JP2002212106A - 自己形成する熱力学的安定なリポソームおよびその適用 - Google Patents
自己形成する熱力学的安定なリポソームおよびその適用Info
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Abstract
性、スケールアップした滅菌における困難さ、および製
造におけるバッチ間の可変性などの種々の問題を解決す
ること 【解決手段】リポソームを調製する方法であって、以
下:水溶液を提供する工程;脂質溶液を提供する工程で
あって、この溶液が、約0.84と0.88との間のP
a、約0.88と0.93との間のPvを有し、そしてこ
の溶液中の少なくとも1つの脂質がポリエチレングリコ
ール(PEG)鎖を含む、工程、および脂質溶液および
水溶液を合わせる工程、を包含する、方法。
Description
る。より具体的には、本発明は、脂質と水溶液とを混合
することで、自発的に形成するリポソーム、およびその
応用に関する。
あり、その中で、1つ以上の脂質二分子層からなる膜
が、それらが懸濁されている水溶液のフラクションをカ
プセル化している。二分子層の表面は親水性であるが、
一方で、二分子層の内部(これは、炭化水素鎖を含む)
は疎水性である。それらの構造における異なるミクロ環
境のために、リポソームは、親水性分子をカプセル化し
得るか、分子を二分子層表面に結合し得るか、または疎
水性分子を二分子層の中間に溶解し得る。多くのタイプ
の分子を組み込むそれらの能力は、薬物送達、診断、化
粧品、薬用化粧品(cosmeceutical)およ
び機能性食品のための応用を生じた。
って作製される。典型的に、プロセスは、脂質または脂
質の組み合わせを有機溶媒に溶解して開始される。有機
溶媒の除去および水和の際に、大きな多重層ベシクル
(MLV)が形成される。いくつかの応用のために、小
さな単層ベシクル(SUV)が所望され得る。SUV
は、いくつかの技術(例えば、超音波処理、十分に規定
された小孔を有する膜を通す押出し、Frenchプレ
ス押出しおよび均質化を含む)によって、MLVから作
製され得る。
問題には、コロイド不安定性、スケールアップした(s
cale−up)滅菌における困難さ、および製造にお
けるバッチ間の可変性が挙げられる。リポソーム調製お
よび製造は、典型的に、有機溶媒の除去、続いて、押出
しまたは均質化を含む。これらのプロセスは、リポソー
ム成分を極端な条件(例えば、高圧、高温、および高剪
断条件(これらは、脂質およびリポソームに組み込まれ
る他の分子を分解し得る))に曝し得る。
サイズおよび数の非常に不均一な分布によって特徴付け
られる。小さいスケールに対して最適化された条件は、
通常、適切にスケールアップされず、ラージスケールの
バッチの調製は厄介であり、そして重労働である。
の問題は、滅菌である。熱滅菌、エタノールオキサイド
曝露、γ線照射および滅菌濾過の中で、最後の技術のみ
がリポソーム、さらにまた約100ナノメートル(n
m)より小さいリポソームに対してのみ、適切である。
リポソームの濾過は、多くの困難を引き起こす。
ロイド安定性である。懸濁液中のリポソームは、保存、
加熱および種々の添加物の添加の際に、凝集および融合
し得る。これらの安定性の問題のために、リポソーム
は、しばしば、凍結乾燥される。凍結乾燥は、費用およ
び時間を浪費する。再構成の際、しばしば、サイズ分布
が増加し、そしてカプセル化された物質が、リポソーム
から漏れ得る。
らの問題を扱う新しい方法および物質を開発すること
が、所望される。
質組成物を水溶液に添加すると、自発的に形成する。こ
の脂質組成物は、適切なパッキングパラメーターを有す
る単一の脂質または脂質の混合物を含み、ポリエチレン
グルコールを含み、そして水溶液と混合された場合に、
それが液体の形態であることを可能にする融解温度を有
する。このようなリポソーム懸濁液は、種々の目的(治
療用薬剤の送達を含む)のために有用である。
法であって、以下:水溶液を提供する工程;脂質溶液を
提供する工程であって、この溶液が、約0.84と0.
88との間のPa、約0.88と0.93との間のPvを
有し、そしてこの溶液中の少なくとも1つの脂質がポリ
エチレングリコール(PEG)鎖を含む、工程、および
この脂質溶液およびこの水溶液を合わせる工程、を包含
する、方法、が提供される。このことにより、上記課題
が解決される。
300ダルトンと5000ダルトンとの間の分子量を有
する。
記脂質溶液および上記水溶液に運動エネルギーを提供す
る工程、をさらに包含する。
が、単一の脂質を含む。
オレオールグリセロール−PEG−12を含む。
下:活性化合物を提供する工程;および上記活性化合物
を上記脂質溶液および上記水溶液と合わせる工程、をさ
らに包含する。
が、タンパク質、ペプチド、核酸、抗腫瘍剤、抗炎症
剤、抗感染剤、胃腸薬剤、生物学的薬剤および免疫学的
薬剤、皮膚用薬剤、眼用薬剤および耳用薬剤、診断用補
助剤、栄養素および栄養剤、血液学的薬剤、内分泌薬剤
および代謝性薬剤、心血管薬剤、腎臓薬剤および尿生殖
器薬剤、呼吸器薬剤、中枢神経系薬剤を含む群から選択
される。
濁液であって、この懸濁液が以下:1つ以上の脂質であ
って、凝集体としてのこの脂質が、約0.84と0.8
8との間のPa、約0.88と0.93との間のPv、お
よび約0℃〜100℃の間の融解温度を有し、そして少
なくとも1つの脂質がポリエチレングリコール(PE
G)鎖を含む、1つ以上の脂質、を含む、リポソーム懸
濁液、が提供される。このことによって、上記課題が解
決される。
が、約300ダルトンと5000ダルトンとの間の分子
量を有する。
単一の脂質を含む。
オレオールグリセロール−PEG−12を含む。
性化合物をさらに含む。
が、タンパク質、ペプチド、核酸、抗腫瘍剤、抗炎症
剤、抗感染剤、胃腸薬剤、生物学的薬剤および免疫学的
薬剤、皮膚用薬剤、眼科薬剤および耳科薬剤、診断用補
助剤、栄養素および栄養剤、血液学的薬剤、内分泌薬剤
および代謝性薬剤、心血管薬剤、腎臓薬剤および尿生殖
器薬剤、呼吸器薬剤、中枢神経系薬剤を含む群から選択
される。
