CN108272747A - 一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开了一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，包括如下质量百分比的原料：磷脂45％～80％、甘油酯10％～50％、助溶剂5％～9％、非那雄胺0.1％～6％。本发明的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体中非那雄胺分散均匀；粘度低可用于注射；进入人体后可与水作用形成溶致液晶，具有良好的药物缓释效果；生物相容性好，不会引起机体炎症反应，同时避免药物毒副作用；可以减少用药次数；且成本低、制备方法简单，易于产业化；可以用于治疗男性脱发，良性前列腺增生，使增大的前列腺缩小，改善尿流和良性前列腺增生带来的症状。

Description

一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体及其制备方法。
背景技术
非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-II型5α-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生取决于前列腺内睾酮向二氢睾丸酮的转化。非那雄胺能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮。毛囊内含有II型5α-还原酶，在男性秃发患者的秃发区头皮内毛囊变少，并且双氢睾酮增加。给予非那雄胺可使这些患者头皮及血清中的双氢睾酮浓度下降。先天性缺乏II型5α-还原酶的男子不会患男性秃发。本品临床用于治疗男性脱发，良性前列腺增生，使增大的前列腺缩小，改善尿流和良性前列腺增生带来的症状。
非那雄安由美国默沙东公司于90年代研制开发，我国于1994年批准进口此药。目前该品种原料和制剂国内已有多家获得生产批件，获批的剂型有片、胶囊和分散片。但是，非那雄胺口服生物利用度较低，张石革主编化学工业出版的新药临床药理与应用手册中指出目前非那雄胺的生物利用度为63％～80％。一方面由于只有当体内非那雄胺的浓度维持在一定范围内才会产生有益作用，过高或者过低都达不到期望的效果，药物浓度过高还会导致毒副作用；另一方面由于非那雄胺的水溶性差，其常规制剂片剂和胶囊剂溶出度和含量均匀度很难达到要求，从而影响了其药效。
溶致液晶主要是由一种或多种双亲化合物和溶剂形成的有序的体系。由于其内部有一个一个晶格组成，晶格间的有序排列以及两亲分子间的强烈相互作用力使其外观上是凝胶状。溶致液晶由于其自身结构的特点吸引了众多科学家的关注，并逐渐用于多种药物的载体，在体内可以长效缓释各种极性药物，使药物在体内长时间维持有效浓度，达到提高其生物活性的目的。
专利CN101327192A中制备了一种非那雄胺的软胶囊，可以加快药物溶出度，一定程度上提高了生物利用度，但是由于强的肝脏首过效应，导致生物利用度依旧较低。
鉴于口服非那雄胺制剂的缺陷，专利CN200510110382.4公开了非那雄胺的注射用缓释微球的制备方法，该剂型延长了药物作用时间，减少了给药次数，但是制备过程中的有机溶剂无法完全除去，而且降解产物CO2可能会导致组织局部酸性增强，导致无菌炎症发生。
目前，非那雄胺制成的液晶凝胶制剂前体注射剂尚未见报道。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供一种生物利用度高、具有长效缓释作用的可注射性能稳定的一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体。
本发明的技术方案为：一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，包括如下质量百分比的原料：磷脂45％～80％、甘油酯10％～50％、助溶剂5％～9％、非那雄胺0.1％～6％。
优选地，一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，包括如下质量百分比的原料：磷脂58％～73％、甘油酯20％～38％、助溶剂6％～8％、非那雄胺0.1％～3％。
进一步优选地，还包括质量含量为0.1％～0.2％的光敏剂，所述光敏剂为IR780、IR820、吲哚菁绿、普鲁士蓝中至少一种。
优选地，所述的磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油中至少一种。
优选地，所述的甘油酯为二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯其中至少一种。
优选地，所述的助溶剂为乙醇、中链脂肪酸、长链脂肪酸、花生油、大豆油、玉米油、蓖麻油、芝麻油中至少一种。
进一步优选地，所述的助溶剂由以下质量比例的原料组成：中链脂肪酸：长链脂肪酸：大豆油：玉米油的质量比为1：1：2：2。
进一步优选地，所述磷脂为磷脂酰胆碱，所述甘油酯为二油酸甘油酯，所述光敏剂为IR780。
