用特别有利的位置是紧邻鼻下方、唇和齿龈内侧之间、上唇中央部分内部。在示例性方面，通过冻干或真空干燥制备这些类型的速溶剂型。在示例性方面，以产生基本上多孔的剂型的方式制备这种剂型。

术语“快速分散剂型”意在包括全部类型的能够在口内完全或部分溶解的剂型。然而，在示例性方面，快速分散剂型是活性成分和水溶性或水可分散性载体基质的固态快速分散网状物，其中所述载体基质对活性成分和赋形剂为惰性。在多种实施方案中，以通过从处于固体状态的组合物冻干或升华溶剂获得这种网状物，所述组合物包含活性成分、烷基糖和载体在溶剂中的溶液。尽管多种溶剂在本领域中已知适于这种用途，但是一种特别适于与本发明一起使用的溶剂是水。也可以使用水-醇混合物，其中药物在这种混合溶剂中的溶解度增加。对于水溶性差的药物，微小药物粒子的分散体可以悬浮于含水凝胶中，所述含水凝胶在冻干或升华过程期间维持基本上不可溶的药物均匀分布。

在一个实施方案中，含水凝胶可以是美国专利申请No.60/957,960中所描述的使用选择的烷基糖如蔗糖单硬脂酸酯和二硬脂酸酯和/或十四烷基-麦芽糖苷所形成的自组装水凝胶，所述专利通过引用并入本文。在多个方面，本发明的速溶组合物在置于口腔中20秒、优选地小于10秒内崩解。

本申请中通篇描述了适用于本发明速溶制剂中的基质形成剂。这类物质包括源自动物蛋白或植物蛋白的材料，如明胶、胶原、糊精和大豆、小麦和欧车前籽蛋白质；树胶如阿位伯树胶、瓜尔豆、琼脂，和黄原胶；多糖；藻酸盐；角叉菜胶；葡聚糖；羧甲基纤维素；果胶；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；和多肽/蛋白质或多糖复合物如明胶-阿位伯树胶复合物。在示例性方面，使用明胶，尤其鱼明胶或猪明胶。

尽管考虑可以将实际上任何药物掺入如本文所述的速溶剂型中，但是特别适合的药物包括褪黑激素、雷洛昔芬、奥氮平和苯海拉明。

另外，本发明的治疗性组合物也考虑非肽药物或治疗剂。例如，在美国专利No.5,552,534中，公开了模拟或抑制多种肽的化学活性和/或生物学活性的非肽化合物。这类化合物可以通过附加至某些核芯种类(如四氢吡喃基环、引起所述化合物至少部分地与肽交叉反应的化学官能团)来产生。如将认识到，模拟或抑制肽的化合物将与之具有不同程度的交叉反应性。用于制备肽模拟物的其他技术在美国专利No.5,550,251和5,288,707中公开。上述美国专利通过引用整体并入。

本发明的方法也可以包括随烷基糖苷和蛋白质或肽一起施用蛋白酶或肽酶抑制剂、如抑蛋白酶肽、苯丁抑制素、α1蛋白酶抑制剂、大豆胰蛋白酶抑制剂、重组分泌性白细胞蛋白酶抑制剂、卡托普利和其他血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和塞奥芬(thiorphan)，以辅助蛋白质或肽以活性状态抵达身体中其活动部位(即，降解足够少以至于蛋白质仍能够正常发挥作用)。蛋白酶或肽酶抑制剂可以与烷基糖苷和药物混合并且随后施用，或它可以在施用糖苷或药物之前或之后单独地施用。

本发明也提供一种降低受试者中血糖水平的方法，所述方法包括施用降低血糖的量的组合物，所述组合物包含胰岛素和增加吸收的量的合适无毒、非离子烷基糖苷，所述烷基糖苷具有通过键与亲水性糖连接的疏水性烷基，从而增加胰岛素的吸收并降低血糖水平。这种组合物的“降低血糖的量”是能够产生降低血糖水平作用的量，如本文中教导。优选降低血糖至正常血糖范围或接近常血糖范围的量。还优选引起血糖水平持久降低的量。甚至更优选足以通过降低血糖水平治疗糖尿病(包括糖尿病(DM))的量。因此，本发明的方法可以用来治疗糖尿病。优选的烷基糖苷与上文描述和实施例中例举的那些相同。

还提供一种通过施用包含升高血糖的量的胰高血糖素和至少一种烷基糖苷和/或糖烷基酯，升高受试者中血糖水平的方法。当组合物包含胰岛素时，它可以用来在血流中引起已知的胰岛素作用，即，降低受试者中的血糖水平。这种施用可以用来治疗处理糖尿病或相关疾病。这种组合物中胰高血糖素的“升高血糖的量”是能够产生升高血糖水平作用的量。优选的量是增加血糖至正常血糖范围或接近正常血糖范围的量。另一个优选的量是引起血糖水平持久上升的量。甚至更优选足以通过升高血糖水平治疗低血糖的量。因此，这种方法可以用来治疗低血糖。优选的烷基糖苷与上文描述和实施例中例举的那些相同。

类似地，当这种组合物包含胰高血糖素时，它可以用来在血流中引起已知的胰高血糖素作用，即，升高受试者中的血糖水平。这类施用可以因此用来治疗低血糖，包括低血糖危象。

本发明也提供用于改善神经学病症的方法，所述方法包括向脑脊液(CSF)施用治疗剂。术语“神经学病症”指存在于脑、脊柱和相关组织(如脑膜)中的对适宜治疗剂有反应的任何病症。本发明治疗剂改善神经学病症的令人惊讶的能力是由于呈递治疗剂持续存于脑室间隙中。本发明方法使得治疗剂持续存于神经学病症区域内的能力为治疗这些病症提供了特别有效的方法。

然而，将理解，用于需要治疗的任何具体受试者的特定剂量水平和给药频率可以变化并且将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、这种化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、具体病状的严重性和宿主正在接受的疗法。然而，总体上，剂量将接近对于施用特定化合物的已知方法常见的剂量。例如，对于鼻内施用胰岛素，大致剂量将是约0.5单位/kg常规猪胰岛素(Moses等人)。最佳影响血糖水平的化合物剂量将是为达到正常葡萄糖水平(例如，达到正常范围约5-6.7mM)所要求的量。另外，鉴于本文中的教导内容，适宜的量可以由本领域普通技术人员仅使用例行试验来确定(见实施例)。

另外，本发明的组合物可以按选自滴剂、喷雾剂、气雾剂的模式和缓释模式施用。可以通过使用适宜的分配器得到喷雾剂和气雾剂。缓释模式可以是眼插入物、可蚀微粒、溶胀性粘膜粘附性颗粒、pH敏感微粒、纳米粒子/乳胶体系、离子交换树脂和其他聚合物凝胶和植入物(Ocusert,Alza Corp.,California；Joshi,A.,S.Ping和K.J.Himmelstein，专利申请WO91/19481)。这些系统维持延长的药物与吸附性表面接触，从而防止清洗和非生产药物损耗。

在以下实施例中更具体地描述本发明，所述实施例仅意在是说明性的，因为其中的许多修改和变型将是本领域技术人员显而易见的。以下实施例意在说明但不限制本发明。

实施例1

烷基糖苷和蔗糖酯制剂不引起粘膜刺激或破坏

鼻粘膜是高度血管化的并且因此对于高度药物渗透是最佳的。另外，药物经过鼻粘膜吸收可抵达中枢神经系统(CNS)。虽然局部施加药物是合乎需要的，但是对于这种施用方法的一项挑战在于粘膜刺激。

由商品非处方药(OTC)鼻用盐水中的烷基糖苷(0.125%TDM)组成的制剂体内施用至人鼻上皮持续超过一个月时间。在相同的时间段范围内，将0.125%TDM制剂与对照(即相同的商品(OTC)鼻用盐水)比较。结果显示，在每天施用TDM期间和33天后(即，研究持续)，不存在可见的对鼻粘膜的刺激作用(数据未显示)。因此，本发明的组合物是无毒和无刺激的，从而提供反复和长期鼻内施用，这有益于患有慢性和持续疾病的那些患者。