濁液を形成するために水溶液と合わせるための組成物で
あって、この組成物が、以下:1つ以上の脂質であっ
て、凝集体としてのこの脂質が、約0.84と0.88
との間のPa、約0.88と0.93との間のPv、およ
び約0℃〜100℃の間の融解温度を有し、そして少な
くとも1つの脂質がポリエチレングリコール(PEG)
鎖を含む、1つ以上の脂質、を含む、組成物、が提供さ
れる。このことによって上記課題が解決される。
が、約300ダルトンと5000ダルトンとの間の分子
量を有する。
単一の脂質を含む。
オレオールグリセロール−PEG−12を含む。
活性化合物をさらに含む。
が、タンパク質、ペプチド、核酸、抗腫瘍剤、抗炎症
剤、抗感染剤、胃腸薬剤、生物学的薬剤および免疫学的
薬剤、皮膚用薬剤、眼用薬剤および耳用薬剤、診断用補
助剤、栄養素および栄養剤、血液学的薬剤、内分泌薬剤
および代謝性薬剤、心血管薬剤、腎臓薬剤および尿生殖
器薬剤、呼吸器薬剤、中枢神経系薬剤を含む群から選択
される。
閉された容器内にあり、上記容器がまた不活性ガスを含
む。
化合物を静脈内投与する方法であって、この方法が以
下:1つ以上の脂質を含む組成物を提供する工程であっ
て、凝集体としてのこの脂質が、約0.84と0.88
との間のPa、約0.88と0.93との間のPv、およ
び約0℃〜100℃の間の融解温度を有し、そして少な
くとも1つの脂質がポリエチレングリコール(PEG)
鎖を含む、工程;活性化合物を提供する工程;水溶液を
提供する工程;この組成物、この化合物およびこの溶液
を合わせて、リポソーム懸濁液を形成する工程;および
このリポソーム懸濁液を静脈内に投与する工程、を包含
する、方法、が提供される。このことにより上記課題が
解決される。
記リポソーム懸濁液に運動エネルギーを提供する工程を
さらに包含する。
供する工程が、不活性ガスを含む密閉された容器内に上
記組成物を提供する工程、を包含する。
が、約300ダルトンと5000ダルトンとの間の分子
量を有する。
単一の脂質を含む。
オレオールグリセロール−PEG−12を含む。
が、タンパク質、ペプチド、核酸、抗腫瘍剤、抗炎症
剤、抗感染剤、胃腸薬剤、生物学的薬剤および免疫学的
薬剤、皮膚用薬剤、眼用薬剤および耳用薬剤、診断用補
助剤、栄養素および栄養剤、血液学的薬剤、内分泌薬剤
および代謝性薬剤、心血管薬剤、腎臓薬剤および尿生殖
器薬剤、呼吸器薬剤、中枢神経系薬剤を含む群から選択
される。
性化合物を可溶化する方法であって、この方法が以下:
1つ以上の脂質を含む組成物を提供する工程であって、
凝集体としてのこの脂質が、約0.84と0.88との
間のPa、約0.88と0.93との間のPv、および約
0℃〜100℃の間の融解温度を有し、そして少なくと
も1つの脂質がポリエチレングリコール(PEG)鎖を
含む、工程;この活性化合物を提供する工程;水溶液を
提供する工程;およびこの活性化合物、この脂質および
この水溶液を合わせて、リポソーム懸濁液を形成する工
程;を包含する、方法、が提供される。このことによ
り、上記課題が達成される。
動エネルギーを上記リポソーム懸濁液に提供する工程を
さらに包含する。
供する工程が、不活性ガスを含む密閉された容器内に上
記組成物を提供する工程を包含する。
が、約300ダルトンと5000ダルトンとの間の分子
量を有する。
一の脂質を含む。
オレオールグリセロール−PEG−12を含む。
が、タンパク質、ペプチド、核酸、抗腫瘍剤、抗炎症
剤、抗感染剤、胃腸薬剤、生物学的薬剤および免疫学的
薬剤、皮膚用薬剤、眼用薬剤および耳用薬剤、診断用補
助剤、栄養素および栄養剤、血液学的薬剤、内分泌薬剤
および代謝性薬剤、心血管薬剤、腎臓薬剤および尿生殖
器薬剤、呼吸器薬剤、中枢神経系薬剤を含む群から選択
される。
を経口投与する方法であって、この方法が以下:1つ以
上の脂質を含む組成物を提供する工程であって、凝集体
としてのこの脂質が、約0.84と0.88との間のP
a、約0.88と0.93との間のPv、および約0℃〜
100℃の間の融解温度を有し、そして少なくとも1つ
の脂質がポリエチレングリコール(PEG)鎖を含む、
工程;活性化合物を提供する工程;水溶液を提供する工
程;この組成物、この化合物およびこの溶液を合わせ
て、リポソーム懸濁液を形成する工程;およびツーピー
ス硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、また
はドロップを含む群から選択される形態で、このリポソ
ーム懸濁液を経口投与する工程、を包含する、方法、が
提供される。このことにより、上記課題が達成される。
化合物を経口投与または舌下投与する方法であって、こ
の方法が以下:1つ以上の脂質を含む組成物を提供する
工程であって、凝集体としてのこの脂質が、約0.84
と0.88との間のPa、約0.88と0.93との間
のPv、および約0℃〜100℃の間の融解温度を有
し、そして少なくとも1つの脂質がポリエチレングリコ
ール(PEG)鎖を含む、工程;活性化合物を提供する
工程;水溶液を提供する工程;この組成物、この化合物
および上記溶液を合わせて、リポソーム懸濁液を形成す
る工程;および上記リポソーム懸濁液を口内に噴霧する
ことによってこのリポソーム懸濁液を経口投与する工
程、を包含する、方法、が提供される。このことによっ
て、上記課題が解決される。
療用化合物を投与する方法であって、この方法が以下:
1つ以上の脂質を含む組成物を提供する工程であって、
凝集体としてのこの脂質が、約0.84と0.88との
間のPa、約0.88と0.93との間のPv、および約
0℃〜100℃の間の融解温度を有し、そして少なくと
も1つの脂質がポリエチレングリコール(PEG)鎖を
含む、工程;活性化合物を提供する工程;水溶液を提供
する工程;この組成物、この化合物およびこの溶液を合
わせて、リポソーム懸濁液を形成する工程;この組成物
を、クリーム、ローション、およびゲルを含む群から選
択された形態に組み込む工程;およびこのリポソーム懸
濁液を投与する工程、を包含する、方法、が提供され
る。このことによって、上記課題が解決される。
る、熱力学的に安定なリポソームおよびその応用の内容