本发明的技术方案中甘油酯可以在助溶剂的作用下很好地溶解非那雄胺，使制剂前体中非那雄胺的浓度均匀，非那雄胺液晶凝胶制剂前体进入人体后，与人体内水分混合后，既含有极性基团也含有非极性基团的磷脂可以与含有非极性基团的甘油酯在水中形成凝胶，非那雄胺可以均匀分散在所述凝胶中缓慢释放。所述非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的粘度低、流动性好，易于注射，并且注射后可快速形成液晶凝胶，能够在原位缓慢释放非那雄胺；延长了药物作用时间，减少了用药次数，提高了药物生物利用度；同时避免了药物浓度过高导致的毒副作用。
本发明非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体中磷脂和甘油酯都是天然来源的材料，无免疫原性，生物相容性好，并且非那雄胺液晶前体遇到体液形成的凝胶可以在体内完全代谢，而且其代谢产物可以作为营养物质参与到体内生命活动，不会引起机体的炎症反应。
本发明还优化了各原料的比例使非那雄胺的溶解性更好，混合后的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的粘度和流动性更好，更适合注射；缓释效果更好，无毒副作用，且进一步延长药物的作用时间，减少药物用药次数，且提高其生物利用度。
本发明还优选加入适量的光敏剂，IR780、IR820、吲哚菁绿、普鲁士蓝具有高的光热转换效率，对人体无副作用，可以被人体代谢，可以使用近红外光照射给药部位使光敏剂产生热能，以调整非那雄胺的释放速率，可以实现根据病人病程情况按需给药，提高药物的利用效率，同时避免突释带来的机体副作用。
本发明还优选了磷脂的种类，优选的磷脂具有成本更低、双亲性好、生物相容性好等优点，使体系可快速与水反应形成溶质液晶凝胶，且形成的非那雄胺的溶致液晶稳定性更高，对非那雄胺的控释效果更佳。
本发明还优选了甘油酯的种类，优选的甘油酯成本更低，能更好的配合磷脂可以更快与水反应形成稳定性更好的溶致液晶，且非那雄胺的溶解更好，分散更均匀，生物利用度也更高。
本发明还优选了助溶剂的种类，优选的助溶剂的生物相容性良好，且可以改善非那雄胺的溶解性，且可以调整混合后的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的粘度和流动性更好，更适合注射，不会引起机体的炎症反应。
本发明进一步优选的助溶剂为中链脂肪酸：长链脂肪酸：大豆油：玉米油的以质量比为1：1：2：2的比例混合而成，混合的助溶剂使非那雄胺与磷脂和油脂的相容性更好，有助于形成更均匀更稳定的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，加快其与水反应形成凝胶的速度，进入体内后前期非那雄胺不会突释，且不会引起炎症和免疫反应，减少氧化反应，不会引起溶血性和血管刺激等，且可以作为营养供能。
本发明优选光敏剂为IR780，其与体系相容性好，与非那雄胺更容易混合均匀，适量的加入光敏剂IR780，可以在较短时间的光照条件下快速反应，控制非那雄胺的释放速率，通过调整光照次数或时间来调节药物的释放量，实现按需释药。
所述方案优选了成本低、生物相容性好、双亲性好的磷脂，使形成的溶致液晶的生物利用度更高。
本发明还提供了一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的制备方法，包括以下步骤：使用高速搅拌仪，加入磷脂、甘油酯和非那雄胺在600-800rpm转速搅拌初步混合后，加入助溶剂继续搅拌20-30min，转速1000-1500rpm，然后边抽真空边超声搅拌20-30min，即得到所述非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体。如需要加入光敏剂可以和助溶剂同时加入后高速搅拌且抽真空超声搅拌，即得到含有光敏剂的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体。
本发明非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的制备方法简单，原料易得到，产品的存放稳定性好，生产工艺低能耗，设备成本和原料成本较低，易于产业化。
综上所述，本发明的有益效果为：(1)非那雄胺分散均匀；(2)非那雄胺缓释效果好，生物利用度高；(3)使用光敏剂控制非那雄胺的释放速率，避免药物毒副作用；(4)生物相容性好，不会引起机体炎症反应；(5)减少用药次数；(6)粘度低，流动性好，易于注射；(7)存放稳定性好；(8)成本低；(9)制备方法简单，易于产业化。
附图说明
图1为实施例1-3制得的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体不同剪切速率下的黏度变化图；图2为实施例1-3制得的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体在固定剪切速率下的黏度示意图；图3为实施例1-3制得的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体随着磷酸缓冲盐溶液(PBS)接触时间的延长的黏度变化图；
图4为实施例1-3制得的非那雄胺液晶前体相变后所形成凝胶的偏光显微镜图；
图5为实施例1-3制得的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体中非那雄胺的累积释放率图；
图6为实施例9制得的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体在有光照和无光照条件下非那雄胺的累积释放率图；
