CN108096212B - 以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球制备方法 - Google Patents

以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球制备方法，涉及药物微球的有机制备技术领域。本制备方法采用洛伐他汀为起始原料，通过H2O/O2混合气体对洛伐他汀表面进行等离子体化学修饰，然后在表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面包裹一层羟乙基淀粉200/0.5，形成羟乙基淀粉200/0.5包裹洛伐他汀微球；所述制备方法的主要步骤包括：1)洛伐他汀表面的等离子体化学修饰；2)羟乙基淀粉200/0.5对表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面进行包裹。该制备方法制得的以羟乙基淀粉200/0.5为载体的洛伐他汀药物微球具有粒径分布均匀、药载量大、药物包封率高、释药稳定性好以及安全可靠等优点。

Description

以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球制备方法
技术领域
本发明涉及药物微球的有机制备技术领域，尤其是一种以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球的制备方法。
背景技术
羟乙基淀粉200/0.5(HES 200/0.5)是中分子量低取代级羟乙基淀粉的代表药物，是由德国费森尤斯卡比公司最早开发的血浆代用品，目前该产品已占据欧洲市场70％以上的份额，并于1999年被准进入中国市场。该产品平均分子量为200kDa，取代度为0.43～0.55，用于血浆代用品，扩容强度大，6％该产品的扩容效力为100％，扩容有效时间4～8h，半衰期为3～4h，过敏发生率低，是目前欧洲应用最广泛的一种人造血浆代用品。HES 200/0.5能有效降低血液粘度、红细胞压积，减少红细胞聚集。其改善血液流变学的作用，不仅有益于改善休克病人的微循环，还有益于改善急性脑梗塞、周围血管阻塞性疾病的微循环紊乱。另外，HES 200/0.5代替血浆的最大特点是不必考虑血型相匹配，并且可避免由于输血造成的病毒感染。再加上其是由天然支链玉米淀粉经过水解、醚化反应而形成的一种淀粉衍生物，既容易得到又物美价廉，而且没有生物制品的传染性威胁，在医学上使用非常安全可靠。
近年，随着高血脂症迅速增多，人们对洛伐他汀降脂药的需求量越来越大，然而洛伐他汀存在体内半衰期相对较短，其普通制剂在服用后血药浓度变化大等不足，使其疗效受到一定限制，而缓释药物微球作为一种新型给药系统，可在较长时间内维持体内有效药物浓度，延长药物对病灶组织的作用时间，增加药物的吸收。目前，研究较多的药物微球载体是聚酯类材料(如PLA等)，然而，目前使用的聚酯类材料都是人工合成的可降解高分子材料，不仅合成过程中有环境污染问题，而且合成的聚酯产物中少量杂质的存在会对药物的释放行为以及疗效产生较大的影响。因此，开发释药稳定、疗效显著、副作用小且安全可靠的降血脂药物微球，一直是医药界亟待解决的难题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球制备方法，该制备方法所制得的以羟乙基淀粉200/0.5为载体的洛伐他汀药物微球具有粒径分布均匀、药载量大、药物包封率高、释药稳定性好以及安全可靠等优点。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球制备方法，采用洛伐他汀为起始原料，通过H2O/O2混合气体对洛伐他汀表面进行等离子体化学修饰，然后再在表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面包裹一层羟乙基淀粉200/0.5，形成羟乙基淀粉200/0.5包裹洛伐他汀微球；所述制备方法的主要步骤包括：
1)洛伐他汀表面的等离子体化学修饰；
2)羟乙基淀粉200/0.5对表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面进行包裹。
优选的，步骤1)洛伐他汀表面的等离子体化学修饰为:等离子体化学修饰气体为H2O/O2混合气体、等离子体聚合放电参数条件为压力40～60Pa、等离子体放电功率为80～120W、等离子体放电时间为35～60min。
进一步优选的，H2O/O2混合气体的体积比为1:5～1:2。
进一步优选的，步骤1)洛伐他汀表面的等离子体化学修饰为：首先将50～150mg洛伐他汀加入到可旋转的等离子体反应室内，抽取等离子体反应室内的气体至气压为2Pa；然后向等离子体反应室通入体积比为1:5～1:2的H2O/O2混合气体至气压为80Pa，重复抽放气体三次，最终调节等离子体反应室内压力至40～60Pa，在等离子体反应室旋转速度为60～120rpm、放电功率为80～120W的条件下，等离子体放电35～60min，再关闭电源停止放电；最后通入氩气至气压为80Pa，并在此条件下保持30min，得到表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀。
优选的，步骤2)羟乙基淀粉200/0.5对表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面进行包裹为：将表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀、羟乙基淀粉200/0.5和三氯甲烷混合，超声，分散均匀，制得溶液；然后在搅拌条件下，将上述溶液加入至质量分数为2～3.5％的聚乙烯醇水溶液中，搅拌；蒸掉溶剂三氯甲烷，离心，去掉上层清液，产品用蒸馏水洗涤，真空干燥得到以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球产品。