で、本明細書中に記載される。当業者は、以下の本発明
の詳細な説明が例示のみであり、いかなる制限も意図し
ないことを理解する。本発明の他の実施形態は、本開示
の利益を有するこのような当業者に容易に想致させる。
ここで、添付の図面において例示される本発明の実施
を、詳細に参照する。同じ参照指標を、図面および以下
の詳細な説明を通して使用して、同じまたは類似の部分
を参照する。
施の慣用的な特徴の全てが、示され、そして記載される
わけではない。もちろん、任意のこのような実際の実施
の開発において、多くの実施−特定の決定(例えば、応
用およびビジネスに関連した制限の応諾)が、開発者の
特定の目的を達成するためになされなくてはならず、そ
して、これらの特定の目的が、個々の実施、および個々
の開発者において異なることが理解される。さらに、こ
のような開発努力は、複雑かつ時間を浪費し得るが、そ
れにも関わらず、本開示の利益を有する当業者のための
工学技術の慣用的な仕事であることが理解される。
みであり、いかなる様式にも制限しないことを理解す
る。本発明の他の実施形態は、本開示の利益を有するこ
のような当業者に容易に想致させる。
ポソーム懸濁液は、熱力学的に安定ではない。その代わ
り、公知の懸濁液中のリポソームは、それらの形成にお
いて使用されるエネルギーによってより高いエネルギー
状態に、動力学的にトラップされる。エネルギーは、
熱、超音波処理、押出しまたは均質化として、提供され
得る。各高エネルギー状態は、その自由エネルギーを低
下させようとするので、公知のリポソーム処方物は、リ
ポソーム関連物質の凝集、融合、沈降および漏れの問題
を経験する。それによって、これらの問題のいくつかを
回避し得る熱力学的に安定なリポソーム処方物が所望さ
れる。
安定なリポソーム懸濁液を教示する。このような懸濁液
の処方は、いくつかの基本的な特性を有する脂質の組成
物を使用することによって達成される。第1に、脂質組
成物は、リポソームの形成を可能にするパッキングパラ
メーターを有さなければならない。第2に、ヘッド基の
一部分として、この脂質は、ポリエチレングリコール
(PEG)または懸濁液中のリポソームを立体的に安定
化する類似の特性の任意のポリマーを含まなくてはなら
ない。第3に、この脂質は、水溶液と混合された場合
に、それが液体形態にあることを可能にする溶解温度を
有さなくてはならない。
使用することによって、脂質および水溶液を混合する場
合に、エネルギーをほとんどまたは全く付与する必要が
なく、リポソームが形成される。水と混合される場合、
系がその自然な低い自由エネルギー状態に落ち着くの
で、脂質分子は分散し、そして自己集合する。使用され
る脂質に依存して、最も低い自由エネルギー状態は、小
さな単層ベシクル(SUV)リポソーム、多重層ベシク
ル(MLV)リポソーム、またはSUVとMLVとの組
み合わせを含み得る。
のタイプの脂質分子のみを含む組成物ならびに1つより
も多い脂質から作製される組成物を含み得る。当業者に
理解されるように、両方のタイプの組成物が、列挙され
た基本的な特性に従って数量化され得る。
なパッキングパラメーターを有することによってリポソ
ームを形成する能力である。パッキングパラメーター
は、所定の脂質組成物の相対的な尺度であり、そして脂
質のヘッド基と脂質の炭化水素鎖との間のサイズ関係、
電荷、および安定剤(例えば、コレステロール)の存在
のような因子に依存する(Israelachvil
i,DD Lasic,Liposomes:From
Physics to Applications,
Elsevier 51頁,(1993))。
ッド基および炭化水素鎖は、曲率半径がリポソームに生
じるようにそれら自体を組織化しなければならない(図
1を参照のこと)。炭化水素鎖が、ヘッド基と比較して
小さすぎる場合、曲率半径はあまりに大きく、ミセルが
生成される(図3を参照のこと)。炭化水素鎖が、ヘッ
ド基に比較して大きすぎる場合、曲率半径は反対の符号
になり、リポソームは形成し得ない(図4を参照のこ
と)。
ムの断面を示す図である。リポソーム10は、脂質分子
(例えば、12、14、16、18)から作製されて、
水性空間20を囲む脂質二分子層を含む。
素鎖を有する脂質分子の空間充填(space−fil
ling)図である。脂質分子22は、親水性基24お
よび疎水性テール26からなる。疎水性テール26は、
2つの炭化水素鎖32、34を含み得る。その化学結合
により脂質分子は可撓性であり得るが、ヘッド基は直径
28の面積をほぼ満たし、一方テールは、直径30の面
積を満たす。脂質分子は、二分子層に組織化されてリポ
ソームを形成しなければならないので、テール直径に対
するヘッド基の直径の比は、リポソーム形成が起こるべ
き場合には、大き過ぎも小さ過ぎもし得ない。
断面を示す図である。ミセル36は、脂質分子(例え
ば、38、40)からなる。脂質分子のテール基はヘッ
ド基と比較して小さい直径を有するので、脂質分子は小
さい曲率半径で組織化し、そして二分子層は形成し得な
い。
を有する脂質分子から作製される構造の断面を示す図で
ある。図4において、ヘッド基と比較して大きなテール
を有する脂質(例えば、44)が、水溶液中で混合され
る場合に、構造42が生成するということが示され得
る。また、ヘッド基とテールとの間のサイズ比が、二分
子層形成を不可能にする。
使用するパッキングパラメーターの基本原理を例示した
が、同じ原理が脂質の混合物に当てはまるということが
理解される。例えば、小さ過ぎて単一種としてリポソー
ムを形成し得ない炭化水素鎖を有する脂質は、コレステ
ロールと混合されて、適切なパッキングパラメーターを
有する組成物を生じ得る。別の例として、脂質自身で適
切なパッキングパラメーターを有する脂質は、それらの
脂質自身では適切なパッキングパラメーターを有してい
ない他の脂質の限られた量を取り込むリポソームを形成
し得る。単一の脂質および脂質の混合物の両方は、公知
の方法により算出され得るパッキングパラメーターを有
する(参考文献)。一般に、リポソーム形成を可能にす
るリポソーム組成物は、約0.84と0.88との間の
Paおよび約0.88と0.93との間のPvというパッ