图7为对比例1-3制得的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体中非那雄胺的累积释放率图。
具体实施方式
本发明提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，包括如下质量百分比的原料：磷脂45％～80％、甘油酯10％～50％、助溶剂5％～9％、非那雄胺0.1％～6％。
本发明的技术方案中甘油酯可以在助溶剂的作用下很好地溶解非那雄胺，使制剂前体中非那雄胺的浓度均匀，非那雄胺液晶凝胶制剂前体进入人体后，与人体内水分混合后，既含有极性基团也含有非极性基团的磷脂可以与含有非极性基团的甘油酯在水中形成凝胶，非那雄胺可以均匀分散在所述凝胶中缓慢释放。所述非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的粘度低、流动性好，易于注射，并且注射后可快速形成液晶凝胶，能够在原位缓慢释放非那雄胺；延长了药物作用时间，减少了用药次数，提高了药物生物利用度；同时避免了药物浓度过高导致的毒副作用。
本发明优选加入质量含量为0.1％～0.2％的光敏剂。可以通过红外光照使所述光敏剂产生热能，以调整非那雄胺的释放速率更均匀，保证疗效好。
本发明非那雄胺的比例为0.1％～6％，优选为0.1％～3％，更优选为0.1％～1％。
本发明助溶剂可以为乙醇、丙二醇、二甲基甲酰胺等多种有机溶剂，优选为乙醇、中链脂肪酸、长链脂肪酸、花生油、大豆油、玉米油、蓖麻油、芝麻油中至少一种；更优选为如下质量比的混合物：中链脂肪酸：长链脂肪酸：大豆油：玉米油的质量比为1：1：2：2。
本发明的磷脂磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油中至少一种；优选为磷脂酰胆碱；更优选为磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油质量比为2:1的混合物。所述磷脂优选纯度高于95％的磷脂。
本发明的甘油酯为二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯其中至少一种。优选为二油酸甘油酯。所述油脂优选更纯度高于95％的油脂。
本发明的光敏剂为IR780、IR820、吲哚菁绿、普鲁士蓝中至少一种，优选为IR780。
本发明的制备方法为使用高速搅拌仪，加入磷脂、甘油酯和非那雄胺在600-800rpm转速初步混合后，加入助溶剂继续搅拌20-30min，转速1000-1500rpm，然后边抽真空边超声搅拌20-30min，即得到所述非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体。如需要加入光敏剂可以和助溶剂同时加入后高速搅拌且抽真空超声搅拌，即得到含有光敏剂的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体。最后进行充氮气，密封，-4℃保存。
本发明制备得到的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体进行不同剪切速率下的黏度变化测试方法如下：使用马尔文Kinexus旋转流变仪先测定粘度随剪切速率的变化，锥板为CP1/60，剪切速率为10-1～1000S-1，测量温度为25℃。
固定剪切速率下的黏度测试方法如下：使用马尔文Kinexus旋转流变仪检测在样品固定的剪切速率下的剪切黏度，锥板为CP1/60，剪切速率为200S-1，测量温度为25℃。黏度需要在300cp以下即可满足注射要求。
本发明所制备的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体遇到少量的水分后即可因为溶剂的扩散作用形成液晶凝胶，进行相变时间考察，并将分别将完全相变后所形成的液晶凝胶置于偏光显微镜下观察。其方法为：称取适量非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，然后缓慢加入pH7.4磷酸盐缓冲液(PBS)，在室温下，静止放置不同时间后，取出上层的多余的磷酸盐缓冲液，然后将下层的物质取出，使用马尔文Kinexus旋转流变仪检测在该物质固定的剪切速率下的剪切黏度，锥板为CP1/60，剪切速率为200S-1，测量温度为25℃。通过粘度剧增点来确定非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体相变时间。非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体遇到体液后，表层可以迅速凝胶化，注射后可以相对集中于原位，减少因液体扩散带来的对正常细胞的毒副作用。
本发明制备的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体进行非那雄胺释放考察。实验方法：称取适量的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体于洁净干燥的EP管，然后加入一定体积的pH 7.4磷酸盐缓冲液后，密封，放入恒温摇床中进行振荡释放，恒温摇床参数设置：温度37℃，转速100rpm。分别于不同时间点取样，然后向释放体系中补加相同体积的释放介质。取出的释放介质放置-20℃备用，经HPLC检测释放介质中非那雄胺的含量。