使用蔗糖十二烷酸酯(蔗糖酯)进行相似的试验。将蔗糖十二烷酸酯体内施用至人鼻上皮，并且在此期间和47天(即，研究持续时间)后，未检测到可见的刺激作用(数据未显示)。因此，这些结果显示，本发明的烷基糖苷和蔗糖酯是无毒的并且在长时间范围内每天施用时不造成粘膜刺激作用。

实施例2

烷基糖苷和蔗糖酯组合物通过增加药物生物利用率和降低药物生物利用率变化来稳定药物

烷基糖苷的稳定性部分地取决于烷基链和其他长烷基链的碳原子数目或长度，而十四烷基麦芽糖苷(TDM)具有最大作用；但是其他高度分枝的烷基链(包括DDM)也具有稳定作用。与Hovgaard-1(其描述高烷基糖苷对药物比率的优选性)相反，本发明显示这种比率低得多。例如，按重量计约0.01%至约6%范围内的烷基糖苷产生良好的药物稳定作用；而Hovgaard-1显示仅在高得多的烷基糖苷对药物比率(10:1和16:1)才达到稳定化。甚至更感兴趣的是，处于约0.01%至约6%范围内的本发明烷基糖苷具有增加的生物利用率(见图1)。这与Hovgaard-2形成鲜明对比，后者显示在高烷基糖苷比率(10:1和16:1)时相对低的生物利用率(0.5-1%)。

图1是比较含有和不含烷基糖苷(TDM)的药物(来自Novartis的鲑降钙素)的生物利用率的图。

是鼻喷雾剂并且直接施用到鼻上皮或鼻粘膜上。图1显示，与施用至大鼠时的含有烷基糖苷的

相比，不含烷基糖苷的

在人类中具有非常低的生物利用率水平

插页)。更具体地，鼻内递送含有0.125%和0.250%烷基糖苷(TDM)的

分别产生约43%至约90%的生物利用率。鼻内施用不含烷基糖苷的的生物利用率在人类中仅是约3%，并且在大鼠中是不可检测的，这表明大鼠是用于评价人类中鼻内药物吸收的严格模型。因此，本发明的烷基糖苷增强药物的吸收并且增加其生物利用率。

另外，除了增加药物的生物利用率之外，本发明的烷基糖苷组合物有效地降低药物的生物利用率变化。图1显示，鼻内施用含有烷基糖苷(0.125%或0.25%)的

具有+/-8%的生物利用率变化，而生物利用率变化在没有烷基糖苷时是0.3%至30%，或是两个数量级变化。生物利用率增加和生物利用率变化减少确保患者间可变性也降低。如图1中所显示的结果是鼻内施用结果，然而，对于口服、颊部、阴道、直肠等递送和在不同的烷基糖苷浓度，预期有相似的结果。

因此，与现有技术相反，处于约0.01%至约6%范围内的本发明的烷基糖苷组合物导致增加的生物利用率和降低的生物利用率变化。这是未曾报道过的。

实施例3

经眼施用烷基糖加胰岛素在体内产生降血糖作用

正常大鼠用赛拉嗪/氯胺酮的混合物麻醉以升高它们的血糖水平。应答于麻醉时出现的升高的D-葡萄糖水平为测量药物施用(例如含有胰岛素的滴眼剂)的全身性降血糖作用提供最佳系统。这种动物模型模拟糖尿病动物和人中见到的高血糖状态。在实验动物组中，向麻醉的大鼠给予含有胰岛素的滴眼剂。来自实验组的血糖水平与接受不含胰岛素的滴眼剂的麻醉动物比较。血糖水平的变化和差异性全身反应反映经施用途径(例如经眼途径)吸收的胰岛素的作用。

使成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g)自由进食，并且在上午10:00和下午3:00之间实施实验。用腹膜内(IP)给予的赛拉嗪(7.5mg/kg)和氯胺酮(50mg/kg)的混合物麻醉大鼠并使它们在施用滴眼剂之前稳定50-90分钟。用赛拉嗪/氯胺酮麻醉正常大鼠导致血糖值升高，这为确定含有胰岛素的滴眼剂的全身性降血糖作用提供最佳状态。通过整个实验期间以5-10分钟间隔从尾静脉采集血滴并且按照随仪器(Accu-Chek II,Boehringer Mannheim Diagnostics；Indianapolis,Ind.)一起提供的说明书将血液施加至葡萄糖计试纸(Chemstrip bG)，测量血液D-葡萄糖值。在麻醉的非糖尿病大鼠中，血液D-葡萄糖值范围是200至400mg/dl。

在50-90分钟稳定期后，在时间0，向大鼠给予20μl滴眼剂，所述滴眼剂由含有或不含0.2%常规猪胰岛素和0.125%-0.5%待测试的增强吸收的烷基糖苷(例如TDM)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)组成。在时间0使用一次性塑料滴管头，在眼睛保持睁开的情况下，滴入滴眼剂，并且在整个操作方案期间，使大鼠在暖垫(37°C)上保持水平位置。如果大鼠显示苏醒体征，向它们给予额外的麻醉。大鼠在每只眼中接受pH7.4磷酸盐缓冲盐水中的20μl0.125-0.5%吸收促进剂，所述磷酸盐缓冲盐水含有(实验)或不含(对照)0.2%(50U/ml)常规猪胰岛素(Squibb-Novo，Inc.)，每动物总计2U。辛基-β-D-麦芽糖苷、癸基-β-D-麦芽糖苷、十二烷基-μ-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D麦芽糖苷和十四烷基-β-D-麦芽糖苷从Anatrace,Inc.(Maumee,Ohio)获得。己基吡喃葡糖苷、庚基吡喃葡糖苷、壬基吡喃葡糖苷、癸基蔗糖和十二烷基蔗糖从Calbiochem,Inc.(San Diego,Calif.)获得；皂苷、BL-9和Brij78从Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)获得。

当动物接受含有：1)仅盐水；2)仅盐水中的0.2%常规猪胰岛素；或3)仅吸收促进剂的滴眼剂时，血液中的D-葡萄糖水平仍保持升高。然而，当大鼠接受含有0.2%常规猪胰岛素和几种烷基麦芽糖苷或烷基蔗糖化合物的滴眼剂时，出现血液D-葡萄糖值的明显下降并且这维持至多2小时。随0.5%十二烷基-β-D-麦芽糖苷(见表I)或0.5%癸基-β-D-麦芽糖苷(见表III)一起经眼施用的胰岛素导致血糖水平的迅速和持久下降，这在正常血糖(80-120mg/dl)或接近正常血糖(120-160mg/dl)范围内维持2小时实验持续期。因此，至少两种烷基麦芽糖苷有效达到经眼途径递送的胰岛素的充分吸收以在实验方式升高血糖的动物中导致血糖水平的迅速及持久下降。本发明的表面活性剂组合物因此用来达到以滴眼剂形式经眼途径递送的胰岛素和其他肽/蛋白质(例如，胰高血糖素和大分子药物和肝素)的全身性吸收。

几种其他烷基麦芽糖苷也有效作为吸收促进剂用于经眼施用胰岛素，包括0.5%十三烷基麦芽糖苷(见表III)和0.125%(表II)和0.5%十四烷基麦芽糖苷。这些研究显示具有较长烷基链(或碳原子数目)的烷基麦芽糖苷(例如，十二烷基-、十三烷基-和十四烷基-β-D-麦芽糖苷)是更有效的。碳原子数目的增加也有助于更大的疏水性/亲水性结构平衡和吸收促进作用。较短的烷基链(更少的碳原子)，例如，癸基麦芽糖苷，或没有，例如，辛基麦芽糖苷产生较低的吸收促进活性。应当指出，最有效的烷基麦芽糖苷产生与采用其他吸收促进剂如皂苷所见的那些作用可比较或较之更大的作用，并且附加的优势在于它们可以在全身性吸收后代谢成无毒产物。