キングパラメーター測定値を有する。
ターであり、Pvは、体積に対するパッキングパラメー
ターである(DD Lasic,Liposomes:
From Physics to Applicati
ons,Elsevier,51頁、1993)。これ
らのパラメーターは、等式HCa/Ta≡PaおよびHCv
/Tv≡Pvから導かれ、ここでHCaは、炭化水素鎖の
面積であり、Taは、分子の総面積であり、HCvは、炭
化水素鎖の体積であり、そしてTvは、分子全体の体積
である。
均を生じるので、パッキングパラメーターは、脂質の混
合物について計算され得る。例えば、二成分混合物のH
Ca/Ta≡Paは、理想的混合の場合に: <Pa>=X1P1+X2P2,X1+X2=1 と表され得る。
i種の脂質の場合には: <Pa>=ΣiXiPiおよびΣiXi=1 と表され得、ここでXiは、混合物中の脂質のモル分率
であり、Piは、その脂質の表面に対するパッキングパ
ラメーターである。
リルすなわちヘトキサメート(Hetoxamate)
GDO−12の分子構造を示す図であり、これは、グリ
セロール骨格46、PEG鎖48、および2つの炭化水
素鎖を有するテール基50を含む。骨格46およびPE
G鎖48は、共にこの分子のヘッド基を構成する。PE
G−12 GDOは、1つの理由としてそのヘッド基が
そのテール基との関係で適切なサイズを有するので、本
発明における使用のために好ましい脂質分子である。
ド基のサイズに影響を及ぼす。1つはヘッド基の実際の
物理的サイズである。例えば、より長いPEG鎖の使用
は、ヘッド基をより長くする。もう1つは、ヘッド基に
関連する電荷である。例えば、PEG鎖が、ホスホジエ
ステル結合により骨格に結合される場合、ホスフェート
は、ヘッド基に電荷を与え、効果的にそのサイズを増大
させる。本発明において、ヘッド基のサイズを変化させ
る一般的な手段が、PEG鎖の長さを変化させることで
あるように、非リン脂質が好ましい。しかし、ヘッド基
の有効なサイズは、他の方法、例えばグリセロール以外
の異なる骨格を使用するか、またはグリセロール骨格と
PEG鎖との間にホスフェートのようなリンカーを加え
ることにより、変化され得るということを、当業者は認
識する。
素鎖の長さおよび脂質鎖における飽和度に影響される。
単鎖脂質は2つの鎖を有する脂質で構成されるリポソー
ム中に取り込まれ得るが、一般的にリポソームを形成し
ない。同様に、1つの長い鎖および1つの短い鎖を有す
る脂質は、比較的小さいテールサイズを有し得る。この
ような脂質は、特にコレステロールのようなステロール
が二分子層を安定化させるために使用される場合に、本
発明におけるリポソームを形成するために使用され得る
ということを、当業者は理解する。
第2の基本的特性は、少なくとも1つの脂質のヘッド基
がPEG鎖を含まなければならないということである。
PEGは、リポソームの外部表面に立体的バリアを作製
することにより、リポソームを安定化する。リポソーム
表面上のPEGの異なる濃度および異なる鎖の長さが、
リポソームを安定化するために使用され得るということ
を当業者は理解するが、好ましくは、PEG鎖は、約3
00ダルトンと5000ダルトンとの間の分子量を有す
る。
物が、水溶液と混合される場合に液体形態であることを
可能にする融解温度を有していなければならないという
ことである。一般的に、これは、脂質組成物が約0℃と
100℃との間の相転移温度を有するべきであるという
ことを意味する。パッキングパラメーターのように、融
解温度は、脂質の混合物について決定され得る。
脂質を十分に可撓性にして大きなエネルギーの投入の必
要なしに水溶液中でリポソームを形成させることを可能
にする曲げ弾性係数を有する脂質が、本発明において一
般的に好ましい。曲げ弾性係数が大き過ぎる場合、脂質
は硬過ぎて水溶液中で自発的にリポソームを形成できな
い。好ましくは、曲げ弾性係数は、約0ktと15kt
との間である。より好ましくは、曲げ弾性係数は、約1
ktと10ktとの間である。曲げ弾性係数は、主とし
て骨格により決定される。グリセロールは、本発明のた
めに理想的な骨格を提供する。
質として試験された多くの脂質を示す。脂質を、水溶液
中で2重量パーセントで試験した。GDLは二ラウリン
酸グリセロールを意味し、GDOは二オレイン酸グリセ
ロールを意味し、GDMは二ミリスチン酸グリセロール
を意味し、GDPは、二パルミチン酸グリセロールを意
味し、そしてGDSは二ステアリン酸グリセロールを意
味することに留意すること。各々の脂質について「PE
G」の後ろの数字は、PEG鎖中のC2H4Oサブユニッ
トの数を示す。不飽和二オレイン酸脂質は、飽和二ミリ
スチン酸脂質と同様のパッキングパラメーターを有す
る。
で混合された場合に、自発的にリポソームを形成すると
いうことを示す。例えば、PEG−12 GDMは、試
験された全ての温度で自発的にリポソームを形成する。
なぜならばPEG−12 GDMは、必要とされる範囲
内のパッキングパラメーターを有していることに加え
て、これらの温度で液体であり、かつPEGを含むため
である。同様に、PEG−12 GDO(これは、PE
G−12 GDMとほとんど同一の特性を共有する)
は、試験された全ての温度で自発的にリポソームを形成
する。
ム形成の温度において液体であるという必要条件の1つ
の例を示す。この脂質は必要とされるパッキングパラメ
ーターを有し、かつPEGを含むが、脂質が液体形態で
存在するために十分高いリポソーム形成の温度まで自発
的にリポソームを形成しない。
パラメーターの重要性を例示する。これらの脂質は全て
PEGを含み、かつ60℃で液体形態であるが、PEG
−12 GDMのみが自発的なリポソーム形成を可能に
する適切なパッキングパラメーターを有する。60℃に
おけるGDS脂質系列は同じ点を例示する。
ることによって、本発明を実施して、自発的にリポソー
ムを形成する脂質組成物を予測および作製し得る。例え
は、ミセルを形成する特定のPEG脂質は、パッキング
パラメーターおよび融点へのコレステロールの効果のた
めに、コレステロールのようなステロールとの混合物で