本发明的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体可以用于注射剂，每日使用的注射量为每次1～2ml，使用周期为3-5周一次，优选为4周一次。本发明一周的累计释放率低于20％，具有良好的缓释效果，可以大大延长用药周期，减少用药次数。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
本实施例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱45％，二油酸甘油酯49.9％，无水乙醇5％，非那雄胺0.1％。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
实施例1制得的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体不同剪切速率下的黏度变化图见图1所示。测量发现制得的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的粘度在达到一定剪切速率下时，剪切黏度保持不变，不受剪切力的影响。由于屈服值的存在，切变应力与切变速度无关，其粘度一定，说明该非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体属于非牛顿流体中的塑性流体。
将实施例1制备得到的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体进行固定剪切速度的黏度测试，其黏度在100cp以下，如图2所示，本实施例具有较好的流动性，满足注射剂黏度要求，能够在形成液晶凝胶前相对集中于原位。
本发明所制备的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体遇到少量的水分后即可因为溶剂的扩散作用形成液晶凝胶的相变时间为12h-18h，如图3所示。
实施例1产品遇水后形成的均匀的液晶凝胶，图4中左图为实施例1对应凝胶的偏光显微镜图。
本实施例非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体中非那雄胺一周内的累积释放率分别为15.00±1.79％，实验结果如图5所示。
实施例2
本实施例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱80％，二油酸甘油酯10％，花生油9％，非那雄胺1％。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的不同剪切速率下的黏度变化图见图1所示，其切变应力与切变速度无关，其粘度一定，说明该非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体属于非牛顿流体中的塑性流体。
本实施例固定的剪切速率为200S-1下的黏度如图2所示，其黏度低于100cp，具有较好的流动性，满足注射剂黏度要求。
本实施例的结果如图3所示相变时间为2h-6h，本实施例产品遇水后形成均匀的液晶凝胶，图4中中图为实施例2对应凝胶的偏光显微镜图。
本实施例中非那雄胺一周内的累积释放率为17.50±0.33％，如图5所示。
实施例3
本实施例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱67％，二油酸甘油酯26％，中链脂肪酸1％，长链脂肪酸1％，大豆油2％玉米油2％，非那雄胺1％。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的不同剪切速率下的黏度变化图见图1所示，其切变应力与切变速度无关，其粘度一定，说明该非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体属于非牛顿流体中的塑性流体。
本实施例固定的剪切速率为200S-1下的黏度如图2所示，其黏度低于100cp，具有较好的流动性，满足注射剂黏度要求。
本实施例的结果如图3所示相变时间为0-5min。本实施例产品遇水后形成均匀的液晶凝胶，图4中右图为实施例3对应凝胶的偏光显微镜图。由图可以看出实施例1-3形成的液晶相不同。本实施例的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体遇到体液后，可以迅速凝胶化，注射后可以相对集中于原位，减少因液体扩散带来的对正常细胞的毒副作用。
本实施例中非那雄胺一周内的累积释放率为9.82±1.25％，实验结果如图5所示。
实施例4
本实施例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰乙醇胺55％，三油酸甘油酯39.9％，中链脂肪酸2.4％，长链脂肪酸2.5％，非那雄胺0.1％。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例固定的剪切速率为200S-1下的黏度低于100cp，具有较好的流动性，满足注射剂黏度要求。
本实施例的相变时间为14-18h，非那雄胺一周内的累积释放率为19.56±0.35％。
实施例5