进一步优选的，步骤2)羟乙基淀粉200/0.5对表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面进行包裹为：将50～150mg等离子体化学修饰后的洛伐他汀、0.4～2g羟乙基淀粉200/0.5和5～10ml三氯甲烷混合，超声10～20min，分散均匀，制得溶液；然后在搅拌条件下，将上述溶液滴加至60～100ml质量分数为2～3.5％的聚乙烯醇水溶液中，以800～1100rpm转速搅拌3～6h后；蒸掉溶剂三氯甲烷，离心，去掉上层清液，产品用蒸馏水洗涤3次，真空干燥得到以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球产品。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
(1)本发明针对目前使用的缓释药物微球载体多为聚酯材料，在药释稳定、疗效以及安全等方面存在诸多隐患，因此本发明采用羟乙基淀粉200/0.5作为洛伐他汀药物微球的载体，解决了聚酯材料在药释稳定、疗效以及安全等方面存在的诸多隐患。由于该原料是由天然淀粉制备的，具有生物降解性和生物相容性好等优势，再加之分子量大且分布均匀，使得制备的洛伐他汀药物微球具有粒径分布均匀、药载量大、药物包封率高、释药稳定性好以及安全可靠等优点。
(2)羟乙基淀粉200/0.5是亲水的，而洛伐他汀是疏水的，故采用目前报道的用聚酯材料作为载体包裹洛伐他汀的技术路线是行不通的，为此，本发明采用H2O/O2混合气体对洛伐他汀表面进行等离子体化学修饰，使其表面产生大量的与羟乙基淀粉200/0.5相同的羟基，按照相似相容的原则，经表面化学修饰后的洛伐他汀可以较容易的被羟乙基淀粉200/0.5包裹形成载药微球，从根本上解决了羟乙基淀粉200/0.5包裹洛伐他汀时遇到的技术瓶颈，从而实现了本发明的最终目的。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明；
实施例1
一种以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球制备方法，采用洛伐他汀为起始原料，通过H2O/O2混合气体对洛伐他汀表面进行等离子体化学修饰，然后再在表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面包裹一层羟乙基淀粉200/0.5，形成羟乙基淀粉200/0.5包裹洛伐他汀微球；所述制备方法的主要步骤包括：
1)洛伐他汀表面的等离子体化学修饰为：首先将50mg洛伐他汀加入到可旋转的等离子体反应室内，抽取等离子体反应室内的气体至气压为2Pa；然后向等离子体反应室通入体积比为1:5的H2O/O2混合气体至气压为80Pa，重复抽放气体三次，最终调节等离子体反应室内压力至40Pa，在等离子体反应室旋转速度为60rpm、放电功率为80W的条件下，等离子体放电35min，再关闭电源停止放电；最后通入氩气至气压为80Pa，并在此条件下保持30min，得到表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀。
2)羟乙基淀粉200/0.5对表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面进行包裹为：将等离子体化学修饰后的洛伐他汀(50mg)和羟乙基淀粉200/0.5(0.4g)加入到锥形瓶中，随后加入三氯甲烷(5ml)，超声10min，分散均匀，制得溶液；然后在搅拌条件下，将上述溶液通过恒压漏斗缓慢滴加至60ml质量分数为2.0％的聚乙烯醇水溶液中，以800rpm转速搅拌3.0h后；用旋转蒸发仪蒸掉溶剂三氯甲烷，离心，去掉上层清液，产品用蒸馏水洗涤3次，真空干燥得到以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球产品。
实施例2～实施例8
与实施例1的区别在于，洛伐他汀表面的等离子体化学修饰条件(见表1所示)，以及羟乙基淀粉200/0.5对表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面进行包裹工艺参数及组分(见表2所示)。
表1实施例1～8洛伐他汀表面的等离子体化学修饰条件
Figure BDA0001523401660000042
表2实施例1～8羟乙基淀粉200/0.5对表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面进
行包裹工艺参数及组分
Figure BDA0001523401660000041
将实施例1～8制得的以羟乙基淀粉200/0.5为载体的洛伐他汀微球进行性能测试，性能测试结果见表3所示：
表3实施例1～8以羟乙基淀粉200/0.5为载体的洛伐他汀微球的性能测试结果
实施例编号 1 2 3 4 5 6 7 8
微球粒径(μm) 43.4 42.8 47.5 44.6 46.9 50.3 53.3 52.8
包封率(％) 79.8 81.4 80.7 85.3 86.0 91.2 90.8 89.4
载药量(％) 22.6 27.3 25.2 26.9 27.8 32.2 29.7 32.5
该制备方法所制得的以羟乙基淀粉200/0.5为载体的洛伐他汀微球粒径为42.8～53.3μm且微球分布均匀、药载量大、药物包封率高、释药稳定且安全可靠。