リポソームを形成し得る。例えば、PEG−45 GD
Sおよびコレステロールの混合物は、リポソームを形成
する。同様に、ヘッド基のサイズは、例えば、PEG鎖
のサイズを変えることにより、または脂質組成物中のP
EG含有脂質の濃度を変えることにより変化され、パッ
キングパラメーターに影響を及ぼし得る。
形成するが、形成後にリポソームを冷却することによ
り、拘束運動状態(trapped kinetic
state)のリポソームを生じることが理解される。
このような冷却の際のリポソーム構造の歪みを最小にす
るために、リポソーム形成の前にコレステロールのよう
なステロールが、脂質と混合され得る。コレステロール
がPEG−12 GDO中に約10重量パーセントまで
溶解され得るということが観測された。
有用であり、かついくつかの異なる様式で従来技術を超
える利点を提供する。リポソームの調製、再生可能性、
コロイド安定性、滅菌、および貯蔵に伴う問題は、本発
明を使用することにより低減され得る。
−forming)するので、リポソーム調製は、脂質
を水溶液と混合する工程のみを必要とする。一般に、リ
ポソーム形成は、スケール依存性である。本発明の場合
には、試験バッチから大バッチへのスケールアップは簡
単である。
存在し得る最も低いエネルギー状態で存在するので、リ
ポソーム形成の再生可能性は問題無い。規定された脂
質、脂質混合物、または脂質/化合物混合物は、同じ水
溶液と混合される場合、毎回同様のリポソームを形成す
る。しかし、臨界濃度(大部分の脂質について約20重
量/体積%)を超えると、非リポソーム構造が水溶液中
で形成し始めることに留意するべきである。
いてリポソームで起こり得る。本発明のリポソームは最
低エネルギー状態にあるので、これらのリポソームは凝
集および融合しない。
らは滅菌濾過され得る。また、脂質はリポソーム形成の
前に熱滅菌され得る。
ソームは適切な凍結防止剤の存在下で凍結乾燥され得
る。液体形態においてさえ、熱力学的に安定な系である
ため、リポソームはコロイド状で安定である。また、自
己形成性質のために、リポソームを保管する必要は全く
無い。代わりに、脂質は保管され得、そして必要な場合
にリポソームに構成される。
剤(therapeutics)および他の化合物の送
達、化粧品における使用、および薬物送達スクリーニン
グにおける使用が挙げられる。
性領域、および(例えば、PEG鎖または骨格への)共
有結合のための部位を含むので、多くの型の化合物は、
リポソームによってカプセル化され得る。このような化
合物は、親水性から疎水性にわたる化合物(多くの不溶
性化合物を含む)を含む。これらのリポソームは、現在
入手可能なCremophor(登録商標)およびSo
lutol(登録商標)の代用になり得る。
脂質と共に溶解されるかまたは脂質と共に混合されて、
密封容器中に提供され得る。この容器はまた、薬物およ
び脂質の分解を減少させるために、不活性ガスを含み得
る。投与の前に、水溶液がこの容器に加えられ、それに
よってカプセル化された薬物を有するリポソームを形成
する。このような投与の様式に適する薬物としては、以
下が挙げられる:タンパク質、ペプチド、核酸、抗悪性
腫瘍薬、抗炎症薬、抗感染剤、胃腸薬剤、生物学的薬剤
および免疫学的薬剤、皮膚科学的薬剤、眼用薬剤および
耳用薬剤、診断用補助剤、栄養素および栄養剤、血液学
的薬剤、内分泌薬剤および代謝性薬剤、心血管薬剤、腎
臓薬剤および尿生殖器薬剤、呼吸器薬剤、中枢神経系薬
剤。
ームを調製する方法を包含する。この方法は、水溶液を
提供する工程;脂質溶液を提供する工程(ここでこの溶
液は、約0.84と0.88との間のPa、約0.88
と0.93との間のPvを有し、そしてこの溶液中の少
なくとも1つの脂質は、ポリエチレングリコール(PE
G)鎖を含む);および脂質溶液と水溶液とを合わせる
工程、を包含する。PEG鎖は、好ましくは、約300
ダルトンと5000ダルトンとの間の分子量を有する。
運動エネルギー(例えば、振とうまたはボルテックス)
は、脂質溶液および水溶液に提供され得る。この脂質溶
液は、単一の脂質を含み得る。脂質は、単独で、または
混合物中の脂質の1つとしてジオレオールグリセロール
−PEG−12を含み得る。この方法は、さらに、活性
化合物を提供する工程;および活性化合物を脂質溶液お
よび水溶液と合わせる工程を包含し得る。
得る:タンパク質、ペプチド、核酸、抗悪性腫瘍薬、抗
炎症薬、抗感染剤、胃腸薬剤、生物学的薬剤および免疫
学的薬剤、皮膚科学的薬剤、眼用薬および耳用薬、診断
用補助剤、栄養素および栄養剤、血液学的薬剤、内分泌
薬剤および代謝性薬剤、心血管薬剤、腎臓薬剤および尿
生殖器薬剤、呼吸器薬剤、中枢神経系薬剤。
ム懸濁液を包含する。この懸濁液は、1以上の脂質を含
み、ここでこの脂質は、凝集体として、約0.84と
0.88との間のPa、約0.88と0.93との間の
Pv、および約0℃と100℃との間の融解温度を有
し;そして少なくとも1つの脂質は、ポリエチレングリ
コール(PEG)鎖を含む。このPEG鎖は、好ましく
は、約300ダルトンと5000ダルトンとの間の分子
量を有する。この懸濁液は、単一の脂質を含む得る。こ
の脂質は、ジオレオールグリセロール−PEG−12を
含み得る。この懸濁液は、さらに活性化合物を含み得、
この活性化合物は、上記の群から選択され得る。
組み合わせてリポソーム懸濁液を形成するための組成物
を包含する。この組成物は、1以上の脂質を含み、ここ
でこの脂質は、凝集体として、約0.84と0.88と
の間のPa、約0.88と0.93との間のPv、および
約0℃と100℃との間の融解温度を有し;少なくとも
1つの脂質は、ポリエチレングリコール(PEG)鎖を
含む。PEG鎖は、好ましくは、約300ダルトンと5
000ダルトンとの間の分子量を有する。この組成物
は、単一の脂質を含み得る。この組成物は、ジオレオー
ルグリセロール−PEG−12を含み得る。この組成物
は、さらに、上記の群から選択される活性化合物を含み
得る。この組成物は、密封容器中で提供され得、この容
器はまた、酸化的分解を防ぐために、不活性ガスを含
む。
物を静脈内投与する方法を包含する。この方法は、1以
