JP2011508780A - 抗真菌薬の増強された送達 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、「抗真菌薬の増強された送達」と題され2008年1月4日に出願された同時係属中の米国特許出願第12/006820号の一部継続出願としての優先権を主張する。また、本出願は、「抗真菌薬の増強された送達」と題され2008年5月16日に出願された米国特許仮出願第61/128011号に対する優先権も主張する。
イトラコナゾールを水溶液中でDAG−PEG脂質と組み合わせた。多様な形成温度ならびに多様な薬剤対脂質比を試験した。混合後、製剤を室温で放置した。これらの結果を表2に示す。
ポサコナゾールを水溶液中でDAG−PEG脂質と組み合わせた。多様な形成温度ならびに多様な薬剤対脂質比を試験した。混合後、製剤を室温で放置した。これらの結果を表3に示す。
エクアコナゾールを水溶液中でDAG−PEG脂質と組み合わせた。多様な形成温度ならびに多様な薬剤対脂質比を試験した。混合後、製剤を室温で放置した。これらの結果を表4に示す。
ケトコナゾールを水溶液中でDAG−PEG脂質と組み合わせた。多様な形成温度ならびに多様な薬剤対脂質比を試験した。混合後、製剤を室温で放置した。これらの結果を表5に示す。
混合プロペラを備えた容器にPEG脂質を添加した。一定に混合しながら、該薬剤物質を添加した。薬剤が脂質中に分散したのが見えるまで混合を続けた。予め溶解した補形剤を、適度に混合しながら、この容器にゆっくりと添加した。完全に均質の溶液が得られるまで混合を続けた。試料配合を表6に記載する。
混合器を備えたビーカー内にPEG脂質を量り入れた。撹拌速度を300±100RPMに設定し、泡立たないようにした。一定の混合速度を保ちながら、薬剤を添加した。次いで、この混合物を、該薬剤物質が脂質中に分散したのが見えるまで850〜900RPMで均質化した。次いで、予め混合した緩衝液を約300RPMで添加し、混合物を約850rpmで再度均質化した。最後に、適切な噴霧乾燥器、例えばNiro噴霧乾燥器を用いて、混合物を噴霧乾燥した。試料配合を表8に記載する。
カプセル剤は、最初に、混合器で撹拌しながら、必要量の脂質をビーカー内に量り入れることによって調製した。撹拌速度を300±100RPMに設定し、泡立たないようにした。一定に混合しながら、該薬剤を添加した。凝集物が見えなくなった後に、この混合物を、該薬剤物質が脂質中に分散したのが見えるまで850〜900RPMで均質化した。精製水を添加し、再度均質化した。適切な噴霧乾燥器、例えばNiro噴霧乾燥器を用いて、混合物を噴霧乾燥した。真空オーブンを65℃±10℃で用いて、水分濃度が1.0%未満になるまで、混合物をさらに乾燥した。混合物を、5〜10分間混合した。補形剤を30番メッシュスクリーンに通して添加し、再度混合した。この混合物を、Vector Freund圧縮機を用いて圧縮し、次いで、30番メッシュスクリーンに通して選別し、再度混合した。Minicapカプセル充填機を用いて、混合物を2番のツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填した。Keyカプセル研磨機CP−300を用いて、カプセルを研磨した。試料配合を表9に記載する。
3匹の雄マウス(B6D2F1)の群を試験に用いた。ヘパリン処理したマウス血漿試料について、薬物動態学(PK)を行った。試料は、典型的には、静脈内ボーラス注射または経口摂食の後、ポサコナゾールについては、0時間、0.08時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、16時間、24時間、31時間、および48時間後に、イトラコナゾールについては、0時間、0.08時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、16時間、および24時間後にそれぞれ採取した。HPLC−MS法を用いて各試料を解析した。各薬剤のレベルを決定するために、最初に、試料の前処置によって薬剤を血漿から単離した。アセトニトリルを用いて、各試料中のタンパク質を除去した。次いで、アイソクラティックHPLC−MS法を用いて、各薬剤をあらゆる潜在的な干渉から分離した。多重反応モニタリング(MRM)モードを用いたMS検出によって、各薬剤レベルを測定した。WinNonlinプログラム(バージョン5.2、Pharsight)コンパートメントモデル解析を用いて、PKデータを解析した。
プロペラ型の混合翼を備えたステンレス鋼容器に、PEG脂質を添加した。該薬剤物質を一定に混合しながら添加した。薬剤が脂質中に分散したのが見えるまで60〜65℃の温度で混合を続けた。コレステロールおよびグリセリンを混合しながら添加した。エタノールおよびエチオキシジグリコールを混合しながら添加した。最後に、カーボポールETD2020、精製水、およびトリエチルアミンを混合しながら添加した。完全に均質のクリーム剤が得られるまで混合を続けた。この配合を表10に記載する。