Claims (4)

1.一种以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球制备方法，其特征在于：采用洛伐他汀为起始原料，通过H2O/O2混合气体对洛伐他汀表面进行等离子体化学修饰，然后再在表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面包裹一层羟乙基淀粉200/0.5，形成羟乙基淀粉200/0.5包裹洛伐他汀微球；所述制备方法的主要步骤包括：
1)洛伐他汀表面的等离子体化学修饰；所述等离子体化学修饰的条件为：等离子体化学修饰气体为H2O/O2混合气体、等离子体聚合放电压力为40～60Pa、等离子体放电功率为80～120W、等离子体放电时间为35～60min；所述H2O/O2混合气体的体积比为1:5～1:2；
2)羟乙基淀粉200/0.5对表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面进行包裹。
2.根据权利要求1所述的以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球制备方法，其特征在于，步骤1)洛伐他汀表面的等离子体化学修饰为：首先将50～150mg洛伐他汀加入到可旋转的等离子体反应室内，抽取等离子体反应室内的气体至气压为2Pa；然后向等离子体反应室通入体积比为1:5～1:2的H2O/O2混合气体至气压为80Pa，重复抽放气体三次，最终调节等离子体反应室内压力至40～60Pa，在等离子体反应室旋转速度为60～120rpm、放电功率为80～120W的条件下，等离子体放电35～60min，再关闭电源停止放电；最后通入氩气至气压为80Pa，并在此条件下保持30min，得到表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀。
3.根据权利要求1所述的以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球制备方法，其特征在于，步骤2)羟乙基淀粉200/0.5对表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面进行包裹为：将表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀、羟乙基淀粉200/0.5和三氯甲烷混合，超声，分散均匀，制得溶液；然后在搅拌条件下，将上述溶液加入至质量分数为2～3.5％的聚乙烯醇水溶液中，搅拌；蒸掉溶剂三氯甲烷，离心，去掉上层清液，产品用蒸馏水洗涤，真空干燥得到以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球产品。
4.根据权利要求1或3所述的以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球制备方法，其特征在于，步骤2)羟乙基淀粉200/0.5对表面等离子体化学修饰后的洛伐他汀的表面进行包裹为：将50～150mg等离子体化学修饰后的洛伐他汀、0.4～2g羟乙基淀粉200/0.5和5～10ml三氯甲烷混合，超声10～20min，分散均匀，制得溶液；然后在搅拌条件下，将上述溶液滴加至60～100ml质量分数为2～3.5％的聚乙烯醇水溶液中，以800～1100rpm转速搅拌3～6h后；蒸掉溶剂三氯甲烷，离心，去掉上层清液，产品用蒸馏水洗涤3次，真空干燥得到以羟乙基淀粉200/0.5为载体的药物微球产品。
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