上の脂質を含む組成物を提供する工程(ここで、この脂
質は、凝集体として、約0.84と0.88との間のP
a、約0.88と0.93との間のPv、および約0℃と
100℃との間の融解温度を有し;少なくとも1つの脂
質は、ポリエチレングリコール(PEG)鎖を含む);
活性化合物を提供する工程;水溶液を提供する工程;組
成物、化合物および溶液を組み合わせてリポソーム懸濁
液を形成する工程;およびリポソーム懸濁液を静脈内に
投与する工程を包含する。この方法はさらに、リポソー
ム懸濁液に運動エネルギーを提供する工程を包含し得
る。この方法はまた、この組成物を、不活性ガスを含む
密封容器中に提供する工程を包含し得る。PEG鎖は、
好ましくは、約300ダルトンと5000ダルトンとの
間の分子量を有する。組成物は、単一の脂質を含み得
る。脂質は、ジオレオールグリセロール−PEG−12
を含み得る。活性化合物は、上記の群から選択され得
る。
物を可溶化する方法を包含する。この方法は、1以上の
脂質を含む組成物を提供する工程(ここで、この脂質
は、凝集体として、約0.84と0.88との間の
Pa、約0.88と0.93との間のPv、および約0℃
と100℃との間の融解温度を有し;少なくとも1つの
脂質は、ポリエチレングリコール(PEG)鎖を含
む);活性化合物を提供する工程;水溶液を提供する工
程;ならびに、活性化合物、脂質および水溶液を組み合
わせてリポソーム懸濁液を形成する工程を包含する。こ
の方法は、さらに、運動エネルギーをリポソーム懸濁液
に提供する工程を包含し得る。この方法は、組成物を、
不活性ガスを含む密封容器中に提供する工程を包含し得
る。PEG鎖は、好ましくは、約300ダルトンと50
00ダルトンとの間の分子量を有する。組成物は、単一
の脂質を含み得る。脂質は、ジオレオールグリセロール
−PEG−12を含み得る。活性化合物は、上記の群か
ら選択され得る。
物を経口投与する方法を包含する。この方法は、1以上
の脂質を含む組成物を提供する工程(ここで、この脂質
は、凝集体として、約0.84と0.88との間の
Pa、約0.88と0.93との間のPv、および約0℃
と100℃との間の融解温度を有し;少なくとも1つの
脂質は、ポリエチレングリコール(PEG)鎖を含
む);活性化合物を提供する工程;水溶液を提供する工
程;組成物、化合物および溶液を組み合わせてリポソー
ム懸濁液を形成する工程;ならびに、リポソーム懸濁液
を、ツーピース硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカ
プセル、またはドロップを含む群から選択される形態
で、経口投与する工程を包含する。
投与または直腸内投与され得る。
て記載してきたが、本明細書中の本発明の概念から逸脱
することなく、上記よりもさらに多くの変更が可能であ
ることは、本開示の利益を有する当業者にとって明らか
である。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲の精
神における限定以外には限定されない。
を、水溶液と混合したときに自発的にリポソームを形成
するそれらの能力について試験した。PEG−12GD
Oは、Global7(New Jersey)から入
手した。他のすべての脂質は、実験のために合成した。
各実験について、水および脂質を、適切な温度で別々に
平衡化した。2重量%の脂質を水溶液に加え、この水溶
液を、光学顕微鏡、極低温TEM、凍結割断TEM、ま
たはホットステージ顕微鏡によって、リポソームの存在
について分析した。この実験の結果を、上記の表1に示
す。
膜リポソームの形成)コレステロール(10重量%)
を、PEG−12二オレイン酸グリセリルに加え、約6
0℃〜70℃で15〜20分間加熱した。水(室温)を
加熱した脂質溶液に加えた。この混合物を、一晩静置し
た。100倍および600倍での、偏光を用いる光学顕
微鏡下での調製の試験は、多重膜リポソームが20nm
〜40nmの範囲の大きさであることを示した。コレス
テロールの結晶は観察されなかった。
めの自発的リポソーム) (成分) (濃度(重量%)) メトトレキセート 5 PEG−12GDO 10 脱イオン水 85 メトトレキセート(Sigma)を、PEG−12二オ
レイン酸グリセリルに溶解し、約5分間穏やかに混合し
た。得られた混合物は、透明な溶液であった。脱イオン
水を、この溶液にゆっくり加え、穏やかに攪拌した。得
られた混合物は、黄色の不透明な溶液であった。この調
製物を、偏光を用いる光学顕微鏡で試験し、リポソーム
の懸濁液を示した。
め、および薬物可溶化ビヒクルとしての自発的リポソー
ム) (成分) (濃度(重量%)) シクロスポリンA 0.77 PEG−12GDO 4.30 脱イオン水 95.23 シクロスポリンA(Sigma 49H4066)を、
10分間ボルテックスおよび超音波処理することによ
り、PEG−12二オレイン酸グリセリルと混合した。
水を加え、穏やかに攪拌した。600倍の光学顕微鏡で
の試験は、多重膜リポソームおよびシクロスポリンAの
結晶を示した。
を有する自発的リポソーム) (成分) (濃度(重量)) PEG−12GDO 18g 二プロピオン酸ベタメタゾン 50mg コレステロール 100mg Uniphen−23(登録商標) 1.5mg 水 80.35g 秤量した量のPEG−12二オレイン酸グリセリル、二
プロピオン酸ベタメタゾンおよびコレステロールを合わ
せ、攪拌しながら50℃に加熱した。Uniphen−
23(登録商標)および水を合わせ、50℃に加熱し
た。穏やかに攪拌しながら、混合物が温度に達したとき
に混合物は混ざり合った。混合物を、攪拌しながら室温
まで冷却した。100倍および600倍での光学顕微鏡
による試験は、多重膜リポソームの懸濁液を示した。
を有する自発的リポソーム) (成分) (濃度) テトラカイン 2g PEG−12GDO 20g Uniphen−23(登録商標) 1.5g 水 76.5g テトラカイン、PEG−12二オレイン酸グリセリル、
およびUniphen−23(登録商標)を共に混合
し、攪拌しながら40℃に加熱した。水を40℃に加熱