局所液剤は、活性物質を最初にエタノール中に溶解したことと、目的とするpHの範囲が3.5と7.0との間であったことを除き、実施例5のように調製した。試料配合を表11に記載する。
Claims (27)
- テトラヒドロフラン薬剤と、約25℃より低い融解温度を有し、かつリポソームの形成に好適なパッキングパラメーターを有するDAG−PEG脂質とを含む医薬組成物。
- 前記薬剤が、ポサコナゾール、イトラコナゾール、およびエクアコナゾールからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記DAG−PEG脂質が、PEG−12 GDO、PEG−12 GDLO、PEG−12 GDM、およびPEG−12 GDPからなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記DAG−PEG脂質が、PEG−12 GDO、PEG−12 GDLO、PEG−12 GDM、およびPEG−12 GDPからなる群から選択される2種類以上の脂質の混合物である、請求項2に記載の組成物。
- 薬剤対脂質比が約1対20より大きい、請求項3に記載の組成物。
- 薬剤対脂質比が約1対5より大きい、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物が糖をさらに含有し、乾燥した形態である、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物がリポソーム懸濁液である、請求項5に記載の組成物。
- 薬剤濃度が約1〜50mg/mLの間である、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物が固体の補形剤をさらに含有し、カプセル剤の形態である、請求項5に記載の組成物。
- 医薬製剤を製造する方法であって、テトラヒドロフラン薬剤を選択するステップと、約25℃より低い融解温度を有し、かつリポソームの形成に好適なパッキングパラメーターを有するジアシルPEG脂質を選択するステップと、水溶液中で前記薬剤を前記脂質と組み合わせるステップとを含む方法。
- 前記薬剤が、ポサコナゾール、イトラコナゾール、およびエクアコナゾールからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記脂質が、PEG−12 GDO、PEG−12 GDLO、PEG−12 GDM、およびPEG−12 GDPからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 薬剤最終濃度が約1〜50mg/mLの間である、請求項13に記載の方法。
- 薬剤対脂質の最終比が約1対20より大きい、請求項13に記載の方法。
- 薬剤対脂質の最終比が約1対5より大きい、請求項14に記載の方法。
- 真菌感染を治療または予防する方法であって、テトラヒドロフラン薬剤を選択するステップと、約25℃より低い融解温度を有し、かつリポソームの形成に好適なパッキングパラメーターを有するジアシルPEG脂質を選択するステップと、水溶液中で前記薬剤を前記脂質と組み合わせるステップと、前記液剤を投与するステップとを含む方法。
- 前記薬剤が、ポサコナゾール、イトラコナゾール、およびエクアコナゾールからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記脂質が、PEG−12 GDO、PEG−12 GDLO、PEG−12 GDM、およびPEG−12 GDPからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 薬剤最終濃度が約1〜50mg/mLの間である、請求項19に記載の方法。
- 薬剤対脂質の最終比が約1対20より大きい、請求項20に記載の方法。
- 薬剤対脂質の最終比が約1対5より大きい、請求項20に記載の方法。
- 前記投与が経口である、請求項21に記載の方法。
- 前記投与が静脈内である、請求項2に記載の方法。
- テトラヒドロフラン薬剤と、約25℃より高い融解温度を有し、かつリポソームの形成に好適なパッキングパラメーターを有するDAG−PEG脂質とを含む医薬クリーム剤。
- 前記薬剤が、ケトコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、およびエクアコナゾールからなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 前記DAG−PEG脂質が、PEG−12 GDS、PEG−23 GDS、およびPEG−23 GDPからなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
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