烷基麦芽糖苷作为吸收促进剂的作用是剂量依赖性的，如可以通过检验与胰岛素组合时，0.125-0.5%范围内不同浓度在产生降血糖作用方面的作用所见到。然而，0.5%和0.375%的十二烷基麦芽糖苷似乎在达到胰岛素的全身性吸收和降低血糖水平方面中同等有效，0.25%具有较小和更短暂作用并且0.125%无效(表I)。类似地，与胰岛素组合时，十三烷基麦芽糖苷也在降低血糖浓度方面显示剂量依赖效应，但是采用甚至0.25%吸收促进所达到的这种效应维持2小时实验时间过程。因此，烷基麦芽糖苷的剂量依赖效应表明，它们经眼途径以正比于药物浓度的分级方式达到蛋白质吸收的增强。

表I

含有胰岛素加上多种浓度十二烷基麦芽糖苷的滴眼剂对大鼠中

血糖值(以mg/dl计)的影响

烷基糖的吸收促进作用不限于单独的烷基麦芽糖苷，因为十二烷基蔗糖(0.125%、0.25%、0.375%)也在导致胰岛素的眼吸收和降低血糖水平方面显示剂量依赖性效应。甚至在0.125%烷基糖观察到这种作用(从时间0分钟处335mg/dl.+-.26mg/dl至120分钟处150mg/dl+-.44 mg/dl)。0.5%癸基蔗糖也有效降低血糖水平，但是如对烷基麦芽糖苷所显示，烷基链长度的缩减并且因此分子疏水特性的降低似乎降低烷基蔗糖化合物的效力。然而，用0.5%癸基蔗糖达到血糖水平的明显和持久降低(从时间0分钟处313mg/dl.+-.15mg/dl至120分钟处164mg/dl+-.51mg/dl)。具有两种不同二糖部分的烷基糖的吸收促进能力表明，正是化合物的物理化学特性对它们的活性至关重要，并且表明其他烷基糖(例如，十二烷基乳糖)具有同等有效或更有效地作为吸收促进剂的特性同时保留烷基糖促进剂的代谢特性和无毒特性的良好平衡。这些烷基糖是本发明所预期的。

也用烷基葡糖苷实施研究；0.5%己基葡糖苷和0.5%庚基葡糖苷在促进从眼吸收胰岛素方面无效，但是0.5%壬基葡糖苷有效地刺激胰岛素吸收并且降低血糖水平(从297mg/dl至150mg/dl)。这个结果则进一步支持以下结论：烷基链长度以及碳水化合物部分在有效增强胰岛素吸收方面发挥至关重要的作用。

应当指出采用这些研究中所用的任何烷基麦芽糖苷或烷基蔗糖物质时，没有观察到对眼表面的损伤作用(即无刺激)。另外，由这些物质与胰岛素组合产生的迅速和持久降血糖作用表明，在保持它们的非变性、温和表面活性剂特性时，这些吸收促进剂并未不利地影响这种激素的生物学活性。

因此，由至少一种烷基糖苷和药物组成的本发明治疗性组合物是稳定的并且这种烷基糖苷增强药物的吸收。

实施例4

经眼施用和鼻内施用TDM加上胰高血糖素在体内产生降血糖作用

由于先前的实施例显示，通过滴眼剂施用吸收促进剂连同药物(例如胰岛素)导致药物经鼻泪管引流系统的显著吸收，因此在此测试胰岛素连同烷基麦芽糖苷烷基蔗糖等物质通过鼻内施用法的治疗有效施用。

当以滴剂形式鼻内施用以及通过眼途径借助滴剂施用时，十四烷基麦芽糖苷(TDM)与胰岛素组合也导致血液D-葡萄糖水平的降低。如先前所描述，将含有0.2%常规猪胰岛素连同0.125%十四烷基的滴眼剂施用至大鼠。组合物的施用导致血糖水平迅速和明显降低。血糖水平的下降因施用含有相同浓度的胰岛素连同0.5%十四烷基麦芽糖苷的滴鼻剂而甚至更多地降低(表II)。因此，烷基糖连同药物的鼻内递送和施用导致血糖水平降低。

表II

含有0.125%十四烷基麦芽糖苷的胰岛素滴眼剂和含有0.5%十四烷基麦芽糖苷的滴鼻剂对大鼠中血糖值的影响

时间(分钟)	血糖(mg/dl)
		-20	319
-10	311
		添加的滴眼剂
0	322
		15	335
30	276
		45	221
60	212
		75	167
90	174
		105	167
120	208
		添加的滴鼻剂
135	129
		150	74
165	76
		180	68

实施例5

经眼施用烷基糖加胰岛素在体内产生升血糖作用

先前研究显示，从眼部吸收的胰岛素受皂苷、BL-9和Brij-78刺激。BL-9和Brij-78在刺激从眼吸收胰高血糖素方面无效，而皂苷是有效的。通过监测血液D-葡萄糖水平升高，在给予滴眼剂的大鼠中测量从眼吸收胰高血糖素，所述滴眼剂含有多种表面活性剂加上胰高血糖素(30μg)(Eli Lilly,Indianapolis,Indiana)。在这些实验中，用戊巴比妥钠而不是用赛拉嗪/氯胺酮麻醉大鼠。这种程序调整产生处于正常血糖范围内的基础血糖水平并且使得容易地监测从眼吸收的任何胰高血糖素的升血糖作用成为可能。

将接受单独含有表面活性剂或单独含有胰高血糖素的滴眼剂的配对动物与接受含有表面活性剂加上胰高血糖素的滴眼剂的动物比较。当施用含有0.5%皂苷加上胰高血糖素的滴眼剂至大鼠时，血液中D-葡萄糖的水平显著地上升，但是采用含有0.5%BL-9或0.5%Brij-78加上胰高血糖素的滴眼剂时，没有观察到这种作用。有趣的是，当施用含有十二烷基蔗糖、癸基麦芽糖或十三烷基麦芽糖加上胰高血糖素的滴眼剂至之前用含有这些表面活性剂加上胰岛素的滴眼剂处理过的大鼠时，胰高血糖素被吸收并且血液D-葡萄糖值显著地增加(表III)。这个结果证实，经眼施用某些烷基糖可以促进药物(包括胰高血糖素和胰岛素)的吸收。另外，现在可能使用本发明的具有至少一种烷基糖的制剂治疗低血糖危象。

表III

含有胰岛素或胰高血糖素和0.5%癸基麦芽糖苷、0.5%十二烷基蔗糖或0.5%十三烷基麦芽糖苷的滴眼剂对大鼠中血糖值的影响

实施例6

鼻内施用0.25%TDM加上胰岛素降低体内血糖水平

在动物模型(例如小鼠和大鼠)中鼻内施用药物或药剂是可能的，尽管鼻开口非常小。在本文所述的实验和结果中，使用麻醉诱导的高血糖模型(以上实施例中描述)。高血糖动物由含有赛拉嗪-氯胺酮的腹膜内(IP)注射剂诱导并且在一段时间内监测血糖水平。在赛拉嗪-氯胺酮注射后马上出现血糖水平增加，如图2中所示(闭合黑色圆圈)，并且血糖水平是约450mg/dl。血糖水平的增加归因于抑制胰腺胰岛素分泌。截止赛拉嗪-氯胺酮注射后30分钟，血糖水平最大至约482mg/dl(图2)。随后，在赛拉嗪-氯胺酮注射后大约33分钟，使用细长微量吸管吸头鼻内施用0.25%十四烷基麦芽糖苷(TDM；或IntravailA)中的6μL胰岛素(Humalog)，并且以约15分钟间隔监测血糖水平。在施用0.25%TDM/胰岛素组合物后，存在血糖水平的快速下降，在约60分钟时间点或在胰岛素施用后约30分钟达到约80mg/dl低值(图2)。在约75分钟时间点，血糖水平逐渐返回正常血糖小鼠中的基线水平或约80-100mg/dl。