し、穏やかに攪拌しながらテトラカイン溶液に加えた。
混合物を室温まで冷却した。電子顕微鏡による試験は、
LUVおよびMLVを示した。
方物のための自発的リポソーム)トレチノイン(全トラ
ンスレチノイン酸)(6mg)を、500μlのPEG
−12二オレイン酸グリセリルに溶解した。完全に溶解
した。蒸留水(4.5ml)をこの混合物に加え、穏や
かに混合した。これは、1mg/mlの濃度を生じた。
光学顕微鏡による試験は、100nm〜200nmの範
囲の大きさの多重膜リポソームを示した。この溶液を、
クリーム剤形、ゲル剤形またはローション剤投薬形態に
容易に組み込み得る。
製するための方法、リポソーム懸濁液が提供されること
によって、現在のリポソーム処方に伴う、コロイド不安
定性、スケールアップした滅菌における困難さ、および
製造におけるバッチ間の可変性などの種々の問題を解決
することができる。
その一部を形成する)は、1つ以上の本発明の実施形態
を例示し、そして詳細な説明と一緒になって、本発明の
原理および実施を説明するように作用する。
断面を示す図である。
素鎖を有する脂質分子の空間充填図である。
を示す図である。
る脂質分子から作製された構造の断面を示す図である。
すなわちヘトキサメートGDO−12の分子構造を示す
図である。
Claims (37)
- 【請求項1】リポソームを調製する方法であって、該方
法は、以下:水溶液を提供する工程;脂質溶液を提供す
る工程であって、該溶液が、約0.84と0.88との
間のPa、約0.88と0.93との間のPvを有し、そ
して該溶液中の少なくとも1つの脂質がポリエチレング
リコール(PEG)鎖を含む、工程、および該脂質溶液
および該水溶液を合わせる工程、 を包含する、方法。 - 【請求項2】前記PEG鎖が、約300ダルトンと50
00ダルトンとの間の分子量を有する、請求項1に記載
の方法。 - 【請求項3】前記脂質溶液および前記水溶液に運動エネ
ルギーを提供する工程、をさらに包含する、請求項1に
記載の方法。 - 【請求項4】前記脂質溶液が、単一の脂質を含む、請求
項1に記載の方法。 - 【請求項5】前記脂質が、ジオレオールグリセロール−
PEG−12を含む、請求項1に記載の方法。 - 【請求項6】請求項1に記載の方法であって、該方法
が、以下:活性化合物を提供する工程;および該活性化
合物を前記脂質溶液および前記水溶液と合わせる工程、
をさらに包含する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】前記活性化合物が、タンパク質、ペプチ
ド、核酸、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗感染剤、胃腸薬剤、
生物学的薬剤および免疫学的薬剤、皮膚用薬剤、眼用薬
剤および耳用薬剤、診断用補助剤、栄養素および栄養
剤、血液学的薬剤、内分泌薬剤および代謝性薬剤、心血
管薬剤、腎臓薬剤および尿生殖器薬剤、呼吸器薬剤、中
枢神経系薬剤を含む群から選択される、請求項6に記載
の方法。 - 【請求項8】リポソーム懸濁液であって、該懸濁液が以
下:1つ以上の脂質であって、凝集体としての該脂質
が、約0.84と0.88との間のPa、約0.88と
0.93との間のPv、および約0℃〜100℃の間の
融解温度を有し、そして少なくとも1つの脂質がポリエ
チレングリコール(PEG)鎖を含む、1つ以上の脂
質、を含む、リポソーム懸濁液。 - 【請求項9】前記PEG鎖が、約300ダルトンと50
00ダルトンとの間の分子量を有する、請求項8に記載
の懸濁液。 - 【請求項10】前記懸濁液が、単一の脂質を含む、請求
項8に記載の懸濁液、 - 【請求項11】前記脂質が、ジオレオールグリセロール
−PEG−12を含む請求項8に記載の懸濁液。 - 【請求項12】請求項8に記載の懸濁液であって、活性
化合物をさらに含む、請求項8に記載の懸濁液。 - 【請求項13】前記活性化合物が、タンパク質、ペプチ
ド、核酸、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗感染剤、胃腸薬剤、
生物学的薬剤および免疫学的薬剤、皮膚用薬剤、眼科薬
剤および耳科薬剤、診断用補助剤、栄養素および栄養
剤、血液学的薬剤、内分泌薬剤および代謝性薬剤、心血
管薬剤、腎臓薬剤および尿生殖器薬剤、呼吸器薬剤、中
枢神経系薬剤を含む群から選択される、請求項12に記
載の懸濁液。 - 【請求項14】リポソーム懸濁液を形成するために水溶
液と合わせるための組成物であって、該組成物が、以
下:1つ以上の脂質であって、凝集体としての該脂質
が、約0.84と0.88との間のPa、約0.88と
0.93との間のPv、および約0℃〜100℃の間の
融解温度を有し、そして少なくとも1つの脂質がポリエ
チレングリコール(PEG)鎖を含む、1つ以上の脂
質、を含む、組成物。 - 【請求項15】前記PEG鎖が、約300ダルトンと5
000ダルトンとの間の分子量を有する、請求項14に
記載の組成物。 - 【請求項16】前記組成物が、単一の脂質を含む、請求
項14に記載の組成物。 - 【請求項17】前記脂質が、ジオレオールグリセロール
−PEG−12を含む、請求項14に記載の組成物。 - 【請求項18】請求項14に記載の組成物であって、活
性化合物をさらに含む、組成物。 - 【請求項19】前記活性化合物が、タンパク質、ペプチ
ド、核酸、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗感染剤、胃腸薬剤、
生物学的薬剤および免疫学的薬剤、皮膚用薬剤、眼用薬
剤および耳用薬剤、診断用補助剤、栄養素および栄養
剤、血液学的薬剤、内分泌薬剤および代謝性薬剤、心血
管薬剤、腎臓薬剤および尿生殖器薬剤、呼吸器薬剤、中
枢神経系薬剤を含む群から選択される、請求項18に記
載の懸濁液。 - 【請求項20】前記組成物が密閉された容器内にあり、
該容器がまた不活性ガスを含む、請求項14に記載の組
成物。 - 【請求項21】治療用化合物を静脈内投与する方法であ
って、該方法が以下:1つ以上の脂質を含む組成物を提
供する工程であって、凝集体としての該脂質が、約0.