本实施例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰丝氨酸45％，硬脂酸甘油酯40％，蓖麻油9％，非那雄胺6％。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例固定的剪切速率为200S-1下的黏度低于100cp，具有较好的流动性，满足注射剂黏度要求。
本实施例的相变时间为8-12h，非那雄胺一周内的累积释放率为17.95±1.85％。
实施例6
本实施例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰甘油58％，棕榈酸甘油酯31.02％，中链脂肪酸1.33％，长链脂肪酸1.33％，大豆油2.66％，玉米油2.66％，非那雄胺3％。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例固定的剪切速率为200S-1下的黏度低于100cp，具有较好的流动性，满足注射剂黏度要求。
本实施例的相变时间为0.5-5min，非那雄胺一周内的累积释放率为10.45±0.75％。
实施例7
本实施例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱70％，二油酸甘油酯20％，玉米油8％，非那雄胺2％。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例固定的剪切速率为200S-1下的黏度低于100cp，具有较好的流动性，满足注射剂黏度要求。
本实施例的相变时间为0-4min，非那雄胺一周内的累积释放率为12.45±0.75％。
实施例8
本实施例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱53.32％和磷脂酰甘油26.66％，二油酸甘油酯10.02％，花生油9％，非那雄胺1％。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例固定的剪切速率为200S-1下的黏度低于100cp，具有较好的流动性，满足注射剂黏度要求。
本实施例的相变时间为10-20min，非那雄胺一周内的累积释放率为13.35±0.64％。
实施例9
本实施例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱73％，二油酸甘油酯20％，中链脂肪酸1％，长链脂肪酸1％，大豆油2％玉米油2％，非那雄胺0.8％，光敏剂IR780为0.2％。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例固定的剪切速率为200S-1下的黏度低于100cp，具有较好的流动性，满足注射剂黏度要求。
本实施例的相变时间为0-4min，非那雄胺一周内的累积释放率为6.21±0.29％。
另外还测试了近红外光照条件下非那雄胺的累计释放速率。光照条件为每天给一次光照，光照条件为：第2天开始光照，光照时间为1min，辐照功率密度为0.2w/cm2，以后每天光照时间延长10s，辐照功率密度不变，每天取样，然后向释放体系中补加相同体积的释放介质。结果发现近红外光照下非那雄胺每天的释放速度更均匀。每天约释放1.29％，一周内的累积释放率为9.13±0.29％。如图6所示。
实施例10
本实施例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱67％，二油酸甘油酯25％，中链脂肪酸1％，长链脂肪酸2％，大豆油2％玉米油2％，非那雄胺1％。
本实施例制得产品的外观为浅黄色透明溶液，说明各原料相容性好，混合均匀。-4℃存放6个月和离心处理后无分层现象，说明产品存放稳定性好。
本实施例的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的不同剪切速率下的黏度变化测试结果显示其切变应力与切变速度无关，其粘度一定，说明该非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体属于非牛顿流体中的塑性流体。
本实施例固定的剪切速率为200S-1下的黏度低于100cp，具有较好的流动性，满足注射剂黏度要求。
本实施例的相变时间为10-20min。本实施例的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体遇到体液后，可以较快凝胶化，注射后可以相对集中于原位，减少因液体扩散带来的对正常细胞的毒副作用。
本实施例中非那雄胺一周内的累积释放率为12.88±1.58％。
对比例1
本实施例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱10％，二油酸甘油酯86.9％，无水乙醇4％，非那雄胺0.1％。
本实施例的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的制备方法和检测方法同实施例1。
本实施例制得产品的外观为浑浊的溶液，各原料相容性较差，未混合均匀。存放2个月或离心处理后均出现分层现象，说明产品稳定性较差。
本实施例非那雄胺一周的累计释放率超过65％，如图7所示。
对比例2
本对比例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱59.14％，二油酸甘油酯25.34％，无水乙醇14.91％，非那雄胺0.061％。