以上结果与单用胰岛素(相同剂量)、无0.25%TDM处理的动物比较(图2，空心圆圈)。单用胰岛素处理显示，血糖水平不开始降低直至120分钟时间标记处或胰岛素施用后约110分钟。另外，在单用胰岛素处理的动物中观察到的血糖水平从未返回正常血糖水平，如接受胰岛素加上0.25%TDM的那些动物中所观察到那样(图2)。

因此，这些结果再次展示，由某些烷基糖苷或烷基糖加上药物(例如胰岛素)组成的本发明组合物有效地降低血糖水平，并且这些作用是施用药物后马上可度量的。

实施例7

鼻内施用0.25%TDM(INTRAVAIL A)+毒晰外泌肽-4降低体内血糖水平

将ob/ob小鼠模型用于本文所述的研究。Friedman,J.M.,Nature404,632-634(2000)。出于确定葡萄糖耐量的目的，全部动物接受2g/kg葡萄糖团剂(bolus)的腹膜内(IP)注射。在时间0，向实验动物)给予作为10μl鼻滴剂(图3；闭合三角形)或通过IP注射(图3；闭合圆圈)约100微克/kg毒晰外泌肽-4/0.25%TDM(毒晰外泌肽-4来自American Peptide)或通过IP注射仅盐水(无药物，无TDM；图3；空心圆圈)。对照动物按先前方式处置并且不接受药物。图3中显示这项研究的结果。

图3显示，动物的葡萄糖耐量不同，因为动物接受葡萄糖团剂时，血糖水平在时间0处变化。无论在时间0处葡萄糖耐量水平是什么，注射葡萄糖团剂后全部3只动物中血糖水平立即地增加。接受IP注射仅盐水的动物的血糖水平不像接受药物的实验动物那样快速下降。另外，接受IP注射仅盐水的动物从未达到正常血糖水平(图3，空心圆圈)。相反，在施用毒晰外泌肽-4/TDM鼻滴剂或IP注射毒晰外泌肽-4/TDM后，实验动物显示血糖水平快速和立即下降。

另外，葡萄糖团剂之前约15-30分钟(在图3中的时间0之前；数据未显示)施用的毒晰外泌肽-4产生甚至更明显的血糖降低作用，因为激素经过一定量的时间被吸收和产生活性。因此，与本发明的烷基糖苷组合时，目前处于人类中临床试验的毒晰外泌肽-4(或艾塞那肽)有效地通过降低高血糖受试者的血糖水平治疗高血糖病症。

实施例8

烷基葡糖苷因减少细菌对数期生长而具有抗菌活性

白色念珠菌(Candida albicans)(ATCC No.10231)、黑曲霉(Aspergillus niger)(ATCC No.16404)、大肠杆菌(Escherichia coli)(ATCCNo.8739)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC No.9027)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC No.6538)的培养物从美国典型培养物保藏中心，10801University Boulevard,Manassas,VA20110-2209获得。从原始ATCC培养取出后，本发明中使用的活微生物不超过5代。如本文所述，一代定义为生物从建立的培养物至新鲜培养基的转移并且计数全部转移。

根据ATTC提供的指导，复苏从ATCC收到的培养物。将肉汤中培育的细胞通过离心沉淀，重悬于1/20体积的新鲜维持肉汤中并且与等体积的20%(水中v/v)无菌甘油组合。将在琼脂上生长的细胞从表面刮至也含有10%甘油肉汤的维持肉汤中。将少量等分试样的悬液分配至无菌小瓶中并且将小瓶贮存在液氮中或在温度不高于约﹣50℃的机械冷冻箱中。当需要新鲜种子贮备小瓶时，将它取出并用来接种一系列的工作种子培养物。这些工作种子培养物随后定期用(在细菌和酵母的情况下每天)来开始接种物培养。

应当使用上文在检验生物下指出的微生物，对本文所述的全部培养基检验生长促进作用。

为确定本发明的烷基糖是否抑制生长或具有抗菌活性，从每种指定微生物的复活的新鲜种子培养物接种合适体积的固体琼脂培养基的表面。用于接种物培养的培养条件基本上如表IV中所述。例如，合适的培养基可包含但不限于大豆-酪蛋白消化物或萨布罗右旋糖琼脂培养基。利用无菌盐水TS，通过以下方式收获细菌和白色念珠菌培养物：洗涤表面生长物，将其收集于合适的器皿中并添加足够的无菌盐水TS以获得每mL约1×10⁸菌落形成单位(cfu)的微生物计数。为收获黑曲霉细胞，使用含有0.05%聚山梨醇酯80的无菌盐水TS，并且随后添加足够的无菌盐水TS以获得每mL约1×10⁸cfu的计数。

可选地，种子培养物生物可以在任何适合的液体培养基(例如，大豆-酪蛋白消化肉汤或萨布罗右旋糖肉汤)中培育，并且将细胞通过离心收获并且在无菌盐水TS中洗涤及重悬以获得每mL约1×10⁸cfu的微生物计数。通过挑战微生物的浊度测量确定接种物浓度的估计值。如果不在2小时内使用，悬液应当冷藏。为证实初始cfu/mL估计值，使用表IV中列出的培养基和微生物恢复孵育时间(例如，约3至约7天)条件确定每份悬液中的cfu值/mL。该值用来校正本实验中使用的接种物的大小。细菌和酵母悬液在收获24小时以内使用；而真菌制备物可以在冷藏下贮存至多7天。

为确定哪种烷基糖苷制剂具有抗菌活性，在pH7的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备制剂。作为营养源，将1.5mg/ml牛血清白蛋白(BSA；见表V和VI)或1mg/mlPYY(见表VII)添加至培养基。BSA(CAS编号:9048-46-8)从Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA获得，正十二烷基-4-O-α-D-吡喃葡糖基-β-D-吡喃葡糖苷和正十四烷基-4-O-α-D-吡喃葡糖基-β-D-吡喃葡糖苷从Anatrace Inc.,Maumee,OH,USA获得，并且PYY是从Bachem California Inc.,Torrance,CA,USA获得。

在4只大小合适的无菌带盖细菌学容器中实施烷基糖苷的抗菌活性，已将足够体积的烷基糖苷溶液转移至所述容器中。每只容器用制备并标准化的接种物之一接种并且混合。悬液接种物的体积在烷基糖苷溶液体积的约0.5%和约1.0%之间。添加至烷基糖苷溶液的试验微生物的浓度是使得接种后试验制备物的终浓度在每mL烷基糖苷溶液约1×10⁵和1×10⁶cfu之间。为基于对数标度确定生长抑制或生长减少的水平，将每种试验制备物中活微生物的初始浓度基于如通过平板计数方法所确定的每一份标准化接种物中的微生物浓度进行估计。接种的容器随后在22.5℃±2.5孵育。在14天和在28天再次确定微生物在每个培养物/容器中生长或不生长。通过本领域中的平板计数程序标准，确定每次计算中存在的cfu值持续适用的时间间隔。随后通过以适用的试验间隔(例如，在14天和在28天；见表V、VI和VII)从每种微生物的cfu/mL浓度的对数10值减去在开始或初始(例如，在0天)存在的cfu/mL浓度的第一计算对数10值，确定细菌和/或真菌的数量级变化。