84と0.88との間のPa、約0.88と0.93と
の間のPv、および約0℃〜100℃の間の融解温度を
有し、そして少なくとも1つの脂質がポリエチレングリ
コール(PEG)鎖を含む、工程;活性化合物を提供す
る工程;水溶液を提供する工程;該組成物、該化合物お
よび該溶液を合わせて、リポソーム懸濁液を形成する工
程;および該リポソーム懸濁液を静脈内に投与する工
程、を包含する、方法。 - 【請求項22】前記リポソーム懸濁液に運動エネルギー
を提供する工程をさらに包含する、請求項21に記載の
方法。 - 【請求項23】前記組成物を提供する工程が、不活性ガ
スを含む密閉された容器内に該組成物を提供する工程、
を包含する、請求項21に記載の方法。 - 【請求項24】前記PEG鎖が、約300ダルトンと5
000ダルトンとの間の分子量を有する、請求項21に
記載の方法。 - 【請求項25】前記組成物が、単一の脂質を含む、請求
項21に記載の方法。 - 【請求項26】前記脂質が、ジオレオールグリセロール
−PEG−12を含む、請求項21に記載の方法。 - 【請求項27】前記活性化合物が、タンパク質、ペプチ
ド、核酸、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗感染剤、胃腸薬剤、
生物学的薬剤および免疫学的薬剤、皮膚用薬剤、眼用薬
剤および耳用薬剤、診断用補助剤、栄養素および栄養
剤、血液学的薬剤、内分泌薬剤および代謝性薬剤、心血
管薬剤、腎臓薬剤および尿生殖器薬剤、呼吸器薬剤、中
枢神経系薬剤を含む群から選択される、請求項21に記
載の方法。 - 【請求項28】活性化合物を可溶化する方法であって、
該方法が以下:1つ以上の脂質を含む組成物を提供する
工程であって、凝集体としての該脂質が、約0.84と
0.88との間のPa、約0.88と0.93との間の
Pv、および約0℃〜100℃の間の融解温度を有し、
そして少なくとも1つの脂質がポリエチレングリコール
(PEG)鎖を含む、工程;該活性化合物を提供する工
程;水溶液を提供する工程;および該活性化合物、該脂
質および該水溶液を合わせて、リポソーム懸濁液を形成
する工程;を包含する、方法。 - 【請求項29】運動エネルギーを前記リポソーム懸濁液
に提供する工程をさらに包含する、請求項28に記載の
方法。 - 【請求項30】前記組成物を提供する工程が、不活性ガ
スを含む密閉された容器内に該組成物を提供する工程を
包含する、請求項28に記載の方法。 - 【請求項31】前記PEG鎖が、約300ダルトンと5
000ダルトンとの間の分子量を有する、請求項28に
記載の方法。 - 【請求項32】前記組成物が単一の脂質を含む、請求項
28に記載の方法。 - 【請求項33】前記脂質が、ジオレオールグリセロール
−PEG−12を含む、請求項28に記載の方法。 - 【請求項34】前記活性化合物が、タンパク質、ペプチ
ド、核酸、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗感染剤、胃腸薬剤、
生物学的薬剤および免疫学的薬剤、皮膚用薬剤、眼用薬
剤および耳用薬剤、診断用補助剤、栄養素および栄養
剤、血液学的薬剤、内分泌薬剤および代謝性薬剤、心血
管薬剤、腎臓薬剤および尿生殖器薬剤、呼吸器薬剤、中
枢神経系薬剤を含む群から選択される、請求項28に記
載の方法。 - 【請求項35】治療用化合物を経口投与する方法であっ
て、該方法が以下:1つ以上の脂質を含む組成物を提供
する工程であって、凝集体としての該脂質が、約0.8
4と0.88との間のPa、約0.88と0.93との
間のPv、および約0℃〜100℃の間の融解温度を有
し、そして少なくとも1つの脂質がポリエチレングリコ
ール(PEG)鎖を含む、工程;活性化合物を提供する
工程;水溶液を提供する工程;該組成物、該化合物およ
び該溶液を合わせて、リポソーム懸濁液を形成する工
程;およびツーピース硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラ
チンカプセル、またはドロップを含む群から選択される
形態で、該リポソーム懸濁液を経口投与する工程、を包
含する、方法。 - 【請求項36】治療用化合物を経口投与または舌下投与
する方法であって、該方法が以下:1つ以上の脂質を含
む組成物を提供する工程であって、凝集体としての該脂
質が、約0.84と0.88との間のPa、約0.88
と0.93との間のPv、および約0℃〜100℃の間
の融解温度を有し、そして少なくとも1つの脂質がポリ
エチレングリコール(PEG)鎖を含む、工程;活性化
合物を提供する工程;水溶液を提供する工程;該組成
物、該化合物および該溶液を合わせて、リポソーム懸濁
液を形成する工程;および該リポソーム懸濁液を口内に
噴霧することによって該リポソーム懸濁液を経口投与す
る工程、を包含する、方法。 - 【請求項37】治療用化合物を投与する方法であって、
該方法が以下:1つ以上の脂質を含む組成物を提供する
工程であって、凝集体としての該脂質が、約0.84と
0.88との間のPa、約0.88と0.93との間の
Pv、および約0℃〜100℃の間の融解温度を有し、
そして少なくとも1つの脂質がポリエチレングリコール
(PEG)鎖を含む、工程;活性化合物を提供する工
程;水溶液を提供する工程;該組成物、該化合物および
該溶液を合わせて、リポソーム懸濁液を形成する工程;
該組成物を、クリーム、ローション、およびゲルを含む
群から選択された形態に組み込む工程;および該リポソ
ーム懸濁液を投与する工程、を包含する、方法。
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