对比例2的相变时间超过24H，且最终出现分层，未形成均匀的凝胶。
本对比例非那雄胺一周的累计释放率超过40％，如图7所示。
对比例3
本对比例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱34％，二油酸甘油酯57％，无水乙醇3％，非那雄胺6％。
本对比例制得产品的外观为浑浊的溶液，说明各原料相容性较差，未混合均匀。存放2个月或离心处理后均出现分层现象，说明产品稳定性较差。遇水形成凝胶的相变时间超过24H。
本对比例非那雄胺一周累计释放率超过70％，如图7所示。
对比例4
本对比例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱30％，二油酸甘油酯57％，无水乙醇3％，非那雄胺10％。
本对比例制得产品的外观为浑浊的溶液，说明各原料相容性较差，未混合均匀；存放2个月或离心处理后均出现分层现象，说明产品稳定性较差。遇水形成凝胶的相变时间超过24H。
本对比例非那雄胺一周累计释放率超过80％，且释放速度不均匀。
对比例5
本对比例提供一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂酰胆碱42％，二油酸甘油酯42％，无水乙醇6％，非那雄胺0.5％。
本对比例的相变时间超过24H，且最终出现分层，未形成均匀的凝胶。
本对比例非那雄胺一周的累计释放率超过45％。
从上述结果可以看出本发明制备的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体形成液晶凝胶的速度较快，且液晶凝胶中非那雄胺的体外一周的累积释放率均不超过20％，对非那雄胺的具有长久的缓释，且缓释效果显著。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.根据权利要求1所述的一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，其特征在于，包括如下质量百分比的原料：磷脂45％～80％、甘油酯10％～50％、助溶剂5％～9％、非那雄胺0.1％～6％。
2.根据权利要求1所述的一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，其特征在于，包括如下质量百分比的原料：磷脂58％～73％、甘油酯20％～38％、助溶剂6％～8％、非那雄胺0.1％～3％。
3.根据权利要求2所述的一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，其特征在于，还包括质量含量为0.1％～0.2％的光敏剂，所述光敏剂为IR780、IR820、吲哚菁绿、普鲁士蓝中至少一种。
4.根据权利要求1到3任一项所述的一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，其特征在于，所述磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油中至少一种。
5.根据权利要求1到3任一项所述的一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，其特征在于，所述的甘油酯为二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯中至少一种。
6.根据权利要求1到3任一项所述的一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，其特征在于，所述的助溶剂为乙醇、中链脂肪酸、长链脂肪酸、花生油、大豆油、玉米油、蓖麻油、芝麻油中至少一种。
7.根据权利要求6所述的一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，其特征在于，所述的助溶剂由以下质量比例的原料组成：中链脂肪酸：长链脂肪酸：大豆油：玉米油的比例为1：1：2：2。
8.根据权利要求3所述的一种非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体，其特征在于，所述磷脂为磷脂酰胆碱，所述甘油酯为二油酸甘油酯，所述光敏剂为IR780。
9.根据权利要求1或2所述的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使用高速搅拌仪，加入磷脂、甘油酯和非那雄胺在600-800rpm搅拌初步混合后，加入助溶剂继续搅拌20-30min，转速1000-1500rpm，然后边抽真空边超声搅拌20-30min，即得到所述非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体。
10.根据权利要求3所述的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使用高速搅拌仪，加入磷脂、甘油酯和非那雄胺在600-800rpm搅拌初步混合后，加入助溶剂和光敏剂继续搅拌20-30min，转速1000-1500rpm，然后边抽真空边超声搅拌20-30min，即得到含有光敏剂的非那雄胺溶致液晶凝胶制剂前体。
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