确定其他烷基糖苷的抗菌活性将基本上如本文所述那样进行。

实施例9

施用烷基葡糖苷与反义寡核苷酸至灵长类

向6只猕猴施用与烷基糖苷十四烷基-β-D-麦芽糖苷(Intravail^TM)混合的具有修饰主链的大约7,000道尔顿反义寡核苷酸(ASO)(如美国专利No.7,132,530中所述的硫代磷酸酯寡核苷酸)，经计算以剂量10mg/kg进入空肠。动物在施用之前禁食。将试验物质溶解于PBS缓冲液中并且以1.5mL体积经插管注射至每只动物的空肠中或皮下(s.c.)施用，如表VIII中所示。

该方案涉及三交叉设计，其中在3个不同日期对每只动物施用表VIII中的前3种试验物质。在给药日期之间存在1周清洗时间。随后向这些动物中的两只给予含有5%癸酸钠作为吸收促进剂的第四种试验物质。使用定量分析实施血液水平分析，所述定量分析涉及使用阳离子聚苯乙烯纳米粒子的固相提取。

首先进行血液样品的固相提取。使用已知量的寡核苷酸，形成纳米粒子-寡核苷酸结合物，其中将所述寡核苷酸添加至每份样品的等分试样(200-400μl)并且用800μl去离子水中的50mM Tris.HCl(pH9)稀释。将这种混合物短暂涡旋混合，然后添加200μl聚苯乙烯纳米粒子悬液(固形物含量：大约10mg/ml)，其中使用诱导表面正电荷的水溶性阳离子引发剂，通过无表面活性剂乳液聚合制备所述悬液。随后将混合物再次涡旋混合。在5-10分钟孵育后，将悬液离心并且移除上清液。粒子重悬于0.5M乙酸在1ml去离子水/乙醇(1:1)中的溶液中并通过离心与洗涤液分开。在移除上清液后，将粒子重悬于1ml去离子水中并通过另一个离心步骤分离。添加200μl150μMSDS在氨水(25%)/乙腈(60/40)中的溶液至纳米粒子-寡核苷酸结合物并通过离心将释放的寡核苷酸与载体分开。为了排除样品被残余粒子污染，将上清液置于另一个1.5-ml管中并再次离心。随后，通过旋转蒸发或冻干来干燥样品并贮存在-20°C直至分析。

用所提取样品的毛细管凝胶电泳进行定量分析。用毛细管电泳法系统进行毛细管凝胶电泳(CGE)。获得寡核苷酸分析试剂盒，其含有聚乙烯醇(PVA)涂覆的毛细管、聚合物溶液B和寡核苷酸缓冲液。使用PVA涂覆的毛细管，使用制造商的操作方案实施分析。

使用从CGE分析获得的数据，实施对硫代磷酸酯寡核苷酸的定量。使用以下式计算样品中寡核苷酸的量(n_ON)：

n_ON=n_Std(ε_Std/ε_ON)((A_ON/T_ON)/(A_Std/T_Std))，

其中n_Std是添加至样品的标准寡核苷酸的量，ε_Std和ε_ON是摩尔消光系数，而A_Std/T_Std和A_ON/T_ON分别是标准物和研究化合物的校正的峰面积(峰面积和迁移时间的商)。分析物和标准物的校正峰面积的商称作归一化面积。

根据240分钟时间内的浓度对比时间曲线来计算AUC。将相对生物利用率确定为每个AUC除以静脉内施用药物的AUC的比率。Intravail^TM(十四烷基-β-D-麦芽糖苷)赋形剂提供至多18%的生物利用率。在没有表面活性赋形剂时，对照未显示可检测的吸收。癸酸钠制剂显示9%平均生物利用率。

实施例10

奥氮平的快速分散剂型的制备

如下制备奥氮平的快速分散剂型。奥氮平，CAS号132539-06-1，从SynFine(Ontario,Canada)获得。如下制备乙酸钠缓冲液，10mM，pH5.0和pH6.5。在具有容积刻度的适宜尺寸的洁净的容器中，放入495mL无菌注射用水。添加0.286mL乙酸。添加1NNaOH以使pH至5.00(或至pH6.5)。当获得正确的pH时，添加额外的水以便补足总体积至500mL并且再检查pH。

通过以下方式形成具有下表IX中所示组成的液体制剂：缓慢添加鱼明胶或猪皮明胶至乙酸盐缓冲液并且给予足够时间溶解，同时在整个过程期间搅拌。一旦鱼明胶或猪皮明胶完全溶解，则添加甘露醇并使其溶解。随后添加甜味剂。一旦这种甜味剂已经充分分散，则添加活性成分奥氮平(作为本发明化合物的实施例之一)以产生最终溶液。也可以将次要组分如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增粘剂、着色剂、调味剂、甜味剂或掩味剂掺入组合物中。合适的着色剂可以包括红色、黑色和黄色氧化铁和FD&C染料，例如从Ellis&Everard可获得的FD&C蓝2号和FD&C红40号。合适的调味剂可以包括薄荷、覆盆子、甘草、橙子、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄调味剂和这些调味剂的组合。合适的甜味剂包括阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾和索马甜(thaumatin)。合适的掩味剂包括碳酸氢钠。应当免用环糊精，因为它们与烷基糖形成降低这些赋形剂的有效性的包合物。

将每一种以上药物溶液的1mL等分试样置于24孔一次性微孔塑料平板的孔中。含有液体等分试样的微孔平板在-70°冷冻。将冷冻的平板置于连接至LabConco Freezone 4.5型台式冷冻干燥器的玻璃冻干烧瓶内部并且在真空下冻干。在冻干后，快速分散片剂贮存在干燥环境下的微孔平板中直至测试。蔗糖混合型单硬脂酸和二硬脂酸酯由Croda Inc.赠予并且命名为CRODESTA F-110。十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷和蔗糖单-十二烷酸酯从Anatrace Inc.,Maumee,OH.获得。

表IX

奥氮平制剂

¹SynFine,Ontario,Canada

²Croda Colloids Ltd(非水解、喷雾干燥的鱼明胶)

⁴蔗糖十二烷酸酯(单酯)-Anatrace Inc.

⁵Sigma Aldrich (A型明胶，猪皮-G6144)

Q_s=充分给予。

药物奥氮平也称作再普乐(Zyprexa)，已知作为“整体吞咽”片剂施用时吸收良好并且在口服给药后大约6小时内达到峰浓度。它由首过代谢充分消除，大约40%的剂量在抵达全身循环之前被代谢。药物代谢动力学研究显示，“整体吞咽的”奥氮平片剂和本实施例中以上述方式通过冻干所制备的快速分散性奥氮平片剂(置于口内时，其在约3秒至10秒内崩解)是生物等同的，在施用后约6小时显示峰浓度。类似地，在抵达全身循环之前，肝脏中的首过效应消除大约40%的剂量。

在本发明实施例中，在本实施例中如上文所述通过冻干制备快速分散片剂，其含有10mg奥氮平。当通过使这种快速分散性奥氮平片剂与颊部组织接触而施用它时，已经发现，添加具有特定烷基链长度的某些烷基糖至快速分散性奥氮平片剂导致大幅度减少的奥氮平首过效应代谢，如与未代谢的活性药物相比，全身循环中奥氮平代谢物的相对比例减少所见。可以使用HPLC色谱仪Perkin Elmer200，利用配备恒温槽的折射率检测器来测定血清或血浆中的奥氮平和奥氮平代谢物的相对比例。可以使用合适的固相吸收剂如LichrosorbRP-18(Merck，Darmstadt,Germany)250mm，流动相由乙腈:水梯度组成。使用Perkin Elmer 200自动进样仪时20μL进样量和流速0.8mL/分钟满足这个目的。具体而言，在快速分散片剂形式中掺0.2%直至10%的十二烷基麦芽糖苷或十四烷基麦芽糖苷或蔗糖十二烷酸酯增加进入全身循环中的药物并且减少由肝脏中“首过”效应消除的药物。另外，达到最大药物水平的时间大幅度缩短，一般从1至6小时至短到大约15至45分钟。为了用于治疗出现精神病发作的好斗患者，药物的这种更快速吸收(导致更快的起效)可以是十分有益的。

实施例11

褪黑激素的快速分散剂型的制备

褪黑激素或5-甲氧基-N-乙酰基色胺是用来在睡眠障碍患者中调节睡眠-清醒周期的神经激素。在显示昼夜节律或年周节律的全部动物中，内源性褪黑激素由松果腺分泌。褪黑激素在维持睡眠-清醒节律方面发挥经证明的作用，并且补充它可以有助于调节伴随飞机时差、轮班工作、抑郁和多种神经失能出现的睡眠障碍。

褪黑激素市售制剂包括口服和舌下片剂、胶囊剂，茶剂、糖锭剂和经口喷雾递送体系。口服褪黑激素施用遵循与内源性激素不同的药物代谢动力学曲线。在口服施用后，褪黑激素受到明显的首过肝代谢成为6-次硫酸基褪黑激素(6-sulfaoxymelatonin)，产生据估计在30-50%的褪黑激素生物利用率。DeMuro等人，(2000)报道，在正常健康志愿者中研究的口服褪黑激素片剂的绝对生物利用率或多或少地较低约15%。褪黑激素的平均消除半衰期是大约45分钟。

根据上文实施例10中描述的方法制备含有1mg、5mg、10mg和20mg的快速分散褪黑激素片剂，所述片剂如实施例10中所述那样含有和不含1%至2%烷基糖。将新西兰白兔置于固定箱中并且利用单次施用乙酰丙嗪/氯胺酮(0.1mL中0.7mg/0.03mg)进行麻醉，所述乙酰丙嗪/氯胺酮由注射施用至耳缘静脉中)以促进给药。这产生约10分钟时间的麻醉，在此期间向动物给予供试品。此后，动物恢复意识。在2小时时间内的独立时间点，从耳中央动脉采集1mL血液样品。在采集后，使用锂/肝素作为抗凝血药，立即从每分血液样品制备血浆。全部样品贮存在-70°C下直至测定褪黑激素。使用由GenWay Biotech Inc.,San Diego,CA制造的商业ELISA试剂盒测量褪黑激素。一旦通过快速崩解片剂与口腔上部中的颊部组织接触施用，发现褪黑激素在烷基糖存在下以至少75%的生物利用率吸收，如通过曲线下面积测量，并且在烷基糖不存在下以小于50%的生物利用率吸收。使用由GenWay Biotech Inc.,San Diego,CA制造的商业ELISA试剂盒(No.40-371-25005)测量褪黑激素。此外，对于含有烷基糖的片剂，其达到最大褪黑激素浓度的时间是不含烷基糖的片剂的大约一半。

实施例12

雷洛昔芬的快速分散剂型的制备

雷洛昔芬，也称作

用于治疗和预防绝经妇女中的骨质疏松症、降低患有骨质疏松症的绝经妇女中的浸润性乳腺癌的风险和降低存在浸润性乳腺癌高风险的绝经妇女中的浸润性乳腺癌风险。推荐剂量是每天一片60mg片剂。尽管大约60%的雷洛昔芬口服剂量在口服施用后快速吸收，但是循环前葡糖苷酸结合作用是广泛的，导致雷洛昔芬的绝对生物利用率仅为2%。发现如美国专利5,576,014或6,696,085B2或6,024,981中所述那样制备的快速分散60mg雷洛昔芬片剂具有十分相似药物的代谢动力学，绝对生物利用率为大约2%。然而，当经颊施用时，含有10mg或更少的微粉化雷洛昔芬和0.5%至5%十二烷基麦芽糖苷的快速分散片剂达到与采用60mg口服片剂达到的那些全身性药物水平相似的全身性药物水平并且同时产生更少的循环型无活性雷洛昔芬葡糖苷酸，其中所述微粉化雷洛昔芬通过喷雾干燥的分散体(Bend Research Inc., Bend Oregon或AzoPharma,Miramar,FL)或通过更常见使用标准制药碾磨或研磨工艺制备。

尽管临床益处主要因未结合的药物产生，但是副作用可以由活性药物和基本上无活性的葡糖苷酸结合药物中的一者或两者介导。因此，在减少副作用的可能性方面，减少暴露于无活性药物结合物(在这种情况下，其比活性药物以高出多达30倍的浓度存在)提供可能明显的临床益处。雷洛昔芬具有大约0.25mg/L的水溶解度。因此，不可能在制备时使雷洛昔芬溶解于水中以便冻干，以制备如实施例10中所述的快速分散制剂。

在这种情况下，可以通过在合适的缓冲液中添加1%至30% w/wCRODESTA F-110形成自组装水凝胶，其中将所述缓冲液涡旋混合病加热至45度1小时。随后将细粒子或微粉化形式的雷洛昔芬添加至温液体以在悬液中达到60mg/ml的浓度，其中通过涡旋混合再次混合所述悬液直至均匀地悬浮并分散固体。一旦冷却至室温，稳定的触变性水凝胶形成，所述水凝胶能够分散但是维持均匀悬浮。发现处于pH2至pH7的pH范围内的乙酸盐缓冲液特别好地适合这个目的。如实施例1中所述，将雷洛昔芬的凝胶悬液的1mL等分试样置于24孔一次性微孔塑料平板的孔中并且冻干。

一旦呈递至颊部组织，这种快速分散性制剂的施用导致绝对生物利用率增加(加倍)至至少4%以及循环型雷洛昔芬葡糖苷酸结合物浓度对未结合的雷洛昔芬的比率的相应可度量的降低。

实施例13

苯海拉明的快速分散剂型的制备

苯海拉明是具有明显中枢镇静特性的镇静性抗组胺药，并且作为催眠药用于短期控制失眠症、对症改善变应性病状(包括荨麻疹和血管性水肿、鼻炎和结膜炎、瘙痒性皮肤病、恶心和呕吐)、预防和治疗运动病、眩晕、因某些精神病药物的副作用所致的不随意运动以及因其抗毒蕈碱特性而用于控制金森症。苯海拉明的一种特别合乎需要的特征是其明显没有产生依赖性的任何证据。因为其安全谱优异，它可用作非处方药物并且与某些更新的安眠药物如

和

不同，所述安眠药可能引起怪异行为，如梦游症和睡眠时暴食症，以及偶尔的严重变态反应和面部肿胀，这导致FDA要求标签警告关于这些更新的处方药物的这些副作用。

盐酸苯海拉明以25至50mg的常规剂量每天3次或4次经口给予。成人和儿童中的最大剂量是每天约300mg。可以使用20至50mg的剂量作为成人和12岁以上儿童中的催眠药。该药物从胃肠道吸收良好；然而它遭遇似乎影响全身性药物水平的高首过代谢作用。峰血浆浓度在口服给药后约1至4小时达到。苯海拉明广泛分布遍及身体，包括CNS，并且因其在肝脏中充分代谢，这种药物主要在尿中作为代谢物排泄，同时发现存在少量未改变的药物。

尽管认为苯海拉明安全和有效用于治疗失眠症和其他病症，但因延迟达到峰血浆浓度所致的起效时间相对长(1至4小时)是不方便的并且降低这种安全和有效药物的实用性。静脉内施用的苯海拉明产生快速起效；然而，静脉内施用对于门诊患者使用或不严重的医学适应症是不可行的。明确需要快速起效的苯海拉明制剂。在失眠症情况下，患者可能也需要在睡觉前服用该药物的目前口服形式，以使不安失眠延长的可能性最小化，同时等待药物达到足够全身性药物水平，以便发挥其所需的药理学效果。在苯海拉明的止吐应用情况下，快速起效也是十分合乎需要的，以便尽可能快地减轻恶心和呕吐。这在治疗运动病和眩晕时同样如此，因为这些症状可能出乎意料地出现并且尽管经口施用的药物达到足够全身性药物水平以达到其有益作用，但不得不等待1至4小时是不方便和不受欢迎的。

苯海拉明具有大约3.06mg/mL的水中溶解度。因此，实施例12中描述的方法可以用来制备含有50mg药物和1%至2%烷基糖的快速分散苯海拉明片剂。因为苯海拉明略苦，所以可以添加掩味量的药学上可接受的调味剂和甜味剂以改善味道。与“完整吞咽”片剂、糖浆剂、咀嚼片剂、糖锭剂或可食薄膜条剂(edible film-strip)相比，以这种方式制备的快速分散片剂具有更快的起效并且显示较少的首过代谢作用。

实施例14

向小鼠施用烷基糖苷与抗肥胖症肽小鼠[D-Leu-4]OB3

本实施例显示0.3%烷基糖苷十四烷基-β-D-麦芽糖苷(Intravail^TMA3)中的抗肥胖症肽-小鼠[D-Leu-4]OB3由雄性SwissWebster小鼠摄取。将与0.3%烷基糖苷十四烷基-β-D-麦芽糖苷(Intravail^TM A3)混合的合成的瘦蛋白激动剂[D-Leu-4]OB3以1mg剂量通过管饲施用至6周龄雄性Swiss Webster小鼠。

小鼠[D-Leu-4]OB3(以1mg/200ul的浓度)溶解于PBS(pH7.2)或在PBS(pH7.2)中复溶的0.3%烷基糖苷十四烷基-β-D-麦芽糖苷(Intravail^TMA3)中并且在不麻醉的情况下，每时间点通过管饲施用至4小鼠中的每一只。在10、30、50、70、90或120分钟后，通过吸入异氟烷(5%)使小鼠安乐死并通过尾侧腔静脉穿刺对其放血。也从未给予肽的4小鼠收集血液(采血前)。汇集在所述时间段内来自这4只小鼠中每一只的血液，并且制备血清样品。通过竞争性ELISA测量汇集样品的小鼠[D-Leu-4]OB3含量。

这些实验重复2次。在表X和图4中提供从单个实验收集的数据。确定数据是高度可重复的。利用Microsoft^TMExcel将摄取曲线作图，并且利用图形程序SigmaPlot8.0^TM(SPSS Science，Chicage，IL)的功能计算AUC。将获得的最低AUC值任意地设定在1.0。通过全部其他AUC值与1.0比较确定相对生物利用率。

如表X和图4中所证明，与单独PBS中的肽比较，以0.3%添加烷基糖苷十四烷基-β-D-麦芽糖苷(Intravail^TMA3)增加OB-3肽的相对吸收4倍。

实施例15

向犬施用烷基糖苷与舒马曲坦

本实施例显示0.5%烷基糖苷十四烷基-β-D-麦芽糖苷(Intravail^TMA3)中的舒马曲坦由犬摄取。将与0.5%烷基糖苷十四烷基-β-D-麦芽糖苷(Intravail^TMA3)混合的舒马曲坦以25mg剂量通过口服和直肠施用至犬。

如图5中所证明，与目前可用的25mg口服片剂相比，对于口服和直肠施用，以0.5%添加烷基糖苷十四烷基-β-D-麦芽糖苷(Intravail^TMA3)增加舒马曲坦的C_max。对于犬，确定目前可用片剂的C_max是104ng/ml，如图5中的水平短划线代表。

实施例16

奥曲肽的口服施用

将3种口服浓度的正十二烷基-β-D-麦芽糖苷(DDM)(0.5%、1.5%和3%DDM)中的奥曲肽和不含

的缓冲液(皮下奥曲肽)中的奥曲肽皮下注射(s.c.)施用至相应4组，每组24只小鼠。下文在表2中描述动物试验组。给药溶液可以在施用之前冷藏贮存在4-8°C。调节施用的口服和皮下剂量为1000μg/kg平均身体质量(对于30g小鼠为30μg)，通过200μL经口管饲或作为100uL注射剂在每只动物背部上肩区域内的皮肤和下方组织层之间皮下施用。小鼠用5%异氟烷麻醉，并且在一个3小时时间段内紧邻口服或皮下施用奥曲肽之前或此后的0、5、10、15、30、60、120和180分钟通过心脏穿刺采集血液。通过颈椎脱臼法确认死亡。在血液采集后，立即地从每份血液样品制备血清。给药溶液和全部血清样品贮存在-70°C直至如下文描述那样测定。奥曲肽递送后5、10、15、30、60，120或180分钟采集血液和血清制备物，将小鼠(n=每个时间点6只)用异氟烷(5%)麻醉并通过心脏穿刺法抽血。通过颈椎脱臼法确认安乐死。将血液收集于无菌非肝素化塑料离心管中并且使其在室温放置1小时。用无菌木质敷药棒从管壁摊开凝固的血液。通过在Eppendorf5702R，A-4-38转子(Eppendorf North America,Westbury,NY,USA)中以2600×g离心30分钟，制备各份血清样品。将每个实验组中的血清样品汇集并且冷冻贮存直至通过EIA测定奥曲肽含量。3个处理组和皮下对照组如下：1)口服奥曲肽，0.5%DDM；2)口服奥曲肽1.5%DDM；3)口服奥曲肽，3.0%DDM；和4)皮下奥曲肽。在时间零(0)，将奥曲肽皮下或通过管饲递送至每只小鼠。在处理后，将小鼠是转移至单独的笼子持续指定的时间段。

下表XI中描述这些研究中使用的动物试验系统。将动物按重量分入4个处理组的每一组以使组内差异最小化。动物各自在装有不锈钢网盖和空气滤器并固定在通风搁架上的聚碳酸酯笼具(ThorenCaging Systems,Hazelton,PA,USA)中饲养。将小鼠在恒定温度(24°C)维持，07:00至19:00点光照，并允许自由摄取食物和水。

表XI

动物试验系统

物种(品系)：	雄性Swiss Webster(SW-M)小鼠，6至7周龄
		供应商：	Taconic Farms
雄性小鼠数：	4组，每组24只小鼠(总计96只)
		雌性小鼠数：	0
年龄：	6至7周龄
		饲养：	塑料鞋盒式笼具中3只动物
食物：	啮齿类食物
		水的可获得性：	自由
食物的可获得性：	自由

奥曲肽从BCN (Spain)或Polypeptide Laboratories(California, USA)获得。通过在含有0.0%DDM(皮下对照)、0.5%、1.5%或3%DDM的pH4.5乙酸盐缓冲液0.1%EDTA(表2)中溶解冻干粉末，如表XII中所述那样制备奥曲肽原液。将适宜的剂量施用至如表XIII中列出的每个组内的动物。这些动物操作程序的全部内容由机构动物管理与使用委员会审查和批准，并且依照相关指南和规章进行。将施用后剩余的给药溶液分装并冷冻在-70°C直至测定。

表XII

pH4.5mM乙酸钠缓冲液，0.1%EDTA

组分	量
		乙酸	0.286 mL
1N NaOH	调节至pH 4.5
		Na2 EDTA	500 mg
水	500mL
		调节pH：	pH 4.5

表XIII

pH 4.5乙酸盐缓冲液，0.1%EDTA中的给药溶液和剂量施用

根据制造商提供的指导，使用奥曲肽酶免疫测定测定法(EIA)(Peninsula Laboratories,LLC(San Carlos,CA)目录号：用于血清样品和血浆样品的S-1342-奥曲肽)一式三份测定每个处理组的每个时间段的给药溶液及混合血清样品的奥曲肽浓度。

如下实施药物代谢动力学分析。为测定相对生物利用率，使用图形程序SigmaPlot^TM8.0(SPSS Science,Chicago,IL,USA)，将皮下和口服递送后奥曲肽血清浓度对比时间作图。用这个程序的功能计算各曲线下面积(AUC)。将获得的最低AUC值任意地设定在1.0。通过全部其他AUC值与1.0比较确定相对生物利用率。

如下确定血清半衰期(t_1/2)。使用下式计算奥曲肽血清浓度降至皮下或口服施用后所达到的最大浓度正好一半时所需要的时间段：

t_1/2=0.693/k_elim

k_elim代表消除常数，通过摄取曲线的β期中每个浓度点的自然对数对比时间作图来确定。这些曲线的线性回归分析产生直线，其斜率与每种递送方法的k_elim相关。

使用以下等式从AUC计算皮下或口服递送后奥曲肽从血浆的清除率：

CL=剂量/AUC

由于药物的半衰期与其从血浆中的清除率反向相关并且正比于其分布容积，使用以下等式从半衰期和清除率计算皮下或口服递送后奥曲肽的表观分布容积：

t_1/2=(0:693×V_d)/CL

结果：在图6至9中分别显示在0.5%、1.5%或3.0%

中皮下和口服递送后的奥曲肽摄取曲线。全部这些曲线均显示奥曲肽的双相摄取，初始峰(C_max1)在10分钟(t_max1)随后第二峰(C_max2)在30分钟(t_max2)出现。在皮下施用后，C_max1和C_max2是大致相同的(分别是6.67ng/ml对比7.59ng/ml)，并且在这两个峰的每个峰之后以不同速率下降(图6)。

口服递送0.5%中的奥曲肽产生摄取曲线(图7)其中C_max1比C_max2高2倍(分别是59.7ng/ml对比25.9ng/ml)。当

浓度增加至1.5%或3.0%时，C_max1分别降低至17.8ng/ml和3.75ng/ml。同样，1.5%或3.0%也分别降低C_max2至4.0ng/ml和2.48ng/ml。如皮下递送后所观察，在0.5%、1.5%或3.0%

中口服递送后，奥曲肽浓度在这两个峰的每个峰之后以不同速率下降。

通过测量每种递送方法的摄取曲线下面积(AUC)确定奥曲肽的相对生物利用率。这个值代表施用后肽吸收至全身循环的总程度或总摄取量。因为摄取曲线的双相性质，皮下和口服递送后奥曲肽的相对生物利用率通过分别测量该曲线两个峰的每一个峰的AUC来确定并且如下确定：AUC=AUC₁+AUC₂。使用这个公式，确定皮下施用后奥曲肽的AUC是290ng/ml/分钟，并且赋予相对生物利用率1.0。在0.5%、1.5%或3.0%

中口服递送后奥曲肽的AUC分别是1,254ng/ml/分钟、230.7ng/ml/分钟和141.24ng/ml，并且赋予相对生物利用率4.3、0.8和0.6。

为确定皮下和口服递送后奥曲肽的血清半衰期，分别计算摄取曲线中每个峰的k_elim(k_elim1和k_elim2)。这些值随后用来确定每个峰下奥曲肽的半衰期(t_1/21和t_1/2 2)。总半衰期计算如下：t_1/2=t_1/21+t_1/2 2，并且确定皮下递送后是41.2分钟并且在0.5%、1.5%或3.0%

中口服递送后分别是53.1分钟、25.8分钟和23.6分钟。

因为摄取曲线的双相曲线与奥曲肽的皮下和口服递送相关，所以使用与曲线中每个峰相关的AUC测量血浆CL：CL₁=剂量/AUC₁并且CL₂=剂量/AUC₂。总清除率如下计算：CL=CL₁+CL₂，并且确定皮下施用后是30L/分钟以及在0.5%、1.5%或3.0%中口服递送后分别是3.9L/分钟、28.4L/分钟和54.9L/分钟。

使用针对与双相摄取曲线相关的每个峰所确定的半衰期和清除率计算皮下和口服递送后的奥曲肽表观分布容积(Vd)：t_1/21=0.693V_d1/CL₁和t_1/22=0.693×V_d2/CL₂。总表观分布容积计算如下：V_d=V_d1+V_d2，并且确定皮下递送后是301.1L以及在0.5%、1.5%或3.0%

中口服递送后是84.7L、299.3L和357.8L。

当渐增浓度(0.5%、1.5%和3.0%)的DDM中口服递送(通过管饲)的奥曲肽的药物代谢动力学与皮下递送的奥曲肽的药物代谢动力学比较时，观察到口服递送0.5%DDM中的奥曲肽与皮下注射递送相比，显著增加总摄取量(分别是1,254.08ng/ml/分钟对比290.12ng/ml/分钟)和相对生物利用率(分别是4.3对比1.0)。更高浓度的DDM并不进一步增加摄取或生物利用率。奥曲肽的半衰期因在0.5%DDM中的口服递送而从41.2分钟(皮下)增加至52.1分钟，并且血浆清除率从30.0L/分钟(皮下)降低至3.9L/分钟。结果表明，奥曲肽在含有DDM的组合物中的口服递送是可行的并且与皮下注射相比时，是用于达到奥曲肽的高血清水平的有效施用方法。表XIV中汇总了这项研究中所测量的全部药物代谢动力学参数。除DDM之外还，正十四烷基麦芽糖苷、正十三烷基麦芽糖苷和蔗糖单十二烷酸酯可以用来代替DDM以取得相似的结果。

表XIV

在含有0.1%EDTA(pH4.5)的10mM乙酸钠缓冲液中皮下递送或在渐增浓度的DDM中口服施用(通过管饲)后，雄性Swiss Webster小鼠中奥曲肽摄取的药物代谢动力学参数

在本申请通篇中，参考了多种出版物。这些出版物的公开内容据此通过引用整体并入本申请，以便更充分地描述与本发明相关的技术状态。

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虽然已经参考以上实施例中某些实施方案的具体细节描述了本发明方法，但是应当理解本发明的精神和范围内包括修改和变化。因此，本发明仅由以下权利要求限定。

Claims

1.一种组合物，其包含：

a)肽，其中所述肽包含D-氨基酸或环化位点或其组合；和

b)至少一种烷基糖，其中所述烷基糖提供所述肽的增加的肠吸收。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肽是奥曲肽或其类似物。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述烷基糖包含具有约10至16个碳之间的烷基链。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述烷基糖选自正十二烷基麦芽糖苷、正十四烷基麦芽糖苷、正十三烷基麦芽糖苷或蔗糖单-十二烷酸酯、蔗糖单-十三烷酸酯和蔗糖单-十四烷酸酯。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中将所述组合物配制用于口服或经鼻递送。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中将所述组合物配制为片剂、液体剂或胶囊剂。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述烷基糖浓度在约0.05%和10%(w/v)之间。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述烷基糖浓度在约0.05%和1%(w/v)之间。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中经鼻或口服施用时所述组合物显示血清肽水平双相增加。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中与皮下施用时的生物利用率相比，经鼻或口服施用时所述肽的生物利用率增加2、3或4倍。

11.一种以双相方式增加肽的肠吸收的方法，其包括向受试者口服或经鼻施用组合物，所述组合物包含：

a)至少一种肽，其中所述肽包含D-氨基酸或环化位点或其组合；和

b)至少一种烷基糖，其中所述肽的肠吸收增加并且全身性血清肽水平以双相方式增加。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述肽是奥曲肽或其类似物。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述烷基糖包含具有约10至16个碳之间的烷基链。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述烷基糖选自正十二烷基麦芽糖苷、正十四烷基麦芽糖苷、正十三烷基麦芽糖苷或蔗糖单-十二烷酸酯、蔗糖单-十三烷酸酯和蔗糖单-十四烷酸酯。

15.根据权利要求11所述的方法，其中将所述组合物配制为片剂、液体剂或胶囊剂。

16.根据权利要求11所述的方法，其中所述烷基糖浓度在约0.05%和10%(w/v)之间。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述烷基糖浓度在约0.05%和1%(w/v)之间。

18.根据权利要求12所述的方法，其中与没有烷基糖情况下的递送相比所述C_max高2、3、4、5、6、7、8或9倍。